CN113164440A - 减少癌症患者的主要血栓事件的组合物和方法 - Google Patents

减少癌症患者的主要血栓事件的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于减少癌症患者的可溶性P‑选择素和主要血栓事件的方法。

Description

减少癌症患者的主要血栓事件的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年11月30日提交的美国临时申请号62/773,696的优先权，该美国临时申请通过引用以其全文特此并入。
政府利益
本发明部分地以美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的NIH批准号(Grant No.)HL112302由政府支持。美国政府享有本发明的某些权利。
发明内容
本发明涉及用于减少癌症患者的可溶性P-选择素和主要血栓事件的方法。
各种实施例描述了用于减少癌症患者的可溶性P-选择素的方法，该方法包括向该患者施用有效量的异槲皮素或槲皮素。
一些实施例描述了用于减少或预防癌症患者的血栓形成的方法，该方法包括向该患者施用有效量的异槲皮素或槲皮素。
在一些实施例中，描述了用于促进癌症患者的肿瘤消退的方法，该方法包括向该患者施用有效量的异槲皮素或槲皮素。
各种实施例描述了用于减少癌症患者的可溶性P-选择素的药物组合物，该药物组合物包含500-1000mg的异槲皮素或槲皮素以及药学上可接受的赋形剂。
一些实施例描述了用于减少或预防癌症患者的血栓形成的药物组合物，该药物组合物包含500-1000mg的异槲皮素或槲皮素以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，描述了用于促进癌症患者的肿瘤消退的药物组合物，该药物组合物包含500-1000mg的异槲皮素或槲皮素以及药学上可接受的赋形剂。
一些实施例描述了用于稳定或减少癌症患者的转移性癌症的药物组合物，该药物组合物包含500-1000mg的异槲皮素或槲皮素以及药学上可接受的赋形剂。
各种实施例描述了异槲皮素或槲皮素的口服剂量为每天500mg。在另外的实施例中，异槲皮素或槲皮素的口服剂量为每天1000mg。
在另外的实施例中，在施用异槲皮素或槲皮素后，与可溶性P-选择素的参考或基线水平相比，可溶性P-选择素降低了至少约30％。
在又另外的实施例中，在施用异槲皮素或槲皮素后，与可溶性P-选择素的参考或基线水平相比，可溶性P-选择素降低范围为30％-40％、40％-50％、55％-60％、60％-70％、70％-75％或75％-80％。
在又另外的实施例中，患者已经被诊断出患有转移性癌症。在另外的实施例中，转移性癌症是结直肠癌、胰腺癌或非小细胞肺癌。
在另外的实施例中，转移性癌症选自由以下组成的组：霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、宫颈癌、肺癌、皮肤癌如鳞状细胞癌或基底细胞癌、头颈癌、胃癌和胰腺癌的转移形式。
在另外的实施例中，癌症选自由以下组成的组：雌激素受体依赖性乳腺癌、雌激素受体非依赖性乳腺癌、激素受体依赖性前列腺癌、激素受体非依赖性前列腺癌、脑癌、肾癌、成胶质细胞瘤、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、结直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、泌尿生殖系统癌、胃肠道癌、子宫癌、卵巢癌、星形细胞瘤、神经胶质瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、角膜癌(Keratoakantoma)、鲍恩病、皮肤T细胞淋巴瘤、黑色素瘤、基底细胞癌、光线性角化病；鱼鳞癣(ichtiosis)；痤疮、寻常痤疮、肉瘤、卡波西肉瘤、骨肉瘤、头颈癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、白血病、淋巴瘤和/或其他血细胞癌。
在另外的实施例中，患者在治疗期间没有表现出严重不良事件(3或4级毒性)。
在另外的实施例中，患者在治疗期间没有表现出主要静脉血栓栓塞(VTE)。在又另外的实施例中，患者在治疗后至少30-60天没有表现出VTE。
在另外的实施例中，患者在治疗期间没有表现出大出血。
在另外的实施例中，在施用异槲皮素或槲皮素后，与血小板依赖性凝血酶的参考或基线水平相比，患者表现出血小板依赖性凝血酶生成减少约30％-60％。
在另外的实施例中，在施用异槲皮素或芦丁后，与D-二聚体血浆浓度的参考或基线水平相比，患者表现出D-二聚体血浆浓度降低约20％-30％。
在另外的实施例中，异槲皮素或槲皮素以组合物施用，该组合物包含约20微克至约3克的维生素B3，并且任选地进一步包含约200微克至约3克的维生素C，并且进一步任选地包含1000微克至约3000微克的叶酸。
在另外的实施例中，当与可溶性P-选择素的参考或基线水平相比时，患者在施用异槲皮素或槲皮素之前表现出升高的可溶性P-选择素水平。
各种实施例描述了用于减少癌症患者的可溶性P-选择素的药物组合物，该药物组合物包含500-1000mg的异槲皮素或槲皮素以及药学上可接受的赋形剂。
各种实施例描述了用于减少或预防癌症患者的血栓形成的药物组合物，该药物组合物包含500-1000mg的异槲皮素或槲皮素以及药学上可接受的赋形剂。
各种实施例描述了用于促进癌症患者的肿瘤消退的药物组合物，该药物组合物包含500-1000mg的异槲皮素或槲皮素以及药学上可接受的赋形剂。
各种实施例描述了用于稳定或减少癌症患者的转移性癌症的药物组合物，该药物组合物包含500-1000mg的异槲皮素或槲皮素以及药学上可接受的赋形剂。
在另外的实施例中，组合物进一步包含约20微克至约3克的维生素B3。
在另外的实施例中，组合物进一步包含约200微克至约3克的维生素C。
在另外的实施例中，组合物进一步包含1000微克至约3000微克的叶酸。
在另外的实施例中，组合物包含1000mg的异槲皮素或槲皮素。
附图说明
图1是根据异槲皮素治疗分配将患者纳入临床试验的流程图。如本文进一步所述，在临床试验中，异槲皮素以包含维生素C和维生素B3的组合物施用。
图2A-2B是施用异槲皮素后D-二聚体变化的瀑布图。瀑布图数据显示了根据所施用异槲皮素的剂量，每位患者的D-二聚体值的基线与研究结束时的比较。图2A是显示在用500mg异槲皮素的A组中D-二聚体的中位数变化为+9.9％(配对T检验为0.92)的图。图2B是显示在用1000mg异槲皮素的B组中D-二聚体的中位数降低为-21.9％(P＝0.0002)的图。
图3A-3D是显示静脉血栓栓塞的累积发生率的图。对静脉血栓栓塞(VTE)进行了临床监测，这是在2个月研究完成时通过下肢超声进行的。显示的是在整个研究过程中无VTE的患者比例。在500mg异槲皮素组(图3A)或1000mg异槲皮素组(图3B)中均没有主要VTE。显示了500mg组(图3C)和1000mg组(图3D)的所有次要VTE终点(即浅表血栓形成和远端血栓形成)的累积发生率。
图4A-4B是显示在施用异槲皮素后血浆PDI抑制活性测量的图。瀑布图显示了每位患者的基线与研究结束时的比较。图4A显示500mg异槲皮素对PDI抑制活性的中位数变化为+37.0％(配对t检验，P<0.001)。图4B显示1000mg异槲皮素对PDI抑制活性的中位数变化为+73.3％(P<0.001)。
图5A-5B是显示在施用异槲皮素后血小板依赖性凝血酶生成活性测量的图。瀑布图显示了施用异槲皮素后基线和随访的血小板依赖性凝血酶生成。瀑布图中显示了施用500mg异槲皮素(图5A)和1000mg异槲皮素(图5B)的每位患者的变化(％)。异槲皮素的施用导致A组(中位数变化-31.1％，P<0.001)和B组(中位数变化-57.2％，P＝0.004)的凝血酶生成均显著减少。
图6A-6B是显示在施用异槲皮素后血浆P选择素水平测量的图。瀑布图显示了施用异槲皮素后血浆中基线和随访的可溶性P选择素值。瀑布图中显示了施用500mg异槲皮素(图6A)和1000mg异槲皮素(图6B)的每位患者的变化(％)。
具体实施方式
定义
在描述本发明的组合物和方法之前，应当理解，本发明不限于所述的特定工艺、配制品、组合物或方法，因为这些可以变化。还应理解实施例中所用的术语仅出于描述特定型式或实施例的目的，并不旨在限制本文实施例的范围，本文实施例的范围将仅受所附权利要求的限制。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管与本文所述的那些类似或等同的任何方法和材料可用于实践或测试本文的实施例，但现在描述优选的方法、装置和材料。本文提及的所有公开物均通过引用以其全文并入。本文没有任何内容应解释为承认本文实施例无权由于先前发明而早于此披露内容。
还必须注意，如本文和所附权利要求中所用，单数形式“一个/种(a/an)”和“该(the)”包括复数指代物，除非上下文清楚地另外指明。
如本文所用，术语“约”意指加或减与其一起使用的数的数值的10％。因此，约50％意指在45％-55％的范围内。
如本文所用的术语“受试者”包括但不限于人(通常也称为“患者”)和非人脊椎动物，例如野生动物、家养动物和农场动物。在某些实施例中，本文所述的受试者是动物。在某些实施例中，受试者是哺乳动物。在某些实施例中，受试者是人。在某些实施例中，受试者是非人动物。在某些实施例中，受试者是非人哺乳动物。在某些实施例中，受试者是家养动物，例如狗、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施例中，受试者是伴侣动物，例如狗或猫。在某些实施例中，受试者是牲畜，例如牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施例中，受试者是动物园动物。在另一个实施例中，受试者是研究动物，例如啮齿动物、狗或非人灵长类动物。在某些实施例中，受试者是非人转基因动物，例如转基因小鼠或转基因猪。
如本文所用，术语“治疗(treat，treated，或treating)”是指治疗(therapeutic，treatment)和预防(prophylactic或preventative)措施，其中目的是抑制、预防或减慢或降低(减轻)任何不希望的生理病症、障碍或疾病的全部效果或可能性，或改善、抑制或以其他方式获得有益或所希望的临床结果。出于本发明的目的，有益或所希望的临床结果包括但不限于症状的改善或减轻；病症、障碍或疾病的程度减少；病症、障碍或疾病状态的稳定(即不恶化)；病症、障碍或疾病的发作延缓或进展减慢；病症、障碍或疾病状态的改进；以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的；或病症、障碍或疾病的改进或改善。治疗包括引起临床上显著的反应，而没有过度的副作用。与未接受治疗的预期生存期相比，治疗还包括延长生存期。
术语“抑制”包括根据施用本文所述的实施例的化合物以预防症状的发作，减轻症状或消除疾病、病症或障碍。
“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与局部配制品的其他成分相容并且对其接受者无害。
术语“血液稀释药物”是指抗血小板药物，例如，硫酸氢氯吡格雷、肝素、华法林、依诺肝素、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、普拉格雷、噻氯匹定、贝前列素、前列环素、伊落前列素、曲前列环素、阿司匹林、阿洛普令、卡巴匹林钙、吲哚布芬、三氟醋柳酸(triflusal)、双嘧达莫、吡考他胺、特鲁曲班、西洛他唑、氯克罗孟、地他唑；或抗凝剂，例如、醋硝香豆酮、杀鼠迷、双香豆素、双香豆素乙酯、苯丙香豆素、氯茚二酮、二苯茚酮、苯茚二酮、噻氯香豆素、贝米肝素、舍托肝素、达肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞维肝素、亭扎肝素、磺达肝素、依达肝素、达那帕罗(danaparoid)、舒洛地特、硫酸皮肤素、阿哌沙班、贝曲沙班、依度沙班、奥米沙班、利伐沙班、比伐卢定、来匹卢定(lepirudin)、地西卢定、阿加曲班、达比加群(dabigatran)、美拉加群、希美加群、方案1(REG1；RB-006、因子IXa拮抗剂及其寡核苷酸活性对照剂RB-007的组合)、去纤苷(defibrotide)、雷马曲班、抗凝血酶III或替加色罗(drotrecogin)α。
术语“血栓形成障碍”是指引起或增加静脉或动脉血栓形成事件的风险的许多不同情况，包括但不限于心房颤动、由于机械性心脏瓣膜引起的血栓形成、心肌梗塞、不稳定的心绞痛、深静脉血栓形成、急性缺血性中风、肺栓塞、动脉粥样硬化、莱顿第五因子(factor V Leiden)、抗凝血酶III缺乏症、蛋白C缺乏症、蛋白S缺乏症、凝血酶原基因突变(G20210A)、高同型半胱氨酸血症、抗磷脂抗体综合征、抗心磷脂抗体、血栓形成综合征、狼疮抗凝综合征、恶性肿瘤、大手术、固定治疗、使用口服避孕药、使用沙利度胺(尤其是与地塞米松组合)、肝素诱导的血小板减少症、妊娠、骨髓增生性障碍、炎性肠病、肾病综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿、高黏滞综合征、华氏巨球蛋白血症和创伤。术语“血栓形成障碍”还指由癌症引起的血栓形成，该癌症是例如多发性骨髓瘤和其他血液系统癌症、腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、脑癌、乳腺癌、肾癌、皮肤癌、宫颈癌，和耳鼻喉癌。
本文提及的“维生素B3”包括呈各种形式的维生素B3，包括尼克酰胺、烟酸、烟酰胺、六烟酸肌醇酯。
本文提及的“维生素C”包括维生素C(即L-抗坏血酸、D-抗坏血酸或两者)及其盐(例如抗坏血酸钠)。
本文提及的“叶酸”包括维生素B9、叶酸盐、蝶酰谷氨酸和L-甲基叶酸盐。
术语“改善”用于表达本文实施例的化合物或方法改变了所提供、应用或施用的病症或组织的外观、形式、特征和/或物理属性。
术语“改善”、“治疗”和“减少”是指向需要改善一种或多种上述病症、或患有一种或多种上述障碍、或具有一种或多种障碍或病症的症状或易感性的受试者施用有效量的本发明的异槲皮素、槲皮素或芦丁组合物，目的是改善这些病症中的一种或多种，或预防、治愈、缓解、减轻、纠正或改进这些障碍中的一种或多种，或这些病症或障碍中一种或多种的症状或易感性。术语“施用”涵盖以任何合适形式，例如食物产品、饮料、片剂、胶囊、悬浮液和无菌可注射溶液向受试者口服或肠胃外递送本发明的槲皮素、异槲皮素或芦丁组合物(或其任何合适的衍生物)。术语“肠胃外”是指皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内，病变内和颅内注射，以及各种输注技术。“有效量”是指足以提供治疗益处(例如，降低有需要的患者(例如，可溶性P选择素水平升高的癌症患者)的血清中PDI活性和/或可溶性P选择素的水平)的异槲皮素、槲皮素或芦丁组合物的剂量。在某些实施例中，异槲皮素的有效量为约1000mg。在某些实施例中，异槲皮素的有效量范围可以为约1,000mg-2,000mg。在另外的实施例中，异槲皮素的有效量范围为约2,000mg-2,500mg。异槲皮素的特别优选的有效量为1000mg。
治疗方法
血栓形成涉及若干连续的步骤，通常在皮肤撕裂伤或血管损伤后开始。循环的血小板首先粘附在受损的内皮细胞上，并发生一系列事件，使这些血小板活化。然后活化的血小板将另外的血小板募集至受伤部位，在此处它们聚集形成栓塞，直至形成稳定的凝块。血液中始终存在并循环的非活性凝血因子随后在称为凝血级联的过程中被依次激活。凝血级联最终导致稳定的含纤维蛋白的凝块。
血栓形成障碍是一组遗传性和获得性障碍，它们导致止血系统的异常激活，导致静脉和动脉血栓形成的风险增加。癌症是极大地增加血栓形成风险的获得性障碍之一。肿瘤细胞通过在其表面表达高水平的组织因子而引起高凝状态。组织因子是启动上述凝血级联所必需的。
参与血栓形成的因素包括蛋白质二硫键异构酶(PDI)。PDI由活化的内皮细胞和血小板分泌，此后在血栓形成中起关键作用。PDI可以激活组织因子，其激活凝血级联，最终导致纤维蛋白沉积和血栓形成。
蛋白质二硫键异构酶是一种硫醇异构酶，主要定位于内质网，在那里在蛋白质折叠中起重要作用。但是，PDI也可以从处于疾病状态或组织损伤后的细胞中释放出来，并有助于病理过程。已表明PDI与癌症、神经退行性疾病、传染病和血栓栓塞有关。在血栓栓塞性疾病的情况下，PDI从活化的血小板和内皮细胞释放，并被假定通过氧化、还原或异构化来调节多种细胞外凝血底物，如因子XI、组织因子、因子V、玻连蛋白、αIIbβ3和αVβ3。在几种不同的血栓形成动物模型中，用阻断性抗体或小分子靶向PDI活性可防止血管损伤部位的血小板积聚和纤维蛋白生成。
需要用于预防和减少静脉或动脉血栓形成事件的另外的方法和组合物。
本发明的一些实施例描述了用于减少癌症患者的可溶性P-选择素的方法，该方法包括根据本文所述的任何实施例向该患者施用有效量的异槲皮素或衍生物化合物、或槲皮素或槲皮素衍生物化合物、或芦丁或芦丁衍生物化合物。在一些实施例中，施用异槲皮素或衍生物化合物、或槲皮素或槲皮素衍生物化合物后，与可溶性P-选择素的参考或基线水平相比，可溶性P-选择素降低了至少约30％。在一些实施例中，施用异槲皮素或衍生物化合物、或槲皮素或槲皮素衍生物化合物后，与可溶性P-选择素的参考或基线水平相比，可溶性P-选择素降低范围为30％-40％、40％-50％、55％-60％、60％-70％、70％-75％或75％-80％。
本发明的一些实施例描述了用于减少或预防癌症患者的血栓形成的方法，该方法包括根据本文所述的任何实施例向该患者施用有效量的异槲皮素或衍生物化合物、或槲皮素或槲皮素衍生物化合物、或芦丁或芦丁衍生物化合物。
本发明的一些实施例描述了用于促进癌症患者的肿瘤消退的方法，该方法包括根据本文所述的任何实施例向该患者施用有效量的异槲皮素或衍生物化合物、或槲皮素或槲皮素衍生物化合物、或芦丁或芦丁衍生物化合物。
本发明的一些实施例描述了用于稳定或减少癌症患者的转移性癌症的方法，该方法包括根据本文所述的任何实施例向该患者施用有效量的异槲皮素或衍生物化合物、或槲皮素或槲皮素衍生物化合物、或芦丁或芦丁衍生物化合物。
本发明的一些实施例描述了用于减少癌症患者的可溶性P-选择素的方法，该方法包括根据本文所述的任何实施例向该患者施用有效量的异槲皮素或衍生物化合物、或槲皮素或槲皮素衍生物化合物、或芦丁或芦丁衍生物化合物。
本发明的一些实施例描述了用于减少或预防癌症患者的血栓形成的方法，该方法包括根据本文所述的任何实施例向该患者施用有效量的异槲皮素或衍生物化合物、或槲皮素或槲皮素衍生物化合物、或芦丁或芦丁衍生物化合物。
本发明的一些实施例描述了用于促进癌症患者的肿瘤消退的方法，该方法包括根据本文所述的任何实施例向该患者施用有效量的异槲皮素或衍生物化合物、或槲皮素或槲皮素衍生物化合物、或芦丁或芦丁衍生物化合物。
本发明的一些实施例描述了用于稳定或减少癌症患者的转移性癌症的方法，该方法包括根据本文所述的任何实施例向该患者施用有效量的异槲皮素或衍生物化合物、或槲皮素或槲皮素衍生物化合物、或芦丁或芦丁衍生物化合物。
在一些实施例中，根据本文所述的任何方法，患者在治疗期间没有表现出严重不良事件(3或4级毒性)。
在一些实施例中，根据本文所述的任何方法，患者在治疗期间没有表现出主要静脉血栓栓塞(VTE)。
在一些实施例中，根据本文所述的任何方法，患者在治疗后至少30-60天没有表现出VTE。
在一些实施例中，根据本文所述的任何方法，患者在治疗期间没有表现出大出血。
在一些实施例中，根据本文所述的任何方法，在施用槲皮素或槲皮素衍生物后，与血小板依赖性凝血酶的参考或基线水平相比，患者表现出血小板依赖性凝血酶生成减少约30％-60％。
在一些实施例中，根据本文所述的任何方法，在施用槲皮素或槲皮素衍生物后，与D-二聚体的参考或基线水平相比，患者表现出D-二聚体血浆浓度降低约20％-30％。
芦丁、槲皮素、异槲皮素及相关衍生物
术语“异槲皮素”、“槲皮素”和“芦丁”是指如本文所述施用的某些活性化合物。
异槲皮素(2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基色烯-4-酮)是槲皮素的3-O-葡糖苷，具有以下结构：
Figure BDA0003087002680000101
芦丁(2-(3,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-3-[α-L-鼠李吡喃糖基-(1→6)-β-D-吡喃葡糖基氧基]-4H-色烯-4-酮)是另一种常见的葡糖苷，其在槲皮素的3 O位置附接二糖类芦丁糖(α-L-鼠李吡喃糖基-(1→6-β-D-吡喃葡萄糖)，具有以下结构：
Figure BDA0003087002680000102
槲皮素的特征在于以下结构：
Figure BDA0003087002680000111
在本文所述的实施例中，活性化合物可涵盖槲皮素或槲皮素衍生物，例如：槲皮素5-O-葡糖苷、槲皮素-7-O-葡糖苷、槲皮素9-O-葡糖苷、槲皮素-3-O-[α-鼠李糖基-(1.fwdarw.2)-α-鼠李糖基-(1.fwdarw-.6)]-β-葡糖苷、槲皮素-3-O-半乳糖苷、槲皮素-7-O-半乳糖苷、槲皮素-3-O-鼠李糖苷、异槲皮素、芦丁和槲皮素-7-O-半乳糖苷。消化后，槲皮素衍生物在体内转化为槲皮素糖苷配基和/或其他活性衍生物，包括被人体吸收的甲基化、硫酸化和葡萄糖酸化(gluconorated)形式。
在本文所述的一些实施例中，用于在本发明方法中使用的化合物是异槲皮素或槲皮素。在一些实施例中，化合物是异槲皮素。在一些实施例中，化合物是芦丁。合适的缀合物或衍生物包括甲醇盐、硫酸盐和葡糖苷。
尽管不希望受到理论的束缚，但据信异槲皮素和芦丁作为单一活性剂抑制蛋白质二硫键异构酶(PDI)的酶活性。如本文所述，PDI和可溶性P选择素还在凝血/血栓形成级联的启动中都起作用。据信异槲皮素、槲皮素或芦丁可以通过降低患者、尤其是表现出升高的可溶性P选择素水平的癌症患者的可溶性P选择素的水平来抑制或预防患者、特别是癌症患者的血栓的形成。此外，异槲皮素或芦丁在人体中的抗血栓形成活性可通过测量来自用异槲皮素或芦丁治疗的患者的血浆样品中D-二聚体水平进行评估。D-二聚体是存在于血液中的小蛋白质片段，是一种纤维蛋白降解产物。血栓形成事件后，血液中D-二聚体的水平增加，这是由于D-二聚体经由纤维蛋白溶解从血凝块中释放出来。
在本文所述的任何实施例中，槲皮素或槲皮素衍生物可以以纯净形式或作为混合物(例如植物提取物)中的成分添加到组合物中。可商购的槲皮素的实例包括得自Quercegen制药公司(Quercegen Pharmaceuticals LLC)(波士顿，马萨诸塞州)的QU995(含有99.5％槲皮素)和QU985(含有98.5％槲皮素)。
可商购的异槲皮素化合物的实例包括从Quercegen制药公司获得的那些：ISQ 995AN(99.5％纯的全天然异槲皮素)和ISQ 995 CIT(99.5％纯的异槲皮素)。另外的方法和异槲皮素组合物可以在美国专利号7,745,486和7,745,487找到，这些专利通过引用并入本文。
癌症
如本文所用，癌症的类型可以选自由以下组成的组：雌激素受体依赖性乳腺癌、雌激素受体非依赖性乳腺癌、激素受体依赖性前列腺癌、激素受体非依赖性前列腺癌、脑癌、肾癌、成胶质细胞瘤、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、结直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、泌尿生殖系统癌、胃肠道癌、子宫癌、卵巢癌、星形细胞瘤、神经胶质瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、角膜癌、鲍恩病、皮肤T细胞淋巴瘤、黑色素瘤、基底细胞癌、光线性角化病；鱼鳞癣；痤疮、寻常痤疮、肉瘤、卡波西肉瘤、骨肉瘤、头颈癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、白血病、淋巴瘤和/或其他血细胞癌。
将从本文所述的方法中受益的另外的癌症包括与某些病毒相关的癌症(并且包括改善病毒感染期间的癌前病症)。此类病症包括与人T细胞白血病病毒类型(也称为人T淋巴细胞营养病毒(HTLV-1)，其与成人T细胞白血病/淋巴瘤有关)相关的疾病。另一种此类癌症包括与人乳头瘤病毒(HPV)相关的癌症，该病毒具有至少12种可在男性和女性中引起癌症(包括肛门癌、宫颈癌、阴茎癌、喉癌、阴道癌和外阴癌)的菌株。另外的病症包括与人疱疹病毒8(HHV-8)相关的疾病，该病毒与免疫系统减弱的人(例如HIV患者)的卡波西肉瘤相关。类似地，有许多与HIV相关的癌症，据信HIV会破坏免疫系统并降低对其他致癌病毒的防御能力。与HIV相关的癌症包括卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤、宫颈癌以及肛门癌、肝癌、口腔癌、喉癌和肺癌。此外，丙型肝炎是肝癌的主要原因，并且可引起非霍奇金淋巴瘤，因此可从本文所述的方法中受益。类似地，乙型肝炎病毒是肝癌的主要原因，并且这些病症可以受益于本文所述的方法。最后，爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染增加了伯基特淋巴瘤、某些类型的霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、以及胃癌的风险，并且这些病症也可以从本文所述的方法中受益。
在某些实施例中，癌症是转移性癌症。“转移性癌症”是可能形成或经常形成转移的癌症。已经从发病的身体部位(即主要部位)扩散到身体的其他部位的转移性癌症也被称为转移性癌症。当癌细胞脱离肿瘤时，它们可以通过血液或淋巴系统传播到身体的其他区域。然后此类癌细胞可能在身体的其他区域形成新的肿瘤。
在某些实施例中，癌症是转移性癌症，该转移性癌症选自由以下组成的组：霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、宫颈癌、肺癌、皮肤癌(如鳞状细胞癌或基底细胞癌)、头颈癌、胃癌、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌和乳腺癌的转移形式。
在一些实施例中，该转移性癌症是结直肠癌、胰腺癌或非小细胞肺癌。
在某些实施例中，根据美国癌症联合委员会(American Joint Committee onCancer)的癌症分期系统的TNM解剖/预后组系统，癌症可分为III期或IV期。在另外的实施例中，根据美国癌症联合委员会的癌症分期系统的TNM解剖/预后组系统，癌症可分为IV期。
在某些实施例中，癌症是转移性癌症，该转移性癌症选自由以下组成的组：霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、宫颈癌、肺癌、皮肤癌(如鳞状细胞癌或基底细胞癌)、头颈癌、胃癌、胰腺癌和乳腺癌的转移形式，其中根据美国癌症联合委员会(第7增版，2010年，施普林格(Springer))癌症分期系统的TNM解剖/预后组系统，所述转移性癌症可分为IV期。
在某些实施例中，异槲皮素、槲皮素或芦丁组合物用于治疗具有已形成的转移的受试者的癌症或减少PDI和/或可溶性P-选择素，例如哺乳动物(通常人受试者)的霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、宫颈癌、头颈癌、胃癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和乳腺癌的转移形式。在另外的实施例中，异槲皮素、槲皮素或芦丁组合物用于治疗没有转移性癌症但仅在原发部位表现出癌症的受试者的癌症或降低血浆PDI和/或可溶性P-选择素。另外，预期本文所述的方法和治疗将有效治疗任何实体癌或血细胞癌，因为所有患有这些癌症的患者，无论癌症是否转移，都将从血浆PDI水平和/或可溶性P-选择素水平降低中受益，并且将进一步受益于消除静脉血栓栓塞(VTE)，而不会增加发生大出血的风险。要注意的是，癌症患者通常表现出高水平的可溶性P选择素，因此发生静脉血栓栓塞(VTE)和相关血栓形成病症的风险较高。
据信，如本文所述的结果所示，施用异槲皮素将通过部分减少患者的可溶性P-选择素使所有癌症患者受益，并在这些患者中有助于“延迟进展”促进“非进展”或缓解的状态。这至少部分是由于P-选择素在肿瘤转移中具有类似于E-选择素的功能。P-选择素在受刺激的内皮细胞和活化的血小板表面均表达，并有助于癌细胞侵入血液进行转移。此外，已知血小板通过与脉管系统中的肿瘤细胞和白细胞形成复合物而阻止巨噬细胞的识别，从而促进了肿瘤的转移，这被认为有助于将肿瘤微栓子繁殖到远处的器官。体内小鼠实验表明，减少循环的血小板可以减少癌症转移。
另外，硫酸化的配体之一是硫酸软骨素，这是一种糖胺聚糖(GAG)。已经通过添加肝素来探测其在肿瘤转移中的活性，肝素起阻断肿瘤转移的作用。除GAG外，粘蛋白对P-选择素介导的肿瘤转移也很重要。粘蛋白的选择性去除导致体内和体外P-选择素与血小板之间的相互作用降低。
同样，长期以来，已知肝素具有抗乙酰肝素酶活性，该活性防止内切糖苷酶降解硫酸肝素(一种糖胺聚糖)并有效抑制P-选择素。尽管许多临床试验显示肝素对肿瘤进展具有惊人的作用，但由于其可能会引起不良的出血并发症的风险，肝素作为抗癌剂的使用受到限制。因此，通过异槲皮素选择性还原可溶性P-选择素而不引起主要血栓事件的风险是一项重大进展，它将为所有癌症患者提供治疗益处，潜在地充当长期的“转移减少因子”，将提供无进展生存期和持久缓解。
根据本文所述的任何实施例，异槲皮素、槲皮素或芦丁组合物或其任何衍生物可以通过口服或肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注，皮下注射，或植入)剂型施用，并且可以单独或一起配制成适合于每种施用途径的合适的剂量单位配制品，该配制品含有常规的无毒性药学上可接受的载体、佐剂和媒介物。本文所述的化合物和组合物也可以配制成控释配制品。
根据本文所述的任何实施例，异槲皮素、槲皮素或芦丁组合物或其任何衍生物可以以多种剂型施用，这些剂型包括例如固体剂型和液体剂型。固体剂型可包括粉末、片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂或可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种用作稀释剂、调味添加剂、溶剂、润滑剂、悬浮液、粘合剂、防腐剂、片剂崩解物质或包囊材料的物质。以粉末形式，载体可以是与适当量的活性成分混合的细粉状固体，包括乳糖、羟丙基甲基纤维素和PVP。粉末和片剂形式的合适载体包括例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、增强剂、明胶、黄芪胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。
液体剂型包括例如溶液、悬浮液和乳液。还包括固体形式的组合物，其意在食用前不久转变成液体形式。这些形式除活性成分外还可包括人造色素、调味剂、稳定剂、缓冲液、天然或人造甜味剂、分散剂、增稠剂、溶解剂等。
溶液或混合物可以使用常规方法如滴剂或喷雾剂直接施用于鼻腔。组合物可以以单剂量或多剂量形式生产。多剂量形式将包括递送预定体积的组合物的滴管、移液管或雾化器。
根据本文所述的任何实施例，异槲皮素、槲皮素或芦丁组合物或其任何衍生物可以以含有合适量的活性成分的单独剂量单位提供。
单独剂量可以以包装形式提供，或作为包括测量装置(例如，用于测量口服或可注射剂量的装置(即，量杯、针头或注射器))的试剂盒提供。试剂盒还可以包括其他材料，例如缓冲液、稀释剂、过滤器和包装插页，以及使用说明。试剂盒上可以有标签来指示组合物用于特定疗法，也可以指示使用说明。
如果希望，本发明的组合物可以进一步包含一种或多种另外的活性剂。在合适的情况下，任何活性剂都可以以化合物本身的形式和/或以盐、多晶型物、酯、酰胺、前药、衍生物等的形式施用，只要该盐、多晶型物、酯、酰胺、前药或衍生物在药理学上是合适的。适当时，可以使用合成有机化学领域的技术人员已知的和描述于例如以下中的标准程序制备活性剂的盐、酯、酰胺、前药和其他衍生物：J.March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure[高级有机化学：反应机理和结构],第4版(纽约:Wiley-Interscience[威利科学出版社],1992)。对于可能以对映体形式存在的任何活性剂，可以将活性剂以外消旋体或以对映体富集的形式掺入本发明的组合物中。
在一些实施例中，根据所述的任何实施例，所施用的异槲皮素、槲皮素或芦丁组合物或其任何衍生物的剂量将取决于所治疗的病症，具体化合物以及其他临床因素，例如年龄、性别、体重以及所治疗受试者的健康状况，一种或多种化合物的施用途径，以及所施用的组合物类型(片剂、胶丸、胶囊、溶液、悬浮液、吸入剂，气雾剂、酏剂、锭剂、注射剂、贴剂、软膏剂、乳膏剂等)。应当理解，本披露内容可用于人和动物用途。所需用于在治疗中使用的根据所述的任何实施例的槲皮素或槲皮素衍生物的量最终将由主治医师或临床医生自行决定。
在一些实施例中，异槲皮素、槲皮素或芦丁组合物或其任何合适的衍生物可以处于软嚼组合物中，该软嚼组合物包含异槲皮素、槲皮素或芦丁或其任何合适的衍生物、尼克酰胺、抗坏血酸、抗坏血酸钠、叶酸、糖、玉米糖浆、三氯蔗糖、大豆卵磷脂、向日葵卵磷脂、玉米淀粉、甘油、棕榈油、木糖醇、角叉菜胶、FD&C黄色#6、FD&C黄色#5、或天然或人工香料。任选地，本文所述的槲皮素、槲皮素衍生物、异槲皮素、异槲皮素衍生物或芦丁或芦丁衍生物组合物中的任一种可进一步包含诸如维生素B3、维生素C和/或叶酸的组分。示例性软嚼组合物(5.15g)包含250mg异槲皮素、12.9mg维生素B3(即尼克酰胺)和382.8mg维生素C(即L-抗坏血酸和抗坏血酸钠)。在另外的示例性实施例中，示例性软嚼物的组分相同，除了用500mg或1000mg的异槲皮素代替活性剂。例如，受试者可以每天服用该软嚼组合物的一至八份(例如4份)。所服用的量可以根据例如待治疗的障碍或病症以及受试者的身体状况而变化。该软嚼物的另一示例性组合物包含每咀嚼物5.25wt％的槲皮素、0.25wt％的维生素B3和7.81wt％的维生素C(即，L-抗坏血酸和抗坏血酸钠)加上200μg的叶酸。
在一些实施例中，异槲皮素、槲皮素或芦丁以包含维生素B3的组合物施用，并且任选地进一步包含维生素C，并且进一步任选地包含叶酸。
在一些实施例中，异槲皮素、槲皮素或芦丁以组合物施用，该组合物包含约20微克至约3克的维生素B3，并且任选地进一步包含约200微克至约3克的维生素C，并且进一步任选地包含1000微克至约3000微克的叶酸(例如叶酸盐)。
当上述组合物呈粉末形式时，可以方便地用于制备饮料、糊剂、胶浆剂、胶囊或片剂。乳糖和玉米淀粉通常用作胶囊的稀释剂和片剂的载体。片剂中通常包括润滑剂，例如硬脂酸镁。
通过使用某些添加剂，可以改善上述胶囊或片剂配制品中异槲皮素、槲皮素或芦丁的口服生物利用度。例如，胶囊或片剂可以包括经酸处理的明胶、柠檬酸盐、氢氧化钾和/或环糊精。每mg异槲皮素、槲皮素或芦丁的这些添加剂的优选量为0.01-0.5mg氢氧化钾、0.01-0.7mg经酸处理的明胶、0.1-1mg柠檬酸盐和0.01-1mg环糊精。在添加剂的存在下，异槲皮素、槲皮素或芦丁在水溶液中的溶解度可以为2％-5％。另外，具有改善的口服生物利用度的含异槲皮素、槲皮素或芦丁的配制品的pH可以在pH 7至pH 12之间。
在本发明的方法中施用的异槲皮素、槲皮素或芦丁组合物可以是膳食补充剂或药物配制品。作为膳食补充剂，可以包括另外的营养物质，例如矿物质或氨基酸。药物配制品可以是无菌可注射溶液或输注溶液，其含有异槲皮素、槲皮素或芦丁组合物以及药学上可接受的赋形剂。异槲皮素、槲皮素或芦丁组合物也可以是食物产品。如本文所用，术语“食物”广泛地是指用于滋养人和动物以维持正常或加速生长或保持耐力或机敏性的任何种类的液体和固体/半固体材料。人类食物产品的实例包括但不限于茶基饮料、果汁、咖啡、牛奶、果冻、饼干、谷物、巧克力、小吃、草药提取物、乳制品(例如冰淇淋和酸奶)、大豆制品(例如豆腐)和大米制品。
在本发明的组合物中作为活性成分的化合物的剂量可以变化，从而获得合适的剂型。活性成分可以以提供最佳药物功效的剂量向需要这种治疗的患者(动物和人)施用。选择的剂量取决于所希望的治疗效果、施用途径和治疗持续时间。取决于疾病的性质和严重性、患者的体重、患者随后的特殊饮食、同时用药以及本领域技术人员将认识到的其他因素，剂量因患者而异。
在一些实施例中，治疗有效量将是每天约500mg至最多5g。在某些另外的实施例中，治疗有效量将为约4g或3g，或甚至是2g。在某些实施例中，治疗有效量将是每天约500mg至约2000mg。
在一些实施例中，治疗有效量介于如下的下限和上限之间，该下限为约500mg/天、约525mg/天、约550mg/天、约575mg/天、约600mg/天、约625mg/天、约650mg/天、约675mg/天、约700mg/天、约725mg/天、约750mg/天、约775mg/天、约800mg/天、约825mg/天、约850mg/天、约875mg/天、约900mg/天、约925mg/天、约950mg/天、约975mg/天、约1000mg/天、约1025mg/天、约1050mg/天、约1075mg/天、约1100mg/天、1125mg/天、约1150mg/天、约1175mg/天、约1200mg/天、1225mg/天、约1250mg/天、约1275mg/天、约1300mg/天、1325mg/天、约1350mg/天、约1375mg/天、约1400mg/天、1425mg/天、约1450mg/天、约1475mg/天、约1500mg/天、约1525mg/天、约1550mg/天、约1575mg/天、约1600mg/天、约1625mg/天、约1650mg/天、约1675mg/天、约1700mg/天、约1725mg/天、约1750mg/天、约1775mg/天、约1800mg/天、约1825mg/天、约1850mg/天、约1875mg/天、约1900mg/天、约1925mg/天、约1950mg/天、约1975mg/天、约2000mg/天、约2025mg/天、约2050mg/天、约2075mg/天、约2100mg/天、2125mg/天、约2150mg/天、约2175mg/天、约2200mg/天、2225mg/天、约2250mg/天、约2275mg/天、约2300mg/天、2325mg/天、约2350mg/天、约2375mg/天、约2400mg/天、2425mg/天、约2450mg/天、约2475mg/天、约2500mg/天、约2525mg/天、约2550mg/天、约2575mg/天、约2600mg/天、约2625mg/天、约2650mg/天、约2675mg/天、约2700mg/天、约2725mg/天、约2750mg/天、约2775mg/天、约2800mg/天、约2825mg/天、约2850mg/天、约2875mg/天、约2900mg/天、约2925mg/天、约2950mg/天、约2975mg/天、约3000mg/天、约3025mg/天、约3050mg/天、约3075mg/天、约3100mg/天、3125mg/天、约3150mg/天、约3175mg/天、约3200mg/天、3225mg/天、约3250mg/天、约3275mg/天、约3300mg/天、3325mg/天、约3350mg/天、约3375mg/天、约3400mg/天、3425mg/天、约3450mg/天、约3475mg/天、约3500mg/天、约3525mg/天、约3550mg/天、约3575mg/天、约3600mg/天、约3625mg/天、约3650mg/天、约3675mg/天、约3700mg/天、约3725mg/天、约3750mg/天、约3775mg/天、约3800mg/天、约3825mg/天、约3850mg/天、约3875mg/天、约3900mg/天、约3925mg/天、约3950mg/天、约3975mg/天、约4000mg/天、约4025mg/天、约4050mg/天、约4075mg/天、约4100mg/天、4125mg/天、约4150mg/天、约4175mg/天、约4200mg/天、4225mg/天、约4250mg/天、约4275mg/天、约4300mg/天、4325mg/天、约4350mg/天、约4375mg/天、约4400mg/天、4425mg/天、约4450mg/天、约4475mg/天、约4500mg/天、约4525mg/天、约4550mg/天、约4575mg/天、约4600mg/天、约4625mg/天、约4650mg/天、约4675mg/天、约4700mg/天、约4725mg/天、约4750mg/天、约4775mg/天、约4800mg/天、约4825mg/天、约4850mg/天、约4875mg/天、约4900mg/天、约4925mg/天、约4950mg/天、约4975mg/天、和约5000mg/day；并且该上限为约5000mg/天、约4975mg/天、约4950mg/天、约4925mg/天、约4900mg/天、约4875mg/天、约4850mg/天、约4825mg/天、约4800mg/天、约4775mg/天、约4750mg/天、约4725mg/天、约4700mg/天、约4675mg/天、约4650mg/天、约4625mg/天、约4600mg/天、约4575mg/天、约4550mg/天、约4525mg/天、约4500mg/天、4475mg/天、约4450mg/天、约4425mg/天、约4400mg/天、约4375mg/天、约4350mg/天、约4325mg/天、约4300mg/天、约4275mg/天、约4250mg/天、约4225mg/天、约4200mg/天、约4175mg/天、约4150mg/天、约4125mg/天、约4100mg/天、约4075mg/天、约4050mg/天、约4025mg/天、约4000mg/天、3975mg/天、约3950mg/天、约3925mg/天、约3900mg/天、约3875mg/天、约3850mg/天、约3825mg/天、约3800mg/天、约3775mg/天、约3750mg/天、约3725mg/天、约3700mg/天、约3675mg/天、约3650mg/天、约3625mg/天、约3600mg/天、约3575mg/天、约3550mg/天、约3525mg/天、约3500mg/天、3475mg/天、约3450mg/天、约3425mg/天、约3400mg/天、约3375mg/天、约3350mg/天、约3325mg/天、约3300mg/天、约3275mg/天、约3250mg/天、约3225mg/天、约3200mg/天、约3175mg/天、约3150mg/天、约3125mg/天、约3100mg/天、约3075mg/天、约3050mg/天、约3025mg/天、约3000mg/天、2975mg/天、约2950mg/天、约2925mg/天、约2900mg/天、约2875mg/天、约2850mg/天、约2825mg/天、约2800mg/天、约2775mg/天、约2750mg/天、约2725mg/天、约2700mg/天、约2675mg/天、约2650mg/天、约2625mg/天、约2600mg/天、约2575mg/天、约2550mg/天、约2525mg/天、约2500mg/天、2475mg/天、约2450mg/天、约2425mg/天、约2400mg/天、约2375mg/天、约2350mg/天、约2325mg/天、约2300mg/天、约2275mg/天、约2250mg/天、约2225mg/天、约2200mg/天、约2175mg/天、约2150mg/天、约2125mg/天、约2100mg/天、约2075mg/天、约2050mg/天、约2025mg/天、约2000mg/天、1975mg/天、约1950mg/天、约1925mg/天、约1900mg/天、约1875mg/天、约1850mg/天、约1825mg/天、约1800mg/天、约1775mg/天、约1750mg/天、约1725mg/天、约1700mg/天、约1675mg/天、约1650mg/天、约1625mg/天、约1600mg/天、约1575mg/天、约1550mg/天、约1525mg/天、约1500mg/天、1475mg/天、约1450mg/天、约1425mg/天、约1400mg/天、约1375mg/天、约1350mg/天、约1325mg/天、约1300mg/天、约1275mg/天、约1250mg/天、约1225mg/天、约1200mg/天、约1175mg/天、约1150mg/天、约1125mg/天、约1100mg/天、约1075mg/天、约1050mg/天、约1025mg/天、约1000mg/天、约975mg/天、约950mg/天、约925mg/天、约900mg/天、约875mg/天、约850mg/天、约825mg/天、约800mg/天、约775mg/天、约750mg/天、约725mg/天、约700mg/天、约675mg/天、约650mg/天、约625mg/天、约600mg/天、约575mg/天、约550mg/天、约525mg/天、和约500mg/天。
化合物可以以每天1至4次(例如每天一次、两次、三次或四次)的方案施用。
评估了施用异槲皮素以降低癌症患者血凝过快的功效。静脉血栓栓塞(VTE)通常在癌症患者中观察到，并且是该群体死亡的主要原因。在高危癌症患者中，尤其在对深静脉血栓形成实施了协议驱动的射线照相监测的情况下，化疗最初几个月内VTE的发生率通常超过20％。癌症患者的出血风险也增加了，这限制了接受化疗的癌症门诊患者常规主要血栓预防的采用。开发能够减少VTE发生率而又不增加大出血风险的抗血栓药将广泛影响晚期恶性肿瘤患者以及任何癌症患者的护理。
实例
实例1：多中心、多剂量的II期试验
进行了一项多中心、多剂量的II期试验，以评估除其他标志物和读数外，异槲皮素靶向蛋白质二硫键异构酶(PDI)以及可溶性P-选择素从而降低静脉血栓栓塞(VTE)高危癌症患者的血凝过快的功效。患者在研究开始和结束时(每天进行双重超声检查)，每天接受500mg(A组)或1000mg(B组)的异槲皮素，并进行实验室测定，持续56天。主要终点是D-二聚体的减少，并且主要临床终点包括肺栓塞或近端深静脉血栓形成，且还包括测量可溶性P-选择素的水平。(参见Zwicker等人,JCI Insight.[临床研究洞察杂志]2019；4(4):e125851)。
共有64位患者同意参加此研究。所有接受至少1剂异槲皮素剂量的患者均进行了VTE的发生、出血和安全性的评估(图1)。A组(每天500mg异槲皮素)中共有28名可评估患者，而B组(每天1000mg异槲皮素)中共有29名可评估患者。表1显示了这两个给药组的基线人口统计数据。对于胰腺恶性肿瘤、非小肺恶性肿瘤和结直肠恶性肿瘤，各组的分布相似。约一半的患者在初始化疗方案开始时入组，而另一半在第二线疗法开始时入组。
D-二聚体和PDI抑制
研究的主要终点是比较基线和研究结束时的血浆D-二聚体。在血浆介导的降解后，D-二聚体从交联的纤维蛋白中释放出来。D-二聚体是用于检测深静脉血栓形成的临床上最有效且最常用的实验室测定。在晚期癌症的患者中，血浆D-二聚体水平通常升高，并且与发生VTE的风险增加相关。
如图2A所示，在A组中，在25个可用的配对样品中每天施用500mg异槲皮素后，观察到D-二聚体的非显著中位数变化为+9.90％(配对t检验P＝0.92)。在B组(图2B)中，大多数个体(22个中有18个)的D-二聚体降低，显著中位数变化为-21.9％(配对t检验P＝0.0002)。
可以使用基于血浆的测定来监测PDI抑制活性，该测定可测量二伊红(di-eosin)-GSSG荧光探针内伊红部分的去淬灭。在这两组中，每天施用异槲皮素2个月后，PDI抑制活性均显著降低(图4A-4B)。A组的PDI抑制活性的中位数变化(图4A)为+37.0％(P＝0.001)，而B组的PDI抑制活性的中位数变化(图4B)为+73.3％(P<0.001)。
静脉血栓栓塞
在整个研究的两个月中，对患者的静脉血栓栓塞(VTE)发生进行监测，包括研究结束的双侧下肢超声，以评估无症状的下肢近端DVT。图3A-3D显示的是在整个研究过程中无VTE的患者比例。在任何一个组中都没有满足主要VTE终点标准的VTE(图3A-3B)。A组中记录了三个次要VTE终点(图3C，两个经再分期成像诊断的偶发导管相关性DVT和一个下肢浅表静脉凝块)。在B组中(图3D)，记录了两个次要终点血栓事件(在再分期成像时，在舌支肺静脉中观察到了下肢浅表面静脉凝块和偶发血栓形成)。
凝血酶生成的抑制
血小板依赖性凝血酶生成测定测量了血小板激活后的凝血酶生成，并需要PDI。如图5A-5B所示，异槲皮素的施用导致A组(图5A)(中位数变化-31.1％，P＝0.001)和B组(图5B)(中位数变化-57.2％，P＝0.004)的凝血酶生成均显著减少。血浆中PDI抑制活性与血小板依赖性凝血酶生成之间的相关性证实了凝血酶生成的PDI依赖性(斯皮尔曼(Spearman)系数为0.29，P＝0.004)。血浆PDI抑制活性增加与凝血酶生成减少之间存在显著相关性(皮尔森(Pearson)相关系数0.45，P＝0.002)
在施用异槲皮素后的标准凝血测定中，未检测到任何作用。在A组中，基线时的平均PT为14.0秒，而2个月时为14.3秒(P＝0.37)；并且基线时的平均PTT为49.6秒，研究完成时的平均PTT为45.6秒(P＝0.11)。在B组中，基线时的平均PT为15.1秒，而2个月时为15.2秒(P＝0.88)；并且在对应时间点的平均PTT分别为54.2秒和51.9秒(P＝0.37)。
P-选择素是一种跨膜粘附受体，在细胞活化后从血小板中的α-颗粒和内皮细胞中的棒管状小体(Weibel-Palade body)外化。P-选择素可在外化后从细胞表面脱落，并且在心血管疾病、败血症和癌症中，P-选择素的脱落增加。可溶性P-选择素水平的增加已显示出可预测癌症组中的VTE。由于PDI抑制会改变血小板和内皮反应性，比较了用异槲皮素治疗后可溶性P-选择素的基线水平与治疗结束时血浆水平。如图6A-6B所示，A组中的可溶性P-选择素没有变化(图6A)(中位数变化为-0.3％，P＝0.26)。相比之下，在B组中(图6B)，除一名患者外，所有患者的可溶性P-选择素均下降，中位数下降-57.9％(P<0.001)。每个组中有五名患者同时服用了低剂量阿司匹林，但低剂量阿司匹林的施用并未影响在A组(P＝0.62)或组B(P＝0.81)中观察到的可溶性P选择素的变化。
安全性
在修改的意向治疗分析中，两个治疗组均未观察到大出血。A组的一名患者发生1级鼻出血，而B组的两名患者发生非严重胃肠道出血(归因于放射性直肠炎的1级痔疮和2级直肠出血)。研究中最常报告的毒性是恶心和腹泻，这是同时施用化疗的常见毒性。没有出现归因于异槲皮素施用的严重不良事件(3级或4级)。在随访的2个月期间，没有出现异槲皮素启动后死亡的报告。
该II期临床试验的结果证实了细胞外PDI是抗血栓形成疗法的可行治疗靶标。每天1000mg，异槲皮素抑制血浆PDI活性，并显著降低血浆D-二聚体水平。在被认为具有较高的血栓形成和出血风险的癌症群体中，在接受治疗的患者中未观察到以下情况：近端深静脉血栓形成、肺栓塞或大出血。
血浆D-二聚体升高与癌症患者血栓形成的风险增加相关。用直接口服抗凝剂进行的治疗性抗凝使D-二聚体减少约20％，这与健康受试者中1000mg异槲皮素剂量下观察到的百分比减少相似(美国临床试验数据库(Clinicaltrials.gov)NCT 01722669)。较低剂量的异槲皮素(500mg)不会降低D-二聚体水平。先前的药代动力学研究表明，500mg异槲皮素的血浆浓度低于体外PDI活性的抑制浓度(IC50)。
因此，说明与B组1000mg剂量相关的可溶性P选择素水平降低的数据指示P选择素是良好的靶标，并且可能是癌症患者中血栓形成的可能性降低和风险降低的指标。在被认为具有较高的血栓形成和出血风险的癌症群体中，在接受治疗的患者中未观察到以下情况：近端深静脉血栓形成、肺栓塞或大出血。
每天500mg时观察到的PDI抑制活性降低37％，这可能低于影响D-二聚体血浆水平所需的阈值。在两个剂量水平上进行临床试验的决定是基于缺乏异槲皮素的纵向安全性数据，尤其是在被认为有出血风险增加的患者群体中(根据美国食品药品管理局(Food andDrug Administration)的建议)。该决定部分地是基于有关重复给药对PDI活性的累积效应的不确定性以及对PDI调节血栓形成的机制了解甚少，尤其是考虑到在体外抑制血小板聚集所需的槲皮素-3-芸香苷剂量比抑制体内血小板聚集所需的量高几个数量级。有趣的是，尽管在较低剂量水平的异槲皮素(A组，500mg)下未观察到D-二聚体的减少，但仍测量到血小板依赖性凝血酶生成显著减少，并且未记录主要VTE终点。这些数据指示，D-二聚体可能不是预测异槲皮素预防VTE的疗效的敏感生物标志物，事实上，可溶性P选择素的降低可能是合适的生物标志物。
两个组中均不存在VTE是一个有趣且重要的发现。与另一项用于评估低分子量肝素预防高风险患者中血栓形成的功效的II期研究相似，实施了积极的筛查策略以识别无症状的近端深静脉血栓。相同的纳入和排除标准被用作针对健康受试者的药代动力学和药效动力学安全性措施的先前试验(美国临床试验数据库NCT 01722669)，其中未接受药物血栓预防的受试者中约有20％记录了VTE(JCI Insight[临床研究洞察杂志]2017；2(1)e89373)。在实施针对VTE的协议强制成像的其他癌症研究中，超过20％的高风险患者被诊断具有VTE。在本临床试验中使用了预先指定的VTE独立裁决委员会，包括对所有指示血栓事件的影像学研究进行集中射线照相研究。用异槲皮素确认近端DVT或肺栓塞(PE)发生率的降低将需要进一步的临床评估，例如大型随机对照临床试验。
以当前试验中评估的剂量施用异槲皮素可减少血小板依赖性凝血酶生成测定，但不会引起严重出血。已经证明用阻断抗体完全抑制血浆中的PDI活性可以延长小鼠的尾巴出血时间。Kim和同事观察到，血小板特异性PDI缺陷型小鼠的尾巴出血时间并未延长，即使受到激光诱导的损伤后血栓尺寸总体减少(Kim K等人.Blood.[血液]2013；122(6):1052-61)。鉴于这些数据和观察，据信止血-抗血栓形成的平衡类似于在动物模型中观察到的平衡，由此对细胞外PDI活性的不完全抑制改变了血栓的传播，而没有显著影响止血。
这些结果表明，异槲皮素显著降低了可溶性P-选择素水平，这是其他标准抗凝剂(如华法林、达比加群或利伐沙班)没有的活性。P-选择素介导与白细胞表面的糖蛋白配体-1的结合，以促进带有微粒的组织因子的生成和血栓形成。可溶性P-选择素是在白细胞与活化的血小板粘附后，通过胞外域的蛋白水解切割而形成的。可溶性P-选择素水平的增加可预测癌症患者的VTE。在一项对687名癌症患者进行的前瞻性研究中，最高四分位数的可溶性P-选择素与较低水平相比，发生VTE的风险高2.6倍。类似地，在与癌症相关的血栓形成的小鼠模型中，在输注胰腺癌细胞衍生的微粒后，P-选择素的抑制完全消除了血栓积聚。这些数据表明，P-选择素介导的血栓形成在癌症的血凝过快中起着核心作用，并进一步支持特异性指示与癌症相关的血栓形成的异槲皮素的临床开发。
总之，A组和B组中治疗的癌症患者在56天疗程用500mg或1000mg异槲皮素治疗显示出许多治疗益处。任何长度的疗程(包括60天、90天、120天、150天、6个月)，只要使用异槲皮素治疗有效，都有望获得类似的益处。
重要的是，在两个组中均未观察到主要VTE终点。对于主要D-二聚体终点，施用1000mg异槲皮素使D-二聚体血浆浓度降低中位数为21.9％(P＝0.0002)。在A组和B组中，在第56天时测量到血浆中的中位数PDI抑制活性增加(分别为37.0％，P＝0.001；73.3％，P<0.001)。证实了抗血栓形成的功效，还观察到血小板依赖性凝血酶生成显著减少(A组中位数降低-31.1％，P＝0.001；B组中位数降低-57.2％，P＝0.004)和以1000mg异槲皮素剂量循环的可溶性P-选择素(中位数降低-57.9％，P<0.001)。没有观察到大出血。
目前的临床试验结果表明，PDI活性和血小板依赖性凝血酶生成之间，以及PDI活性和D-二聚体水平之间存在直接相关性，这表明异槲皮素的抗血栓形成活性主要受PDI抑制的影响。没有归因于异槲皮素施用的3级或4级毒性的报告。这些结果来自第一个特异性评估人类中PDI抑制的临床功效的临床试验(美国临床试验数据库NCT 02195232)。结果表明，向患有转移性疾病的癌症患者施用异槲皮素成功达到了所有主要终点和次要终点，并且没有安全信号，这为此类疗法的开发提供了关键的验证步骤。最后，这些数据表明，P-选择素介导的血栓形成在癌症的血凝过快中起着核心作用，并进一步支持指示与癌症相关的血栓形成的异槲皮素的临床开发。
方法
研究设计和参加者
表1.基线人口统计。
每组总数和百分比(括号内)。
Figure BDA0003087002680000251
CATIQ是一项由研究人员发起的、在美国10个地点进行的多中心、多剂量、开放标签的II期临床试验。符合条件的患者必须患有晚期癌症(胰腺的不可切除或转移性腺癌、IV期结直肠癌、或III/IV期非小肺癌)。患者在一线或二线化疗开始后4周内入组。另外的纳入标准包括：年龄≥18岁，预期寿命>4个月，东部合作肿瘤组(Eastern CooperativeOncology Group，ECOG)的表现状态≤2，中性粒细胞绝对计数≥1x109/L，血小板计数≥90x109/L，凝血酶原时间和部分促凝血酶原激酶时间≤1.5倍的正常参考值上限(institutional upper limit of normal)，总胆红素≤2.0mg/dL，天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶≤2.5倍的正常参考值上限，以及肌酸酐≤2.0mg/dL。如果参加者接受过任何其他抗凝疗法、已知有脑转移、在过去两年内有过VTE病史、在过去两年内有需要输血或住院的出血史、同时使用抗血小板药(每天超过81mg阿司匹林)、或有弥散性血管内凝血的证据，则被排除在外。招募在2014年至2018年之间在肿瘤科门诊就诊的患者。在开始研究程序之前，所有患者均自愿给予知情同意书。该方案已获得10个参与医疗中心的机构审查委员会的批准，并获得了丹娜法伯/哈佛癌症中心(Dana Farber/Harvard Cancer Center)的集中批准。该方案还经过Quercegen制药公司科学顾问委员会的审查和批准。研究协调和监测由丹娜法伯/哈佛癌症中心的人类研究办公室和数据质量办公室以及贝斯以色列女执事医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center)的癌症临床试验办公室进行。
参与者被依次纳入两个给药组：A组(异槲皮素500mg)和B组(异槲皮素1000mg)。异槲皮素由Quercegen制药公司(波士顿，马萨诸塞州)以每粒含250mg异槲皮素的胶囊形式提供，每粒添加10mg作为超额，以确保每粒胶囊至少含有250mg异槲皮素，并添加维生素C和维生素B3。药品胶囊由Pharmavize公司(Pharmavize NV，克莱因米尔(Kleinmoer)4，9030，马里亚克尔(Mariakerke)，比利时)制造。
胶囊中各组分的比例分别为：异槲皮素、维生素C和维生素B3为1:0.25:0.02。注意，叶酸可以任选地存在于异槲皮素组合物中。每天口服异槲皮素，共计56天。在随后将25名患者纳入每个组之前，对每个组的前5名患者进行了毒性监测(≥1个3级或更高级毒性，可能与异槲皮素有关)。在整个研究期间，对患者的静脉血栓栓塞事件的发生进行监测，包括在研究访视结束时(第56±5天)进行双侧下肢双重超声。如果参加者出现以下情况，则退出研究：导致无法接受进一步施用的并发疾病；不可接受的不良事件；依从性差；参加者偏好；VTE或需要治疗性抗凝的情况；连续>7天需要预防性抗凝；或≥3级出血或其他符合ISTH大出血标准的情况。2级出血或血小板计数<50x109/L下保持剂量。
结果测量
通过外周静脉穿刺将血液抽入3.2％柠檬酸盐中。在收集样本的一小时内，以2100g分离血浆持续20分钟。以2100g进行第二次离心持续20分钟，以产生无血小板血浆，并以等分试样的形式保存在-80℃下直至分析。研究的主要终点是研究结束时血浆D-二聚体的减少。使用Asserrachrom D-Di ELISA(其被认为是D-二聚体的参考标准测定法(思达高公司(Stago)，法国))集中测量D-二聚体(Meyer G.等人,Blood Coagulation&Fibrinolysis.[血液凝结和纤维蛋白溶解]1998；9(7):603-8)。
主要VTE终点包括任何有症状的近端或远端深静脉血栓形成，通过尸检诊断为有症状的PE或致命性PE，在研究结束时通过协议指定的超声诊断为无症状的近端DVT。独立的裁决委员会对所有可疑的VTE进行了评估，包括对影像进行集中放射学检查。新的VTE标准包括以下中任一项：A)通过加压超声使下肢深静脉段具有新的不可压缩性(仅当有症状时，远端下肢血栓才符合主要VTE终点标准)。B)在肺血管造影上有两个或更多个视图的管腔内缺陷，在肺血管造影上有直径大于2.5mm的一个或多个血管突然被造影剂切断；高概率VQ肺部扫描，显示一个或多个分段灌注缺陷以及相应的正常通气(错配缺陷)；或螺旋CT异常，显示(亚分段或更大)肺血管中的血栓。记录所有其他静脉或动脉事件并作为次要终点进行分析。严重出血的标准根据ISTH定义(Schulman S和Kearon C.J Thromb Haemost.[血栓止血杂志]2005；3(4):692-4)。所有毒性均根据NCI不良事件通用术语标准(CommonTerminology Criteria for Adverse Event，CTCAE)进行分级。研究监督由丹娜法伯哈佛癌症中心的独立数据安全监测委员会进行。
如先前所述进行血浆中PDI抑制测定(Stopa J.D.等人JCI insight.[临床研究洞察杂志]2017；2(1):e89373)。表达用FLAG和链霉亲和素结合肽双重标记的人重组PDI，并用链霉亲和素连接的琼脂糖树脂通过亲和层析从大肠杆菌(BL21)中分离出来。将纯化的重组PDI以不同浓度添加到具有5μM DTT和150nM二伊红-GSSG的、过滤的经GSSG处理的血浆中。通过伊红的荧光(EGSH)监测酶活性。
二伊红-GSSG测定。如所述进行二伊红-GSSG的制备。贫血小板血浆以14,000g通过Millipore 30kDa截止过滤器过滤，并将滤液在室温下与10μM GSSG孵育20分钟。表达用FLAG和链霉亲和素结合肽双重标记的人重组PDI，并用链霉亲和素连接的琼脂糖树脂通过亲和层析从大肠杆菌(BL21)中分离出来。将纯化的重组PDI以不同浓度(0、50、100和250nM)添加到具有5μM DTT和150nM二伊红-GSSG的、过滤的经GSSG处理的血浆中。通过伊红(EGSH)荧光监测酶活性，伊红的荧光在525nm处激发，并在545nm处记录发射。获得线性速率，并将其转换为每ml PDI储备液的酶活性单位。一旦标准化，就将2U/ml PDI添加到总体积为80μl的经GSSG处理的过滤血浆中，在该血浆中含有5μM DTT和150nM二伊红-GSSG。通过测量的活性单位与标准品之间的差异来评估抑制百分比。为了确定IC50，将100μM重组PDI在经GSSG处理的过滤血浆中与浓度范围为20nM至3mM的槲皮素类似物孵育5分钟，然后如所述测定其酶活性。将抑制百分比归一化为无添加对照(100％)。
根据先前公布的方法进行血小板依赖性凝血酶生成(Stopa JD等人,JCIinsight.[临床研究洞察杂志]2017；2(1):e89373；Jurk K等人.J Thromb Haemost.[血栓止血杂志]2011；9(11):2278-90)。简而言之，在5mM GPRP和6mM CaCl2存在下，将无血小板血浆与稀释至血小板浓度为250,000血小板/微升的供体富血小板血浆混合，然后用0.1U/ml凝血酶刺激。将样品在室温下伴随旋转孵育90min，并通过在352nm激发和在470nm随时间变化发射的荧光凝血酶特异性底物(Haemtech SN-20 Boc-L-FPR-ANSNH-C2H5)的切割来测量凝血酶水平。使用底物切割速率来计算每个样品中凝血酶的浓度。
使用商业ELISA(Invitrogen/ThermoFisher Scientific#BMS219-4)对可溶性P-选择素(CD62)进行集中测量，而凝血酶原时间和部分促凝血酶原激酶时间的测量根据SagoStart 4仪器(STA-Neoplastine CI Plus 5#00606，STA-PTT Automate 5#00595)的标准制造商程序进行。
统计分析
治疗性抗凝开始后，血浆D-二聚体水平降低约20％。在类似设计的研究中，基线D-二聚体的中位数测量值为815μg/L(Zwicker等人.Br J Haematol.[英国血液学杂志]2013；160(4):530-7)。基于研究完成时与第1天相比的D-二聚体比率的估计标准偏差为0.3，目标入组为每组26名患者，以实现90％功效，如果治疗结束时的真实浓度降低20％(单侧α＝0.05)，则宣布为显著降低。
VTE或出血的累积发生率通过竞争风险分析进行评估，以将死亡解释为竞争风险(Campigotto等人.J Thromb Haemost.[血栓止血杂志]2012；10(7):1449-51)。使用两尾配对T检验分析进行基线和随访测量之间的比较。使用费舍尔精确检验(Fisher’s exacttest)对基线人口统计进行比较。使用皮尔森相关系数评估了PDI抑制活性和D-二聚体之间的统计相关性。统计显著性定义为P值<0.05。
通用方法
分子生物学中的标准方法描述于Sambrook,Fritsch和Maniatis(1982和1989第2版,2001第3版)Molecular Cloning,A Laboratory Manual[分子克隆，实验室手册],ColdSpring Harbor Laboratory Press[冷泉港实验室出版社],冷泉港,纽约；Sambrook和Russell(2001)Molecular Cloning[分子克隆],第3版,Cold Spring Harbor LaboratoryPress[冷泉港实验室出版社],冷泉港,纽约；Wu(1993)Recombinant DNA[重组DNA],第217卷,Academic Press[学术出版社],圣地亚哥,加利福尼亚州)。标准方法也出现在Ausbel等人(2001)Current Protocols in Molecular Biology[分子生物学的最新方案],第1-4卷,John Wiley and Sons,Inc[约翰·威利父子出版公司],纽约，其描述了细菌细胞中的克隆和DNA诱变(第1卷)、哺乳动物细胞和酵母中的克隆(第2卷)、糖缀合物和蛋白质表达(第3卷)、以及生物信息学(第4卷)。
描述了用于蛋白质纯化的方法，包括免疫沉淀、色谱、电泳、离心和结晶(Coligan等人(2000)Current Protocols in Protein Science[蛋白质科学的最新方案],第1卷,John Wiley and Sons,Inc.[约翰·威利父子出版公司],纽约)。描述了化学分析、化学修饰、翻译后修饰、融合蛋白的产生、蛋白的糖基化(参见，例如Coligan等人(2000)CurrentProtocols in Protein Science[蛋白质科学的最新方案],第2卷,John Wiley and Sons,Inc.[约翰·威利父子出版公司],纽约；Ausubel等人(2001)Current Protocols inMolecular Biology[分子生物学的最新方案],第3卷,John Wiley and Sons,Inc.[约翰·威利父子出版公司],纽约,第16.0.5-16.22.17页；Sigma-Aldrich,Co.(2001)Productsfor Life Science Research[生命科学研究产品],圣路易斯；第45-89页；AmershamPharmacia Biotech[安发玛西亚生物技术公司](2001)BioDirectory[生物目录],皮斯卡特维,新泽西,第384-391页)。描述了多克隆和单克隆抗体的生产、纯化和片段化(Coligan等人(2001)Current Protcols in Immunology[免疫学的最新方案],第1卷,John Wileyand Sons,Inc.[约翰·威利父子出版公司],纽约；Harlow和Lane(1999)Using Antibodies[使用抗体],Cold Spring Harbor Laboratory Press[冷泉港实验室出版社],冷泉港,纽约；Harlow和Lane,同上)。可以使用表征配体/受体相互作用的标准技术(参见，例如Coligan等人(2001)Current Protocols in Immunology[免疫学的最新方案],第4卷,JohnWiley,Inc.[约翰·威利公司],纽约)。
本文引用的所有参考文献都以相同程度通过引入并入，如同每个单独的出版物、数据库条目(例如Genbank序列或GeneID条目)、专利申请或专利被明确地和单独地指出通过引入并入。申请人根据37C.F.R.§1.57(b)(1)的参考文献的并入声明旨在涉及每个单独出版物、数据库条目(例如Genbank序列或GeneID条目)、专利申请或专利，其各自均清楚地按照37C.F.R.§1.57(b)(2)进行了明确标识，即使这种引证与通过引用并入的专用声明并不紧邻。说明书中包括通过引用并入的专用声明(如果有的话)丝毫不削弱通过引用并入的这种一般性声明。本文引用的参考文献不旨在承认参考文献是相关的现有技术，也不构成对这些出版物或文献的内容或日期的任何承认。
本发明不限于本文所述的具体实施例的范围。实际上，除了本文所述的那些之外，根据前述说明书和附图，本发明的各种修改对于本领域技术人员将变得显而易见。这些修改旨在落入所附权利要求的范围内。
认为上述书面说明书足以使本领域技术人员能够实施本发明。根据前述说明书，除本文中示出和描述的之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员将变得显而易见，并且落入所附权利要求的范围内。

Claims (29)

1.一种用于减少癌症患者的可溶性P-选择素的方法，该方法包括向该患者施用有效量的异槲皮素或槲皮素。
2.一种用于减少或预防癌症患者的血栓形成的方法，该方法包括向该患者施用有效量的异槲皮素或槲皮素。
3.一种用于促进癌症患者的肿瘤消退的方法，该方法包括向该患者施用有效量的异槲皮素或槲皮素。
4.一种用于稳定或减少癌症患者的转移性癌症的方法，该方法包括向该患者施用有效量的异槲皮素或槲皮素。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中异槲皮素或芦丁的该有效量为每天500-1000mg异槲皮素或槲皮素的口服剂量。
6.如权利要求5所述的方法，其中异槲皮素或槲皮素的该口服剂量为每天500mg。
7.如权利要求5所述的方法，其中异槲皮素或槲皮素的该口服剂量为每天1000mg。
8.如权利要求1所述的方法，其中在施用该异槲皮素或槲皮素后，与可溶性P-选择素的参考或基线水平相比，可溶性P-选择素降低了至少约30％。
9.如权利要求1所述的方法，其中在施用该异槲皮素或槲皮素后，与可溶性P-选择素的参考或基线水平相比，可溶性P-选择素降低范围为30％-40％、40％-50％、55％-60％、60％-70％、70％-75％或75％-80％。
10.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该患者已经被诊断出患有转移性癌症。
11.如权利要求10所述的方法，其中该转移性癌症是结直肠癌、胰腺癌或非小细胞肺癌。
12.如权利要求10所述的方法，其中该转移性癌症选自由以下组成的组：霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、宫颈癌、肺癌、皮肤癌如鳞状细胞癌或基底细胞癌、头颈癌、胃癌和胰腺癌的转移形式。
13.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该癌症选自由以下组成的组：雌激素受体依赖性乳腺癌、雌激素受体非依赖性乳腺癌、激素受体依赖性前列腺癌、激素受体非依赖性前列腺癌、脑癌、肾癌、成胶质细胞瘤、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、结直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、泌尿生殖系统癌、胃肠道癌、子宫癌、卵巢癌、星形细胞瘤、神经胶质瘤、皮肤癌、鳞状细胞癌、角膜癌、鲍恩病、皮肤T细胞淋巴瘤、黑色素瘤、基底细胞癌、光线性角化病；鱼鳞癣；痤疮、寻常痤疮、肉瘤、卡波西肉瘤、骨肉瘤、头颈癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、白血病、淋巴瘤和/或其他血细胞癌。
14.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该患者在治疗期间没有表现出严重不良事件(3或4级毒性)。
15.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该患者在治疗期间没有表现出主要静脉血栓栓塞(VTE)。
16.如权利要求15所述的方法，其中该患者在治疗后至少30-60天没有表现出VTE。
17.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该患者在治疗期间没有表现出大出血。
18.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中在施用该异槲皮素或槲皮素后，与血小板依赖性凝血酶的参考或基线水平相比，该患者表现出血小板依赖性凝血酶生成减少约30％-60％。
19.如权利要求7所述的方法，其中在施用该异槲皮素或芦丁后，与D-二聚体血浆浓度的参考或基线水平相比，该患者表现出D-二聚体血浆浓度降低约20％-30％。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中该异槲皮素或槲皮素以组合物施用，该组合物包含约20微克至约3克的维生素B3，并且任选地进一步包含约200微克至约3克的维生素C，并且进一步任选地包含1000微克至约3000微克的叶酸。
21.如权利要求20所述的方法，其中当与可溶性P-选择素的参考或基线水平相比时，该患者在施用异槲皮素或槲皮素之前表现出升高的可溶性P-选择素水平。
22.一种用于减少癌症患者的可溶性P-选择素的药物组合物，该药物组合物包含500-1000mg的异槲皮素或槲皮素以及药学上可接受的赋形剂。
23.一种用于减少或预防癌症患者的血栓形成的药物组合物，该药物组合物包含500-1000mg的异槲皮素或槲皮素以及药学上可接受的赋形剂。
24.一种用于促进癌症患者的肿瘤消退的药物组合物，该药物组合物包含500-1000mg的异槲皮素或槲皮素以及药学上可接受的赋形剂。
25.一种用于稳定或减少癌症患者的转移性癌症的药物组合物，该药物组合物包含500-1000mg的异槲皮素或槲皮素以及药学上可接受的赋形剂。
26.如权利要求22-25中任一项所述的药物组合物，其中该组合物进一步包含约20微克至约3克的维生素B3。
27.如权利要求25所述的药物组合物，其中该组合物进一步包含约200微克至约3克的维生素C。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其中该组合物进一步包含1000微克至约3000微克的叶酸。
29.如权利要求22-28中任一项所述的药物组合物，其中该组合物包含1000mg的异槲皮素或槲皮素。
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