WO2004073706A1 - リバビリン／インターフェロン併用療法の副作用軽減剤 - Google Patents

リバビリン／インターフェロン併用療法の副作用軽減剤

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WO2004073706A1
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ribavirin
combination therapy
administration
acid
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PCT/JP2004/001325
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Michio Sata
Takashi Okamura
Tatsuya Ide
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Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention provides a chronic C-type, comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of icosaventic acid (hereinafter abbreviated as EPA), and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof. It relates to the side effects of ribavirin and interferon (hereinafter, abbreviated as IFN) combination therapy for hepatitis, especially to an anemia reducing agent.
  • EPA icosaventic acid
  • IFN ribavirin and interferon
  • Ribavirin / IFN combination therapy for the purpose of improving viremia in chronic hepatitis C has a higher virus elimination rate than conventional treatment for chronic hepatitis C. It is one of the standard first-line therapies in the United States. However, it is known that a wide variety of side effects frequently occur in this treatment method. In particular, anemia occurs at a high frequency (according to the package insert, the frequency of side effects of hemoglobin reduction and erythrocytopenia is 63.1% and 51.3%, respectively), and is listed at the top of the serious side effects. Severe side effects necessitate a reduction or discontinuation of ribavirin and / or IFN, which is one of the limiting factors for this treatment.
  • Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 11-239464 discloses a risk factor during exercise in which n-3 polyunsaturated fatty acid is used as an active ingredient in connection with EPA which is an active ingredient of the side effect reducing agent of the present invention.
  • compositions that have removal capabilities.
  • the literature discloses that administration of EPA ethyl ester to healthy individuals shifted the erythrocyte hemolysis start value, maximum hemolysis value, and hemolysis end value to the low osmotic pressure side, suggesting enhancement of the erythrocyte membrane. .
  • Ribapirin / IFN combination therapy in chronic hepatitis C is one of the standard first-line treatments for chronic hepatitis C.
  • this therapy has a high frequency of side effects, which is one of the limiting factors for this therapy. Disclosure of the invention
  • the present inventor has conducted intensive studies on a side effect reducing agent that reduces the side effects of ribavirin and IFN combination therapy for chronic hepatitis C and enables drug treatment without reducing or discontinuing the dose of ribavirin and Z or IFN.
  • the side effect reducing agent of the present invention containing EPA as an active ingredient has the above-mentioned action, and completed the present invention.
  • An embodiment of the present invention is characterized in that it contains at least one selected from the group consisting of icosaventic acid (also known as icosapentaenoic acid and eicosapentenoic acid), and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof as an active ingredient.
  • icosaventic acid also known as icosapentaenoic acid and eicosapentenoic acid
  • pharmaceutically acceptable salts and esters thereof as an active ingredient.
  • Another embodiment of the present invention relates to a chronic C-type having reduced side effects, which comprises at least one selected from the group consisting of ribavirin; interferon; and icosaventoic acid, a pharmaceutically acceptable salt and an ester thereof. Hepatitis treatment is there.
  • the patient is selected from the group consisting of icosaventic acid, its pharmaceutically acceptable salts and esters before, during and after administration of ribavirin and interferon.
  • a method for reducing side effects of a combination therapy of rivapirin and interferon which comprises administering a drug containing at least one of the active ingredients as an active ingredient.
  • agent for reducing the side effects of combination therapy with ribavirin and IFN refers to, for example, (IFN o! -2b) in the package insert of a commercially available ribavirin-containing preparation (trade name Rebetol, manufactured by Schering-Plough).
  • anemia red blood cell decrease> hemoglobin decrease
  • leukopenia granulocytopenia
  • thrombocytopenia poor regeneration as serious side effects
  • Sexual anemia depression, suicide attempts, hallucinations, delusions, stupor, aggressive behavior, severe liver dysfunction, shock, gastrointestinal bleeding, dyspnea, increased sputum, cerebral bleeding, bladder cancer, colorectal cancer, and other side effects
  • Fever and influenza-like symptoms fever, general malaise, headache, joint pain, muscle pain, chills
  • nervous system side effects insomnia, dizziness, god
  • Irritability decreased perception, drowsiness, anxiety, dull feelings, inability to concentrate, hoarseness, paresthesia
  • irritability pruritus, juniper measles, contact dermatitis
  • side effects of the blood system thrombocytopenia, iron metabolism disorder, net Erythrocytopenia, monocyte hyperplasia, Ly
  • blood system side effects specifically, serious side effects Anemia (erythrocytopenia, hemoglobin depletion), leukopenia, granulocytopenia, thrombocytopenia, aplastic anemia, and other side effects of the blood system (platelet loss, iron metabolism disorders, reticulocytopenia, monocytes) Apoptosis, increased lymphocyte count, increased serum iron, decreased lymphocyte count, increased leukocyte count, decreased serum iron, increased ESR, increased eosinophilia, increased basophilia, lymphadenopathy, increased platelet count)
  • a side effect reducing agent that reduces anemia is preferable, and a side effect reducing agent that reduces anemia is particularly preferable.
  • anemia refers to a state in which the number of red blood cells and the amount of Z or hemoglobin are absolutely reduced. Since it is difficult to make absolute measurements in daily clinical practice, anemia is defined as the hemoglobin concentration below the lower normal limit. It is difficult to give a specific value for anemia, but as an example, according to WHO standards, it is set at 13.0 g / dL for healthy adult boys and 12.O gZdL or less for girls.
  • chronic hepatitis is defined as a condition in which the inflammation of the liver persists or seems to be sustained for 6 months or more.
  • Chronic hepatitis C is one of the chronic hepatitis among human hepatitis C virus (HCV). Defined as chronic hepatitis caused by infection.
  • ribavirin is a compound having a similar nucleic acid structure represented by the following formula, and has a wide antiviral activity against various RNA viruses and DNA viruses.
  • Rebetol (trade name, a capsule manufactured by Schering-Plough) is known.
  • IFN intranet fibroblast growth factor
  • it is usually used in combination with IFN to give 400 to 160 Omg, preferably 60 to 100 mg of ribavirin daily for adults.
  • the dosage form, administration method, number of administrations per day, administration period, severity of symptoms, body weight It can be changed as appropriate according to age.
  • IFN is a protein with various physiological activities, including antiviral and antitumor effects.It is classified into the type, type / 3, and type A according to differences in its structure and physicochemical properties. .
  • IFN is not particularly limited as long as it is an IFN used for the purpose of improving viremia in chronic hepatitis C, and any IFN on the market or under clinical development, specifically There are natural IFN a (IFN Mochida: Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., OIF: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Sumiferon: Sumitomo Pharma Co., Ltd.), IFN Hiichi 2a (Can Ferron A: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd., Mouth Feron A: manufactured by Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., I FNo!
  • Natural IFNa Naturalized IFNa, PEGylated I FNQ! —2a (Vegasys: Chugai Pharmaceutical), PEGylated I FNa—2b (PEG—Intron A), Natural I FNi3 (IFN) 3 Mochida: Mochida Pharmaceutical PEG-modified natural IFN ⁇ , natural IFN ⁇ , consensus IFN (Advaferon: Yamanouchi Pharmaceutical), PEG-modified consensus IFN, etc., and combinations thereof. . Natural IFN; IFNa-2b, PEGylated IFN Hi 2a, PEGylated IFNo! -2b, Natural IFN] 3 and the like are more preferred.
  • the dose, administration period, administration schedule, administration route and the like of IFN in the present specification are not particularly limited as long as they are within the range usually carried out for the purpose of improving viremia in chronic hepatitis C. It is usually administered subcutaneously, intramuscularly or intravenously by intermittent administration of 100 to 100 million international units daily, once or multiple times a day, for 2 to 48 weeks, daily or about 3 times a week. However, it can be appropriately changed depending on the type of virus, viral load, patient weight, age, and the like. Preferably, 6 to 10 million units per day are administered daily for 2 to 8 weeks, followed by intermittent administration for 22 to 46 weeks, but can be appropriately changed depending on the type and dosage form of IFN to be administered. For example, in the case of PEGylated IF No! -2a (Vegasys: manufactured by Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.), 18 O ⁇ g can usually be administered once a week subcutaneously.
  • EP A used in the present invention may be a commercially available product, or a known method such as a continuous distillation method, a urea addition method, a liquid chromatography method, a supercritical fluid chromatography method for fish oil or EP A producing bacteria and a culture thereof. Etc. or a combination thereof, and can be obtained by esterification if necessary. And esters such as glycerides. Further, it can be a salt with an inorganic base such as a sodium salt, a potassium salt or the like, an organic base such as a benzylamine salt or a dimethylamine salt, or a basic amino acid such as an arginine salt or a lysine salt.
  • an inorganic base such as a sodium salt, a potassium salt or the like
  • an organic base such as a benzylamine salt or a dimethylamine salt
  • a basic amino acid such as an arginine salt or a lysine salt.
  • EPA includes not only free fatty acids but also salts and esters as described above. When administered to humans or animals, those that are pharmaceutically acceptable are preferred.
  • the side effect reducing agent of the present invention can use not only EPA pure product but also may further contain a fatty acid other than EPA as an active ingredient.
  • These fatty acids are: Unsaturated fatty acids such as oleic acid, palmitoleic acid, hexadecatetraenoic acid, hexadecatrienic acid and hexadecadienoic acid or saturated fatty acids such as behenic acid, arachidic acid, stearic acid, palmitic acid and myristic acid. Is exemplified.
  • the fatty acids in the above examples are salts with inorganic bases such as sodium salts or salts with organic bases such as benzylamine salts, and alkyl esters such as ethyl ester or esters such as glycerides. It may be your body.
  • the EPA content in the total fatty acids of the side effect reducing agent of the present invention can be used in an amount of 50% by mass or more, preferably 70% by mass or more, more preferably 85% by mass or more, and the arachidonic acid content is low. desired.
  • ethyl icosaventate hereinafter abbreviated as EPA-E
  • the side effect reducing agent may be administered by administering the active ingredient alone or by a suitable carrier or vehicle generally used, for example, excipients, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents, if necessary.
  • Sterile water or vegetable oils as well as harmless organic solvents or harmless solubilizers (eg, glycerin, propylene glycol), emulsifiers, suspending agents (eg, Tween 80, gum arabic solution), isotonic agents, pH
  • an appropriate pharmaceutical preparation can be prepared by appropriately selecting and combining a regulator, a stabilizer, a soothing agent and the like.
  • the above formulations may also contain additional antioxidants such as butylated hydroxytoluene (BHT), butylated hydroxyanisole (BHA), propyl gallate, gallic acid, pharmaceuticals It is desirable to include quinone and ⁇ -tocopherol, which are acceptable as EPA, in an effective amount to suppress oxidation of EPA.
  • BHT butylated hydroxytoluene
  • BHA butylated hydroxyanisole
  • quinone and ⁇ -tocopherol which are acceptable as EPA, in an effective amount to suppress oxidation of EPA.
  • Pharmaceutical dosage forms include tablets, capsules, microcapsules, granules, fine granules, powders, oral liquid preparations, suppositories, syrups, inhalants, eye drops, ointments, injections (emulsions , Suspension, non-aqueous) or a solid injection which is emulsified or suspended at the time of use.
  • the method of administration is oral or intravenous or intra-arterial, inhalation, ophthalmic, rectal, vaginal or external use, especially oral administration in capsules such as soft capsules or microcapsules. preferable.
  • Intravenous or intraarterial administration by injection (emulsion, suspension, non-aqueous) or solid injection used in emulsion or suspension at the time of use is preferred.
  • the dose of the side effect-reducing agent of the present invention is sufficient to exhibit the target effect, but may be appropriately increased or decreased depending on the dosage form, administration method, number of administrations per day, degree of symptoms, body weight, age, etc. can do.
  • the EPA is administered in 0.1 to 9 g / day, preferably 0.5 to 6 gZ days, more preferably 1 to 3 gZ days in three divided doses. May be administered once or in several divided doses.
  • EP A 200 mg, preferably 5 to: L 00 mg, more preferably 10 to 5 Omg, administered once or in several divided doses. If necessary, use a drip or infusion pump or the like. It can be administered continuously over hours to several days.
  • Ribavirin ZI FNo Combination therapy: Ribavirin (trade name: Rebetol, manufactured by Schering-Brow) 40 kg once for patients weighing over 60 kg after breakfast and dinner, body weight 60 kg or less Oral administration of 20 Omg after breakfast and 40 Omg after dinner for patients with IFNa_2b (trade name: Intron A, manufactured by Schering-Brow) Intramuscular administration of 6 million international units per day for 2 weeks After daily administration, intermittent administration was performed for 22 weeks and 3 times a week.
  • Table 1 summarizes the hemoglobin values and their averages after power months and two months after EPA administration.
  • An agent for reducing side effects of a combination therapy of ribavirin and interferon for chronic hepatitis C comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of icosaventic acid, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof. Enables drug treatment without reducing or discontinuing ribavirin and Z or IFN by reducing the side effects observed during the therapy.

Abstract

　　イコサペント酸（ＥＰＡ）、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有する、Ｃ型慢性肝炎のリバビリンおよびインターフェロン併用療法の副作用の軽減剤、とりわけ貧血の軽減剤を提供する。

Description

リバビリン/インターフェロン併用療法の副作用軽減剤 技術分野
本発明は、 ィコサベント酸 （以下 EPAと略する） 、 その製薬学上許容し うる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも 1つを有効成分と して含有することを特徴とする、 C型慢性肝炎のリバビリンおよびインタ一 フエロン （以下 I FNと略する） 併用療法の副作用、 とりわけ貧血の軽減剤 に関する。 背景技術
C型慢性肝炎におけるウィルス血症の改善を目的としたリバビリン/ I F N併用療法は、 従来の C型慢性肝炎の治療法に比べて、 ウィルス消失率が高 いことから、 世界的に C型慢性肝炎の標準的な第一選択の治療法の一つとな つている。 しかしながら、 当該治療法においては多岐にわたる副作用が高頻 度に発現することが知られている。 とりわけ貧血は高頻度 （添付文書によれ ばヘモグロビン減少、 赤血球減少の副作用の発現頻度はそれぞれ 63. 1 %、 51. 3%) に発現し、 また、 重大な副作用の筆頭に掲げられている。 副作 用が重篤な場合には、 リバビリンおよび/または I FNの減量、 中止が余儀 なくされ、 当該治療法を制限する要因の一つとなっている。
例えば、 特表 2002— 542202号公報には、 リバピリンの副作用の 一つである溶血を改善するために抗酸化剤を使用することについての開示が ある。 当該文献は、 ビタミン Cとビタミン Eの合剤を投与することにより、 4ヶ月間のリバビリン Z I F N併用療法がリバビリンを減量することなく実 施できたと報告している （第 9頁参照） 。
一方、 特開平 1 1—239464号公報には 本発明の副作用軽減剤の有 効成分である E P Aに関連して、 n— 3系高度不飽和脂肪酸を有効成分とす る、 運動時の危険因子除去能を有する組成物についての開示がある。 当該文 献は、 健常人に EP Aのェチルエステルを投与することにより、 赤血球溶血 開始値、 最大溶血値、 溶血終了値が低浸透圧側に移行し、 赤血球膜の強化が 示唆されたと開示している。 また、 当該文献は、 EPA28%を含有する精 製魚油カプセルを高地トレーニング前に服用することにより赤血球変形能の 上昇が認められ、 また、 魚油非摂取群に認められた全血粘度の上昇が認めら れなかったと開示している （第 4— 7頁参照） 。
また、 EPA30%を含有する魚油を 8週間服用した 16例の健常者と 1 2例の高トリグリセリド血症患者において、 服用後の酸化的溶血反応に対す る抵抗性が上昇したとの報告もある (Mabile L. et al., "Moderate intake of n-3 fatty acids is associated with stable erythrocyte resistance to oxidative stress in hyper triglyceridemic subjects ， Am. J. Clin. Nutr. (米国）， 2001, 74(4)， 449-456) (第 449— 451 頁、 図 1参照） 。
しかしながら、 EPAが C型慢性肝炎患者のリバビリン I FN併用療法 における副作用軽減剤、 とりわけ、 貧血の軽減剤として有効であることに関 する報告は、 本発明者らの知る限りこれまでなされていなかった。 C型慢性肝炎におけるリバピリン / I F N併用療法は、 C型慢性肝炎の標 準的な第一選択の治療法の一つとなっている。 しかしながら当該療法は副作 用の発現頻度が高く、 当該治療法を制限する要因の一つとなっている。 発明の開示
従って、 C型慢性肝炎のリバビリン / I F N併用療法時に認められる副作 用を軽減することにより、 リノ ピリンおよび Zまたは I F Nを減量または中 止することなく、 薬物治療を可能にする副作用軽減剤を提供することが本発 明の課題である。
本発明者は、 C型慢性肝炎のリバビリンおよび I F N併用療法の副作用を 軽減し、 リバビリンおよび Zまたは I F Nを減量または中止することなく、 薬物治療を可能にする副作用軽減剤について鋭意研究を行ったところ、 E P Aを有効成分とする本発明の副作用軽減剤が上記作用を有することを見いだ し、 本発明を完成した。
本発明の態様は、 ィコサベント酸 （別称：ィコサペンタエン酸、 エイコサ ペン夕ェン酸） 、 その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から 選ばれる少なくとも 1つを有効成分として含有することを特徴とする、 C型 慢性肝炎のリバピリンおよびィン夕一フエロン併用療法の副作用軽減剤であ り、 副作用が貧血である上記副作用軽減剤が好ましい。
また、 本発明の他の態様は、 リバビリン；インターフェロンおよび；ィコ サベント酸、 その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ば れる少なくとも 1つを含有する副作用が軽減された C型慢性肝炎の治療剤で ある。
また、 C型慢性肝炎のリバビリンおよびインターフェロン併用療法実施の 際に、 リバビリンおよびインターフェロンの投与前、 投与中およびノまたは 投与後に、 ィコサベント酸、 その製薬学上許容しうる塩およびエステルから なる群から選ばれる少なくとも 1つを有効成分として含有する薬剤を投与す ることを特徴とするリバピリンおよびインタ一フエロン併用療法の副作用を 軽減する方法である。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明を詳細に説明する。
本明細書において、 「リバピリンおよび I F N併用療法の副作用軽減剤」 とは、 例えば、 市販のリバビリン含有製剤 （商品名レべトール、 シエリン グ -プラウ社製） の添付文書において （I F N o! - 2b (遺伝子組換え） との 併用の場合） として記載されている各種副作用、 具体的には、 重大な副作用 としての貧血 （赤血球減少 > ヘモグロビン減少） 、 白血球減少、 顆粒球減少、 血小板減少、 再生不良性貧血、 抑うつ、 自殺企図、 幻覚、 妄想、 昏迷、 攻撃 的行動、 重篤な肝機能障害、 ショック、 消化管出血、 呼吸困難、 喀痰増加、 脳出血、 膀胱癌、 大腸癌など、 およびその他の副作用としての発熱及びイン フルェンザ様症状 （発熱、 全身倦怠感、 頭痛、 関節痛、 筋肉痛、 悪寒） 、 精 神神経系副作用 （不眠、 めまい、 神経過敏、 知覚減退、 眠気、 不安、 感情鈍 麻、 集中力障害、 嗄声、 感覚異常） 、 過敏症 （そう痒、 蓴麻疹、 接触皮膚 炎） 、 血液系の副作用 （血小板減少、 鉄代謝障害、 網赤血球減少、 単球増多、 リンパ球増多、 血清鉄上昇、 リンパ球減少、 白血球増多、 血清鉄低下、 E S R宂進、 好酸球増多、 好塩基球増多、 リンパ節症、 血小板増多） 、 肝臓系の 副作用 （ピリルビン血症、 L D H上昇、 ァ- G T P上昇、 ゥロビリン尿、 A L T ( G P T) 上昇、 A S T (G O T) 上昇、 ピリルビン値低下、 硫酸亜鉛 混濁反応異常、 ピリルビン尿） 、 腎臓系の副作用 （蛋白尿、 血尿、 頻尿、 腎 機能異常、 排尿障害） 、 循環器系の副作用 （心悸亢進、 潮紅、 不整脈、 浮腫 (四肢 ·顔面） 、 末梢性虚血、 高血圧） 、 消化器系の副作用 （食欲不振、 腹 痛、 悪心 ·嘔吐、 下痢、 口内炎、 便秘、 滕酵素異常 （塍炎） 、 ロ渴、 歯髄- 歯周炎、 胃炎、 腹部膨満感、 消化不良、 メレナ、 歯痛、 舌炎、 痔核、 口唇 炎） 、 皮膚系の副作用 （脱毛、 発疹、 湿疹、 白癬、 皮膚乾燥、 脂漏、 紅斑、 せつ、 皮膚炎、 毛嚢炎） 、 神経 ·筋系の副作用 （緊張亢進、 無力症、 手足の こわばり、 舌麻痺、 振戦、 神経痛） 、 呼吸器系の副作用 （咳、 咽頭炎、 鼻炎、 鼻出血、 呼吸器感染症） 、 眼の副作用 （眼痛、 眼底出血 ·眼底白斑等の網膜 の微小循環障喾、 視力異常、 眼球乾燥、 結膜炎、 眼の異和感） 、 その他の副 作用 （背部痛、 甲状腺機能異常、 高尿酸血症、 体重減少、 皮膚，四肢等の疼 痛、 ほてり、 味覚障害、 自己抗体産生、 胸痛、 高血糖、 低アルブミン血症、 C R P上昇、 耳鳴、 疲労、 多汗、 高蛋白血症、 単純疱疹、 尿糖、 嗅覚障害、 低コレステロール血症、 低蛋白血症、 右季肋部痛、 血中尿酸低下、 難聴、 中 耳炎） 、 およびリバビリン I F N併用療法においてこれまでに報告されて いるその他の副作用の少なくとも一つを軽減する作用を有するものであるが、 これらに限定されるものではない。
上記副作用の中で、 血液系の副作用、 具体的には、 重大な副作用としての 貧血 （赤血球減少、 ヘモグロビン減少） 、 白血球減少、 顆粒球減少、 血小板 減少、 再生不良性貧血、 およびその他の副作用としての血液系の副作用 （血 小板減少、 鉄代謝障害、 網赤血球減少、 単球増多、 リンパ球増多、 血清鉄上 昇、 リンパ球減少、 白血球増多、 血清鉄低下、 ESR亢進、 好酸球増多、 好 塩基球増多、 リンパ節症、 血小板増多） を軽減する副作用軽減剤が好ましく、 とりわけ、 貧血を軽減する副作用軽減剤が好ましい。
本明細書において、 貧血とは、 赤血球数および Zまたはヘモグロビン量が 絶対的に減少した状態をいう。 日常臨床では絶対的測定は困難であるのでへ モグロビン濃度の正常下限以下を貧血と定義している。 貧血とする具体的な 数値をあげることは困難であるが、 一例として、 WHOの基準によると健常 成人男子では 13. 0 g/dL, 女子では 12. O gZdL以下とされてい る。
本明細書において、 慢性肝炎とは、 6ヶ月以上肝臓に炎症が持続あるいは 持続していると思われる病態と定義し、 C型慢性肝炎は、 慢性肝炎のうち、 ヒト C型肝炎ウィルス （HCV) 感染により発症した慢性肝炎と定義する。 本明細書において、 リバビリンとは、 下式で表される核酸構造類似化合物 であり、 種々の RNAウィルス、 DNAウィルスに対し、 幅広い抗ウィルス 活性を示す。
Figure imgf000008_0001
市販のリバビリン含有製剤としてはレべトール （商品名、 シェリング 'プ ラウ社製のカプセル剤） が知られている。 また、 C型慢性肝炎におけるウイ ルス血症の改善を目的として用いる場合には、 通常、 I FNと併用により、 成人には、 リバビリンとして、 1日 40 0〜 1 6 0 Omg、 好ましくは 6 0 0〜8 0 Omgを 1日 2回に分けて連日、 24週間、 朝夕食後経口投与する ものであるが、 その剤形、 投与方法、 1日当たりの投与回数、 投与期間は、 症状の程度、 体重、 年齢等によって適宜変更することができる。
I FNは抗ウィルス作用、 抗腫瘍作用をはじめとする様々な生理活性を有 するタンパク質であり、 その構造、 物理化学的性質の違いなどによりひ型、 /3型、 ァ型に分類されている。 本明細書において、 I FNとは、 C型慢性肝 炎におけるウィルス血症の改善を目的として用られる I FNであれば特に制 限はなく、 市販または臨床開発中の任意の I FN、 具体的には天然型 I FN a ( I FN モチダ：持田製薬社製、 ォーアイエフ ：大塚製薬社製、 スミフ ェロン：住友製薬社製） 、 I FNひ一 2 a (キャンフエロン A：武田薬品ェ 業社製、 口フエロン A：中外製薬社製） 、 I FNo!— 2 b (イントロン A : シェリング ·ブラウ社製） 、 ポリエチレングリコール （以下 PEGと略す） 化天然型 I FNa、 PEG化I FNQ!— 2 a (ベガシス：中外製薬社製） 、 PEG化 I FNa— 2 b (PEG—イントロン A) 、 天然型 I FNi3 (I F N )3モチダ：持田製薬社製、 フヱロン：東レ社製） 、 PEG化天然型 I FN β、 天然型 I FNァ、 コンセンサス I FN (アドバフエロン：山之内製薬社 製） 、 PEG化コンセンサス I FNなど、 およびこれらの組合せが挙げられ る。 天然型 I FNo;、 I FNa— 2 b、 P E G化 I F Nひ一 2 a、 PEG化 I FNo!— 2 b、 天然型 I FN ]3などがさらに好ましい。
本明細書における I FNの投与量、 投与期間、 投与スケジュール、 投与経 路などは、 通常 C型慢性肝炎におけるウィルス血症の改善を目的として実施 される範囲内であれば特に制限はない。 通常は、 1日 10.0〜1000万国 際単位を 1日 1回あるいは複数回に分けて、 2週〜 48週、 連日または週 3 回程度の間歇投与により、 皮下、 筋肉内あるいは静脈内に投与されるが、 ゥ ィルスの型やウィルス量、 患者の体重、 年齢等によって適宜変更することが できる。 好ましくは、 1日 600〜1000万単位を、 2週〜 8週連日投与 後、 22週〜 46週間歇投与するが、 投与する I FNの種類や剤形によって 適宜変更することができる。 例えば、 PEG化 I FNo!— 2 a (ベガシス： 中外製薬社製） の場合、 通常、 1回 18 O ^gを週 1回、 皮下に投与するこ とができる。
本発明に用いられる EP Aは市販品の他、 魚油や EP A産生菌およびその 培養液を公知の方法、 例えば連続式蒸留法、 尿素付加法、 液体クロマトダラ フィ一法、 超臨界流体クロマトグラフィー法等あるいはこれらの組み合わせ で精製して得ることができ、 必要によりエステル化処理してェチルエステル 等のアルキルエステルゃグリセリド等のエステルとすることができる。 また、 ナトリウム塩、 カリウム塩等の無機塩基またはベンジルァミン塩、 ジェチル アミン塩等の有機塩基あるいはアルギニン塩、 リジン塩等の塩基性アミノ酸 との塩とすることができる。 本発明において E P Aとは、 特に断らない限り は、 脂肪酸の遊離体のほか上記のような塩およびエステルも含むものとする。 ヒトあるいは動物に投与する場合は、 製薬学上許容しうるものが好ましい。 本発明の副作用軽減剤は E P Aの純品を使用できることはもちろん、 有効 成分にさらに E P A以外の脂肪酸を含有してもよい。 これらの脂肪酸は、 ド コサへキサェン酸、 ドコサペンタエン酸、 ドコサモノエン酸、 ァラキドン酸、 エイコサテトラェン酸、 エイコサトリエン酸、 エイコサモノエン酸、 ォクタ デカテトラェン酸、 ひ一リノレン酸、 リノ一ル酸、 ォレイン酸、 パルミトォ レイン酸、 へキサデカテトラェン酸、 へキサデカトリェン酸およびへキサデ カジエン酸等の不飽和脂肪酸あるいはべヘン酸、 ァラキジン酸、 ステアリン 酸、 パルミチン酸およびミリスチン酸等の飽和脂肪酸等が例示される。 また、 上述の例の脂肪酸は遊離体のほか、 それらのナトリウム塩等の無機塩基との 塩またはベンジルァミン塩等の有機塩基との塩、 さらにはそれらのェチルェ ステル等のアルキルエステルまたはグリセリド等のエステル体であってもよ い。
本発明の副作用軽減剤の全脂肪酸中の E P A含量は 5 0質量％以上、 好ま しくは 7 0質量％以上、 さらに好ましくは 8 5質量％以上のものが使用でき、 ァラキドン酸含量は少ないことが望まれる。 また、 有効成分としてはィコサ ベント酸ェチルエステル （以下 E P A— Eと略する） が好ましい。 本発明の 副作用軽減剤は、 有効成分を化合物単独で投与するか、 或いは一般的に用い られる適当な担体または媒体の類、 例えば賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 香味剤、 必要に応じて滅菌水や植物油、 更には無害性有機溶媒あるいは無害 性溶解補助剤 （たとえばグリセリン、 プロピレングリコール） 、 乳化剤、 懸 濁化剤 （例えばツイーン 8 0、 アラビアゴム溶液） 、 等張化剤、 p H調整剤、 安定化剤、 無痛化剤などと適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製す ることができる。
E P Aは高度に不飽和であるため、 上記の製剤は、 さらに、 抗酸化剤たと えばブチル化ヒドロキシトルエン (B H T) 、 プチル化ヒドロキシァニソ一 ル （B HA) 、 プロピルガレ一卜、 没食子酸、 医薬として許容されうるキノ ンおよび α—トコフエロールを E P Aの酸化を抑制する有効量含有させるこ とが望ましい。
製剤の剤形としては、 錠剤、 カプセル剤、 マイクロカプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 経口用液体製剤、 坐剤、 シロップ剤、 吸入剤、 点眼剤、 軟膏、 注射剤 （乳濁性、 懸濁性、 非水性） 、 あるいは用時乳濁または懸濁して用い る固形注射剤の形態が例示できる。 投与方法は、 経口および静脈内あるいは 動脈内、 吸入、 点眼、 直腸内、 膣内あるいは外用を問わず患者に投与される が、 とりわけカプセルたとえば、 軟カプセルやマイクロカプセルに封入して の経口投与が好ましい。 また、 注射剤 （乳濁性、 懸濁性、 非水性） 、 あるい は用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤での静脈内あるいは動脈内投与 が好ましい。
なお、 副作用の発現が少ない安全な閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療 薬として既に日本で市販されている高純度 EPA— E含有軟カプセル剤であ るェパデールおよびェパデール S (いずれも持田製薬社製） を使用すること もできる。
本発明の副作用軽減剤の投与量は対象となる作用を現すのに十分な量とさ れるが、 その剤形、 投与方法、 1日当たりの投与回数、 症状の程度、 体重、 年齢等によって適宜増減することができる。 また、 経口投与する場合は EP Aとして 0. 1〜9 g/日、 好ましくは 0. 5〜6 gZ日、 さらに好ましく は 1〜3 gZ日を 3回に分けて投与するが、 必要に応じて全量を 1回あるい は数回に分けて投与してもよい。 静脈内あるいは動脈内投与の場合は、 EP Aとして；！〜 200mg、 好ましくは 5〜： L 00 m g、 さらに好ましくは 1 0〜5 Omgを 1回あるいは数回に分けて投与するが、 必要に応じて点滴あ るいはインフユ一ジョンポンプ等を用いて数時間から数日にかけて持続的に 投与することもできる。
EPAの投与期間および投与スケジユールについては、 標準的なリバビリ ン ZI FN併用療法におけるリバビリンおよび Zまたは I FNの投与前から、 リバビリンおよび/または I FNの投与期間中を経て、 リバビリン /I FN 投与終了後まで、 任意の投与期間、 任意の投与スケジュールで投与すること 'が可能である。 副作用を予防する観点からは、 リバビリン/ I FNの投与を 決定した段階で、 その前から EPAの投与を開始するのが好ましく、 発現し たリノ、ビリン ZI FNの副作用を軽減する観点からはリバビリン ZI FN投 与後に開始するのが好ましい。 投与期間の目安として、 1週間以上続けて投 与することが好ましく、 さらに好ましい投与期間は 1ヶ月〜 2年である。 実施例
以下に、 本発明の実施例を示すが、 本発明はこれらに限定されるものでは ない。
(実施例 1 )
[対象および方法]
リバビリン/ I FNo!併用療法により貧血 （本実施例においては、 へモグ ロビン値が男性は 14 gZdL以下、 女性は 1 1 gZdL以下を貧血とし た） を発症した C型慢性肝炎患者 6名 （男性 5名、 女性 1名、 年齢 38歳〜 60歳） を対象とした。 それぞれの患者に、 貧血発症後より、 EPA— E (商品名工パデ一ル、 持田製薬社製） 1回 600mgを 1日 3回、 毎食後に 2ヶ月間経口投与した。 E P A— Eの投与開始時期は症例により異なるが、 いずれもリバピリン / I FN α投与開始から 1ヶ月〜 4ヶ月の範囲内に投与 を開始した。 なお、 リバビリン ZI FNo;併用療法については、 リバビリン (商品名レべトール、 シェリング ·ブラウ社製） を体重 60 kgを超える患 者については 1回 40 Omgを朝食後および夕食後に、 体重 60 k g以下の 患者については朝食後に 20 Omg, 夕食後に 40 Omgをそれぞれ経口投 与し、 併せて I FNa_2 b (商品名イントロン A、 シェリング ·ブラウ社 製） 1日 600万国際単位の筋肉内投与を 2週連日投与後、 22週、 週 3回 の間歇投与を実施した。
[結果]
各症例毎のリバビリン/ I FN併用療法前、 EPA投与前、 EPA投与 1 力月後および EPA投与 2力月後のヘモグロビン値およびその平均を表 1に まとめた。
Figure imgf000014_0001
*： pく 0.05 (vs.EPA投与前） 表 1に示すように、 E P A投与によりへモグロビン値の有意な改善が認め られた。 また、 6例全例について、 リバビリンおよび I FNo!を減量または 中止することなく、 24週間の薬物投与を完了することができた。
なお、 EP A投与によると思われる有害事象は全く認められなかった。 以上から、 EPAは C型慢性肝炎のリバビリン ZI FN併用療法の有効か つ有用な副作用軽減剤となりうることが確認された。 産業上の利用可能性
ィコサベント酸、 その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群か ら選ばれる少なくとも 1つを有効成分として含有することを特徴とする、 C • 型慢性肝炎のリバピリンおよびインターフェロン併用療法の副作用軽減剤は、 当該療法時に認められる副作用を軽減することにより、 リバビリンおよび Z または I F Nを減量または中止することなく、 薬物治療を可能にする。

Claims

請求の範囲
1 . ィコサベント酸、 その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群 から選ばれる少なくとも 1つを有効成分として含有することを特徴とする、 C型慢性肝炎のリバビリンおよびインターフエ口ン併用療法の副作用軽減剤。 5 2 . 副作用が貧血である請求項 1の副作用軽減剤。
'
3 . インターフェロンがひ型インターフェロンである請求項 1または 2に記 載の副作用軽減剤。
4 . C型慢性肝炎のリバビリンおよびインターフェロン併用療法実施の際に、 リバビリンおよびインタ一フエ口ンの投与前、 投与中およびノまたは投与後 10 に、 リバビリンおよびイン夕一フエロン併用療法の副作用を軽減するために 投与されることを特徴とするィコサペント酸、 その製薬学上許容しうる塩お よびエステルからなる群から選ばれる少なくとも 1つを有効成分として含有 する薬剤。
5 . C型慢性肝炎のリバビリンおよびイン夕一フエロン併用療法の副作用軽 15 減剤の製造のための、 ィコサベント酸、 その製薬学上許容しうる塩およびェ ステルからなる群から選ばれる少なくとも 1つの使用。
6 . リバビリン；インタ一フエロンおよび；ィコサペン卜酸、 その製薬学上 許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも 1つを含有 する副作用が軽減された C型慢性肝炎の治療剤。
0
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