JP2014533729A - ケルセチンを含有するｃ型肝炎ウイルスの感染を治療するための医薬品 - Google Patents

ケルセチンを含有するｃ型肝炎ウイルスの感染を治療するための医薬品 Download PDF

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Abstract

ケルセチンを、ビタミンＢ３、ビタミンＣ、葉酸化合物の一つ以上とともに含む組成物を用いて、Ｃ型肝炎ウイルスの感染を治療するための方法。また、肝がんを含む熱ショックタンパク質のレベル上昇に関連した状態を上記組成物を用いて治療するための方法も開示されている。

Description

本発明は、ケルセチン含有組成物を用いてＣ型肝炎ウイルスの感染を治療する方法に関する。
Ｃ型肝炎は、主として肝臓に影響を及ぼすＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）により引き起こされる感染症である。感染は多くの場合無症状性であるが、慢性感染は肝臓に損傷を与え、最終的には肝硬変になる。肝硬変は多くの場合、肝不全又は肝がんに進行する。ＨＣＶは、血液と血液との接触にて広がり、最も典型的な場合として、輸血時に広がる。慢性ＨＣＶ感染患者の大部分は、治療をしなければ完治しないであろう。
慢性ＨＣＶに対する現行の治療法としては、ペグインターフェロンアルファとリバビリンとの併用療法が挙げられ、それは、ＨＣＶ遺伝子型２及び３に感染した患者において７６〜８２％の持続性ウイルス学的著効（ＳＶＲ）に達する。患者がＨＣＶ遺伝子型１に感染している場合は、ペグインターフェロンアルファ／リバビリンレジメンでは、典型的にはわずかに５０％のＳＶＲに達するのみである。米国における患者の大部分は、ＨＣＶ遺伝子型１に感染している。２つの新たな薬物、即ち、ＶＩＣＴＲＥＬＩＳ（登録商標）（ボセプレビル）及びＩＮＣＩＶＥＫ（登録商標）（テラプレビル）の各々を、慢性ＨＣＶ感染を治療するためにペグインターフェロンアルファ及び／又はリバビリンと組み合わせて使用できる。上記した薬物レジメンは、典型的には多くの副作用を来たし、同副作用としては、それらに限定されるものではないが、発熱、疲労／筋肉痛、頭痛、吐き気、関節痛、うつ病、皮膚発疹、好中球減少症、貧血、血小板減少症及び出生異常が挙げられる。
ケルセチンのような抗ウイルス効果をも有するある種の天然由来の抗酸化物質が急性期及び慢性期のウイルス性疾患及び遊離ラジカルに誘導される疾病を抑制することは知られている。更に、幾らかの天然由来の抗酸化物質は、例えば、ヒドロキシルラジカル、スーパーオキシド、オキシサルファ、二酸化硫黄及び二酸化窒素のような生物学的に関連した酸素種との反応にて相乗効果を示す。
ケルセチンは、遊離ラジカルに誘導される疾病を改善することに加えて、熱ショックタンパク質の合成を抑制する。熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、分子シャペロンとして知られる細胞内タンパク質である。ＨＳＰは、タンパク質の適切なフォールディングに関与するとともに、損傷又はストレスに対する細胞性応答にも関与する。幾らかの例において、ＨＳＰは、ウイルスの複製又は感染においても必要とされる。
本発明は、ＨＣＶ感染を治療するための方法であって、治療を必要とする対象者に有効量のケルセチン含有組成物を投与することによる方法を特徴としており、同組成物は、ビタミンＢ３、ビタミンＣ及び葉酸化合物のうちの一つ以上も含む。別の態様において、本発明は、ケルセチン、ビタミンＢ３、ビタミンＣ及びＬ−メチル葉酸塩（５−メチルテトラヒドロ葉酸又はＭＥＴＡＦＯＬＩＮ（登録商標）としても公知である）の形態である葉酸を含有する化合物を使用してＨＣＶ感染を治療することを特徴とする。加えて、本発明の別の態様は、上記した組成物とともに抗ウイルス薬を使用してＨＣＶ感染を治療することを特徴とする。
更に別の態様において、本発明は、一部には熱ショックタンパク質の過剰発現により引き起こされる状態を治療するための方法を特徴とする。このような状態としては、自己免疫疾患、血管疾患、妊娠に関連した疾患、ウイルス感染及びある種のがんが挙げられるが、それらに限定されるものではない。同方法は、上記した組成物の有効量を、治療を必要とする対象者に投与することによる。
組成物は、乾燥形態（例えば、粉末又は錠剤）であっても、液状形態（例えば、飲料又はシロップ）であっても、栄養補助食品又は製薬処方物であり得る。栄養補助食品又は製薬処方物は、錠剤、カプセル剤、ソフトチュー（ｓｏｆｔ ｃｈｅｗ）、ゲル、又は滅菌注射剤の形態であり得る。組成物はまた、食品であってもよい。例としては、紅茶（例えば、紅茶飲料及びディーバッグの内容物）、ソフトドリンク、ジュース（例えば、果実エキス又はジュース飲料）、牛乳、コーヒー、ゼリー、アイスクリーム、ヨーグルト、クッキー、シリアル、チョコレート及びスナックバーが挙げられる。
本発明の一つ以上の実施形態の詳細を以下の詳細な説明に記載する。本発明のその他の特徴、目的及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。
本発明は、一部には、ビタミンＢ３、ビタミンＣ及び葉酸化合物のうちの一つ以上とケルセチンとの併用が、ＨＣＶに感染した対象者において、ＨＣＶ細胞内タンパク質産生及び感染性ウイルス産生の相乗的な阻害作用を示すといった予想外の知見に基づいている。
従って、本発明は、ケルセチン及びビタミンＢ３を含有する組成物の有効量を投与することによって、ＨＣＶに感染した対象者を治療するための方法を特徴とする。別の実施形態において、ケルセチン及びビタミンＣがＨＣＶ感染を治療するために使用され得る。更に、ＨＣＶは、ケルセチン、ビタミンＢ３及びビタミンＣを含む組成物を使用して治療できる。付随的な実施形態において、上述の組成物は、葉酸化合物、好ましくはＬ−メチル葉酸塩を含むこともできる。付随的に、上記した組成物に、ルテオリン、エピガロカテキン没食子酸塩（ＥＧＣＧ）又はそれら両方を加えることができる。本発明に従って、ＨＣＶは上記した組成物を抗ウイルス薬と併用投与することによって治療することができる。本発明に従って、対象者に対して組成物を抗ウイルス薬と併用投与することによって、抗ウイルス薬に関連する副作用（例えば、発熱、疲労／筋肉痛、頭痛、吐き気、関節痛、うつ病、皮膚発疹、好中球減少症、貧血、血小板減少症及び出生異常）を低減し、ＨＣＶ感染を治療するために使用されるべくこれらの薬物を、有利に、より低用量にすることができる。「併用投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」なる用語は、２つの異なる治療療法の同時投与又は連続投与を指す。「連続投与」なる用語は、第１の組成物を投与後すぐに第２の組成物を投与することを指す。例えば、第２の組成物は、第１の組成物を投与してから、３０分、１時間、２時間又は４時間後に投与され得る。
理論に拘束されるものではないが、上記した組成物は、以下の作用機序によってＨＣＶ感染を改善するために機能し得る。
大部分のウイルスと同様に、ＨＣＶは、感染性のウイルス粒子を複製及び生成するために宿主細胞タンパク質に依存する。宿主細胞タンパク質のなかでは、ＨＣＶが増殖するには熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）が必要である。ＨＳＰは、分子シャペロンとして知られる細胞内タンパク質である。ＨＳＰは、タンパク質の適切なフォールディングに関与するとともに、損傷又はストレスに対する細胞性応答にも関与する。ケルセチンは、ビタミンＢ３、ビタミンＣ及び葉酸化合物のうちの一つ以上との併用により、ＨＣＶの増殖に必要とされる熱ショックタンパク質の合成を相乗的に阻害する。
例えば、肝硬変及び肝がんといったＨＣＶ感染に起因する疾病は、上述の組成物を用いて、単独治療として、あるいは現在許容されている治療法と組み合わせて、治療され得る。肝がんの場合、上述の組成物は、単独で、あるいは化学療法剤とともに投与され得る。化学療法剤としては、それらに限定されるものではないが、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、シスプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、ミトキサントロン、エピルビシン、カペシタビン及びタモキシフェンが挙げられる。上記した組成物はまた、熱ショックタンパク質又は熱ショックタンパク質に対する抗体のレベル上昇に伴う疾病又は疾患を治療するために使用され得る。これらの疾病又は疾患は、自己免疫疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、全身性硬化症及び多発性硬化症）、血管疾患（例えば、末梢血管障害、腎血管障害及び脳の小血管障害）、妊娠に関連した疾患（例えば、妊娠時の一過性高血圧症及び子癇前症）、冠動脈性心疾患及びがん（例えば、乳がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮頸がん、口腔がん、胃がん、肝がん、すい臓がん、結腸直腸がん、肺がん、泌尿器系のがん、前立腺がん、白血病、リンパ腫、下垂体がん、副腎がん及び皮膚がんならびに神経系腫瘍）である。
加えて、組成物は、その複製を宿主の熱ショックタンパク質発現レベルの上昇に依存するウイルス（例えば、アデノウイルス、ポリオーマウイルス、ヒトパピローマウイルス及びヒト免疫不全ウイルス）に感染した対象者を治療するためにも使用できる。上記した組成物を必要とする対象者の同組成物での治療により、直前に述べたウイルスの複製に起因するマイナスの副作用を軽減できる。
ケルセチンの効果は、ビタミンＢ３、ビタミンＣ又はそれら両方によって高められる。例えば、ケルセチン、ビタミンＢ３及びビタミンＣの組み合わせは、血漿中のケルセチンレベルを、ケルセチン単独、あるいはケルセチンとビタミンＢ３との組み合わせの場合の５倍までのレベルで維持する。更に、ケルセチン、ビタミンＢ３及びビタミンＣの組み合わせは、血漿中の半減期を、ケルセチン単独の場合の２倍延長し、ケルセチン及びビタミンＢ３の組み合わせの場合の１．５倍延長する。例えば、米国特許第７７４５４８６号明細書及び第７７４５４８７号明細書を参照されたい。葉酸化合物、好ましくは、Ｌ−メチル葉酸塩（５−メチルテトラヒドロ葉酸又はＭＥＴＡＦＯＬＩＮ（登録商標）としても公知である）はケルセチンの効果を向上させ、並びに、ケルセチンと、ビタミンＢ３、ビタミンＣ又はそれらの両方との組み合わせの効果を向上させる。
典型的には、対象者は、一日に１回、又は定期的に、２０ｍｇ〜３ｇ（好ましくは、２５０ｍｇ〜１ｇ）のケルセチンを提供する量の組成物を投与され得る。本発明の組成物にビタミンＢ３、ビタミンＣ又は葉酸が含まれる場合、２０μｇ〜３ｇのビタミンＢ３、２００μｇ〜３ｇのビタミンＣ、又は４０〜３０００μｇの葉酸化合物を各投与量又は一人分が含むと好ましい。
「ケルセチン」なる用語は、ケルセチンアグリコン及びケルセチン誘導体の両方を指し、必ずしもそれらに限定されるものではないが、ケルセチン−３−Ｏ−グリコシド、ケルセチン−５−Ｏ−グリコシド、ケルセチン−７−Ｏ−グリコシド、ケルセチン−９−Ｏ−グリコシド、ケルセチン−３−Ｏ−ルチノシド、ケルセチン−３−Ｏ−［α−ラムノシル−（１→２）−α−ラムノシル−（１→６）］−β−グルコシド、ケルセチン−３−Ｏ−ガラクトシド、ケルセチン−７−Ｏ−ガラクトシド、ケルセチン−３−Ｏ−ラムノシド及びケルセチン−７−Ｏ−ガラクトシドを指す。消化されると、ケルセチン誘導体はケルセチンアグリコン及びその他の活性誘導体に変換され、それらは体内に吸収される。これらケルセチンアグリコン及びその他の活性誘導体は、その後、種々の修飾のなかでも、硫酸化、メチル化、グルクロニル化及び／又はグルコシド化（ｇｌｕｃｏｓｉｄａｔｅｄ）され得る。上述のケルセチンの量は、ケルセチンアグリコンの量、又はケルセチン誘導体のケルセチン部分の量を指す。ケルセチンは、純粋な形態、或いは、混合物（例えば、植物抽出物）の成分として、のいずれかにて組成物中に加えられ得る。市販のケルセチンの例としては、ケルセジェン ファーマシューティカルズ（Ｑｕｅｒｃｅｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（マサチューセッツ州Ｓｕｄｂｕｒｙ所在）及びＭｅｒｃｋ ＨＧａＡ（ドイツ国）から入手できるＱＵ９９５（９９．５％ケルセチンを含む）及びＱＵ９８５（９８．５％のケルセチンを含む）を含む。本明細書に記載されている「ビタミンＢ３」は、種々の形態にあるビタミンＢ３を含み、ナイアシンアミド、ニコチン酸、ニコチンアミド、ヘキサナイアシンイノシトールを含む。本明細書に記載されている「ビタミンＣ」は、ビタミンＣ（即ち、Ｌ−アスコルビン酸、Ｄ−アスコルビン酸、又はそれらの両方）及びその塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム）を含む。本明細書に記載されている「葉酸化合物」は、ビタミンＢ９、葉酸塩、プテロイルグルタミン酸（ｐｔｅｒｏｙｌｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）及びＬ−メチル葉酸塩（５−メチルテトラヒドロ葉酸又はＭＥＴＡＦＯＬＩＮ（登録商標）としても公知である）を含む。本発明の組成物中の葉酸化合物の量は、その他の成分、即ち、ケルセチン、ビタミンＢ３及びビタミンＣの量に依存する。より詳細には、単位用量或いは一人分当たりの４つの成分の意図される量に依存する。各用量或いは一人分は、１００〜１２００μｇの葉酸化合物を含むと好ましい。
本発明の組成物は種々の形であり得る。例えば、同組成物は、ケルセチン、ナイアシンアミド、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、葉酸、糖、コーンシロップ、スクラロース、大豆レシチン、コーンスターチ、グリセリン、パーム油、キシリトール、カラギーナン、ＦＤ＆Ｃ黄色＃６、ＦＤ＆Ｃ黄色＃５及び天然の、及び／又は人工の香味料を含むソフトチュー（ｓｏｆｔ ｃｈｅｗ）組成物であり得る。例示的な一人分のソフトチュー組成物（５．１５ｇ）は、２５０ｍｇのケルセチン、１２．９ｍｇのビタミンＢ３（即ち、ナイアシンアミド）及び３８２．８ｍｇのビタミンＣ（即ち、Ｌ−アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウム）を含む。対象者は、このソフトチュー組成物の一人分を１〜８回（例えば、一人分を４回）を毎日摂取する。摂取量は、例えば、治療を受けるべき疾患又は状態及び対象者の物理的な状態に応じて変更可能である。このソフトチューの別の例示的な組成物は、チューあたり、５．２５重量％のケルセチン、０．２５重量％のビタミンＢ３及び７．８１重量％のビタミンＣ（即ち、Ｌ−アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウム）に加えて２００μｇの葉酸を含む。
組成物は更に、一つ以上の活性成分、イソフラボン（例えば、ゲニステイン又はゲニスチン）、クルクミン、レスベラトロル、ルテオリン、エピガロカテキン没食子酸塩（ＥＧＣＧ）、コエンザイムＱ１０、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）などを更に含み得る。好ましい組成物は、ケルセチン、ビタミンＢ３、ビタミンＣ、及び葉酸化合物に加えて、ルテオリン、ＥＧＣＧ又はそれら両方を含む。これらの活性成分は、純粋な形態にて、或いは混合物（例えば、植物又は動物からの抽出物）の成分として、組成物に加えられる。これらの成分の各々の適切な一日量は、例えば、治療を受けるべき疾患又は状態及び対象者の物理的な状態に応じて変更可能である。これらの成分の幾らかの例示的な一日量は、２０〜２５００ｍｇ（好ましくは２５０〜１０００ｍｇ）のクルクミン、１０〜１０００ｍｇ（好ましくは１００〜５００ｍｇ）のレスベラトロル、５０〜１０００ｍｇ（好ましくは１００〜７００ｍｇ）のＥＧＣＧ、２５〜３００ｍｇ（好ましくは５０〜１００ｍｇ）のゲニステイン／ゲニスチン、１０〜１０００ｍｇ（好ましくは１００〜２００ｍｇ）のルテオリン、５０〜１０００ｍｇ（好ましくは７０〜５００ｍｇ）のＥＰＡ及び５０〜１０００ｍｇ（好ましくは８０〜７００ｍｇ）のＤＨＡである。
上記した組成物が粉末の形態である場合、飲料、ペースト、ゼリー、カプセル又は錠剤を調製するために簡便に使用され得る。ラクトース及びコーンスターチは、カプセルの希釈剤として、そして錠剤の担体として一般的に使用される。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤が錠剤には典型的に含まれている。
本発明の組成物は、栄養補助食品又は製薬処方物であり得る。栄養補助食品として、ミネラル又はアミノ酸のような付随的な栄養素を含むことができる。製薬処方物は、製薬的に許容可能な賦形剤とともに同組成物を含む、滅菌した注射可能又は注入可能な溶液であり得る。組成物はまた、食品でもよい。本明細書において使用されるように、「食品」なる用語は、ヒト及び動物に栄養分を与えるために、正常の、又は加速された成長を持続するために、或いは持久力又は集中力を維持するために使用される任意の種類の液体材料及び固体／半固体材料を広く参照する。ヒト食品の例としては、それらに限定されるものではないが、茶ベースの飲料、ジュース、コーヒー、牛乳、ゼリー、クッキー、シリアル、チョコレート、スナックバー、ハーブ抽出物、乳製品（例えば、アイスクリーム及びヨーグルト）、大豆食品（例えば、豆腐）及び米製品が挙げられる。
「改善する」、「高める」、「治療する」及び「低くする」なる用語は、上述の状態の一つ以上を改善することが必要な、直前に述べた疾患の一つ以上を有する、或いは同疾患若しくは状態の一つ以上の症状若しくは素因を有する対象者に対して、これらの状態の一つ以上を改善する目的で、或いは、これらの疾患の一つ以上又はこれらの状態若しくは疾患の一つ以上の症状若しくは素因を阻止する、治す、緩和する、軽減する、治療する、若しくは改善する目的で、本発明の組成物の有効量を投与することを指す。用語「投与すること」は、任意の適切な形態、例えば、食品、飲料、錠剤、カプセル、懸濁剤及び溶液、にて本発明の組成物を対象者に、経口投与すること、或いは非経口投与すること、を包含する。用語「非経口の」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨下、髄腔内、病巣内及び頭蓋内注入並びに種々の注入技術を指す。「有効量」は、治療効果（例えば、肝臓又は血清内におけるＨＣＶレベルを低減する）を提供するのに十分である組成物の用量を指す。インビボ及びインビトロのいずれの研究も、最適な投与経路及び投与量を決定するために実施され得る。
上記した組成物は、上記した状態を治療する上において、インビトロ試験によってその効果を予備的にスクリーニングした後に、動物実験及び臨床治験によって確認することができる。その他の適切な分析試験及び生物学的試験は当業者には明らかである。例えば、上記した組成物の有効性は、インビトロにてウイルス複製試験を実施することによって測定できる。
その他の実施形態
本明細書に開示されている特徴の全ては、任意の組み合わせにて組み合わせられ得る。本明細書に開示されている各特徴は、同一の、同等の、或いは類似の目的を果たす代替的な特徴によって置き換えることができる。従って、明示的に別段の定めをした場合を除き、開示された各特徴は、一般的な系列の同等の、或いは類似の特徴のほんの一例である。
上述の記載から、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、本発明の本質的な特徴を容易に確認でき、種々の用途及び状態に適合させるべく、本発明の種々の変更及び修正を行うことができる。従って、その他の実施形態もまた、以下に記載された特許請求の範囲の範囲内にある。

Claims (22)

  1. Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、前記方法は、治療を必要とする対象者に、有効量の組成物であって、ケルセチン及び、ビタミンＢ３、ビタミンＣ又は葉酸化合物、を含む組成物を投与することを含む、方法。
  2. 組成物はビタミンＢ３を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 組成物はビタミンＣを含む、請求項１に記載の方法。
  4. 組成物は葉酸化合物を含む、請求項１に記載の方法。
  5. 葉酸化合物は、Ｌ−メチル葉酸塩である、請求項４に記載の方法。
  6. 組成物はビタミンＣを含む、請求項２に記載の方法。
  7. 組成物は葉酸化合物を含む、請求項６に記載の方法。
  8. 葉酸化合物は、Ｌ−メチル葉酸塩である、請求項７に記載の方法。
  9. 組成物は葉酸化合物を含む、請求項２に記載の方法。
  10. 組成物は葉酸化合物を含む、請求項３に記載の方法。
  11. 組成物は、ゲニステイン、ゲニスチン、クルクミン、レスベラトロル、ルテオリン、エピガロカテキン没食子酸塩（ＥＧＣＧ）、コエンザイムＱ１０、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の一つ以上を更に含む、請求項１に記載の方法。
  12. 組成物は、ルテオリン又はエピガロカテキン没食子酸塩（ＥＧＣＧ）を含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 組成物は抗ウイルス薬とともに投与される、請求項１に記載の方法。
  14. 抗ウイルス薬は、ペグインターフェロンアルファ、リバビリン、ボセプレビル又はテラプレビルである、請求項１３に記載の方法。
  15. 熱ショックタンパク質レベルの上昇に関連した疾患を治療するための方法であって、前記方法は、治療を必要とする対象者に、有効量の組成物であって、ケルセチンと、ビタミンＢ３、ビタミンＣ又は葉酸化合物の一つ以上と、を含む組成物を投与することを含む、方法。
  16. 組成物はビタミンＢ３を含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 組成物はビタミンＣを含む、請求項１６に記載の方法。
  18. 組成物は葉酸化合物を含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 葉酸化合物は、Ｌ−メチル葉酸塩である、請求項１８に記載の方法。
  20. 組成物は、ゲニステイン、ゲニスチン、クルクミン、レスベラトロル、ルテオリン、エピガロカテキン没食子酸塩（ＥＧＣＧ）、コエンザイムＱ１０、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の一つ以上を更に含む、請求項１５に記載の方法。
  21. 組成物は、ルテオリン又はエピガロカテキン没食子酸塩（ＥＧＣＧ）を含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 疾患は、自己免疫疾患、血管疾患、妊娠に関連した疾患、ウイルス感染、又は肝臓もしくはその他のがんである、請求項１５に記載の方法。
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