JP2002542202A - 抗酸化剤を伴ったリバビリンを含有するｈｃｖ組み合わせ治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＨＣＶ−ＲＮＡを減少させるに十分な期間にわたる治療上有効量のインターフェロン−アルファおよびリバビリンの組み合わせ治療薬を、リバビリン関連溶血を改善するに十分な期間にわたる治療上有効量の抗酸化剤とともに患者に投与することによるウイルス感染、特にＣ型肝炎感染の疑いのある患者の治療方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景 本発明は、リバビリンを用いた罹病性ウイルス感染の治療に関連したリバビリ
ン関連溶血を改善するための医薬の製造のための抗酸化剤の使用に関する。

【０００２】 罹病性ウイルス感染、特に慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者についての本発明の
治療は、ＨＣＶ−ＲＮＡを低下させるに十分な期間において該患者に対して治療
上有効量のインターフェロン−アルファおよびリバビリンの組み合わせ治療薬を
、リバビリン関連溶血を改善するに十分な期間において治療上有効量の抗酸化剤
とともに投与することを包含する。

【０００３】 慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染は、クオリティー・オブ・ライフにかなりのインパ
クトを与える特に油断できないゆっくりと進行するウイルス性疾患である。最終
的には、それは肝硬変、代償不全性肝臓疾患および／または肝細胞癌腫を引き起
こす。

【０００４】 患者における慢性Ｃ型肝炎用のインターフェロンアルファ−２ｂとリバビリン
との組み合わせ治療薬はRichardら（The Lancet 1998; 351; 83-87）により開示
されている。Poynardら（The Lancet, 1998, Vol. 352, Oct. 31, p 1426-1432
）は、インターフェロンまたはリバビリンで治療されなかった慢性Ｃ型肝炎患者
に対して１日あたり３ＭＩＵのインターフェロンアルファ−２ｂＴＩＷプラス１
０００−１２００ｍｇのリバビリンを投与する４８週間の治療により、治療後２
４週間において４３％の患者に持続的なウイルス学的応答が生じることを開示し
ている。さらにJ. G. McHutchinsonらの文献（N. Engl. J. Med., 1998, 339: 1
485-1492）も参照。G. L. Davisら（N. Engl. J. Med., 1998, 339: 1493-1499
）は、インターフェロンでの治療後にぶり返した慢性Ｃ型肝炎患者に対する１日
あたり３ＭＩＵのインターフェロンアルファ−２ｂプラス１００−１２００ｍｇ
のリバビリンでの４８週間にわたる治療により、インターフェロン単独での治療
よりも高率で持続的なウイルス学的応答が生じることを開示している。

【０００５】 しかしながら、ヘモグロビン濃度の低下により測定されるリバビリン関連溶血
のごときリバビリンに関連する副作用のために、この組み合わせ治療は常に有効
というわけではない。McHutchinsonらおよびPoynardらは両方とも、組み合わせ
治療を完了した大多数の患者は、組み合わせ治療４週目までに最低のヘモグロビ
ン濃度に達し、次いで、ヘモグロビン濃度が安定または増加したことを報告して
いる。ヘモグロビン濃度が１デシリットルあたり１０ｇ未満の患者に関して６０
０ｍｇ／日までリバビリン容量を減少させることがMcHutchinsonらにより報告さ
れ、ヘモグロビン濃度が１デシリットルあたり８．５ｇ未満の患者においてはリ
バビリンでの治療が中止された。

【０００６】 リバビリン関連溶血を組み合わせ治療期間中、特に最初の４ないし１２週間に
おいて改善して、以前可能であったよりも多くの患者において持続的なウイルス
学的応答を生じさせるための、罹病性ウイルス感染、特に慢性Ｃ型肝炎患者に対
する改良された組み合わせ治療薬に対する必要性が存在する。

【０００７】発明の概要 本発明は、リバビリンでの罹病性ウイルス感染の治療に関連したリバビリン関
連溶血を改善するための医薬の製造のための抗酸化剤の使用を提供する。

【０００８】 本発明は、インターフェロン−アルファおよびリバビリンの組み合わせ治療薬
での慢性ＨＣＶ感染の治療に関連したリバビリン関連溶血を改善するための医薬
の製造のための抗酸化剤の使用を提供する。

【０００９】 本発明は、罹病性ウイルス感染、特にＣ型肝炎ウイルス感染の治療方法を提供
し、該方法は、リバビリン関連溶血を改善するに十分な期間における治療上有効
量の抗酸化剤とともに、ウイルス−ＲＮＡを低下させるに十分な期間における治
療上有効量のリバビリンを該患者に投与することを特徴とする。

【００１０】 本発明は、慢性ＨＣＶ感染を有する患者の治療方法を提供し、該方法は、リバ
ビリン関連溶血を改善するに十分な期間における治療上有効量の抗酸化剤ととも
に、ウイルス−ＲＮＡを低下させるに十分な期間における治療上有効量のインタ
ーフェロン−アルファおよびリバビリンの組み合わせ治療薬を該患者に投与する
ことを特徴とする。

【００１１】 本発明は、慢性ＨＣＶ感染を有する患者の治療方法を提供し、該方法は、少な
くとも約２４週間の第１の期間において検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを低下させる
に十分な治療上有効量のインターフェロンアルファおよびリバビリンの組み合わ
せ治療薬を、リバビリン関連溶血を改善するに十分な治療上有効量の抗酸化剤と
ともに該患者に投与することを特徴とする。好ましい具体例において、治療上有
効量のインターフェロンアルファおよびリバビリンの組み合わせ治療薬を、ＨＣ
Ｖ遺伝子型２または３を有する患者に関しては約２４週間の第１の期間において
投与し、あるいはＨＣＶ遺伝子型１を有する患者については約４８週間の第１の
期間において投与する。

【００１２】 また本発明は、慢性Ｃ型肝炎患者の治療方法を提供し、該方法は、（ａ）第１
の期間において検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを低下させるに十分な治療上有効量の
インターフェロンアルファおよびリバビリンの組み合わせ治療薬とともにリバビ
リン関連溶血を改善するに十分な治療上有効量の抗酸化剤を該患者に投与し、（
ｂ）その後、第１の期間終了後における少なくとも約２４週間の第２の期間にお
いて抗酸化剤とともに約６００ないし約１６００ｍｇ／日のリバビリン投与する
ことを特徴とする。もう１つの好ましい具体例において、治療上有効量のインタ
ーフェロンアルファおよびリバビリンの組み合わせ治療薬を少なくとも２４週間
、より好ましくは少なくとも約４８週間の第１の期間において投与する。

【００１３】 好ましいインターフェロン−アルファはインターフェロン−アルファ−２ａま
たはインターフェロン−アルファ−２ｂであり、インターフェロン−アルファ−
２ｂの使用がより好ましい。

【００１４】 好ましい具体例において、本発明は、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを根絶するた
めの慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者の治療方法に関し、該方法は、（ａ）２４週
間の第１の治療期間において該患者にリバビリン関連溶血を改善するに十分な治
療上有効量の抗酸化剤を、１日あたり約８００ないし１２００ｍｇのリバビリン
および治療上有効量のインターフェロン−アルファ−２ｂとともに下記規則に従
って投与し：１日につき約１０ＭＩＵのインターフェロン−アルファ−２ｂを２
週間、次いで、１日につき５ＭＩＵのインターフェロン−アルファを６週間、次
いで、１日につき３ＭＩＵのインターフェロン−アルファを１６週間、そして（
ｃ）２４週間の第２の治療期間において１日あたり約８００ないし約１２００ｍ
ｇのリバビリンおよび３ＭＩＵ ＴＩＷのインターフェロン−アルファをリバビ
リン関連溶血を改善するに十分な治療上有効量の抗酸化剤とともに投与すること
を特徴とする。

【００１５】 好ましい抗酸化剤はビタミンＥ誘導体であり、ｄ−アルファ−トコフェロール
およびそのエステル、例えば、水分散性ビタミンＥ ｄ−アルファ−トコフェロ
ールポリエチレングリコール１０００サクシネート（ビタミンＥ−ＴＰＧＳとい
う）のごとき水溶性ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコールエステ
ルを包含するが、これらに限られず、さらにビタミンＥ−ＴＰＧＳおよび総体的
な融点４０℃を有する少なくとも１種のグリセリン脂肪酸エステルの配合物の使
用も包含される（いずれも米国特許第５２３４６９５号に開示されており、East
man Kodak Co., Rochester, NYから入手可能である）。

【００１６】 詳細な説明 本発明は、罹病性ウイルス感染、特にＣ型肝炎ウイルス感染の治療のための方
法および医薬組成物を提供する。 本明細書の用語「罹病性ウイルス感染」は、フラビウイルス属を包含するフラ
ビウイルス、Kunjinウイルスがその一員であるペスチウイルス、およびＣ型肝炎
ウイルスがその一員であるヘパウイルス、およびWest Nileウイルスがその一員
であるアルボウイルス、オルソミクソウイルス、パラミクソウイルス、アレナウ
イルス、ブンヤウイルス、ヘルペスウイルス、アデノウイルス、ポックスウイル
ス、およびレトロウイルスを包含する（これらに限らない）広範なＲＮＡウイル
スにより引き起こされるウイルス感染を意味する。

【００１７】 典型的な適当な「罹病性ウイルス感染」は、インフルエンザＡおよびＢウイル
ス感染；パラインフルエンザウイルス感染、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感
染、例えばＲＳＶ気管支炎およびＲＳＶ肺炎、特に小児および幼児おけるＲＳＶ
感染、ならびに心肺疾患をすでに有している患者におけるＲＳＶ肺炎、風疹ウイ
ルス感染、Lassa熱ウイルス感染、Korean Haemorrhagic fever感染、Ｂ型肝炎ウ
イルス（ＨＢＶ）感染、Crimean-HaemorrhagicおよびＨＣＶ感染およびＨＩＶ−
１感染、West MileウイルスまたはKunjinウイルスにより引き起こされるような
脳炎感染あるいはSt. Louis脳炎感染ならびに免疫無防備状態患者に見出される
ウイルス感染を包含する。他の罹病性ウイルス感染は米国特許第４２１１７７１
号の第２欄２１行目から第３欄３７行目にかけて開示されており；用量および投
与規則および処方は第３欄４行目から第９欄５行目にかけて開示されており；さ
らにカナダ特許第１２６１２６５号参照。Sidwell, R. W., et al. Pharmacol.
Ther., 1979, Vol 6 pp 123-146には、リバビリンを用いて行われたインビボ抗
ウイルス実験において、インビトロにおいて一般的に見られる１の広スペクトル
抗ウイルス活性が確認されることが開示されており、さらにリバビリンの有効性
が感染部位、治療様式、動物の年齢および使用したウイルス用量に全く依存する
と述べられている。１２７ページの表４および５には、インビボにおいてリバビ
リンにより有意に抑制されたＲＮＡおよびＤＮＡウイルス感染が掲載されている
。

【００１８】 好ましい具体例において、本発明は、治療上有効量のＦＤＡにより認可された
インターフェロンアルファ−２ｂおよびリバビリンの組み合わせ治療薬ならびに
臨床開発中の他のインターフェロンアルファおよびリバビリンの治療薬、例えば
、インターフェロンアルファ２ａまたは２ｂおよびリバビリンあるいは後で記載
する治療薬を用いて患者の治療を継続させることによる、Ｃ型肝炎を有する患者
の改良された治療方法を提供する。パイロット研究において、ＦＤＡにより認可
された１日２回に分けて投与される１０００／１２００ｍｇのリバビリン（体重
が７５ｋｇ未満の場合には１０００ｍｇ）およびインターフェロンアルファ−２
ｂ，３ＭＩＵ ＳＣ ＴＩＷの組み合わせ治療薬と組み合わされた抗酸化剤ビタミ
ンＣ（１０００ｍｇ／日）およびビタミンＥ（８００ＩＵ／日）のカウンター調
合品（counter preparation）を投与された慢性Ｃ型肝炎を有する１２人の未治
療患者は、リバビリン用量を減じる必要なく４ヶ月の研究を続行することができ
た。慢性Ｃ型肝炎を有する１４人のマッチした（matched）ぶり返し患者の対照
群には１日２回に分けて１０００ｍｇのリバビリンおよびインターフェロンアル
ファ−２ｂ，３ＭＩＵ ＳＣ ＴＩＷを投与した。治療前および２、４、８および
１２週目の終わりにヘモグロビンレベル（ＨｇＢ）を測定した。未治療患者およ
びぶり返し患者に関して、それぞれ１デシリットルあたり１４．５±１．７およ
び１５．２±１．２グラムのベースラインＨｇＢ値が測定された。未治療患者に
おいて２、４、８および１２週目の終わりに、それぞれ０．９、１．７、２．３
および２．７ｇ／ｄｌのヘモグロビン減少が測定された。ぶり返し患者（対照）
において、２．０、３．０、３．０および３．１ｇ／ｄｌのヘモグロビン減少が
測定された。本発明により組み合わせ治療薬とともに抗酸化剤を使用することは
、同じパイロット研究における履歴対照（historical controls）およびぶり返
し患者と比較すると、組み合わせ治療の最初の１２週間においてリバビリン関連
溶血性貧血の重篤さを著しく減少させた。抗酸化剤を投与された患者はリバビリ
ン用量を減少させる必要がなかったことは注目に値する。しかしながら、対照患
者のうち３人はリバビリン用量の減少を必要とした。

【００１９】 好ましい具体例に従って治療された患者は上記４８週間の治療期間の終了時に
おいて検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを有していてはならず、さらに該４８週間の期
間終了から少なくとも２４週間において検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡを有していて
はならない。

【００２０】 本発明の慢性Ｃ型肝炎患者の治療方法は、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡ血清レベ
ルを低下させるに十分な、好ましくは少なくとも１０の２乗倍低下、すなわち最
初のＨＣＶ−ＲＮＡ血清レベルよりも少なくとも１０^２倍低下させるに十分な、
より好ましくは検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡ血清レベルを根絶、すなわち１００コ
ピー／ｍｌ未満にまで低下させ、同時にリバビリン関連溶血を改善する、治療上
有効量のリバビリンおよびインターフェロンアルファ組み合わせ治療薬のデリバ
リーを可能にする。

【００２１】 本明細書の用語「抗酸化剤」は、リバビリンの投与に関連あるいは促進される
溶血を遅延あるいは抑制する物質を意味する。 本明細書の用語「治療上有効量の抗酸化剤」は、本発明の方法において有用な
、推奨された１日の規定量（ＲＤＡ）（あるいは抗酸化剤についてＲＤＡが報告
されていない場合には推奨された１日の量）の約１ないし約２５０倍、好ましく
は約１ないし約２００倍、より好ましくは１０ないし約１００倍、最も好ましく
は１０ないし約５０倍の範囲の抗酸化剤の量を意味する。通常には、リバビリン
が組み合わせ治療薬の一部として投与され、あるいは誘導薬として投与され、あ
るいは罹病性ウイルス感染、特にＣ型肝炎感染を有する患者にデリバリーされる
リバビリン単一薬として投与されるかぎり、本発明の方法において有用な抗酸化
剤が投与される。

【００２２】 リバビリン単一治療薬またはインターフェロン−アルファおよびリバビリンと
抗酸化剤との投与に関して、本明細書の用語「とともに」は組み合わせ治療薬の
投与前、同時、あるいは後に抗酸化剤が投与されることを意味する。抗酸化剤を
経口的、非経口的（例えば、ＩＭ、ＩＰ、ＳＣまたはＩＶ）あるいは局所的、例
えば坐薬により投与してもよい。経口または非経口（例えば、皮下）投与が好ま
しい。経口投与がより好ましい。典型的には、１回または分けてＢＩＤ投与して
もよいリバビリンと同時に１回または分けて抗酸化剤を投与する。

【００２３】 典型的には、適当な抗酸化剤はビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、シリブ
ム・マリアヌム（silybum marianum）、補酵素−Ｑ１０、ＢＨＡ、ＢＨＴ、Ｎ−
アセチルシステイン、セレン、パナビル、リコペン、またはそれらの混合物を包
含する。 ビタミンＡはMerck Index第１１版の１５７６−７７ページの＃９９１８（お
よび４９１９）に記載されている。ＲＤＡは新生児および幼児に関しては約２５
０国際単位（ＩＵ）／日から約２５００ＩＵ／日、好ましくは約２５００ＩＵ／
日である。

【００２４】 本明細書の用語「ビタミンＥ」はすべての形態のトコフェロールを包含し、４
タイプのトコフェロール（アルファ−、ベータ−、ガンマ−およびデルタ−トコ
フェロール）および４タイプのトコトリエノールの天然に存在するホモログおよ
びそれらの合成のホモログを包含し、さらにそれらのエステル、例えば、酢酸ア
ルファトコフェリルまたはコハク酸アルファトコフェリル、さらには右旋性（ｄ
）、左旋性（ｌ）光学異性体またはｄおよびｌ異性体混合物を包含するが、これ
らに限らない。ｄ光学異性体はｌ異性体よりも活性があり、ビタミンＥの光学異
性体の使用が好ましい。本発明において有用な有効量のビタミンＥは、推奨され
た１日の規定量（ＲＤＤＡ）である１日あたり３ないし１０アルファトコフェロ
ール当量、すなわち１日あたり３−１０ｍｇのアルファトコフェロールの１ない
し２５０倍、好ましくは１ないし１００倍である。１ｍｇのｄ−アルファトコフ
ェロールは１アルファトコフェロール当量に等しい。１ｍｇのｄ−アルファトコ
フェロールは１．４９ビタミンＥ国際単位（ＩＵ）と同等なので、約４．５ない
し１５ ＩＵのビタミンＥがＲＤＤＡである。下記のビタミンＥ誘導体の活性が
測定されている：１ＩＵのビタミンＥは１ｍｇの酢酸ｄｌ−アルファトコフェリ
ルと同等であり、１ｍｇの酢酸ｄ−アルファトコフェリルは１．３６ＩＵのビタ
ミンＥの能力を有し、１ｍｇのｄ−アルファトコフェロールは１．４９ＩＵのビ
タミンＥの能力を有し、１ｍｇのコハク酸ｄ−アルファトコフェリルは１．２１
ＩＵのビタミンＥの能力を有する。Goodman & Gilman's The Pharmacological B
asis of Therapeutics, Ninth Edition, 1996, McGraw-Hill, pages 1549 and 1
585-1590参照。

【００２５】 適当なビタミンＥ誘導体はｄ−アルファ−トコフェロール（Roche, Nutley, N
.J.から入手可能、推奨される１日の規定量１０−３０ｍｇは成人に関して１日
２００ＩＵのビタミンＥと同等）、ビタミンＥの酢酸およびコハク酸エステル（
酢酸アルファ−トコフェリルおよびコハク酸アルファ−トコフェリル）のごとき
ビタミンＥエステルならびに水溶性ビタミンＥ誘導体を包含する。水溶性ビタミ
ンＥ誘導体の使用が好ましい。 水溶液ビタミンＥ誘導体は、ビタミンＥリン酸塩のごとき医薬上許容されるビ
タミンＥ塩ならびに米国特許第２６８０７４９号、第３９１４４３０号および第
５２３４６９５号に開示されたような水溶性トコフェリルポリエチレングリコー
ルエステルを包含し；水溶性トコフェリルポリエチレングリコールエステルが好
ましい。

【００２６】 水分散可能なビタミンＥであるｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリ
コール１０００サクシネート（ビタミンＥ−ＴＰＧＳ）のごときｄ−アルファ−
トコフェリルポリエチレングリコールエステルの使用ならびにビタミンＥ−ＴＰ
ＧＳおよび総体的な融点４０℃を有する少なくとも１種の脂肪酸グリセリンエス
テルを含む組成物の使用（いずれも米国特許第５２３４６９５号に開示されてお
り、Eastman Kodak Co., Rochester, NYから入手可能である）がより好ましい。

【００２７】 ビタミンＥ誘導体、例えば、ビタミンＥ−ＴＰＧＳのごとき水溶性ビタミンＥ
誘導体の有効量は約２００ＩＵないし２００００ＩＵのビタミンＥ／日、好まし
くは約１０００ＩＵないし約５０００ＩＵのビタミンＥ／日、より好ましくは約
１２００ＩＵないし約２２００ＩＵの範囲のビタミンＥ／日であり、１回または
分けて投与する。Dimitrov, NV, et al., Am J Clin Nutr (USA) Sept. 1996, V
ol. 64, (3) pages 329-335には、健康な志願者に４００ＩＵ（２６９ｍｇ）、
８００ＩＵ（５３７ｍｇ）および１２００ＩＵ（８０７ｍｇ）のビタミンＥ−Ｔ
ＰＧＳを１回の経口投与で投与すると、血漿アルファ−トコフェロール濃度がわ
ずかに上昇したことが報告されている。Sokool, RJ, et al. Gastroenterology,
(USA), June 1993, Vol. 104(6) pages 1727-1735には、２０−２５ＩＵ／ｋｇ
／日の用量のビタミンＥ−ＴＰＧＳは安全で慢性小児コレスタシスの治療に有効
であると報告されている。小児用のビタミンＥ−ＴＰＧＳのＲＤＡは１５−２５
ＩＵ／ｋｇ／日の範囲である。

【００２８】 ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸およびＤ−アスコルビン酸）は通常製品とし
て容易に入手可能である。Merck Index, 11th Edition #855 pp. 130-131参照。 ビタミンＣに関するＲＤＡは約１００ないし約２００ｍｇ／日の範囲であるが
、２５ｇ／日あるいは４０ｇ／日までの用量の使用が報告されている。 ミルクシストル（milk thistle）中の有効成分であるシリブム・マリアヌム（
シリマリン（silymarin））はMagdaus AG, GermanyからLEGALONという商品名で
販売されている。シリマリンに関するＲＤＡは１４０ｍｇ／日，カプセル，ＰＯ
である。 補酵素−Ｑ１０は人体により作られるビタミン様物質であり、オーガンミート
（organ meats）中にも見出される。補酵素−Ｑ１０に関するＲＤＡは約３００
ないし４００ｍｇ／日である。 ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）（Merck Index, 11th Edition, No.
1547）およびＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）（Merck Index, 11th Edi
tion, No. 1548 p. 238）はAldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, WI 53
233から入手可能である。 アセチルシステイン（Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン，ＮＡＣ）は体内に見出
される。Merck Index, 11th Edition, No. 82 p. 14も参照。ＮＡＣに関するＲ
ＤＡは約３００ｍｇ／日ないし６００ｍｇ／日の範囲である。 セレンはAldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, WI 53233から入手可能
である。セレンに関するＲＤＡは２００ないし６００マイクログラム／日である
。 パナビル（panavir）（４’，４’−イソプロピリデンジチオビス−２，６−
ジ−ｔ−ブチルフェノール）はVyrex Corporation, LaJolla, CA 92037 (USA)か
ら入手可能である。パナビアに関するＲＤＡはＨＩＶ患者に対して２００ｍｇな
いし８００ｍｇ／日 ＰＯである。より高用量はフェーズＩ／ＩＩの臨床試験に
おいてＣＤ４レベルを安定化あるいはわずかに安定化させた。PharmaProjects,
section J5A参照。 リコペン（lycopene）はトマトに見出される。NY TIMES, April 13, 1999, Sc
ience Times Section page F12参照。リコペンに関するＲＤＡは５ないし１５ｍ
ｇ／日の範囲である。

【００２９】 好ましい抗酸化剤は、水分散可能なビタミンＥであるｄ−アルファ−トコフェ
リルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ビタミンＥ−ＴＰＧＳ）の
ごとき水溶性ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコールエステルなら
びにビタミンＥ−ＴＰＧＳおよび総体的な融点４０℃を有する少なくとも１種の
脂肪酸グリセリンエステルを含む組成物の使用（いずれも米国特許第５２３４６
９５号に開示されており、Eastman Kodak Co., Rochester, NYから入手可能であ
る）である。 経口、非経口および局所投与に適し、本発明において有用である抗酸化剤の医
薬組成物は、賦形剤および抗酸化剤のカウンター調合品に見出される他の成分を
含んでいてもよい。ビタミンＥ−ＴＰＧＳおよび総体的な融点４０℃を有する少
なくとも１種の脂肪酸グリセリンエステルを含む組成物を用いてもよい。J Phar
m Pharmacol (GB), Feb 1995, Vol 47(2), pages 138-142に開示されたトロロッ
クス（Trolox）およびトロロックスＣの組成物も参照。

【００３０】 リバビリンのインビトロ阻害濃度がGoodman & Gilman's "The Pharmacologica
l Basis of Therapeutics", Ninth Edition, (1996) McGraw Hill, NY. pages 1
214-1215に開示されている。ビラゾール製品の情報は２０ｍｇ／ｍｌのビラゾー
ルエアロゾルに１８時間曝露することを開示しており、それは1999 Physicians
Desk Reference pages 1382-1384にある。 リバビリン用量および投与規則はSidwell, R. W., et al. Pharmacol. Ther 1
979 Vol 6. pp123-146のセクション２．２（pp126-130）にも開示されている。F
ernandes, H., et al., Eur. J. Epidemiol., 1986, Vol 2(1) pp1-14の４−９
ページには、種々の臨床前および臨床研究におけるリバビリンの経口、非経口お
よびエアロゾル投与が開示されている。

【００３１】 本明細書の用語「Ｃ型肝炎感染を有する患者」は、小児患者も含めて、Ｃ型肝
炎を有する患者を意味し、Ｃ型肝炎を有する未治療患者およびＣ型肝炎を有する
治療経験患者ならびに慢性Ｃ型肝炎感染を有する小児、未治療および治療経験患
者を包含する。 慢性Ｃ型肝炎を有するこれらの患者は、１型を包含する複数のＨＣＶ遺伝子型
に感染した、ならびにとりわけＨＣＶ遺伝子型２および／または３に感染した患
者を包含する。

【００３２】 本明細書の用語「小児患者」は、１７歳未満の患者を意味し、通常には、誕生
から１６歳までの患者を包含する。 本明細書の用語「Ｃ型肝炎感染を有する未治療患者」は、リバビリンまたはイ
ンターフェロン−アルファもしくはペジル化インターフェロン−アルファを包含
するインターフェロンでの治療を受けていない患者を意味する。 本明細書の用語「Ｃ型肝炎感染を有する治療経験患者」は、リバビリンまたは
インターフェロン−アルファもしくはペジル化インターフェロン−アルファを包
含するインターフェロンでの治療を受けたことのある患者を意味し、ぶり返した
患者および無応答者を包含する。 本明細書の用語「慢性Ｃ型肝炎感染を有する患者」は慢性Ｃ型肝炎を有する患
者を意味し、ぶり返し患者および無応答者を含めて、「慢性Ｃ型肝炎感染を有す
る未治療患者および治療経験患者」を包含する。 本明細書の用語「ぶり返し患者」は、インターフェロンのみ、またはリバビリ
ンとの組み合わせでの以前の治療に対する最初の応答後にぶり返したＣ型肝炎を
有する治療経験患者を意味する。 本明細書の用語「無応答者」は、インターフェロンのみ、またはリバビリンと
の組み合わせでの以前の治療に対して応答しなかったＣ型肝炎を有する治療経験
患者を意味する。 本明細書の用語「インターフェロン−アルファ」は、ウイルス複製および細胞
増殖を阻害し、免疫応答をモジュレートする高相同的種特異的蛋白のファミリー
を意味する。典型的な適するインターフェロン−アルファはSchering Corporati
on, Kenilworth, N.J.から入手可能なイントロン−Ａインターフェロンのごとき
組み換えインターフェロンアルファ−２ｂ、Hoffmann-La Roche, Nutley, N.J.
から入手可能なRoferonインターフェロンのごとき組み換えインターフェロンア
ルファ−２ａ、Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT.
から入手可能なBeroforアルファ２インターフェロンのごとき組み換えインター
フェロンアルファ−２ｃ、Sumitomo, Japanから入手可能なSumiferonまたはGlax
o-Wellcome Ltd., London, Great Britainから入手可能なWellferonインターフ
ェロンアルファ−ｎ１（ＩＮＳ（登録商標））のごとき天然アルファインターフ ェロンの精製ブレンド物であるインターフェロンアルファ−ｎ１、または米国特 許第４８９７４７１号および第４６９５６２３号（特に、その実施例７、８また は９）に記載されたようなコンセンサスアルファインターフェロン、ならびにAm gen, Inc., Newbury Park, CAから入手可能な特別な製品、またはInterferon Sc iencesにより製造されPurdue Frederick Co., Norwalk, CT.から商品名Alferon として入手可能な天然アルファインターフェロンの混合物であるインターフェロ ンアルファ−ｎ３、またはFrauenhoffer Institute, Germanyから入手可能な組 み換えインターフェロンアルファ、またはGreen Cross, South Koreaから入手可 能なものを包含するが、これらに限定されない。インターフェロンアルファ−２ ａまたはアルファ２ｂの使用が好ましい。すべてのインターフェロンのなかでも インターフェロンアルファ２ｂは慢性Ｃ型肝炎の治療に関して世界中で幅広い承 認を得ているので、最も好ましい。インターフェロンアルファ２ｂの製造は米国 特許第４５３０９０１号に記載されている。

【００３３】 本明細書の用語「ペジル化インターフェロンアルファ」は、インターフェロン
アルファの、好ましくはインターフェロンアルファ−２ａおよび−２ｂのポリエ
チレングリコール修飾抱合体を意味する。好ましいポリエチレンポリエチレング
リコール−インターフェロンアルファ−２ｂ抱合体はＰＥＧ_{１２０００}−インタ
ーフェロンアルファ２ｂである。本明細書の語句「１２０００の分子量のポリエ
チレングリコールに抱合したインターフェロンアルファ」および「ＰＥＧ_{１２０ ００} −ＩＦＮアルファ」は、国際特許出願ＷＯ９５／１３０９０の方法に従って
調製され、インターフェロンアルファ−２ａまたは−２ｂのアミノ基と平均分子
量１２０００を有するポリエチレングリコールとの間のウレタン結合を含むよう
な抱合体を意味する。

【００３４】 ＰＥＧポリマーをＩＦＮアルファ−２ｂ分子中のリジン残基のエプシロンアミ
ノ基に結合することにより好ましいＰＥＧ_{１２０００}−インターフェロンアルフ
ァ２ｂを調製する。１個のＰＥＧ_{１２０００}分子を１個のＩＦＮアルファ−２ｂ
分子上の遊離アミノ基にウレタン結合を介して結合させる。この抱合体は結合し
たＰＥＧ_{１２０００}の分子量により特徴づけられる。ＰＥＧ_{１２０００}−ＩＦＮ
アルファ−２ｂ抱合体を注射用凍結乾燥粉末として処方する。ＩＦＮアルファと
ＰＥＧとの抱合の目的は、その血漿での半減期を有意に延長することにより蛋白
のデリバリーを改善し、そのことによりＩＦＮアルファの活性が延長される。 インターフェロンアルファを水溶性ポリマーにカップリングさせることにより
他のインターフェロンアルファ抱合体を調製することができる。かかるポリマー
の非限定的なリストはポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化ポリオ
ール、それらのコポリマーおよびそれらのブロックコポリマーのごとき他のポリ
アルキレンオキシドホモポリマーを包含する。ポリアルキレンオキシドをベース
としたポリマーに代わるものとして、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコー
ル、炭水化物をベースにしたポリマー等を用いることができる。かかるインター
フェロンアルファ−ポリマー抱合体は米国特許第４７６６１０６号、米国特許第
４９１７８８８号、欧州特許出願第０２３６９８７号、欧州特許出願第０５１０
３５６号、第０５９３８６８号および第０８０９９９６号（ペジル化インターフ
ェロンアルファ−２ａ）ならびに国際特許出願公開ＷＯ９５／１３０９０に記載
されている。

【００３５】 非経口投与に適したペジル化インターフェロンアルファの医薬組成物を、適当
なバッファー、例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、二塩基性リン酸ナトリウム／一塩基
性リン酸ナトリウムバッファーのごときアセテートまたはホスフェート、および
医薬上許容される賦形剤（例えば、ショ糖）、担体（例えば、ヒト血漿アルブミ
ン）、毒性作用剤（例えば、ＮａＣｌ）、保存料（例えば、チメロソール、クレ
ゾールまたはベニルアルコール）、および界面活性剤（例えば、ツインまたはポ
リソルベート）とともに滅菌注射用水中に処方してもよい。ペジル化インターフ
ェロンアルファを凍結乾燥粉末として２−８℃にて冷蔵保存してもよい。復元さ
れた水溶液は、２ないし８℃で保存され、復元後２４時間以内に使用された場合
、安定である。例えば、米国特許第４４９２５３７号、第５７６２９２３号およ
び第５７６６５８２号参照。復元された水溶液を、インスリンのごとき薬剤のデ
リバリーに有用なシリンジのごときプレフィルされたマルチドーズシリンジ中で
保存してもよい。典型的に適したシリンジは、Novo Nordiskから入手可能なNOVO
LET Novo Penのごときペン型シリンジに付属したプレフィルされたバイアルを含
むシステムならびに使用者が容易に自分で注射できるプレフィルされたペン型シ
リンジを包含する。他のシリンジシステムは別個のコンパートメント中に希釈剤
および凍結乾燥されたペジル化インターフェロンアルファ粉末を入れたガラス製
カートリッジを含むペン型シリンジを包含する。

【００３６】 治療上有効量のインターフェロンアルファおよびリバビリンの組み合わせ治療
薬を投与するための下記の好ましい具体例が提供される。 投与されるインターフェロン−アルファは、好ましくは、インターフェロンア
ルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、コンセンサスインターフェロ
ン、精製インターフェロンアルファ製品またはペジル化インターフェロン−アル
ファから選択される。より好ましくは、インターフェロン−アルファは、インタ
ーフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、または精製イン
ターフェロンアルファ製品から選択され、投与されるインターフェロンアルファ
の量は、毎週、ＴＩＷ、ＱＯＤまたは毎日を基準にして２００万ないし１０００
万ＩＵ／週である。好ましい具体例において、投与されるインターフェロン−ア
ルファはインターフェロン−アルファ−２ｂであり、インターフェロン−アルフ
ァ量は３００万ＩＵ ＴＩＷ投与される。

【００３７】 別法として、投与されるインターフェロンアルファは、コンセンサスインター
フェロンであり、投与されるインターフェロン−アルファ量は、毎週、ＢＩＷ、
ＴＩＷ、ＱＯＤまたは毎日を基準にして１ないし２０マイクログラム／週である
。もう１つの具体例において、投与されるインターフェロン−アルファはペジル
化インターフェロンアルファ−２ｂであり、投与されるインターフェロン−アル
ファの量は毎週、ＢＩＷ、ＴＩＷ、ＱＯＤまたは毎日を基準にして０．５ないし
２．０マイクログラム／週である。別法として、投与されるインターフェロンア
ルファはペジル化インターフェロン−２ａであり、投与されるインターフェロン
−アルファの量は毎週、ＴＩＷ、ＱＯＤまたは毎日を基準にして２０ないし２５
０マイクログラム／クログラム／週である。

【００３８】 組み合わせ治療薬の一部として投与されるペジル化インターフェロン−アルフ
ァがペジル化インターフェロンアルファ−２ｂである場合、第１および第２の治
療期間を包含する本発明の治療中に投与されるペジル化インターフェロンアルフ
ァ−２ｂの治療上有効量は、１キログラムあたり約０．１ないし９．０マイクロ
グラム／キログラムの範囲のペジル化インターフェロンアルファ−２ｂが１週間
あたり１回または分けて投与され、好ましくは１週間に１回（ＱＷ）または１週
間に２回（ＢＩＷ）投与され、好ましくは１キログラムあたり約０．１ないし約
９．０マイクログラムのペジル化インターフェロンアルファ−２ｂが１週間に１
回（ＱＷ）投与されるか、あるいは好ましくは１キログラムあたり約０．０５な
いし約４．５マイクログラムのペジル化インターフェロンアルファ−２ｂが１週
間に２回（ＢＩＷ）投与されるか、あるいは１キログラムあたり約０．５ないし
約３．０マイクログラムのペジル化インターフェロンアルファ−２ｂが１週間に
１回（ＱＷ）投与されるか、あるいは１キログラムあたり約０．２５ないし約１
．５マイクログラムのペジル化インターフェロンアルファ−２ｂが１週間に２回
投与されるか、あるいは１キログラムあたり約０．７５ないし約１．５マイクロ
グラムのペジル化インターフェロンアルファ−２ｂが１週間あたり投与され、最
も好ましくは１キログラムあたり約０．７５ないし約１．５マイクログラムのペ
ジル化インターフェロンアルファ−２ｂが１週間に１回投与され、あるいは１キ
ログラムあたり約０．３７５ないし約０．７５マイクログラムのペジル化インタ
ーフェロンアルファ−２ｂが１週間に２回投与される。

【００３９】 組み合わせ治療薬の一部として小児患者に投与されるペジル化インターフェロ
ン−アルファがペジル化インターフェロンアルファ−２ｂである場合、第１およ
び第２の治療期間を包含する本発明の治療中に投与されるペジル化インターフェ
ロンアルファ−２ｂの治療上有効量は、１キログラムあたり約０．１ないし９．
０マイクログラム／キログラムの範囲のペジル化インターフェロンアルファ−２
ｂが１週間あたり１回または分けて投与され、好ましくは１週間に１回（ＱＷ）
または１週間に２回（ＢＩＷ）投与され、より好ましくは１キログラムあたり約
０．１ないし約９．０マイクログラムのペジル化インターフェロンアルファ−２
ｂが１週間に１回（ＱＷ）投与されるか、あるいは好ましくは１キログラムあた
り約０．０５ないし約４．５マイクログラムのペジル化インターフェロンアルフ
ァ−２ｂが１週間あたり１回または分けて投与され、好ましくは１週間に１回（
ＱＷ）または１週間に２回（ＢＩＷ）投与され、より好ましくは１キログラムあ
たり約０．０５ないし約４．５マイクログラムのペジル化インターフェロンアル
ファ−２ｂが１週間に１回投与されるか、あるいは好ましくは１キログラムあた
り約０．７５ないし約３．０マイクログラムのペジル化インターフェロンアルフ
ァ−２ｂが１回または分けて投与され、好ましくは１週間に１回（ＱＷ）または
１週間に２回（ＢＩＷ）投与され、より好ましくは１キログラムあたり約０．７
５ないし約３．０マイクログラムのペジル化インターフェロンアルファ−２ｂが
１週間に１回、あるいは１キログラムあたり約０．３７５ないし約１．５マイク
ログラムのペジル化インターフェロンアルファ−２ｂが１週間に２回投与され、
最も好ましくは１キログラムあたり約２．２５ないし約２．６マイクログラムの
ペジル化インターフェロンアルファ−２ｂが１週間に１回投与され、あるいは１
キログラムあたり約１．１ないし約１．３マイクログラムのペジル化インターフ
ェロンアルファ−２ｂが１週間に２回（ＢＩＷ）投与される。

【００４０】 組み合わせ治療薬の一部として投与されるペジル化インターフェロンがペジル
化インターフェロンアルファ−２ａである場合、第１および第２の治療期間を包
含する本発明の治療中に投与されるペジル化インターフェロンアルファ−２ａの
治療上有効量は、約５０マイクログラムないし約５００マイクログラムの範囲を
１週間に１回（ＱＷ）であり、好ましくは、約１８０マイクログラムないし約２
５０マイクログラムをＱＷであるか、あるいは有効量は約５０マイクログラムな
いし約２５０マイクログラムの範囲を１週間に２回であり、好ましくは約９０マ
イクログラムないし約１２５マイクログラムを１週間に２回である。

【００４１】 組み合わせ治療薬の一部として小児患者に投与されるペジル化インターフェロ
ン−アルファがペジル化インターフェロンアルファ−２ａである場合、第１およ
び第２の治療期間を包含する本発明の治療中に投与されるペジル化インターフェ
ロンアルファ−２ａの治療上有効量は、約５０マイクログラムないし約５００マ
イクログラムの範囲を１週間に１回（ＱＷ）、好ましくは約３００マイクログラ
ムないし約３７５マイクログラムをＱＷであるか、あるいは小児患者に投与され
るペジル化インターフェロンアルファ−２ａの治療上有効量は約５０マイクログ
ラムないし約２５０マイクログラムの範囲を１週間に２回、好ましくは約１５０
マイクログラムないし約１９０マイクログラムを１週間に１回である。

【００４２】 組み合わせ治療薬の一部としてリバビリンをペジル化インターフェロン−アル
ファとともに、すなわち、ペジル化インターフェロンアルファの投与前、後また
は同時に患者に投与する。ペジル化インターフェロン−アルファの投与は、好ま
しくは、患者がリバビリン投与を受けている期間と同じ期間に行う。ペジル化イ
ンターフェロン−アルファと同時に投与されるリバビリンの量は１日あたり約４
００ないし約１６００ｍｇ、好ましくは約６００ないし約１２００ｍｇ／日ある
いは約８００ないし約１２００ｍｇ／日であり、最も好ましくは約１０００ない
し約１２００ｍｇ／ｋｇ／日である。小児患者がリバビリン投与を受けている期
間と同じ期間に小児患者にペジル化インターフェロン−アルファ投与を行う。ペ
ジル化インターフェロン−アルファと同時に小児患者に投与されるリバビリン量
は、１キログラムあたり１日に約８ないし約１５ｍｇ、好ましくは１キログラム
あたり１日に約８、１２または１５ｍｇであり、分けて投与する。

【００４３】 第１および第２の治療期間においてリバビリンとともに誘導量のインターフェ
ロンアルファを投与するための以下の好ましい具体例が提供される。 第１の治療期間において投与されるリバビリン量は１日に４００ないし１６０
０ｍｇであり、好ましくは６００ないし１２００ｍｇ／日あるいは８００ないし
１２００ｍｇ／日であり、最も好ましくは約１０００ないし１２００ｍｇ／ｋｇ
／日である。第２の治療期間において投与されるリバビリン量は１日に約８００
ないし１２００ｍｇ、好ましくは１日に約１０００ないし１２００ｍｇである。

【００４４】 投与されるインターフェロン−アルファがインターフェロンアルファ−２ａ、
インターフェロンアルファ−２ｂ、または精製インターフェロンアルファ製品か
ら選択される場合、第１の治療期間において投与されるインターフェロンアルフ
ァの治療上有効な誘導量は毎日１０ＭＩＵを２週間、次いで、毎日５ＭＩＵを６
週間、次いで、毎日３ＭＩＵを１６週間であり、第２の治療期間において投与さ
れるインターフェロンアルファの治療上有効量は３ＭＩＵ ＴＩＷを２４週間で
ある。

【００４５】 投与されるインターフェロン−アルファがインターフェロン−アルファ−２ｂ
である場合、第１の治療期間において投与されるインターフェロンアルファ−２
ｂの治療上有効な誘導量は毎日１０ＭＩＵを２週間、次いで、毎日５ＭＩＵを６
週間、次いで、毎日３ＭＩＵを１６週間であり、第２の治療期間において投与さ
れるインターフェロンアルファ−２ｂの治療上有効量は３ＭＩＵ ＴＩＷを２４
週間である。

【００４６】 投与されるインターフェロン−アルファがコンセンサスインターフェロンであ
る場合、２４週間の第１の治療期間において投与されるコンセンサスインターフ
ェロンの量は、毎日を基準にして１５ないし２０マイクログラムを２週間、次い
で、毎日を基準にして９ないし１５マイクログラムを２２週間であり、第２の治
療期間において投与されるコンセンサスインターフェロンの量は９マイクログラ
ムＴＩＷを２４週間である。 本発明の好ましい具体例において、インターフェロン−アルファはインターフ
ェロン−アルファ−２ａまたは−２ｂであり、インターフェロン−アルファ−２
ｂの使用がより好ましい。 第１および第２の治療期間の合計は約４０−５０週間であり、好ましくは４８
週間である。

【００４７】 慢性Ｃ型肝炎にかかっている人は、１またはそれ以上の下記徴候または症状を
示しうる： （ａ）ＡＴＬの上昇 （ｂ）抗−ＨＣＶ抗体に関する陽性試験 （ｃ）ＨＣＶ−ＲＮＡに関する陽性試験により示されるようなＨＣＶの存在 （ｄ）慢性肝臓疾患の臨床的紅斑 （ｅ）肝細胞損傷

【００４８】 本発明を実施するために、インターフェロン−アルファおよびリバビリンの組
み合わせ治療薬または誘導用量のインターフェロン−アルファおよびリバビリン
を、１またはそれ以上の該徴候または症状を除去あるいは少なくとも改善するに
十分な量で、１またはそれ以上の該徴候または症状を示す患者に投与する。治療
上有効量の抗酸化剤を組み合わせ治療薬または誘導用量とともに投与してリバビ
リン関連溶血を改善する。

【００４９】 インターフェロン−アルファとともにリバビリンを患者に投与し、すなわち、
患者が本発明のリバビリン誘導体の投与を受けている期間と同じ期間においてイ
ンターフェロン−アルファ投与を行う。大部分のインターフェロン−アルファ処
方は、経口投与された場合には有効でないので、インターフェロン−アルファの
好ましい投与方法は非経口投与、好ましくは皮下、ＩＶ、またはＩＭ注射による
ものである。インターフェロン−アルファを非経口投与しつつ、リバビリンをカ
プセルまたは錠剤形態として経口投与してもよい。もちろん、両薬剤が利用可能
である両薬剤の他のタイプの投与も企図され、例えば、鼻腔スプレイ、経皮投与
、坐薬による投与、除放性剤形による投与等がある。有効成分を破壊することな
く正しい用量がデリバリーされるかぎりいずれの形態の投与であってもよい。

【００５０】 非経口投与に適したインターフェロン−アルファの医薬組成物を、適当なバッ
ファー、例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、アセテートまたはホスフェートバッファー
、例えば二塩基性リン酸ナトリウム／一塩基性リン酸ナトリウムバッファー、お
よび医薬上許容される賦形剤（例えば、ショ糖）、担体（例えば、ヒト血清アル
ブミン）、毒性試薬（例えば、ＮａＣｌ）、保存料（例えば、チメロソール、ク
レゾールまたはベニルアルコール）、および界面活性剤（例えば、ツインまたは
ポリソルベート）とともに滅菌注射用水中に処方してもよい。インターフェロン
アルファを凍結乾燥粉末として２−８℃にて冷蔵保存してもよい。復元された水
溶液は、２ないし８℃で保存され、復元後２４時間以内に使用された場合、安定
である。例えば、米国特許第４４９２５３７号、第５７６２９２３号および第５
７６６５８２号参照。

【００５１】 本発明の文脈において、用語「検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡがない」は、定量的
、多−サイクル逆転写酵素ＰＣＲにより測定した場合、患者血清１ｍｌあたり１
００コピー未満のＨＣＶ−ＲＮＡが存在することを意味する。好ましくは、本発
明において、下記方法によりＨＣＶ−ＲＮＡを測定する。この方法は本明細書に
おいてＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲという。

【００５２】 本発明の文脈において、用語「実質的に低い検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡ血清レ
ベル」は、ＨＣＶ−ＲＮＡ血清レベルが、最初のＨＣＶ−ＲＮＡ血清レベルと比
較して１０の１乗倍、好ましくは１０の２乗倍、最も好ましくは１０の３乗倍低
いことを意味する。

【００５３】 グアニジニウムチオシアネート−フェノール−クロロホルム法、次いで、エタ
ノール−酢酸アンモニウム沈殿法を用いてＲＮＡを患者血清から抽出する。沈殿
したＲＮＡを遠心分離し、得られたペレットをCentrivapコンソール（Labconco,
Kansas City, Mo.）中で乾燥する。次いで、乾燥ペレットを３０マイクロリッ
トルのＲｎａｓｉｎ（Promega Corp., Madison, WI）、ジチオスレイトールおよ
びジエチルピロカルボネート処理水の混合物中に再懸濁する。ＲＮＡ逆転写（Ｒ
Ｔ）およびＰＣＲを行うまで、−２０℃またはそれ未満に試料を維持する。

【００５４】 ＲＴ反応において全ＲＮＡ配列をｃＤＮＡ配列に変換するために、ランダムヘ
キサデオキシリボヌクレオチド（Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ）を第１
鎖ｃＤＮＡ合成用プライマーとして使用する。再懸濁試料のうち３マイクロリッ
トルの２アリコートを３マイクロリットルの１００ｎｇ／ｌランダムプライマー
に添加し、７０℃にて変性させ、次いで、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２を含有する標準バ
ッファー中のＭ−ＭＬＶ逆転写酵素（USB, Clevland, OH）を用いて４０℃にて
１時間逆転写させる。最終ＲＴ反応体積は２６μｌである。逆転写後、直ちにＰ
ＣＲを開始する。

【００５５】 ＰＣＲ法の修飾バージョンは熱安定性Ｔａｑポリメラーゼを用いて行ってｃＤ
ＮＡを増幅するものである。７５マイクロリットルのＰＣＲ混合物を全ＲＴ反応
体積（２６μｌ）に添加して、全体積１０１μｌ中最終ＭｇＣｌ_２濃度を１．５
ｍＭにする。次いで、各１０１μｌ試料を５０．５μｌに分け、ミネラルオイル
層を表面に置いて蒸発を防止する。

【００５６】 ＰＣＲサイクルは、各々５５℃、７４℃および９４℃にてアニーリング９０秒
、伸長９０秒および変性９０秒からなる。サーモサイクリング試料は、最終７４
℃伸長を１０分間行う。４つの異なるサイクルセットを使用する。全く同一に試
料を充填し、ＲＴ後均一にこれらの試料を分けることによって、１つの試料由来
の４つのチューブが存在する。４つのチューブの各々に異なるサイクル番号を与
え、定量プロセスにおける感度および精度を増加させる。サーモサイクリング効
率は、各セット６０本のチューブに含まれる既知コピー数ＲＮＡ標準物質の満足
な増幅によって評価されるであろう。どちらもＨＣＶゲノムの５’非翻訳領域由
来の２つのプライマーセットを該増幅に用いる。これらのプライマーセットの両
方が高度に保存されており、ＨＣＶの全既知サブタイプを検出する。１９０ｂｐ
の生成物を生じさせたプライマーセット１：上流５’−ＧＴＧ ＧＴＣ ＴＧＣ
ＧＧＡ ＡＣＣ ＧＧＴ ＧＡＧ Ｔ−３’、下流５’−ＴＧＣ ＡＣＧ Ｇ
ＴＣ ＴＡＣ ＧＡＧ ＡＣＣ ＴＣ−３’。２５６ｂｐの生成物を生じさせた
プライマーセット２：上流５’−ＣＴＧ ＴＧＡ ＧＧＡ ＡＣＴ ＡＣＴ Ｇ
ＴＣ ＴＴＣ−３’、下流５’−ＣＣＣ ＴＡＴ ＣＡＧ ＧＣＡ ＧＴＡ Ｃ
ＣＡ ＣＡＡ−３’。

【００５７】 次いで、増幅したｃＤＮＡを３％アガロース中で電気泳動し、ナイロン膜に移
す。標的ＤＮＡをサザンブロッティングおよび非放射性ジゴキシゲニン−標識Ｄ
ＮＡプローブを用いる免疫染色によって検出する。これらの手順はＰＣＲサーモ
サイクルング、アガロースゲル電気泳動、真空−トランスファーサザンブロット
、ハイブリダイゼーションおよび免疫染色のための自動化機器を用いて行う。各
膜は、試料バンドの定量測定用の標準曲線を作成するために用いられる既知コピ
ー数の系列希釈標準を含む。元々、標準曲線は、転写されたクローン由来の注意
深く希釈したＨＣＶ−ＲＮＡから作成される。放射性取りこみの研究、ゲル電気
泳動およびＯＤ２６０を転写物に関して行って、それらが予想された長さである
ことを決定する。ＲＮＡ転写産物定量クローン標準の生成後、「プール」した標
準が得られ、それらはＨＣＶの異質性をよりよく表すものであり、天然の感染に
おいて見られるであろう。これらのプールは、大量の血清または血漿を混合する
ことにより作成される。血清／血漿プールをＰＣＲを用いてクローン転写物に対
してキャリブレーションし、次いで、既知ＰＣＲ−陰性液体中で希釈する。最後
に、該プールのより高いコピー数の試料をChiron Inc.（Emeryville, CA）のｃ
ＤＮＡ Quantiplex核酸検出システムに対してチェックする。これらの「二重に
定量された」プールをアリコートに分け、−７０℃で保存する。５００００００
、１００００００、５０００００、１０００００、１００００および１０００コ
ピー／ｍｌの希釈物を各実験に用いる。

【００５８】 各サザンブロット膜を展開の間ときどき自動化スキャナー／デンシトメーター
を用いてコンピューター中にスキャンして、標準曲線が最も直線的であるのは何
時かを決定する。次いで、その結果得られた電子画像を測定してバンド面積およ
び平均バンド濃度を得る。すべての読みを標準化し、バンド密度を積分し、標準
曲線と比較して、各バンドに関するウイルスコピー数の数値を得る。

【００５９】 本発明の文脈において、用語「持続的なウイルス学的応答」は、本発明により
治療された患者において、組み合わせ治療薬での治療の終了後少なくとも２４週
間にわたり、検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡが存在しないことを意味する。好ましく
は、持続的なウイルス学的応答期間は、治療終了後少なくとも１年−あるいはそ
れ以上であろう。

【００６０】 治療および治療後フォローアップ中に、生化学的数値（ＡＬＴ）、ウイルス学
的数値（ＨＣＶ−ＲＮＡ）、ヘモグロビン（ＨｇＢ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ
）、ＲＢＣ、ＷＢＣ（差分および血小板カウントを伴う）のうち少なくとも１つ
を含む血液学的数値をならびに組織学的（肝臓生検）試験の結果を用いて、研究
治療に対する応答の性質および期間を評価する。第１有効性変数（primary effi
cacy variable）は、治療終了後２４週間目に測定される血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／
ｑＰＣＲ（＜１００コピー／ｍｌ）の消失として定義されるような総体的な応答
である。さらに、ベースライン値と比較した場合のヘモグロビンレベルの低下も
測定する。さらに、肝臓の炎症の減少、Knodell Histology Activity index (HA
I)により測定されるような治療後の肝臓生検における改善、およびＡＬＴの正常
化もまた、第２有効性変数（secondary efficacy variable）として測定される
。選択された研究室パラメーターをモニターすることによって、またいずれかの
不利な事象の発生を記録し評価することによって、研究治療の安全性を評価する
。

【００６１】有効性 第１有効性の目的（the primary efficacy objective）は、治療終了後２４週
目に測定される、検出不可能レベルまたは＜１００コピー／ｍｌのレベルまでの
（検出可能な）血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲの消失として定義される持続的な
ウイルス学的応答に関して治療群１および２を比較することである。ロジスティ
ックレグレッションを用いて下記の第２有効性終点（secondary efficacy Endpo
int）も試験する： 第２有効性終点： ・フォローアップの２４週目においてＡＬＴの正常化を有する患者の割合 ・生検における改善を有する患者の割合（カテゴリーＩ＋ＩＩ＋ＩＩＩを合わせ
たスコア） ・生検スコアにおけるベースラインからの変化（カテゴリーＩ＋ＩＩ＋ＩＩＩを
合わせたスコア） ・ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲに基づく治療の終点における応答率 ・治療の終点においてＡＬＴの正常化を有する患者の割合 ・ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲに基づくフォローアップの２４週目における応答率

【００６２】ウイルス学：エントリー状態およびエントリー時からの変化 血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ試験は中央研究所により行われた。陽性ＨＣＶ
−ＲＮＡアッセイ結果がベースラインにて要求され；ＨＣＶ−ＲＮＡに関して陽
性の患者のみが参加するのに好適であろう。繰り返しアッセイは４、１２、２４
週目ならびにフォローアップの１２および２４週目に予定されるべきである。 下記のようにして応答を評価する： ウイルス学的応答者：ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲが陰性（１ｍｌあたり＜１０
０コピー）である場合に、その時点でその患者は応答者に分類される。 持続的ウイルス学的応答者：患者がフォローアップの２４週目において応答者
である場合、患者は持続的ウイルス学的応答者に分類される。 必要なＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ評価が得られる前に治療を中断した患者を含
め、これらの判断基準に合致しない患者は無応答者に分類されることに注意。 総体的な応答者：血清ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲおよびKnodell HAI Inflamat
ion Scoreにより評価されるような肝臓組織学の変化の両方に基づく。フォロー
アップ２４週目に患者が持続的なウイルス学的応答者であり、正常なＡＬＴを有
する場合に、患者を総体的な応答者に分類する。

【００６３】肝臓生検 患者を研究に参加させる前６ヶ月以内およびフォローアップ２４週目に肝臓生
検を取る。Knodell Histology Activity Scoreを用いて１人の病理学者により生
検の評価を行う。中央の病理学者は患者の同定、治療群、および時間に関してな
にも知らされておらず、治療に関する生検を受け取るだけである（治療前および
治療後）。ベースラインおよびフォローアップ２４週目に観察される炎症活性の
程度を比較することにより研究治療の有効性が評価される。

【００６４】 研究開始前に患者の体重および彼らのベースラインの疾病の特徴（ＨＣＶ遺伝
子型、ヘモグロビンレベルおよび初期ウイルス値）をすべての患者について測定
する。ＨＣＶ−ＲＮＡ／ｑＰＣＲ試験に供される患者血清試料についてＨＣＶ遺
伝子型決定を行うべきである。 疾病のすべての態様を包含するこの有効性の増強は下記のものを生じる： ・検出可能なＨＣＶ−ＲＮＡの持続的根絶 ・肝臓の炎症における改善 ・より少ないヘモグロビン低下 ・ＡＬＴの正常化 ・ＨＱＬにおける改善

【００６５】 臨床研究のデザイン これは、上記パイロット研究において示される、慢性Ｃ型肝炎患者の治療のた
めのレベトロン（Rebetron）（イントロンＡ＋リバビリン）に関連した溶血の改
善におけるビタミンＥの有効性を確認するために設計された治療プロトコルであ
る。 下記の二重盲検処理アーム（double blind treatment arm）を、このプロトコ
ルを分ける選択された中心において患者にランダムに振り分ける： Ａ．レベトロン（イントロンＡ ３ＭＵ ＴＩＷ リバビリン１０００−１２０
００ｍｇ ｐｏ 毎日分けて）＋１０００ＩＵのビタミンＥ，ＢＩＤ Ｂ．レベトロン（イントロンＡ ３ＭＵ ＴＩＷ リバビリン１０００−１２０
００ｍｇ ｐｏ 毎日分けて）＋１０００ＩＵのビタミンＥプラス偽薬 Ｃ．レベトロン（イントロンＡ ３ＭＵ ＴＩＷ リバビリン１０００−１２０
００ｍｇ ｐｏ 毎日分けて）＋マッチした偽薬のみ 患者は体重７５ｋｇまたはそれ以上であり、１２００ｍｇ／日のリバビリンを
与えられる。 ６ヶ月までに患者がウイルスを消失させない場合には、治療を中断する。 合計９０人の患者を参加させる（１群あたり３０人）。

【００６６】 目的 この治療プロトコルの主目的は、ビタミンＥが、リバビリンの使用に伴って発
生する溶血を抑制（対照と比較して、ベースラインからのヘモグロビンの低下の
抑制）できることを確認することである。 第２の目的は、リバビリン用量を減少させる必要性の減少、患者の治療中断の
減少ならびに改善されたクオリティー・オブ・ライフがあるかどうかを決定する
ことである。

【００６７】 研究一覧 プロトコルは、標準用量のレベトロン（イントロンＡ ３ｍｕ ＴＩＷ＋リバビ
リン１０００−１２０００ｍｇ／ｄ）＋１０００ＩＵのビタミンＥまたは２００
０ＩＵのビタミンＥまたは偽薬に関する二重盲検無作為研究である。連続的なヘ
モグロビンレベル、ＨＣＶ ＲＮＡレベルおよびリバビリンレベルが抽出される
。さらに他の溶血マーカーおよびクオリティー・オブ・ライフの道具（活力およ
び鬱尺の尺度）を用いて結果を測定する。１２および２４週目にオフサイト（of
f site）にて仮分析を行うが、その間研究者サイトはブラインドのままである。

【００６８】 研究集団 以前にインターフェロンでの治療を受けていない代償性の慢性Ｃ型肝炎を有す
る成人男性および女性患者。下記の包含判断基準（Inclusion Criteria）に適合
する患者を参加させる。包含判断基準： 患者は下記の判断基準に適合に適合しなければならない： １９ないし７０歳の成人男性または女性 ＰＣＲによればＣ型肝炎ウイルスに関して血清陽性 履歴診断（historical diagnosis）が慢性肝炎と矛盾しないことを確認する病
理学レポートを伴った、このプロトコルに入る前の肝臓生検 参加のために訪問した時に下記の研究室的パラメーターを有する代償性肝臓疾
患： 女性の場合にはヘモグロビン値＞１１ｇ／ｄＬ、男性の場合には＞１２ｇ／
ｄＬ ＷＢＣ＞３０００／ｍｍ^３ 好中球カウント１５００／ｍｍ^３ 血小板＞７００００／ｍｍ^３ 対照と比較して、プロスロンビン時間＜２秒延長、あるいは同等のＩＮＲ比 正常の上限の２０％の範囲内のビリルビン アルブミン＞３．５ｇ／ｄＬ 血清クレアチニン＜１．４ｍｇ／ｄＬ 非糖尿病患者の場合には、絶食時血糖値＜１１５ｍｇ／ｄＬ 糖尿病患者の場合には、ヘモグロビンＡ＜８．５％（薬物治療中および／ま
たは食餌療法中にかかわらず） 甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）が正常限界範囲内 抗核抗体（ＡＮＡ）＜１．１６０ 前年よりも最近のアルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）値が正常限界以内。正
常上限より高い結果を有するが＜５０ｎｇ／ｍｌである患者については下記の両
方が必要である： 研究開始前３ヶ月以内に得られたアルファフェトプロテイン値＜ｎｇ／ｍｌ
であること、ならびに研究開始前３ヶ月以内に得られた超音波が肝細胞癌腫の証
拠に関して陰性であること。

【００６９】排除判断基準 下記判断基準のいずれかが適用される場合には、患者を研究導入から排除する
： アルファインターフェロンまたはリバビリンに対して過敏 慢性Ｃ型肝炎以外の慢性肝臓疾患の他の原因がある 異常ヘモグロビン症（例えば、サラセミア）または溶血性貧血の他の原因を有
する 腹水、出血静脈瘤、または突発性エンセファロプシーの病歴または存在のごと
き進行した肝臓疾患の証拠 当該プロトコルへの患者の関与を妨げる可能性のある、すでに存在している下
記症状を包含する医学的状態： 投薬を要するＣＮＳ外傷または活動性卒中疾患；ほとんど制御されない真性
糖尿病；重症の肺疾患；免疫学的に媒介される疾患；痛風；あるいは研究コース
中の全身的なステロイド投与を要するあるいは要する可能性のある医学的症状。 ストレス試験にて虚血の証拠を有する患者（該試験は、過去１２ヶ月以内に環
状動脈疾患の病歴；虚血に関するＥＣＧの証拠、不整脈、心臓病、環状動脈の手
術、制御されない高血圧、アンギナまたは心筋梗塞の危険性のあるあるいはこれ
らの疾病を有する患者に必要） 臨床的に有意な腎臓の異常を有する患者 アルコール（８０ｇ／日）、ＩＶ薬剤および吸入薬剤のごとき物質乱用。患者
がプロトコルへの包含について考慮すべき物質乱用の病歴を有する場合には、患
者は乱用物質の使用を少なくとも１年間止めていなければならない。以前にメタ
ドンを投与された患者も排除される。 患者はアルコールを断つ必要について相談されなければならない。アルコール
消費量＞２０ｇ／日の患者は当該プロトコルには不適格である。 ヌクレオシドアナログ、アマンタジン／リマンタジン、およびプロテアーゼ阻
害剤の同時使用は排除される。 器官移植の病歴のある患者は排除される。 すでに存在している精神医学的症状；特に、重症のうつ病、あるいは主要な精
神病、自殺観念化および／または自殺企図のごとき重症の精神病の病歴は排除さ
れる。

【００７０】 研究投薬 リバビリン供給 レベトロンの標準的包装で研究投薬を提供する。患者の薬局により、調剤薬局
から直接、あるいはSchering's Commitment to Care programを通じてリバビリ
ンが提供される。リバビリンカプセルは１５−２５℃（５９−７７°Ｆ）の室温
にて保存されなければならない。 リバビリンの投与 １日あたり６００にし１２００ｍｇの範囲の用量でリバビリンが経口経路によ
り毎日２回（ＢＩＤ）投与される。下表に示されるように、８００ｍｇ以上のリ
バビリン用量は研究開始時に訪問した時の患者の体重に基づく：

【００７１】

【表１】

【００７２】 すべてのリバビリン用量をＢＩＤスケジュールで投与する。用量減少を要する
不利な事象が生じた場合には、１日の全用量を調節すべきである。

【００７３】 イントロンＡ供給 ３ＭＵ ＴＩＷを投与するための適当な強度のイントロンＡ（Intron A）が患
者により取得される。これは患者の薬局から、調剤薬局から直接、あるいはSche
ring's Commitment to Care programを通じて供給される。

【００７４】 イントロンＡの投与 皮下経路によりイントロンＡを投与する。さらなる情報を得るためにはイント
ロンＡ包装中の説明書参照。

【００７５】 ビタミンＥ／偽薬の供給および投与 ビタミンＥ（R.P.Scherer Corp, St Petersburg, FLAから入手可能）は、５０
０ＩＵのビタミンＥ強度のカプセル形態として供給される。カプセルは一般的な
ビン中に包装される。適当にマッチした偽薬カプセルも一般的なビン中に供給さ
れる。こえっらはSchering-Plough Corporationから直接供給される。研究群（
ビタミンＥ／ビタミンＥ、ビタミンＥ／偽薬、あるいは偽薬／偽薬）に応じてカ
プセルは１ヶ月分包装される。各患者は、以下のように毎日を基準にして午前に
２カプセル、午後に２カプセル服用する：研究群（ビタミンＥ／ビタミンＥ）に
ついて−午前に５００ＩＵのビタミンＥカプセル２錠および午後にビタミンＥカ
プセル２錠；研究群（ビタミンＥ／偽薬）について−午前に５００ＩＵのビタミ
ンＥカプセル２錠および午後に偽薬カプセル２錠；研究群（偽薬／偽薬）につい
て−午前に偽薬カプセル２錠および午後に偽薬カプセル２錠。

【００７６】 治療期間 イントロンＡおよびリバビリンの両方での治療期間は４８週間までとする。 我々は、本発明の臨床研究デザインによる組み合わせ治療薬とともに抗酸化剤
を用いると、組み合わせ治療薬での最初の１２週間におけるリバビリン関連溶血
性貧血の重さが著しく軽減され、履歴対照と比較して、低下したリバビリン関連
溶血性貧血レベルが組み合わせ治療期間中ずっと継続すると考える。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/122 Ａ６１Ｋ 31/122 31/198 31/198 31/355 31/355 31/375 31/375 33/04 33/04 38/21 Ａ６１Ｐ 7/06 Ａ６１Ｐ 7/06 31/12 31/12 39/06 39/06 43/00 １２１ 43/00 １２１ Ａ６１Ｋ 37/66 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｔ Ｚ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ポール・ダブリュー・グルー アメリカ合衆国08822ニュージャージー州 フレミントン、アレンズ・コーナー・ロー ド13番 (72)発明者 エドワード・パイケン アメリカ合衆国90274カリフォルニア州パ ロス・ベルデス・エステイツ、ビア・ビサ リア2007番 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA44 DA22 MA02 NA05 NA06 ZA552 ZB332 ZC751 4C086 AA01 AA02 BA09 BA18 EA11 HA08 MA02 MA04 NA05 NA06 ZA55 ZB33 ZC75 4C206 AA01 AA02 BA02 CA09 CA16 CA34 CB27 JA30 JA59 MA02 MA04 NA05 NA06 ZA55 ZB33 ZC75

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 リバビリンを用いた罹病性ウイルス感染の治療に関連したリ
   バビリン関連溶血を改善するための医薬の製造のための抗酸化剤の使用。
2. 【請求項２】 インターフェロン−アルファおよびリバビリンの組み合わせ
   治療薬を用いた慢性ＨＣＶ感染の治療に関連したリバビリン関連溶血を改善する
   ための医薬の製造のための抗酸化剤の使用。
3. 【請求項３】 インターフェロンアルファがインターフェロンアルファ−２
   ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペジル化インターフェロンアルファ−２
   ａ、ペジル化インターフェロンアルファ−２ｂ、またはコンセンサスインターフ
   ェロンもしくは精製インターフェロンアルファ製品である請求項２の使用。
4. 【請求項４】 抗酸化剤がビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、補酵素−
   Ｑ１０、ＢＨＡ、ＢＨＴ、Ｎ−アセチルシステイン、セレン、パナビル、シリブ
   ム・マリアヌム、リコペン、またはこれらの混合物である上記請求項のいずれか
   に記載の使用。
5. 【請求項５】 抗酸化剤が水溶性ミタミンＥ誘導体である上記請求項のいず
   れかに記載の使用。
6. 【請求項６】 抗酸化剤がアルファ−トコフェリルエステル、好ましくはａ
   ，ｄ−アルファ−トコフェリルエステルである上記請求項のいずれかに記載の使
   用。
7. 【請求項７】 抗酸化剤がアルファ−トコフェリルポリエチレングリコール
   エステル、好ましくはアルファ−トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸
   エステルである上記請求項のいずれかに記載の使用。
8. 【請求項８】 治療が、検出可能なウイルスＲＮＡを低下させるに十分な治
   療上有効量のリバビリンを特徴とする上記請求項のいずれかに記載の使用。
9. 【請求項９】 治療が、検出可能なウイルスＲＮＡを低下させるに十分なイ
   ンターフェロンアルファおよびリバビリンを含有する治療上有効量の組み合わせ
   治療薬を特徴とする上記請求項のいずれかに記載の使用。
10. 【請求項１０】 治療が、少なくとも約２４週間、好ましくは少なくとも約
    ４８週間の第１の期間において投与される３ＭＩＵ ＴＩＷのインターフェロン
    アルファ−２および約６００ｍｇないし約１６００ｍｇ／日 ＰＯのリバビリン
    を含有する組み合わせ治療薬を特徴とする上記請求項のいずれかに記載の使用。
11. 【請求項１１】 治療が、少なくとも約２４週間、好ましくは少なくとも約
    ４８週間の第１の期間において投与される約０．５ないし約１．５μｇ／ｋｇ／
    日 ＱＷのペジル化インターフェロンアルファ−２ｂおよび約６００ｍｇないし
    約１６００ｍｇｍｇ／日のリバビリンを含有する組み合わせ治療薬をとくちょう
    とする上記請求項のいずれかに記載の使用。
12. 【請求項１２】 治療が、第１の期間終了後における少なくとも約２４週間
    の第２の期間において抗酸化剤とともに１日あたり約６００ないし１６００ｍｇ
    のリバビリンを投与することをさらに特徴とする請求項９、１０または１１に記
    載の使用。
13. 【請求項１３】 治療が、第１の期間の前に投与される誘導量のインターフ
    ェロンアルファ−２ｂおよびリバビリンあるいは誘導治療用量のペジル化インタ
    ーフェロンアルファ−２ａもしくは２ｂおよびリバビリンのいずれかをさらに特
    徴とする上記請求項のいずれかに記載の使用。
14. 【請求項１４】 治療が、（ａ）２４週間の第１の治療期間においてリバビ
    リン関連溶血を改善するに十分な治療上有効量の抗酸化剤を、１日あたり約８０
    ０ないし１２００ｍｇのリバビリンおよび治療上有効量のインターフェロン−ア
    ルファ−２ｂの組み合わせ治療薬とともに、下記投与規則に従って該患者に投与
    すること：毎日約１０ＭＩＵのインターフェロン−アルファ−２ｂを２週間、次
    いで毎日５ＭＩＵのインターフェロン−アルファを６週間、次いで毎日３ＭＩＵ
    のインターフェロン−アルファを１６週間、そして（ｃ）２４週間の第２の治療
    期間において１日あたり約８００ないし１２００ｍｇのリバビリンおよび３ＭＩ
    Ｕ ＴＩＷのインターフェロン−アルファを、リバビリン関連溶血を改善するに
    十分な治療上有効量の抗酸化剤とともに該患者に投与することを特徴とする上記
    請求項のいずれかに記載の使用。