EA029341B1 - Способы предоставления антитромбоцитарной терапии - Google Patents

Abstract

В изобретении предлагается новый способ предоставления антитромбоцитарной терапии пациенту, которому это необходимо, включающий введение указанному пациенту (a) аспирина с энтеросолюбильной оболочкой, приготовленного в виде одной композиции с омепразолом быстрого высвобождения; и (b) клопидогреля, где (a) и (b) вводят с разницей по меньшей мере 10 ч друг от друга. Данное изобретение сводит к минимуму конфликтующее воздействие, которое указанные лекарственные средства могут оказывать друг на друга.

Description

изобретение относится к области биологии, медицины и фармакологии. В частности, в настоящем изобретении предлагается новый способ, включающий введение аспирина с энтеросолюбильной оболочкой, приготовленного в виде одной композиции с омепразолом быстрого высвобождения, и клопидогреля.

2. Описание предшествующего уровня техники

Двойная антитромбоцитарная терапия (ΌΑΡΤ) с использованием клопидогреля и аспирина является эффективной стратегией для снижения вероятности развития ишемического осложнения у пациентов, которым проведена операция по установке стентов коронарных артерий при наличии или в отсутствие острого коронарного синдрома (АС8), однако ΌΑΡΤ сопряжена с повышенным риском возникновения опасных кровотечений в желудочно-кишечном тракте (ΟΙΒ) (Κίη§ е! а1., 2008; МоикагЬе1 е! а1., 2009); ΟΙΒ приводит к преждевременному прекращению ΌΑΡΤ терапии и в ~2,5 раза повышает риск смерти у пациентов, которым назначают подобные схемы лечения (МоикагЬе1 е! а1., 2009; Вйа!! е! а1., 2008). Как следствие, использование ингибиторов протонной помпы (ΡΡΙ) рекомендовано и широко применяется для пациентов с риском (факторами риска) возникновения кровотечений из верхних отделов желудочнокишечного тракта, которым назначают ΌΑΡΤ (ВЬай е! а1., 2008).

По сравнению с применением препаратов клопидогреля без использования ΡΡΙ, применение препаратов клопидогреля в сочетании с ΡΡΙ связано с ослабленным фармакодинамическим действия клопидогреля и с потенциальным снижением клинических преимуществ клопидогреля после ΑС8 (СигЬе1 е! а1., 2010; СигЬе1 апй Τаηйу, 2011; Αη§ίο1ί11ο е! а1., 2011; Реггеио е! а1., 2010). Тем не менее, другие исследования не подтвердили влияние ΡΡΙ на основные сердечно-сосудистые результаты у пациентов, получавших лечение с использованием клопидогреля (СигЬе1 апй ΤηηΐΓΛ'. 2011). Несмотря на отсутствие согласия относительно клинической значимости взаимодействия указанного лекарственного средства, как Федеральное управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США, так и Европейское агентство по лекарственным средствам выпустили уведомление о подобном взаимодействии и скорректировали информацию о фармацевтическом препарате.

Хотя точная причина фармакодинамического взаимодействия клопидогреля и ΡΡΙ, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, не известна, имеющиеся сообщения свидетельствуют о том, что недостаточная генерация активных метаболитов клопидогреля является следствием конкуренции ΡΡΙ и клопидогреля за обмен веществ с цитохромом Р450 (СУК) 2С19 (Αη§ίο1ί11ο е! а1., 2011). Указанное наблюдение заставляет предположить, что разделение дозировки клопидогреля и дозировки ΡΡΙ способно снизить количество омепразола, конкурирующего за тот же участок фермента, что и клопидогрель (Ьа1пе апб Неппекепк, 2010). Тем не менее, в нескольких исследованиях сообщалось, что разделение дозировки клопидогреля и дозировки омепразола, покрытого энтеросолюбильной оболочкой (ЕС), у здоровых добровольцев не приводит к уменьшению взаимодействия (Απ§ΐο1ΐ11ο е! а1., 2011; Реггеио е! а1., 2010). Экспериментальный лекарственный состав, ΡΑ32540 (Ρο/еп 1пс., СЬаре1 НШ, ИС), содержит омепразол и аспирин с энтеросолюбильной оболочкой. Тем не менее, механизмы высвобождения РА32540 связаны с существенно иным фармакокинетическим профилем омепразола, по сравнению с коммерчески доступным омепразолом (покрытым энтеросолюбильной оболочкой), и влияние РА32540 на антитромботическое действие клопидогреля в настоящее время неизвестно (СигЬе1 е! а1., 2009). Таким образом, сохраняется необходимость в поиске новых подходов к доставке клопидогреля нуждающимся в этом пациентам.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение направлено на разработку новых методов антитромбоцитарной терапии, в частности таких методов, которые обеспечивают лечение пациентов с риском развития вторичных сердечно-сосудистых осложнений. Лечение предусматривает доставку омепразола и клопидогреля. Пациент может страдать от или подвергается риску инсульта, инфаркта, артериального стеноза или атеросклероза или же ему могла быть проведена или ему предстоит пересадка трансплантата вены или размещение стента.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ предоставления антитромбоцитарной терапии пациенту, которому это необходимо, который включает введение указанному пациенту:

(a) аспирина с энтеросолюбильной оболочкой, приготовленного в виде одной композиции с омепразолом быстрого высвобождения; и

(b) клопидогреля,

где (а) и (Ь) вводят с разницей по меньшей мере 10 ч друг от друга. Предпочтительно аспирин вводят в количестве 325 мг, а омепразол вводят в количестве 20-40 мг. В одном из вариантов осуществления клопидогрель вводят после аспирина/омепразола. Количество вводимого клопидогреля может составлять 75-300 мг. Согласно изобретению указанного пациента ежедневно лечат как в соответствии с (а), так и в

- 1 029341

соответствии с (Ь). При этом указанный пациент может страдать от или подвергается риску инсульта, инфаркта, артериального стеноза или атеросклероза или ему проведена или предстоит пересадка трансплантата вены или размещение стента.

Следует понимать, что приведенные в примерах варианты осуществления настоящего изобретения представляют собой варианты осуществления изобретения, которые применимы ко всем аспектам настоящего изобретения.

Термин "или" в формуле изобретения используется в значении "и/или", если явно не указано, что он относится только к альтернативам или альтернативы являются взаимоисключающими, хотя настоящее описание поддерживает определение, которое относится только к альтернативам и к "и/или".

В данном описании термин "приблизительно" используется для указания того, что значение включает стандартную ошибку для устройства или способа, который используют для определения значения.

Согласно исторически сложившемуся патентному законодательству единственная форма слов при использовании в сочетании со словом "содержащий" в формуле или в описании изобретения, если специально не указано иное, обозначает один или несколько.

Другие объекты, признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из нижеследующего подробного описания. Следует, однако, понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя они и указывают на конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, приведены лишь в качестве иллюстрации, поскольку из указанного подробного описания специалистам в данной области техники станут очевидны различные изменения и модификации, не противоречащие сущности и не выходящие за рамки настоящего изобретения.

Краткое описание чертежей

Следующие чертежи составляют часть данного описания и включены для дополнительной демонстрации некоторых аспектов настоящего изобретения. Изобретение может быть лучше понято со ссылкой на один или несколько из указанных чертежей в сочетании с подробным описанием представленных здесь конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Фиг. 1. Компоненты таблетки РА32540.

Фиг. 2. План δΡΑΟΝΟ эксперимента. ЕСЛ§Л = аспирин с энтеросолюбильным покрытием, С = клопидогрель.

Фиг. 3. ДРЛ_20тах по времени и по типу лечения.

Фиг. 4. ЛРЛ_5тах по времени и по типу лечения.

Фиг. 5. АРКИ по времени и по типу лечения.

Фиг. 6. ΔΡΚΙ по времени и по типу лечения.

Фиг. 7. Фармакокинетический профиль стандарта клопидогреля по отношению к двум и трем импульсам клопидогреля.

Описание иллюстративных вариантов осуществления

Клопидогрель является широко используемым антитромбоцитарным препаратом, который применяют для предотвращения сосудистых ишемических осложнений, других острых заболеваний коронарных сосудов и при операциях на коронарных сосудах. Клопидогрель действует путем необратимого связывания/блокирования специфических рецепторов ЛИР на циркулирующих в крови тромбоцитах, которые, в свою очередь, препятствуют агрегации и перекрестному сшиванию. Тромбоциты непрерывно регенерируются, и, следовательно, однократное быстрое высвобождение дозы клопидогреля теряет свой фармакологический эффект, как только уровень активного лекарственного средства в плазме снижается. Клопидогрель является пролекарством и метаболизируется ферментами печени в его фармакологически активный компонент. Как сообщается, фармакологический эффект клопидогреля снижается, если принимать его с другими препаратами, которые следуют в печени по тому же самому метаболическому пути.

Таким образом, в данной области техники осознается проблема, связанная с неблагоприятным взаимодействием клопидогреля и ΡΡΙ. Настоящее изобретение направлено на решение указанной проблемы по меньшей мере одним из трех способов или их комбинации. Во-первых, путем задержки высвобождения клопидогреля, который необязательно может быть приготовлен в виде состава для немедленной доставки, по отношению к ΡΡΙ можно разделить доставку каждого препарата и уменьшить явную конкуренцию за СΥΡ2С19. Во-вторых, можно доставить клопидогрель в виде импульсов или волн, тем самым достигая нескольких пиковых его поступлений в плазму и при этом снижая пиковые концентрации клопидогреля в плазме в любой момент времени. И в этом случае доставку можно объединить с быстрым высвобождением ΡΡΙ. Необязательно можно включить совместную доставку аспирина. В-третьих, при совместной доставке с ΡΡΙ можно первым доставить клопидогрель и тем самым позволить ферментам печени вначале воздействовать на клопидогрель прежде, чем они будут взаимодействовать с конкурирующим ΡΡΙ.

Как обсуждается в приведенных ниже примерах, экспериментальный препарат, содержащий аспирин и омепразол, который обозначают как РА32540 (Ρο/сп 1пс., СНаре1 НШ ΝΠ), является объектом δΡΑΟΝΟ (8расеб ΡΑ32540 χγίΐΐι С1орШодте1 1№етас1юп Оаидшд (δΡΑΟΝΟ)) исследования. Данное ис- 2 029341

следование было разработано с целью оценки, не мешает ли ингибирование тромбоцитов при осуществлении двойной антитромбоцитарной терапии с использованием РА32540 и клопидогреля (Р1ау1\®, 8аиой-Луеийк и.8., Впйдс\\а1сг N1), которые вводят синхронно или с временным интервалом 10 ч друг от друга, стратегии синхронного введения 325 мг аспирина, покрытого энтеросолюбильной оболочкой, и клопидогреля. Как объясняется ниже, препарат действительно не мешает.

Таким образом, с целью преодоления вышеуказанных ограничений по совместной доставке клопидогреля и ΡΡΙ в настоящем изобретении предлагаются твердые лекарственные формы, которые способны доставить две или несколько меньшие дозы клопидогреля с той же самой общей дозой, что и коммерчески доступные препараты, но достаточно разделенные друг от друга, чтобы избежать неблагоприятных взаимодействий клопидогреля и ΡΡΙ между собой. Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются твердые лекарственные формы, которые способны последовательно доставить клопидогрель, омепразол и аспирин. Эти и другие аспекты настоящего изобретения подробно описаны ниже.

Ι. Клопидогрель.

Клопидогрель представляет собой пероральный антитромбоцитарный агент класса тиенопиридинов, который применяют для предотвращения образования сгустков крови при заболевании коронарных артерий, заболевании периферических сосудов и сердечно-сосудистом заболевании. Он продается компаниями Вт181о1-Муег8 8с.]шЬЬ и 8аиой-ЛуеиЙ8 под торговой маркой Р1ау|\®. Побочные эффекты включают кровотечение, тяжелую нейтропению и тромбоцитопенический акроангиотромбоз (ТТР).

Клопидогрель является пролекарством, действие которого может быть связано с рецептором аденозиндифосфата (АДФ) на мембранах клеток тромбоцитов. Указанный препарат специфически и необратимо ингибирует подтип Ρ2Υ12 рецептора АДФ, который играет важную роль в агрегации тромбоцитов и их сшивании белком фибрином. Блокада указанного рецептора ингибирует агрегацию тромбоцитов путем блокирования активации метаболического пути гликопротеин ΙΙΒ/Ша. Комплекс 11В/111а функционирует как рецептор в основном для фибриногена и витронектина, но и для фибронектина и фактора фон Виллебранда. Активация данного рецепторного комплекса представляет собой "конечный общий путь" для агрегации тромбоцитов и играет важную роль при сшивании тромбоцитов фибрином. По меньшей мере, некоторое ингибирование тромбоцитов может быть продемонстрировано через 2 ч после введения перорально однократной дозы клопидогреля, однако начало протекает медленно, так что обычно назначают ударную дозу 300-600 мг лекарственного средства.

Благодаря раскрытию тиофенового цикла химическая структура метаболита имеет три места хиральности, что в общей сложности дает восемь возможных изомеров. К ним относятся (а) стереоцентр при С4 (присоединен к тиольной группе -8Н), (Ь) стереосвязь при двойной связи С3-С16 и (с) исходный стереоцентр при С7. Лишь одна из восьми структур является активным антитромбоцитарным лекарственным средством. Она имеет следующую конфигурацию; Ζ-конфигурация при двойной связи С3-С16, исходная 8-конфигурация стереоцентра при С7, и, хотя стереоцентр при С4 нельзя определить непосредственно (тиольная группа слишком реакционноспособна), опыт использования активного метаболита родственного лекарственного средства Рга8идге1 заставляет предположить, что К-конфигурация группы С4 критична для Ρ2Υ12 и ингибирующей активности по отношению к тромбоцитам.

Клопидогрель назначается

для предотвращения сосудистых ишемических осложнений у пациентов с симптоматическим атеросклерозом;

при остром коронарном синдроме без подъема сегмента 8Т (Ν8ΤΕΜΙ); при инфаркте миокарда с подъемом сегмента 8Т (8ΤΕΜΙ).

Его также используют вместе с аспирином для предотвращения тромбоза после размещения интракоронарного стента или в качестве альтернативного антитромбоцитарного препарата для пациентов, которые не переносят аспирин.

Клопидогрель продается как бисульфат клопидогреля (гидросульфат клопидогреля), чаще всего под торговой маркой Р1ау1\® в виде пероральных таблеток 75 мг. После нескольких пероральных доз по 75 мг клопидогреля (основа) в пределах 2 ч после приема препарата концентрации в плазме исходного соединения, которое не обладает ингибирующим действием по отношению к тромбоцитам, очень низкие и, как правило, находятся ниже предела обнаружения (0,000258 мг/л). У человека после пероральной дозы клопидогреля, содержащего С¹⁴-метку, приблизительно 50% выводится с мочой и приблизительно 46% с калом в течение пяти дней после приема препарата.

Введение бисульфата клопидогреля с едой не существенно изменяет биодоступность клопидогреля, что определяют путем фармакокинетических исследований основного циркулирующего в крови метаболита. Клопидогрель быстро абсорбируется после перорального введения повторных доз 75 мг клопидогреля (основы), при этом пиковые уровни в плазме (приблизительно 3 мг/л) главного циркулирующего в крови метаболита наблюдаются приблизительно через 1 ч после приема препарата.

Фармакокинетика основного циркулирующего в крови метаболита линейна (концентрации в плазме увеличиваются пропорционально дозе) в диапазоне доз от 50 до 150 мг клопидогреля. Абсорбция по меньшей мере на 50% основывается на экскреции с мочой связанных с клопидогрелем метаболитов.

- 3 029341

Клопидогрель и основной циркулирующий в крови метаболит обратимо связываются в условиях ίη νίίτο с белками плазмы человека (98 и 94% соответственно). Связывание не имеет насыщения в условиях ίη νίίτο вплоть до концентрации 110 мкг/мл. В условиях ίη νίίτο и ίη νίνο клопидогрель подвергается быстрому гидролизу в его производное карбоновой кислоты. В плазме и моче наблюдается также глюкуронид производного карбоновой кислоты.

Клопидогрель является пролекарством, которое активируется в печени ферментами цитохрома Р450, в том числе СУР2С19. Активный метаболит имеет период полувыведения приблизительно 8 ч и действует, образуя дисульфидный мостик с рецептором АДФ тромбоцитов. Несколько недавно проведенных исследований по результатам лечения в зависимости от выраженности терапевтического ответа доказали важность генотипирования СУР2С19 при лечении с помощью клопидогреля или Ρΐανίχ. В марте 2010 года Федеральное управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (ΡΌΑ) США выпустило особое предупреждение для принимающих Ρΐανίχ пациентов и для медицинских работников о том, что для пациентов с медленным метаболизмом СУР2С19, составляющих до 14% от общего количества пациентов, велик риск неудачного лечения и что тестирование доступно. Исследователи обнаружили, что пациенты с вариантами в цитохроме Р450 2С19 (СУР2С19) имеют более низкий уровень активного метаболита клопидогреля, более низкое ингибирование тромбоцитов и для них в 3,58 раза выше риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений, таких как смерть, инфаркт и инсульт; риск наиболее высок для пациентов с плохим метаболизмом СУР2С19. СУР2С19 является важным ферментом, метаболизирующим лекарственные средства, который катализирует биотрансформацию многих клинически пригодных лекарств, включая антидепрессанты, барбитураты, ингибиторы протонной помпы, противомалярийные и противоопухолевые препараты. Клопидогрель является одним из лекарственных средств, которые метаболизируют указанный фермент.

Тяжелые побочные реакции, связанные с лечением с использованием клопидогреля, включают тяжелую нейтропению (низкий уровень белых кровяных клеток) (частота возникновения: 1/2000); тромбоцитопенический акроангиотромбоз (ТТР) (частота возникновения: 4/1000000 подвергнутых

лечению пациентов);

кровоизлияние (ежегодная частота возникновения кровоизлияний может увеличиться при совместном введении аспирина);

желудочно-кишечные кровотечения (частота возникновения: 2,0% в год); кровоизлияние в мозг (частота возникновения: от 0,1 до 0,4% в год).

Использование нестероидных противовоспалительных препаратов не рекомендуется тем, кто принимает клопидогрель, в связи с повышенным риском кровотечения в желудочно-кишечном тракте (Ωίοмег οί а1, Ταηοοί 364-331-7, 2004).

Клопидогрель взаимодействует со следующими лекарственными препаратами: ингибиторами протонной помпы, фенитоином (ИПайт); тамоксифеном (Νοίναάοχ); толбутамидом (Отте); торсемидом (Иешайех); флувастатином (Ρνδαοί); антикоагулянтами, такими как, варфарин (^итайт^ гепарин, ардепарин (ΝοπηίΠο). дальтепарин (Ртадтт), данапароид (Огдаган). эноксапарин (ΡονΌηοχ) или тинзапарин (Ιηηοίκρ); тканевым активатором плазминогена (АеЩаке), анистреплазой (Еттаке), дипиридамолом (Регеайше), стрептокиназой (ΚаЬ^к^ηа8е, 81гер1а5е), тиклопидином (Τΐοίΐύ) и урокиназой (ΑЬЬοк^ηа8е). В ноябре 2009 года ΡΌΑ объявило, что клопидогрель не следует принимать с ингибиторами СУР2С19, такими как омепразол и эзомепразол.

Клопидогрель является эффективным средством уменьшения сердечно-сосудистых осложнений у людей, находящихся в группе высокого риска вследствие предыдущих сердечно-сосудистых осложнений. Клопидогрель эффективен для снижения комбинированного результата тяжелых сердечнососудистых осложнений (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, смерть от сосудистого заболевания) у людей с инфарктом миокарда, инсультом или заболеванием периферических артерий.

Тиенопиридины, подобные клопидогрелю, по сравнению с аспирином, могут уменьшить желудочно-кишечное кровотечение, но повышают риск возникновения кожной сыпи или диареи. В одном из исследований, проведенном на 19185 людях с историей инфаркта миокарда, инсульта или заболевания периферических артерий, сравнивали клопидогрель (75 мг в сутки) с аспирином (325 мг в день) и обнаружили, что клопидогрель значительно снижает риск тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (таких как ишемический инсульт, инфаркт миокарда или смерть от сосудистого заболевания: среднее количество 5% в год (939 случаев/17636 пациентов в год в группе риска) с клопидогрелем; 6% (1021 случаев/17519 пациентов в год в группе риска) с аспирином; ККК 8,7%, 95% С1 от 0,30 до 16,5%, р=0,04). Другое исследование показало, что тиклопидин или клопидогрель незначительно, но немаловажно по показателям, уменьшает сердечно-сосудистые осложнения, по сравнению с аспирином (ОК 0,91, 95% С1 0,84 до 0,98; в среднем 11 предотвращенных осложнений на 1000 человек, получавших тиенопиридин вместо аспирина в течение 2 лет, 95% С1; от 2 предотвращенных осложнений на 1000 человек до 19 предотвращений осложнений на 1000 человек, получавших лечение).

- 4 029341

II. Ингибитор протонной помпы/Составы нестероидных противовоспалительных средств.

А. ΡΡΙ.

Ингибиторы протонной помпы (ΡΡΙ) представляют собой лекарственные средства, основное действие которых заключается в явно выраженном и длительном снижении продукции желудочной кислоты. Они являются наиболее действенными из доступных в настоящее время ингибиторов секреции кислоты. Затем последовала группа препаратов, которая в значительной степени заменила другую группу лекарственных средств с подобными эффектами, но с другим способом воздействия, получивших название "антагонисты Н2-рецептора". ΡΡΙ являются одними из наиболее широко продаваемых лекарственных препаратов в мире и в общем случае считаются эффективными. Подавляющим большинством из этих препаратов являются производные бензимидазола; однако новые многообещающие исследования показывают, что производные имидазопиридина могут оказаться более эффективным средством лечения. Большие дозы или длительное применение ΡΡΙ может привести к возможному повышенному риску переломов костей.

ΡΡΙ применяют при лечении многих заболеваний, таких как диспепсия;

язвенная болезнь (ΡυΌ);

гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ΟΘΚΌ/ΟΕΚΌ); гортанно-глоточный рефлюкс; язва пищевода Баррета; профилактика стрессового гастрита;

гастринома и другие состояния, которые вызывают повышенную секрецию кислоты; синдром Золлингера-Эллисона.

Ингибиторы протонной помпы оказывают свое действие путем необратимого блокирования системы водород/калий фермента аденозинтрифосфатаза (Н+/К+ АТФаза, или, как более принято называть, желудочная протонная помпа) париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Протонная помпа является заключительной стадией секреции желудочной кислоты, поскольку она непосредственно отвечает за секреции ионов Н+ в полость желудка, что делает ее идеальной мишенью для ингибирования секреции кислоты. "Необратимость" относится к эффекту малокопийного фермента; воздействие на всю пищеварительную систему человека обратимо, так как ферменты естественным образом разрушаются и заменяются. Нацеливание на конечный этап продукции кислоты, а также необратимый характер ингибирования приводит к классу лекарственных средств, которые значительно более эффективны, чем Н2 антагонисты, и снижают секрецию желудочной кислоты вплоть до 99%.

Более высокое значение рН в желудке благодаря терапии с использованием ΡΡΙ помогает при исцелении рака двенадцатиперстной кишки, а также снижает боль, вызванную расстройством пищеварения и изжогой, которая может усугубляться желудочной кислотой. Однако отсутствие желудочной кислоты также называют гипохлоргидрией, т.е. отсутствием достаточного количества хлористо-водородной кислоты, или НС1.

Хлористо-водородная кислота необходима для усвоения белков и поглощения питательных веществ, в частности витамина В12 и кальция.

Ингибиторы протонной помпы назначают в неактивной форме. Неактивная форма заряжена нейтрально (липофильна) и легко проникает через клеточные мембраны во внутриклеточные компартменты (такие как канальцы париетальных клеток), которые находятся в кислой среде. В кислой среде неактивный препарат протонируется и перестраивается в свою активную форму. Как указано выше, активная форма ковалентно и необратимо связывается с желудочной протонной помпой и инактивирует ее.

В общем случае на абсорбцию ингибиторов протонной помпы не влияет совместный прием с пищей. Однако скорость абсорбции омепразола уменьшается при сопутствующем приеме пищи. Кроме того, пища уменьшает и задерживает абсорбцию лансопразола и эзомепразола, однако было высказано предположение, что указанные фармакокинетические эффекты не оказывают существенного влияния на эффективность. Период полувыведения ингибиторов протонной помпы составляет 0,5-2 ч, однако эффект однократной дозы на секрецию кислоты обычно сохраняется до 2-3 дней. Это связано с накоплением лекарственного средства в канальцах париетальных клеток и необратимым характером ингибирования протонной помпы.

Клинически используемые ингибиторы протонной помпы: омепразол (Ьокес®, Ρτίίοδοε®. Ζοβοτίά®. Ьошас®, Ошерта1®, Оше/®); лансопразол (Ρκνα«ά®, Ζοΐοη®, 1иШЬйо1®, БеуаШ®, Ьир|/о1е®); декслансопразол (Карйех®, ОехНай®);

эзомепразол (№хшш®, Е§о1тех®);

пантопразол ^то^шх®, §ошас®, Ρаηΐο1οс®, Ρаηΐοζο1®, Ζι.ι^;·ι1®, Ζеиι^ο®. Ρаη®); рабепразол ^есЫи®, КаЬешб®, Н/о1е-О®, АсрНех®, Ρа^^еΐ®, КаЬе1ос®).

В общем случае ингибиторы протонной помпы хорошо переносятся, и краткосрочные побочные эффекты наблюдаются сравнительно редко. Диапазон и возникновение побочных эффектов схожи для

- 5 029341

всех ингибиторов протонной помпы, хотя чаще они регистрировались для омепразола. Это может быть связано с его доступностью в течение более длительного времени и, следовательно, большим наколенным клиническим опытом. Общие побочные эффекты включают головную боль, тошноту, диарею, боль в животе, усталость и головокружение.

В недавних исследованиях было также высказано предположение, что ингибиторы протонной помпы значительно снижают эффект клопидогреля на тромбоциты при проверке УАБР фосфорилирования. Клиническое воздействие указанных результатов должно быть оценено путем проведения дальнейших исследований, однако без формальных признаков лечение с использованием РР1 не должно добавляться к двойной антитромбоцитарной терапии.

B. Аспирин.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (ЫБА1О) представляют собой препараты, которые обладают анальтезирующим и антипиретическим (жаропонижающим) действием и которые в более высоких дозах оказывают противовоспалительное действие. Термин "нестероидные" используется для того, чтобы отличить указанные лекарственные средства от стероидов, которые помимо широкого круга других эффектов, обладают аналогичным эйкозаноид-подавляющим, противовоспалительным действием. В качестве анальгетиков ХБАГО необычны тем, что они не обладают наркотическим действием.

Большинство ЫБАГО действует как неселективные ингибиторы фермента циклооксигеназы (СОХ), и они способны ингибировать оба изофермента - циклооксигеназу-1 (СОХ-1) и циклооксигеназу-2 (СОХ-2). СОХ катализирует образование простагландинов и тромбоксана из арахидоновой кислоты (которая, в свою очередь, образуется из двойного клеточного фосфолипидного слоя под действием фосфолипазы А2). Простагландины действуют (помимо всего прочего) как молекулы, передающие сигналы в процессе воспаления. Многие аспекты механизма действия ЫБАГО остаются невыясненными, и по этой причине предположены другие метаболические пути СОХ. Как полагают, путь СОХ-3 заполняет некоторые пробелы, однако последние открытия доказывают малую вероятность того, что он играет существенную роль в организме человека, и для объяснения были предложены альтернативные модели.

Широкое использование ЫБАГО привело к тому, что неблагоприятные эффекты этих препаратов становятся все более распространенными. Две основные нежелательные лекарственные реакции (АЭР). связанные с ЫБАГО относятся к их воздействию на желудочно-кишечный (С1) тракт и почки. Указанные эффекты зависят от дозы, и во многих случаях оказываются достаточно тяжелыми, чтобы вызвать риск прободения язвы, кровотечения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта и смерти, что ограничивает терапию с использованием ЫБАГО. По оценкам, 10-20% пациентов, принимающих ХБАГО, испытывают расстройство пищеварения, и, по оценкам, связанные с ЫБАТО неблагоприятные осложнения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта приводят к 103000 случаев госпитализации и 16500 смертей в год в Соединенных Штатах и составляют 43% случаев экстренного обращения к врачу, связанных с лекарственными средствами. Как и все другие лекарственные средства, ЫБАТО могут взаимодействовать с другими лекарствами. Например, одновременное применение ЫБАГО и хинолонов может повысить риск побочных эффектов, оказываемых хинолонами на центральную нервную систему, включая эпилептические припадки.

Известно также, что у людей с обнаруженными заболеваниями сосудов аспирин приблизительно на четверть снижает возникновение не фатального инфаркта миокарда, не фатального инсульта и смерти от сосудистого заболевания. Было показано, что аспирин приводит к уменьшению коронарных осложнений и снижает риск ишемического инсульта. Аспирин не только снижает вероятность повторного появления сосудистых катастроф, но, вероятно, также приводит к снижению уровня смертности. К сожалению, аспирин также повышает риск развития язвы желудка. Указанный эффект присутствует в первичных и вторичных профилактических испытаниях. Большинство пациентов с риском развития сердечнососудистых заболеваний получают аспирин не только для вторичного предотвращения сосудистых заболеваний, но и для осуществления других мероприятий, таких как лекарства для контроля артериального давления и статины.

Предполагается, что опытный фармаколог сможет регулировать количество аспирина в фармацевтической композиции или количество, которое вводят пациенту, с помощью стандартных методик, хорошо известных в данной области техники. Тем не менее, аспирин обычно присутствует в таблетках или капсулах в количестве в диапазоне от приблизительно 50 до 1000 мг, в том числе 75, 81,25, 100, 150, 162,5, 250, 300, 325, 400, 500, 650, 800 и 1000 мг. Типичные суточные дозы составляют от 500 мг до приблизительно 10 г для лечения аналгезии или воспаления и от 50 до 500 мг для предотвращения вторичных сердечно-сосудистых заболеваний.

C. Комбинации ЫБАГО/РРТ

В патенте США № 6926907, который включен в настоящее описание посредством ссылки, описывается удачная совместная композиция ЫБАГО и РР1. В частности, рассматриваемое в указанном патенте изобретение направлено на лекарственные формы, которые высвобождают агент, повышающий рН желудочно-кишечного тракта пациента, например РР1, с последующим высвобождением нестероидного противовоспалительного лекарственного средства. Лекарственная форма разработана таким образом, что

- 6 029341

ΝδΑΙΌ не высвобождается до тех пор, пока величина рН внутри желудка не повысится до безопасного уровня. Указанное изобретение охватывает также способы лечения пациентов путем введения указанной стандартной лекарственной формы, координирующей высвобождение гастрозащитной комбинации с целью ослабления боли и симптомов и снижающей риск развития поражения желудочно-кишечного тракта, такого как язвы, эрозии и кровоизлияния.

Конкретная форма указанной комбинации носит название νίιηονο®®, которую поставляет на рынок компания ЛДга/спса. νίιηονο® представляет собой комбинированный продукт, который содержит напроксен и эзомепразол. Он показан для применения в случае признаков и симптомов остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита и при этом снижает риск развития связанных с Ν8ΑΙΌ осложнений в желудке. Особым аспектом действия νίιηονο®® является замедленное высвобождение напроксена. Он предлагается в виде в двух пероральных форм:

375 мг напроксена с энтеросолюбильным покрытием и 20 мг эзомепразола (в виде магнийгидрата)

или

500 мг напроксена с энтеросолюбильным покрытием и 20 мг эзомепразола (в виде магнийгидрата).

Другой конкретной формой подобной комбинации является композиция РА32540 (Ρο/сп 1пс., СЬаре1 НШ, N0) в виде таблетки, содержащей 325 мг аспирина, покрытого энтеросолюбильной оболочкой (ЕС), и 40 мг омепразола. Она предназначена для снижения связанной с аспирином желудочнокишечной токсичности и при этом обеспечивает биоэквивалентную дозу аспирина. Уникальность указанной таблетки заключается в том, что омепразол не имеет энтеросолюбильной оболочки (приготовлен в виде композиции с замедленным высвобождением) или буферных добавок, как в других препаратах на основе ΡΡΙ (СтиЬе1 е1 а1., 2009). Вместо этого омепразол содержится в наружном слое таблетки РА32540 в быстровысвобождаемой форме, доступной для немедленного растворения (фиг. 1). Его терапевтическая активность проявляется быстро и наблюдается до растворения компонента аспирина, содержащегося в ядре многослойной таблетки (СтиЬе1 е1 а1., 2009 г.). Чтобы дополнительно обеспечить последовательную доставку двух указанных компонентов, сердцевина из аспирина покрыта полимерами, которые предотвращают растворение до тех пор, пока рН окружающей среды >5,5. Исследование биоэквивалентности (РА32540-104) показало, что, в сравнении с фармакокинетикой салициловой кислоты, РА32540 биоэквивалентен 325 мг коммерчески доступного аспирина ЕС (Ροή е1 а1., 2008). По сравнению с 81 мг аспирина ЕС, в условиях ίη νίνο ΡΑ32540 показывает большее подавление генерирования тромбоксана и не вызывает заметного повреждения верхних участков желудочно-кишечного тракта по шкале Ланца (СтиЬе1 е1 а1., 2009).

ΙΙΙ. Составы.

А. Системы двойной доставки.

В соответствии с первым подходом можно использовать различные лекарственные формы с тем, чтобы одновременно доставлять пациенту клопидогрель и ΡΡΙ. В общем случае цель заключается в том, чтобы распределить доставку клопидогреля по времени на период от приблизительно 1 до 12 ч и получить несколько импульсов клопидогреля в плазме (определяют как несколько пиков уровней концентрации в плазме, отдаленных друг от друга) раздельно от ранее высвободившегося ΡΡΙ. Это увеличивает продолжительность ингибирования тромбоцитов за счет удлинения времени нахождения клопидогреля в плазме, при этом одновременно уменьшается способность клопидогреля, подвергшегося метаболическому воздействию со стороны СУР2С19, к взаимодействию с ΡΡΙ за счет снижения первоначальной дозы клопидогреля. Последующие дозы подвергаются действию ферментов печени приблизительно через 1-12 ч после первоначальной дозы и, таким образом, избегают конкуренции с ΡΡΙ. Указанные составы можно с успехом использовать с композициями лекарственных средств, описанных в патенте США № 6926907, и, в частности, тех, которые обсуждались выше, таких как νίιηονο®® и РА32540. В подобных ситуациях лекарственные средства и дозы готовят таким образом, чтобы добиться разделения ΡΡΙ и одного или нескольких пиков высвобождения клопидогреля на 3 ч или более, на 6 ч или более, на 9 ч или более, на 10 ч или более, на 11 ч или более или приблизительно на 12 ч, включая такие диапазоны, как 36 ч, 6-9 ч, 9-12 ч, 6-12 ч, 3-9 ч и 3-12 ч. Сравнение многоимпульсной доставки клопидогреля со стандартной доставкой клопидогреля приведено на фиг. 7.

Ниже обсуждаются различные составы клопидогреля, которые позволяют достичь вышеуказанных целей, не ограничивая возможные композиции.

1. Таблетка в таблетке/Многослойные таблетки.

По одной из версий композиция использует лекарственную форму типа "таблетка в таблетке" или "многослойная таблетка". Она содержит клопидогрель в сердцевине, которая покрыта энтеросолюбильным полимером, чувствительным к величине рН. В общем случае требуемый диапазон высвобождения составляет приблизительно рН 5-7,5. Например, Еибтадй (метилакриловая кислота) Ь30И-55 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 5, Ацшза!: (ацетат-сукцинат гипермеллозы) классификации М позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 6 и Еибгадй (метилакриловая кислота) Ρδ 30Ό или 8-100 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 7. Порцию быстрого высвобождения, содержащую клопидогрель, спрессовывают вокруг сердцевины с нанесенным

- 7 029341

покрытием. На покрытую клопидогрелем сердцевину затем методом распыления наносят в виде покрытия порцию быстрого высвобождения, содержащую омепразол.

2. Мультитаблетная капсула.

Подход к мультитаблетной капсуле можно начать с нескольких таблеток, имеющих сердцевину с клопидогрелем быстрого высвобождения, каждая из которых покрыта определенным энтеросолюбильным полимером, чувствительным к величине рН. Например, Еибтадй (метилакриловая кислота) Ρ30Ό-55 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 5, Асцюа! (ацетат-сукцинат гипермеллозы) классификации М позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 6 и Еибтадй (метилакриловая кислота) Е8 30Ό или 8-100 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 7. Две или несколько различных таблеток клопидогреля, имеющих различные профили высвобождения, затем инкапсулируют вместе с таблеткой омепразола быстрого высвобождения.

3. Капсулы, содержащие множество обособленных частиц.

Множество шариков клопидогреля и омепразола помещают в капсулу, где гранулы покрывают определенными энтеросолюбильными полимерами. Например, Еибгадй (метилакриловая кислота) Ρ30Ό-55 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 5, Асщоа! (ацетат-сукцинат гипермеллозы) классификации М позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 6 и Еибтадй (метилакриловая кислота) Р8 30Ό или 8-100 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 7. Импульсную доставку клопидогреля с омепразолом быстрого высвобождения можно осуществить путем инкапсулирования двух или нескольких типов шариков клопидогреля (энтеросолюбильный препарат быстрого высвобождения) вместе с шариками омепразола быстрого высвобождения.

4. Таблетки, содержащие множество обособленных частиц.

Таблетки, содержащие множество частиц, включают в себя множество шариков клопидогреля и омепразола, спрессованных в таблетку, где каждый шарик покрыт определенным энтеросолюбильным полимером. Например, Еибгадй (метилакриловая кислота) Ρ30Ό-55 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 5, Асщоа! (ацетат-сукцинат гипермеллозы) классификации М позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 6 и Еибтадй (метилакриловая кислота) Р8 30Ό или 8-100 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 7. Импульсную доставку клопидогреля с омепразолом быстрого высвобождения можно осуществить путем прессования в одну таблетку двух или нескольких типов шариков клопидогреля внутри матрицы из порошка клопидогреля и омепразола быстрого высвобождения и/или смеси гранул.

В. Комбинации трех лекарственных препаратов.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение охватывает новые лекарственные составы, которые позволяют осуществить одновременное дозирование клопидогреля с доставкой Ν8ΑΙΌ/ΡΡΙ. Как указано выше, цель заключается в том, чтобы распределить доставку клопидогреля на период времени от приблизительно от 1 до 12 ч и получить несколько импульсов концентрации клопидогреля в плазме, разделенных друг от друга и от ранее высвободившегося ΡΡΙ. Это увеличивает продолжительность ингибирования тромбоцитов за счет увеличения времени нахождения клопидогреля в плазме, при этом одновременно уменьшается способность клопидогреля к взаимодействию с ΡΡΙ, подвергшемуся метаболическому действию со стороны СУГ2С19. за счет снижения первоначальной дозы клопидогреля. Последующие дозы подвергаются действию ферментов печени приблизительно через 1-12 ч после первоначальной дозы и, таким образом, избегают конкуренции с ΡΡΙ. Указанные составы позволяют разделить ΡΡΙ и одно или несколько пиковых высвобождений клопидогреля на 3 ч или более, на 6 ч или более, на 9 ч или более, на 10 ч или более, на 11 ч или более или приблизительно на 12 ч, включая такие диапазоны, как 3-6 ч, 6-9 ч, 9-12 ч, 6-12 ч, 3-9 ч и 3-12 ч.

Ниже обсуждаются различные составы, которые могут достичь вышеуказанных целей, не ограничивая возможные составы.

1. Концентрированная спрессованная таблетка.

Сердцевину клопидогреля покрывают путем прессования аспирином, возможно разделяя оба вещества пленочной оболочкой. Полученную комбинированную сердцевину затем покрывают энтеросолюбильным полимером, который чувствителен к величине рН. Например, Еибтадй (метилакриловая кислота) Ρ30Ό-55 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 5, Асщоа! (ацетат-сукцинат гипермеллозы) классификации М позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 6 и Еибтадй (метилакриловая кислота) Р8 30Ό или 8-100 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 7. Затем ΡΡΙ распыляют на таблетки в виде пленочной оболочки, либо наносят на таблетки путем прессования.

2. Таблетка с двухслойным покрытием.

Двухслойную таблетку, спрессованную из клопидогреля и аспирина, покрывают энтеросолюбильным полимером, который чувствителен к величине рН. Например, Еибгадй (метилакриловая кислота) Ρ30Ό-55 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 5, Асщоа! (ацетат-сукцинат гипермеллозы) классификации М позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 6 и Еибтадй (метилакриловая кислота) Р8 30Ό или 8-100 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 7. ΡΡΙ затем наносят распылением или прессованием на внешнюю часть таблетки.

- 8 029341

3. Капсула, содержащая множество обособленных частиц.

Множество частиц или шариков клопидогреля и аспирина покрывают определенным энтеросолюбильным полимером. Например, Еибгадй (метилакриловая кислота) Ε30Ό-55 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 5, Ациоа! (ацетат-сукцинат гипермеллозы) классификации М позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 6 и Еибгадй (метилакриловая кислота) Е8 30Ό или 8-100 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 7. Затем их размещают в капсулу, содержащую шарики быстрого высвобождения, частички или гранулы омепразола.

4. Мультитаблетная капсула.

Подход в виде мультитаблетной капсулы включает таблетки с клопидогрелем быстрого высвобождения, аспирин и омепразол. Сердцевины из клопидогреля и аспирина покрывают определенным энтеросолюбильным полимером, который чувствителен к величине рН. Например, Еибгадй (метилакриловая кислота) Ε30Ό-55 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 5, Ацноа! (ацетатсукцинат гипермеллозы) классификации М позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 6 и Еибгадй (метилакриловая кислота) Е8 30Ό или 8-100 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 7. Сердцевины из клопидогреля с энтеросолюбильным покрытием, аспирина с энтеросолюбильным покрытием и омепразола быстрого высвобождения затем помещают в одну капсулу.

5. Таблетка, содержащая множество обособленных частиц.

Подход к таблетке, содержащей множество обособленных частиц, можно начать с шариков клопидогреля быстрого высвобождения и аспирина. Шарики клопидогреля и аспирина покрывают определенным энтеросолюбильным полимером, который чувствителен к величине рН. Например, Еибгадй (метилакриловая кислота) Ε30Ό-55 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 5, Ацноа! (ацетат-сукцинат гипермеллозы) классификации М позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 6 и Еибгадй (метилакриловая кислота) Е8 30Ό или 8-100 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 7. Затем можно спрессовать в виде одной таблетки шарики клопидогреля с энтеросолюбильным покрытием и шарики аспирина с энтеросолюбильным покрытием в матрице порошка быстрого высвобождения и/или смеси гранул.

С. Комбинированные трехкомпонентные таблетки последовательного высвобождения.

В другом варианте его осуществления настоящее изобретение охватывает новые лекарственные композиции, которые позволяют осуществить одновременное дозирование клопидогреля вместе с доставкой Ν8ΑΙΌ и ΡΡΙ. Цель состоит в том, чтобы доставить всю дозу клопидогреля сразу же после приема комбинированной трехкомпонентной таблетки. Помимо немедленного высвобождения клопидогреля, комбинированная трехкомпонентная таблетка позволяет последовательно доставить дозу ΡΡΙ быстрого высвобождения после того, как доставлена большая часть дозы клопидогреля. Аспирин будет доставлен после того, как последовательно доставлены клопидогрель и ΡΡΙ из указанной комбинированной трехкомпонентной таблетки. Указанная последовательная доставка позволяет клопидогрелю первому попасть под действие фермента СУР2С19, а потому метаболизму клопидогреля ничто не препятствует или же возможна минимальная конкуренция со стороны омепразола. Указанная комбинированная трехкомпонентная таблетка обеспечивает освобождение клопидогреля и ΡΡΙ от взаимной конкуренции за ферменты печени.

Ниже обсуждаются различные составы, которые позволяют достичь вышеуказанных целей, не ограничивая возможные композиции.

1. Многослойная таблетка.

Сердцевина из аспирина покрывается энтеросолюбильной оболочкой. Затем на таблетку с аспирином, покрытым энтеросолюбильной оболочкой, распылением наносят слой омепразола быстрого высвобождения. Далее поверх слоя омепразола распылением наносят слой клопидогреля быстрого высвобождения, при этом возможно нанесение контролирующих разделительных слоев, препятствующих немедленному высвобождению. Данный препарат позволяет осуществить последовательную доставку клопидогреля, омепразола и аспирина.

2. Двухслойная таблетка с покрытием.

Двухслойная таблетка, которая состоит из омепразола и аспирина, покрыта энтеросолюбильным полимером, который чувствителен к величине рН. Например, Еибгадй (метилакриловая кислота) Ε30Ό-55 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 5, Ациоа! (ацетат-сукцинат гипермеллозы) классификации М позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 6 и Еибгадй (метилакриловая кислота) Е8 30Ό или 8-100 позволяет высвободить лекарственное средство при рН больше 7. Затем на внешнюю часть таблетки методом распыления или прессованием наносят слой клопидогреля.

3. Концентрированная спрессованная таблетка.

На сердцевину из аспирина прессованием наносят слой омепразола, при этом указанные вещества могут быть разделены друг от друга с помощью пленочной оболочки. Указанную комбинированную сердцевину затем покрывают наружным слоем клопидогреля быстрого высвобождения. Данный препарат позволяет осуществить последовательную доставку клопидогреля и омепразола/аспирина.

- 9 029341

IV. Болезненные состояния.

Составы по настоящему изобретению предназначены в общем случае для антитромбоцитарной (АР) терапии. АР терапия находит применение при различных ситуациях с возможным развитием сердечнососудистых заболеваний, таких как инсульт, инфаркт, артериальный стеноз, при размещении венозных трансплантатов, при атеросклерозе и при установке стента. Ниже приводится краткое обсуждение указанных состояний.

A. Инсульт.

Инсульт, также известный как острое нарушение мозгового кровообращения (СУД), представляет собой быстро развивающуюся потерю функции(ий) мозга вследствие нарушения кровоснабжения головного мозга. Оно может быть связано с ишемией (отсутствием кровотока) вследствие закупорки (тромбоза, артериальной эмболии) или кровоизлияния (утечки крови). В результате пораженный участок мозга не в состоянии выполнять свои функции, что приводит к неспособности двигать одной или несколькими конечностями на одной стороне тела, неспособности понимать или формулировать речь или неспособности видеть одну из сторон поля зрения.

Инсульт является состоянием, представляющим опасность для жизни и требующим срочной медицинской помощи, и может привести к необратимому неврологическому поражению, осложнениям и к смерти. Он является основной причиной потери трудоспособности взрослого населения в Соединенных Штатах и Европе и второй по значимости причиной смерти во всем мире. Факторами риска для инсульта являются пожилой возраст, артериальная гипертензия (высокое кровяное давление), ранее перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ΤΙΑ), диабет, высокий уровень холестерина, курение и фибрилляции предсердий. Высокое кровяное давление является наиболее важным поддающимся изменению фактором риска инсульта.

Ишемический инсульт иногда можно вылечить в больнице с помощью тромболизиса (известного также как "применение тромболитиков"), а в случае некоторых геморрагических инсультов можно воспользоваться нейрохирургией. Лечение с целью восстановления какой-либо из потерянных функций представляет собой реабилитацию после инсульта в инсультном отделении и с участием различных специалистов в таких областях медицины, как логопедия, физиотерапия и реабилитационная терапия.

Предотвращение рецидивов может включать назначение антитромбоцитарных препаратов, таких как аспирин и дипиридамол, контролирование и снижение гипертензии, а также использование статинов. Отдельным пациентам может оказаться полезным применение каротидной эндартерэктомии и использование антикоагулянтов.

Инсульты можно подразделить на две основных категории: ишемические и геморрагические инсульты. Ишемическими инсультами являются те, что вызваны прерыванием кровоснабжения, в то время как геморрагическими инсультами являются те, что возникают в результате разрыва кровеносного сосуда или ненормального строения сосуда. Приблизительно 87% инсультов вызваны ишемией, а остальные вызваны кровоизлиянием. Некоторые кровоизлияния развиваются внутри области ишемии ("геморрагическая трансформация"). Неизвестно, сколько кровоизлияний на самом деле начинаются как ишемический инсульт.

B. Инфаркт миокарда.

Инфаркт миокарда (ΜΙ) или острый инфаркт миокарда (ΑΜΙ), обычно известный как сердечный приступ, представляет собой прерывание кровоснабжения к части сердца, в результате чего клетки сердца отмирают. Чаще всего он возникает вследствие окклюзии (закупорки) коронарной артерии с последующим отрывом чувствительной атеросклеротической бляшки, которая представляет собой неустойчивое скопление липидов (жирных кислот) и белых кровяных телец (в частности, макрофагов) на стенке артерии. Возникающая ишемия (ограничение в кровоснабжении) и дефицит кислорода, если ее не лечить в течение достаточного периода времени, может привести к повреждению или гибели (инфаркту) тканей сердечной мышцы (миокарда).

Классические симптомы острого инфаркта миокарда включают внезапную боль в груди (обычно отдающуюся в левую руку или левую часть шеи), одышку, тошноту, рвоту, учащенное сердцебиение, потливость и тревогу (часто описываемую как чувство обреченности). Диагностическими методами, доступными для обнаружения повреждения сердечной мышцы, являются электрокардиограммы (ЭКГ), эхокардиография, а также различные анализы крови. Наиболее часто используемыми маркерами являются фракция креатинкиназа-МВ (СК-ΜΒ) и уровни тропонина. Немедленное лечение при подозрении на острый инфаркт миокарда включает применение кислорода, аспирина и нитроглицерина сублингвально.

Сердечные приступы являются главной причиной смерти как среди мужчин, так и среди женщин во всем мире. Важные факторы риска включают предыдущие сердечно-сосудистые заболевания, пожилой возраст, табакокурение, высокие уровни в крови определенных липидов (триглицеридов, липопротеинов низкой плотности) и низкие уровни липопротеинов высокой плотности (ИОЬ), сахарный диабет, высокое кровяное давление, ожирение, хронические болезни почек, сердечную недостаточность, чрезмерное потребление алкоголя, злоупотребление некоторыми наркотиками (например, кокаином и метамфетамином) и хронические высокие уровни стресса.

- 10 029341

Существуют два основных типа острого инфаркта миокарда. Трансмуральные инфаркты связаны с атеросклерозом, затрагивающим крупные коронарные артерии. Его можно подразделить на передний, задний или нижний. Трансмуральные инфаркты простираются через всю толщину сердечной мышцы и обычно приводят к полной окклюзии кровоснабжения какой-либо области. Субэндокардиальные инфаркты включают небольшую площадь субэндокардиальной стенки левого желудочка, межжелудочковой перегородки или папиллярных мышц. Как полагают, субэндокардиальные инфаркты являются результатом локального снижения кровоснабжения, возможно, следствие сужения коронарных артерий. Субэндокардиальная область наиболее удалена от кровоснабжения сердца и более восприимчива к данному типу патологии.

Клинически на основе изменений ЭКГ инфаркт миокарда можно дополнительно подразделить на инфаркт миокарда с подъемом сегмента δΤ (δΤΕΜΙ) в сравнении с инфарктом миокарда без подъема сегмента δΤ (отличный от δΤΕΜΙ). Согласованное заключение 2007 года разделяет инфаркт миокарда на пять основных типов:

Тип 1 - Спонтанный инфаркт миокарда, связанный с ишемией, которая вызвана первичным коронарным осложнением, таким как эрозия и/или разрыв атеросклеротических бляшек, растрескивание или рассечение.

Тип 2 - Инфаркт миокарда, вторичный по отношению к ишемии, вследствие либо повышенной потребности в кислороде, либо снижения его поступления, например, спазм коронарных артерий, эмболия коронарных артерий, анемия, аритмия, артериальная гипертензия или гипотензия.

Тип 3 - Внезапная сердечная смерть, в том числе остановка сердца, часто с симптомами, указывающими на ишемию миокарда, которая предположительно сопровождается новым подъемом сегмента δΤ или новым ЬВВВ, или обнаружение вновь образовавшегося тромба в коронарной артерии методом ангиографии и/или при вскрытии, но смерть наступает до того, как можно получить образцы крови или прежде чем в крови появляются сердечные биомаркеры.

Тип 4 - Инфаркт миокарда, связанный с коронарной ангиопластикой или стентами:

Тип 4а - Инфаркт миокарда, связанный с чрескожным коронарным вмешательством.

Тип 4Ь - Инфаркт миокарда, связанный с тромбозом стента, который подтвержден ангиографией или при вскрытии.

Тип 5 - Инфаркт миокарда, связанный с аортокоронарным шунтированием.

С. Артериальный стеноз.

1. Стеноз сонной артерии.

Стеноз сонной артерии представляет собой сужение или перетяжку внутренней поверхности (полости) сонной артерии, обычно вызываемое атеросклерозом. Сонная артерия является большой артерией, пульс которой может ощущаться с обеих сторон шеи под челюстью. Она начинается от аорты как общая сонная артерия, а в горле она разветвляется на внутреннюю сонную артерию и наружную сонную артерию. Внутренняя сонная артерия снабжает головной мозг, а наружная сонная артерия снабжает кровью лицо. Указанное разветвление является обычным местом для развития атеросклероза, воспалительного накопления атеросклеротических бляшек, которые могут сузить общую артерию или внутреннюю артерию.

Атеросклеротическая бляшка может быть стабильной и бессимптомной или же она может быть источником эмболизации. Эмболы (твердые кусочки) отрываются от атеросклеротической бляшки и путешествуют вместе с циркулирующей кровью по кровеносным сосудам головного мозга. По мере того, как сосуд становится все меньше, атеросклеротические бляшки могут осаждаться на стенке сосуда и ограничить приток крови к той части мозга, которую снабжает сосуд. Указанная ишемия может быть либо временной и приводить к транзиторной ишемической атаке, либо постоянной, вызывающей тромбоэмболический шок.

Транзиторные ишемические атаки (ΤΙΑ) являются предупреждающим знаком и часто сопровождаются тяжелыми постоянными нарушениями мозгового кровообращения, особенно в течение первых двух дней. ΤΙΑ по определению продолжаются менее 24 ч (а обычно длятся несколько минут) и обычно проявляются в виде слабости или потери чувствительности конечности или туловища на одной стороне тела или потери зрения (временного выключения зрения) на один глаз. Менее распространенными симптомами являются артериальные звуки (шумы) или звон в ушах (шумы в ушах).

2. Почечный стеноз.

Стеноз почечной артерии представляет собой сужение почечной артерии, чаще всего вызываемое атеросклерозом или фибромышечной дисплазией. Указанное сужение почечной артерии может стеснять приток крови к рассматриваемой почке. Гипертензия и атрофия пораженной почки могут возникать в результате стеноза почечной артерии и, в конечном счете, если не проводить лечение, приводят к почечной недостаточности.

Атеросклероз является основной причиной стеноза почечной артерии у большинства пациентов, как правило, у пациентов с внезапным развитием гипертензии в возрасте 50 лет или старше. Фибромышечная дисплазия является основной причиной стеноза почечной артерии у молодых пациентов, как правило, у женщин моложе 40 лет. Существует множество других причин. К ним относятся артериит,

- 11 029341

аневризма почечной артерии, наружное сжатие (например, опухоли), неврофиброматоз и фиброзные связки.

Ό. Венозный/артериальный трансплантат.

Вены и артерии используются сосудистыми хирургами для аутотрансплантации при проведении операций аортокоронарного шунтирования. При таких операциях одной из основных проблем является послеоперационное воспаление, стеноз и закупорка. Несмотря на то что могут потребоваться артериальные трансплантаты, венозные трансплантаты являются более распространенными и предпочтительными в том случае, когда необходимо использовать множество трансплантатов, например, при тройном шунтировании или четверном шунтировании.

Большая подкожная вена ноги (С8У) представляет собой большую (подкожную) поверхностную вену ноги и бедра. Большая подкожная вена ноги является участком сосуда, который сосудистые хирурги выбирают, если это возможно, для проведения операций шунтирования периферийных артерий, поскольку она способна сохраняться в открытом состоянии значительно более длительное время, по сравнению с синтетическими трансплантатами, трансплантатами пупочной вены человека или биосинтетическими трансплантатами. Часто ее используют ίη 8Йи после перевязки мелких венозных ветвей и удаления клапанов.

Е. Атеросклероз.

Атеросклероз (также известный как артериосклеротическое заболевание сосудов, или ΑδΥΏ) представляет собой состояние, при котором стенка артерии утолщается в результате накопления жироподобных веществ, таких как холестерин. Атеросклероз представляет собой синдром, который влияет на артериальные кровеносные сосуды, на хронический воспалительный ответ в стенках артерий, в значительной степени вследствие накопления белых кровяных клеток макрофагов, которому способствуют липопротеины низкой плотности (белки плазмы, которые переносят холестерин и триглицериды) без адекватного удаления жиров и холестерина из макрофагов функциональными липопротеинами высокой плотности (ΗΌΕ). Атеросклерозом обычно называют отверждение или обрастание артерий. Он обусловлен образованием множественных бляшек внутри артерий. Атеросклероз является хроническим заболеванием, которое остается бессимптомным в течение многих десятилетий.

Атеросклеротическая бляшка разделяется на три отдельных компонента:

атерома, которая представляет собой накопление включений сферической формы из мягких хлопьевидных веществ желтоватого цвета в центре крупных бляшек, состоящих из макрофагов, в ближайшем просвете артерии;

нижележащие области кристаллов холестерина;

кальцификация внешнего основания из более старых/более запущенных патологических изменений.

Атеросклеротические поражения или атеросклеротические бляшки разделяют на две большие категории: устойчивые и неустойчивые (называемые также чувствительными). Патобиология атеросклеротических поражений очень сложна, но в общем случае стабильные атеросклеротические бляшки, которые, как правило, являются бессимптомными, включают в себя большое количество внеклеточного матрикса и клеток гладкой мускулатуры, в то время как нестабильные атеросклеротические бляшки включают большое количество макрофагов и пенистых клеток, и внеклеточный матрикс, отделяющий поражение от просвета артерии (его также называют фиброзным утолщением), как правило, не прочен и проявляет тенденцию к разрыву. Разрывы фиброзного утолщения обнажают тромбогенные вещества, такие как коллаген, действию кровотока и, в конечном счете, приводят к образованию тромбов в просвете артерии. При их образовании внутрипросветные тромбы могут закупоривать открытую артерию (т.е. вызвать коронарную окклюзию), но чаще всего они отделяются, двигаются вместе с кровотоком и, в конце концов, закупоривают более глубоко расположенные мелкие ветви сосудов, вызывая тромбоэмболию (в частности, инсульт часто является причиной образования тромбов в сонных артериях). Помимо тромбоэмболии, хроническое расширение атеросклеротических поражений может привести к полному закрытию просвета артерии. Следует отметить, что хроническое распространение очагов поражения часто протекает бессимптомно до тех пор, пока стеноз просвета не становится настолько серьезным, что кровоснабжение к глубоко расположенным тканям не становится недостаточным, что приводит к ишемии.

Указанные осложнения, вызываемые запущенным атеросклерозом, являются хроническими, медленно прогрессирующими и накопительными. Чаще всего, мягкая атеросклеротическая бляшка внезапно разрывается (см. чувствительные атеросклеротические бляшки), вызывая образование тромба, который быстро замедляет или останавливает поток крови, что в течение 5 мин приводит к гибели тканей, питаемых артерией. Указанное катастрофическое осложнение называют инфарктом. Один из наиболее распространенных известных сценариев называется коронарным тромбозом коронарной артерии, приводящим к инфаркту миокарда. Еще более худшие последствия имеет тот же самый процесс в артерии головного мозга, который обычно называют инсультом. Другим распространенным сценарием очень запущенных стадий заболевания является перемежающаяся хромота, вызванная недостаточным кровоснабжением ног, как правило, из-за сочетания стеноза и сегментов аневризмы, суженных сгустками. Так как атеросклероз является процессом, протекающим по всему организму, подобные осложнения происходят также в артериях головного мозга, кишечника, почек, ног и т.д. Многие инфаркты охватывают лишь очень не- 12 029341

большое количество ткани, и их называют бессимптомными, так как человек с инфарктом не замечает проблему, не обращается за медицинской помощью или же, когда он обращается к врачу, то врач не распознает, что произошло.

Р. Установка стента.

В области медицины стентом называют искусственную трубку или муфту, которую вставляют в естественный проход/канал в организме с тем, чтобы предотвратить или противодействовать вызывающему заболевание локальному сужению потока. Указанный термин может также относиться к трубке, которую используют для временного сохранения подобного естественного канала в открытом состоянии с тем, чтобы обеспечить доступ при проведении хирургической операции. Коронарный стент представляет собой трубку, которую размещают в коронарных артериях, снабжающих кровью сердце, чтобы сохранить артерии открытыми при лечении коронарной болезни сердца. Его используются при проведении операции, называемой чрескожным коронарным вмешательством (РС1). Стенты уменьшают боль в груди, однако не было доказано, что они способствуют выживанию, за исключением случаев острого инфаркта миокарда. Аналогичные стенты и операции применяют для некоронарных сосудов, например, в ногах при заболеваниях периферических артерий.

При лечении заблокированной ("суженной") коронарной артерии с помощью стента следуют тем же путем, что и при проведении других операций ангиопластики, за исключением нескольких важных различий. Интервенционной кардиолог использует ангиографию, чтобы найти местоположение и оценить размер закупорки ("поражения") путем введения контрастного вещества через направляющий катетер и наблюдения за кровотоком ниже по течению от коронарных артерий. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ΐνϋδ) может быть использовано для оценки толщины и твердости ("кальцификации") поражения. Кардиолог использует эту информацию, чтобы решить, следует ли лечить поражения с помощью стента, и если да, то какой тип и размер стента использовать. Стент, выделяющий лекарственное средство, чаще всего продается как устройство, в котором стент в сжатом виде прикреплен к внешней части баллонного катетера.

За пределами США врачи могут выполнять "прямое стентирование", при котором стент продевают через поражение и расширяют. Обычной практикой в США является предварительное расширение закупорки перед установкой стента. Предварительное расширение осуществляют, продевая через поражение обычный баллонный катетер и расширяя сосуд до его исходного диаметра. Врач вынимает указанный катетер и продевает стент, надетый на баллонный катетер, через поражение. Врач расширяет баллон, который деформирует металлический стент до его расширенного размера. Используя ΐνϋδ для руководства работой, кардиолог может "настроить" подгонку стента в соответствии с формой кровеносного сосуда.

Стенты коронарных артерий, как правило, в виде металлической конструкции могут размещаться внутри артерии, чтобы поддерживать ее в открытом состоянии. Однако стент является посторонним предметом (не родственным организму), и он возбуждает иммунный ответ. Указанное может привести к тому, что на стенте будет быстро нарастать рубцовая ткань (пролиферация клеток). Кроме того, наблюдается сильная тенденция к образованию сгустков крови на участке, где стент повреждает артерии. Поскольку тромбоциты участвуют в процессе свертывания крови, то пациенты должны затем проходить двойную антитромбоцитарную терапию, как правило, с использованием клопидогреля и аспирина в течение одного года и аспирина на неопределенное время. Для того чтобы уменьшить объем лечения, были разработаны стенты нового поколения, изготавливаемые из биоразлагаемого полимера.

Тем не менее, двойная антитромбоцитарная терапия может оказаться неэффективной для полного предотвращения образования сгустков крови, что может привести к тромбозу стента; указанное явление и пролиферация клеток может привести к тому, что стандартные ("из голого металла") стенты блокируются (рестеноз). Чтобы уменьшить эту проблему, были разработаны стенты, выделяющие лекарственное средство; высвобождая антипролиферативное лекарство (лекарственные средства, обычно используемые против рака или в качестве иммунодепрессантов), они могут помочь избежать указанного внутристентового рестеноза (повторного сужения).

С. Комбинации.

В тех случаях, когда для любого из указанных выше болезненных состояний доступны стандартные методы лечения, можно применить подобные стандартные терапии в сочетании с раскрытыми в настоящем изобретении составами лекарственных средств, включая, однако этим не ограничиваясь, клопидогрель, аспирин/ΡΡΙ или их комбинации.

V. Примеры.

Следующие примеры включены для демонстрации предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что методы, описанные в приведенных примерах, представляют собой методики, которые, как установили авторы настоящего изобретения, хорошо работают при осуществлении настоящего изобретения, и, таким образом, их можно рассматривать как предпочтительные способы его осуществления. Тем не менее, в свете данного описания специалистам должно быть понятно, что в конкретные варианты осуществления настоящего изобретения могут быть внесены многие изменения, которые раскрыты и которые позволяют

- 13 029341

получить похожий или аналогичный результат без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения.

Пример 1. Вещества и способы, используемые для проведения исследования 1.

План клинического исследования и объекты.

Исследование δΡΆΟΙΝΟ представляло собой рандомизированное, открытое, одноцентровое, перекрестное исследование, проведенное на здоровых добровольцах в возрасте 40 лет и старше. Исследование проводили в соответствии со стандартными этическими принципами; согласие в письменной форме было получено от всех пациентов. Критериями для исключения являлись пациенты с геморрагическим диатезом или с историей желудочно-кишечного кровотечения, геморрагического инсульта, злоупотребления запрещенными лекарствами или алкоголем, с коагулопатией, с полостной операцией в течение 6 недель перед рандомизацией, с количеством тромбоцитов <100000/мм³, с гематокритным числом <25%, с содержанием креатинина >4 мг/дл, с повышенной активностью ферментов печени или с текущим использованием Ν8ΛΙΌ, антикоагулянтов или других антитромбоцитарных средств, отличных от аспирина. План клинического исследования представлен на фиг. 2.

Пациентов отбирали как соответствующих требованиям, если максимальная агрегация, индуцированная предварительной терапией с помощью 20 мкМ аденозиндифосфата (АДФ), составляла >70%. 30 испытуемых затем рандомизовали для получения каждой из первых двух схем перекрестного лечения: 300 мг клопидогреля + одна таблетка 325 мг Есойтп® в 1 день с последующим 75 мг клопидогреля + одна таблетка 325 мг Есойтп® в дни 2-7 (ЕСА8А+С) или 300 мг клопидогреля + одна таблетка РА32540 в 1 день, а затем 75 мг клопидогреля + одна таблетка РА32540 в дни 2-7 (РА32540 + С). В течение первых двух периодов лечения экспертный совет организации вносил поправки к протоколу клинического исследования, чтобы ввести их в третий период лечения. В 1-й день 3-го периода лечения субъектам назначали одну таблетку РА32540 утром + одну таблетку 300 мг клопидогреля по прошествии 10 ч с последующей одной таблеткой РА32540 утром + одной таблеткой 75 мг клопидогреля по прошествии 10 ч в дни 2-7 (РА32540+С-8). Между каждым периодом лечения выдерживали минимальный 14-дневный период вымывания.

Исследование соблюдения пациентом инструкций по приему препарата и методики лечения.

Исследование введения лекарственного средства проводили только в научно-исследовательском подразделении под наблюдением местного персонала, и оно включало проверку полости рта с тем, чтобы гарантировать, что экспериментальный препарат проглочен. Каждую дозу лекарства вводили вместе с 240 мл воды. При проведении синхронной терапии вслед за первой дозой клопидогреля сразу же вводили аспирин или РА32540. Испытуемым субъектам предоставляли завтрак и инструктировали не принимать пищу, пока не пройдет 1 ч после введения лекарственного средства. Испытуемых исчерпывающе инструктировали с помощью письменного документа не употреблять во время проведения исследований пищу или жидкости, содержащие кофеин. За соблюдением пациентом инструкций следил персонал научноисследовательского подразделения. По прошествии 6 дней субъектов помещали в исследовательское подразделение до тех пор, пока на 7 день не будут завершены все процедуры, с тем, чтобы обеспечить строгое соблюдение методики исследования.

Образцы крови и мочи.

Мочу анализировали на кокаин, марихуану, опиаты, амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, а алкоголь определяли с помощью дыхательного теста при отборе и при регистрации в 1-й день и на 6-й день каждого периода лечения. При отборе и при регистрации в 1-й день каждого периода все женщины детородного потенциала проходили тест на беременность, при этом ни для одного рандомизированного субъекта не зарегистрирован положительный результат. Положительный результат теста на алкоголь, незаконные лекарственные препараты или беременность исключал субъекта из участия в исследовании.

Прошедшие предварительную обработку образцы крови отбирали натощак после ночи (>10 ч) и перед утренней дозой. Через 24 ч и через 7 дней после назначенного лечения отбирали образцы крови натощак после ночи и через 1 ч после введения клопидогреля. Кровь отбирали из локтевой подкожной вены руки в пробирки УасШашег® (ВссЮп-Оюкпъоп. Ргапкйп Ьаке8, N1) после отбрасывания первых 2-3 мл свободно стекающей крови; пробирки заполняли до отказа и осторожно перевертывали 3-5 раз, чтобы обеспечить полное смешивание с антикоагулянтом. Трубки, содержащие 3,2% тринатрийцитрата, использовали для анализа методами световой трансмиссионной агрегометрии и фосфорилирования стимулированного вазодилататором фосфопротеина (УА8Р-Р). Кроме того, отбирали две пробирки, содержащие 3,2% цитрата натрия (Отешет Βίο-Опе Уаснейе® ΝογΙΗ Ашепса, 1пс, Мопгое, ΝΟ), для проведения анализов УепГу№\у Ρ2Υ12 и А8А.

Световая трансмиссионная агрегометрия.

Пробирки с содержащей цитрат кровью центрифугировали при 120 д в течение 5 мин, чтобы выделить плазму, обогащенную тромбоцитами, и дополнительно центрифугировали при 850 д в течение 10 мин, чтобы выделить обедненную тромбоцитами плазму. Обогащенную тромбоцитами плазму и обедненные тромбоцитами фракции плазмы хранили при комнатной температуре и использовали в течение 30 мин. Агрегацию тромбоцитов оценивали, как описано выше. Вкратце, тромбоциты стимулировали

- 14 029341

с помощью 5 и 20 мкМ АДФ и 2 мМ арахидоновой кислоты (АА). Максимальную агрегацию (РА_тах) оценивали с помощью агрегометра СЬгопо1од Ьит1 (Модель 490-4Ό) с пакетом программного обеспечения Аддгойик (СЬгопо-1од Согр, Наусг1о\уп. РА) (СигЬе1 с1 а1., 2009).

Анализ методом фосфорилирования стимулированного вазодилататором фосфопротеина.

Измерение УА8Р-Р представляет собой метод количественной оценки реакционной способности рецептора Ρ2Υ12 и отражает степень блокады рецептора Ρ2Υ12. Индекс реакционной способности тромбоцитов (РК1) рассчитывали после измерения уровней УА8Р-Р [средняя интенсивность флуоресценции (МИ)], которые определяли с помощью моноклональных антител после стимуляции простагландином (РСЕ₁) (МИ_РОЕ1), а также РСЕ₁+АДФ (МИ_РОЕ1+_Ад_Ф) в соответствии с коммерчески доступным анализом Вюсу1ех (Вюсу1ех, 1пс, МагкеШе, Ргапсе). РК1 (%) рассчитывали по формуле [(МН_РОЕ1)-(МИ_РОЕ1+_Ад_Ф)]/(МИ_РОЕ1)х100% (Вопе11о е1 а1., 2008).

Анализ УепГу№\у-А8А и Ρ2Υ12.

Анализ УепГу'Ыо\у представляет собой основанную на нефелометрии оптическую систему обнаружения, которая измеряет агрегацию тромбоцитов в цельной крови (Рпсе е1 а1., 2008; СигЬе1 е1 а1., 2007). Аспириновый картридж содержит лиофилизованный препарат из шариков, покрытых фибриногеном человека, арахидоновую кислоту, консервант и буферную добавку. Анализ предназначен для определения функции тромбоцитов на основе связывания активированных тромбоцитов с фибриногеном после стимуляции. Прибор измеряет оптический сигнал, выраженный в единицах реакции на аспирин (АКИ). Для анализа Ρ2Υ12 в качестве агониста использовали АДФ, а реакционную способность тромбоцитов выражали в единицах реакции на Ρ2Υ12 (РКИ).

Конечные точки.

Первичное измерение конечной точки представляет собой относительное ингибирование агрегации тромбоцитов (1РА) на 7-й день, которое выражали как 1РА (%) = [(РА₀-РА₇)/РА₀]х 100, где РА₇ обозначает максимальную агрегацию тромбоцитов, индуцированную с помощью 20 мкМ АДФ (РА_20тах) на 7-й день, а РА₀ обозначает максимальную агрегацию тромбоцитов, индуцированную с помощью 20 мкМ АДФ при базовом значении.

Вторичная конечная точка представляла собой 1РА на 7-й день с использованием 2 мМ АА-индуцированной максимальной агрегации тромбоцитов (РА_аа). Другие конечные точки включали 1РА на 7-й день, который измеряли по индуцированной с помощью 5 мкМ АДФ максимальной агрегации (РА_5тах), 1РА от предварительной дозы до 1-го дня после введения дозы и относительное ингибирование базовых измерений РК1, РКИ, АКИ. Рассчитывали также абсолютное изменение от предварительной дозы в 1-й день и от предварительной дозы до после введения дозы на 7-й день в РА_20тах (АРА_20тах), РА_5тах (АРА_5тах), РК1 (АРК1) и РКИ (АРКИ).

Статистический анализ и расчет размера выборки.

Для этого исследования необходимы 30 субъектов на группу лечения (15 на одну последовательность в перекрестном анализе). Использование 2,5%-ного одностороннего теста и 90% величины объема выборки достаточно, чтобы отвергнуть нулевую гипотезу о том, что РА32540+С уступает ЕСА8А+С с пределом не меньшей эффективности 10%. Авторы настоящего изобретения предварительно отмечают, что ЕСА8А+С будет связано со средним значением 1РА 40% на 7-й день и стандартным отклонением 12%. Размер выборки и расчеты мощности делали в предположении, что не меньшая эффективность может быть проверена с ожиданием, что разница между ЕСА8А+С и РА32540+С будет равна нулю. Размер выборки также предоставляет достаточную мощность, чтобы проверить не меньшую эффективность между РА32540+С-8 и ЕСА8А+С.

Первичный анализ должен продемонстрировать не меньшую эффективность РА32540+С или РА32540+С-8 в сравнении с ЕСА8А+С. Не меньшую эффективность устанавливали, если верхняя граница двустороннего 95%-ного доверительного интервала для разности лечения для пределов средних значений 1РА (лечение А - лечение В на 7-й день или лечение А - лечение С на 7-й день) составляла <10% 1РА.

Сравнение между ЕСА8А+С и РА32540+С для относительного изменения и абсолютного изменения от базового значения в перекрестном исследовании проводили с помощью дисперсионного анализа (АЫОУА). Модель АЫОУА включала последовательность, период и лечение как фиксированные эффекты, а субъекта в последовательности как случайный эффект. Рассчитывали 95%-ные доверительные интервалы для разности между пределами средних значений (Ь8М) при лечении. Парный ΐ-тест использовали для сравнения отличий в лечения между РА32540+С-8 и ЕСА8А+С, а также использовали для сравнения отличий между временными точками после лечения. Статистические анализы проводили с использованием 8А8 версии 9.1 или выше (Сагу, ЫС) и 8Р88 версии 13 (8Р88 1пс, СЫсадо, 111.); р<0,05 считали статистически значимым.

Пример 2. Итоги исследования 1.

Исследуемая популяция.

Исходные демографические данные испытуемой группы людей представлены в табл. 1. Зачислено 30 здоровых добровольцев со средним возрастом 45 и индексом массы тела 26 кг/м². Субъекты преиму- 15 029341

щественно представляли собой белых. 30 субъектов завершили первые два периода исследования, в то время как окончательную часть исследования завершали 28 субъектов. На протяжении всего исследования не было отмечено никаких серьезных нежелательных явлений. Связанные с обработкой нежелательные явления классифицируют как кровоподтек (для ЕСА8А+С=10, РА32540+С=9 и РА32540+С-8=7), желудочно-кишечное расстройство (для ЕСА8А+С=1, РА32540+С=1), головная боль (для РА32540+С=1) и носовое кровотечение (для РА32540+С=1).

Влияние аспирина.

Нет различий между обработками в агрегации, индуцированной предварительной дозой арахидоновой кислоты и АКИ8 (данные не представлены). Индуцированная предварительной дозой арахидоновой кислоты агрегация является низкой (3-7%) в 1- и 7-й дни после дозы ЕСА8А+С и РА32540+С. Измерения 1РА и АКИ не различаются между обработками через 24 ч после дозировки и на 7-й день (табл. 2 и 3).

Первичный анализ.

Синхронное введение РА32540 с клопидогрелем не соответствует критерию не меньшей эффективности, тогда как раздельное введение отвечает определению не меньшей эффективности (верхний 95%ный доверительный интервал для разницы пределов средних значений равен 13,2% 1РА против 9,6% 1РА соответственно (табл. 2 и 3).

Световая трансмиссионная агрегометрия.

Сниженный антитромбоцитарный эффект, индуцированный омепразолом, наиболее отчетливо проявлялся в методе поддерживающей терапии с синхронным введением РА32540 и клопидогреля (табл. 2 и 3). АРА_5тах и АРА_20тах увеличивался с 1- до 7-го дней после введения дозы (р<0,001 для всех процедур (фиг. 3 и 4)). В 1-й день после введения дозы 1РА_20тах для время РА32540+С-8 не намного выше, чем 1РА_20тах для ЕСА8А+С. Однако 1РА_20тах для РА32540+С и 1РА_5тах для РА32540+С-8 и РА32540+С ниже, чем ЕСА8А+С (табл. 2 и 3). Обе величины АРА_20тах и АРА_5тах увеличивались при разделении терапии с использованием клопидогреля у пациентов, получавших РА32540 (фиг. 3 и 4).

Анализ \'еп1у\о\у-Р2У12.

Аналогичное ослабление взаимодействия омепразол - клопидогрель при разделении лекарственных средств наблюдали при измерении Уеп1у\о\у (табл. 2 и 3, фиг. 5).

Анализ УА8Р-Р.

Подобно АРА_20тах и АРА_5тах, величина АРК! также увеличивалась при разделении терапии с использованием клопидогреля у пациентов, получавших РА32540 (р=0,05 в 1- и 7-й дни после введения дозы, фиг. 6). Об ослаблении взаимодействия клопидогрель-омепразол при разделении также свидетельствовал анализ различий между группами при относительном ингибирования базового значения РК1, как показано в табл. 2 и 3. В 1-й день после дозирования наблюдалась разница в 5,2% между ЕСА8А+С, по сравнению с РА32540+С при относительном ингибирования базового значения РК1, по сравнению с разницей в -3,4% между ЕСА8А+С и РА32540+С-8. На 7-й день ослабление взаимодействия при разделении также очевидно. АРК1 больше на 7-й день по сравнению с 1-м днем после введения дозы во всех группах (р<0,001).

Таблица 1

Демографические данные

	Субъекты (п=30)
Возраст (лет)	45±5
Мужчины, η (%)	12 (40)
Индекс массы тела, кг/м2	2б±3
Раса, η (%)
Белые	27 (90)
Афроамериканцы	1 (3)
Азиаты	2 (7)
Лабораторные анализы
Белые кровяные тельца (х 1000/мм3)	5,9±1, 1
Тромбоциты (х 1000/мм3)	252151
Гемоглобин (г/дл)	13,7±1,2
Гематокритное число (%)	41,1±3,3
Креатинин (г/дл)	0,8±0,2

- 16 029341

Таблица 2

Подавление функции тромбоцитов при синхронном введении

Конечная точка (среднее значение)	ЕСАЗА325+ С (п=30)	РА32540+ С (п=30)	Разница между пределами средних Значений1 (95% С1)
В 1-й день после введения дозы
Агрегация, индуцированная с помощью 2 мМ АА	91,8	91,5	0,3 (-0,6, 1,2)
АНИ	34,0	34,5	-0,5 (-2,7, 1,7)
Агрегация, индуцированная с помощью 20 мкМ АДФ	31,2	26, 1	5,1 (0,3, 10,0)
5 мкМ АДФ	41,4	36, 7	4,7 (-1,2, 10,7)
УАЗР-РН1	23, 0	17,8	5,2 (-0,1, 10,3)
РЕИ	33,3	23,4	9,9 (4,0, 15,9)
На 7-й день после введения дозы
Агрегация, индуцированная с помощью 2 мМ АА	91,2	91,4	-0,3 (-0,9, 0,4)
АНИ	34,5	36, 4	-1,9 (-6,0, 2,1)
Агрегация, индуцированная с помощью 2 0 мкМ АДФ2	44,0	36, 7	7,3 (1,4, 13,2)

Агрегация, индуцированная с помощью 5 мкМ АДФ	54,0	45, 9	8,1 (2,5, 13,7)
ДАЗР-РН1	52,8	34,5	18,3 (10,7, 26,0)
РЕИ	56, 1	32,8	23,4 (17,9, 28,8)

АКи - единицы реакции на аспирин;

ΡΚυ = единицы реакции на Ρ2Υ12, АДФ = аденозиндифосфат;

νΑδΡ-ΡΚΙ = фосфорилирование стимулированного вазодилататором фосфопротеина/индекс реакционной способности тромбоцитов.

1 = Отрицательные значения соответствуют увеличению % ингибирования.

2 = Первичная конечная точка.

Таблица 3

Подавление функции тромбоцитов при раздельном введении

Конечная точка	ЕСАЗА325+ С (п=28)	РА32540+С-3 (п=28)	Разница между средними Значениями (95% СП
	В 1-	-й	день после введения дозы
Агрегация, индуцированная помощью 2 0 АДФ2	С мкМ	31,8	33,2	-1,4	(-7,5,	• 4,8)
Агрегация, индуцированная с помощью 5 мкМ АДФ	42,0	38,7	3,3	(-4,5,	11,1)
УАЗР-РН1	23,3	26, 7	-3,4	(-8,б,	• 1,7)
РЕИ	33,9	27,1	6, 8	(0, 6,	13,0)
	На 7	—й	день после введения дозы
Агрегация, индуцированная помощью 2 0 АДФ1	с мкМ	44,4	40, 0	4,4	(-0,8,	9,6)
Агрегация, индуцированная с помощью 5 мкМ АДФ	54,1	46, 6	7,5	(0,9,	14,1)
УАЗР-РН1	51,9	41,7	10, 1	(3, 6,	16,7)
РЕИ	56, 5	40, 6	15, 9	(9, 9,	21,8)

АКи - единицы реакции на аспирин;

ΡΚυ = единицы реакции на Ρ2Υ12, АДФ = аденозиндифосфат;

νΑδΡ-ΡΚΙ = фосфорилирование стимулированного вазодилататором фосфопротеина/индекс реакционной способности тромбоцитов.

1 = Первичная конечная точка.

Пример 3. Обсуждение исследования 1.

Это первая фармакодинамическая оценка антитромбоцитарных свойств РА32540, нового комбинированного препарата, содержащего 325 мг аспирина ЕС и 40 мг омепразола быстрого высвобождения при синхронном и раздельном введении с последующим введением ударной дозы 300 мг клопидогреля и поддерживающей суточной дозы 75 мг. Основными результатами данного исследования являются сле- 17 029341

дующие: (1) стратегия отсроченного на 10 ч введения клопидогреля от терапии с помощью РА32540 ослабляет фармакодинамическое взаимодействие, вызванное синхронным введением ударной дозы и поддерживающей терапией, что определяют с помощью нескольких широко изученных методов; (2) ответная антитромбоцитарная реакция, которую определяют после стимулирования арахидоновой кислотой, такая же как и после введения РА32540 и покрытого энтеросолюбильной оболочкой аспирина; и (3) взаимодействие омепразол-клопидогрель наиболее легко определяют методом УегйуЫоте Ρ2Υ12 и оно, как оказалось, наиболее отчетливо проявляется при поддерживающей терапии.

Во многих исследованиях были сделаны попытки прояснить и установить степень клинического взаимодействия между клопидогрелем и ΡΡΙ, в частности, омепразолом (ОигЬе1 е! а1., 2010). Указанные исследования включали ретроспективный анализ клинический результатов. Испытание типа "Клопидогрель и оптимизация желудочно-кишечных осложнений" (С1орШодге1 аиб (Не ОрНпп/аНоп о£ ОаДгойНеДйкй Ενеηΐδ, СООЕЫТ-1) является единственным проспективным рандомизированным исследованием, оценивающим клинические результаты для пациентов, которых лечили по методу двойной антитромбоцитарной терапии с использованием или без использования терапии ΡΡΙ. В исследовании типа СООЕЫТ-120 мг омепразола с отсроченным высвобождением комбинируют с 75 мг клопидогреля в новом препарате (СОТ-2168). Исследование типа СООЕЫТ-1 досрочно прерывают после зачисления 3627 из 5000 запланированных пациентов (§Шет-Ма!и1а е! а1., 2009). Тем не менее, имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии какой-либо разницы в ишемических исходах между пациентами, которых лечили с помощью СОТ-2168 + аспирин с энтеросолюбильной оболочкой, в сравнении с клопидогрелем + аспирин с энтеросолюбильной оболочкой (§Шет-Ма!и1а е! а1., 2009). Недавно §й1ет-Ма!и1а е! а1. провели систематический обзор и мета-анализ исследований, включающих данные по 152138 пациентам, и пришли к выводу, что совместное введение ΡΡΙ и клопидогреля повышает риск комбинированных тяжелых сердечно-сосудистых осложнений на 29%, а риск инфаркта миокарда на 31% [3]. Однако лечение с использованием ΡΡΙ на 50% снижает риск развития желудочно-кишечных кровотечений (ВНаП е! а1., 2010).

В нескольких фармакодинамических исследованиях проведена оценка взаимодействия ΡΡΙ-клопидогрель (ОигЬе1 е! а1., 2010; Аи§ю1Шо е! а1., 2011; Реттейо е! а1., 2010; Ойатб е! а1., 2008; ШЬЬшд е( а1., 2009; \УНг1/ е! а1., 2010; Ойаиб е! а1., 1997). Сниженное ингибирование тромбоцитов, которое измеряют методом νΑδΡ-Ρ, в популяции Ρί',Ί в процессе двойной антитромбоцитарной терапии, произвольно отнесенной к синхронной терапии с использованием ежедневной дозы 20 мг омепразола, впервые отметили Ойатб е! а1. (2008). Охватывающие разные группы исследования по данным перекрестных наблюдений с участием 1000 пациентов, которым последовательно проводили поддерживающую терапию с использованием клопидогреля и плановое обследование перед коронарной ангиографией, §1ЬЬш§ е! а1. (2009), показали, что АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов, которую измеряли методом многоэлектродной агрегометрии тромбоцитов, значительно выше у пациентов, получавших омепразол (295,5 [193,5-571,2] отн.ед.-мин), по сравнению с пациентами, которым омепразол не назначали (220,0 [143,8-388,8] отн.ед.-мин; р=0,001) [21].

Недавно Аидюййо е! а1. (2011) обобщили дифференциальные эффекты 80 мг/день омепразола на фармакодинамику лечения с использованием клопидогреля (без аспириновой терапии) (300 мг ударная доза/75 мг ежедневная поддерживающая доза) в исследованиях, проведенных на здоровых людях в отсутствие лечения с использованием аспирина. В процессе лечения с использованием клопидогреля агрегация тромбоцитов и ΡΚΙ значительно возрастала, а значение ΙΡΑ снижалось независимо от времени введения омепразола. Аналогичное исследование с использованием обычно применяемой дозы 40 мг омепразола в отсутствие аспириновой терапии продемонстрировало уменьшение антиагрегантного действия, когда лекарственные средства вводили вместе или по отдельности в фазе поддерживающей терапии. Тем не менее, реакционная способность тромбоцитов, которую оценивали методом световой трансмиссионной агрегометрии, была выше для терапии с использованием омепразола, но не достигала порога статистической значимости.

Как оказалось, результаты ранее опубликованных исследований противоречат ослаблению взаимодействия, которое авторы настоящего изобретения наблюдают при раздельном введении РА32540 и клопидогреля (Аи§ю1й1о е! а1., 2011; Реттейо е! а1., 2010). Данное противоречие можно объяснить одним или несколькими отличиями. При проведении δΡΑСINО исследования авторы настоящего изобретения выбрали чаще используемую более низкую дозу 40 мг, а не 80 мг омепразола. Если взаимодействие обусловлено результатом конкурентного ингибирования у СΥΡ2С19, более низкие концентрации в плазме омепразола приведут к меньшему взаимодействию между лекарственными средствами. РА32540 содержит композицию омепразола быстрого высвобождения с пиковым уровнем в плазме через 30 мин. Взаимодействие между лекарственными средствами наблюдалось в 1 день после введения дозы при одновременном дозировании, но не тогда, когда лекарственные средства дозируют отдельно. Указанное наблюдение заставляет предположить непосредственное конкурентное ингибирование, поскольку синхронное введение приведет к перекрыванию больших уровней омепразола и клопидогреля в плазме (пиковые уровни в плазме через 30-60 мин). Однако при раздельном дозировании, как ожидается, уровни омепра- 18 029341

зола в плазме крови невозможно будет определить в момент пиковых уровней клопидогреля в плазме в 1 день после дозирования. На 7-й день после дозирования влияние на агрегацию тромбоцитов наблюдалось также в том случае, когда дозы вводили вместе и, в меньшей степени, когда дозы были разделены. В δΡΆΟΙΝΟ исследовании пациенты получали 325 мг аспирина, который может оказывать действие на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов. В предыдущих исследованиях раздельного введения лекарственных средств аспирин был исключен.

Данное исследование противоречит предыдущим исследованиям, в которых установлено, что омепразол снижает биодоступность аспирина и влияние аспирина на агрегацию тромбоцитов (ΝΟτίζ е! а1., 2010; Опаиб е! а1., 1997). В данном исследовании авторы настоящего изобретения не обнаружили различий в антитромбоцитарных эффектах, которые определяли при стимуляции арахидоновой кислоты, для пациентов, получавших РА32540, по сравнению с пациентами, получавшими ЕСА8А. Предыдущее исследование, которое провела группа авторов настоящего изобретения, показало большее снижение уровней в моче 11-дегидротромбоксана В₂ у пациентов, которых лечили с использованием РА32540, против 81 мг ΑδΑ с энтеросолюбильной оболочкой (ОигЬе1 е! а1., 2009).

Данное исследование включало здоровых добровольцев в возрасте >40 лет; аналогичные наблюдения можно сделать при анализе функции тромбоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца. Вовторых, в исследовании не проводилась оценка фармакокинетики, которая могла бы пролить свет на механизм снижения взаимодействия, которое происходит после применения раздельной терапии. Генотипирование для определения статуса СУР 2С19 потери функции и приобретения функции аллельного носителя не проводилось. Кроме того, авторы настоящего изобретения не проводили сравнение антитромбоцитарного ответа клопидогреля между композициями омепразола быстрого высвобождения в РА32540 и препаратом омепразола пролонгированного действия. Наконец, по аналогии с предыдущими исследованиями, авторы настоящего изобретения оценивали лишь взаимодействие в течение короткого периода времени. Экстраполяция указанных данных на долгосрочные последствия будет весьма спорной. Различные фармакодинамические эффекты раздельной терапии из тех, что наблюдались в данном исследовании, могут возникнуть у больных, которых лечили другими агентами, метаболизируемыми по пути СУР2С19.

В заключение, авторы настоящего изобретения сообщают, что разделение РА32540 и клопидогреля значительно снижает фармакодинамическое взаимодействие, которое наблюдается при синхронном введении. Дальнейшие исследования, оценивающие стратегию, в которой разделяли терапию с использованием РА32540 и терапию с использованием клопидогреля, подтверждают наблюдения авторов настоящего изобретения.

Пример 4. Вещества и способы, используемые для проведения исследования 2.

Цели: Основной целью данного исследования являлась оценка индуцированной аденозиндифосфатом (АДФ) агрегации тромбоцитов после введения клопидогреля, 81 мг аспирина ЕС и 40 мг омепразола ЕС, которые все дозируют одновременно, и РА32540 и клопидогреля, которые дозируют раздельно. Вовторых, целью являлась оценка индуцированной арахидоновой кислотой (АА) агрегации тромбоцитов после введения клопидогреля, 81 мг аспирина ЕС и 40 мг омепразола ЕС, которые все дозировали одновременно, и РА32540 и клопидогреля, которые дозировали раздельно. Наконец, должна была быть оценена безопасность каждого варианта лечения.

Методология: Данное исследование представляло собой рандомизированное, открытое, одноцентровое, перекрестное исследование, проведенное приблизительно на 30 здоровых добровольцах в возрасте 40 лет или старше. Исследуемые препараты вводили каждому субъекту после того, как участников произвольно отбирали для получения каждого из двух следующих режимов лечения в двухфакторном перекрестном исследовании.

Лечение А: Утром 1-го дня водили дозу в виде одной таблетки РА32540, а затем приблизительно через 10 ч вводили 300 мг клопидогреля (Р1ау1х® 300 мг), а затем по утрам в дни 2-7 вводили дозу одной таблетки РА32540 и по прошествии приблизительно 10 ч вводили 75 мг клопидогреля (Р1ау1х® 75 мг).

Лечение В: Клопидогрель 300 мг (Р1ау1х® 300 мг) + одна таблетка 81 мг аспирина ЕС (Вауег® 81 мг) + одна капсула 40 мг омепразола ЕС (Ргйокее® 40 мг), которые дозировали одновременно в 1-й день, и 75 мг клопидогреля (Р1ау1х® 75 мг) + одна таблетка 81 мг аспирина ЕС (Вауег® 81 мг) + одна капсула 40 мг омепразола ЕС (Ргйокее® 40 мг), которые дозировали одновременно по дням 2-7.

План клинического исследования включал периода отбора и два периода лечения в течение семи дней с периодом вымывания лекарственного препарата в течение не менее 14 дней между периодами лечения.

Отбор (дни -28 до -1): После того как было получено информированное согласие, субъектов изучали на предмет возможности участия в исследовании. Оценка при отборе включала учет критериев включения/исключения, историю болезни, ЭКГ, клинические лабораторные исследования (гематология, химический анализ и анализ мочи), анализ мочи с целью выявления запрещенных препаратов, тест на беременность для женщин, медицинский осмотр, в том числе основные показатели состояния организма (пульс, дыхание, температура, кровяное давление) и обзор используемых сопутствующих лекарственных

- 19 029341

средств. Брали образцы крови для определения агрегации тромбоцитов (>70% для включения в исследование) и тестирования СУР2С19 носителя. Оценка не обязательно проводилась в тот же день, однако должна была быть сделана до начала периода лечения в исследовании. Грейпфруты или грейпфрутовый сок нельзя было потреблять в течение 10 дней до введения дозы и в течение всего периода исследования.

Приемлемых для проведения исследований участников инструктировали воздерживаться от потребления алкоголя в период лечения. Минимальное потребление алкоголя (не более двух единиц в день, в среднем, например, не более двух бутылок пива или не более двух бокалов вина) разрешалось лишь не более чем за 48 ч до каждого периода лечения. Испытуемым также не разрешалось пить любые напитки, содержащие кофеин, или съедать любой темный шоколад не более чем за 48 ч до отбора пробы крови в день 1. Пациенты не должны были принимать пищу за 10 ч до отбора образцов крови в День 1.

День 1: После по меньшей мере 10 ч ночного голодания оценивали принимаемые субъектами сопутствующие препараты, оценивали нежелательные явления и соответствующим образом их зафиксировали, зарегистрировали основные показатели состояния организма, провели анализ мочи, с целью выявления запрещенных препаратов, и тест на беременность для женщин. Образцы крови брали до введения дозы в утренние часы, с целью регистрации базового значения агрегации тромбоцитов (20 мкМ АДФ и 2 мМ АА использовали отдельно в качестве агонистов). Утром пациентов произвольно распределили для получение либо лечения по схеме А, либо лечения по схеме В вместе с 240 мл воды. Пациентам предоставили стандартный завтрак приблизительно через 1 ч после приема лекарственного средства и отпустили из научно-исследовательского сектора. Субъектов, проходивших лечение по схеме А, вернули в сектор фазы 1 после полудня для введения клопидогреля спустя по меньшей мере 10 ч - приблизительно за 1 ч до ужина.

Дни 2-6: Каждое утро на амбулаторной основе пациенты сообщали в научно-исследовательский сектор о приеме препарата по назначенной схеме лечения вместе с 240 мл воды. В утренние часы пациенты получали стандартный завтрак приблизительно через 1 ч после дозирования и их отпустили из исследовательского сектора. Субъектов, проходивших лечение по схеме А, вернули в сектор фазы 1 после полудня для введения клопидогреля спустя по меньшей мере 10 ч - приблизительно за 1 ч до ужина. Утром 5-го дня лечения субъектам напомнили о необходимости не пить любые напитки с кофеином или не есть любой темный шоколад до тех пор, пока на 7-й день не будут взяты пробы крови. Оценивали принимаемые сопутствующие препараты, оценивали нежелательные явления и соответствующим образом их регистрировали. На 6-й день лечения у всех субъектов брали анализ мочи, с целью выявления запрещенных препаратов.

День 7: Лечение А: После по меньшей мере 10 ч ночного голодания пациентам утром вводили РА32540 вместе с 240 мл воды, и они получили стандартный завтрак приблизительно через 1 ч после приема лекарственного средства. Приблизительно через 2 ч после введения дозы, брали образцы крови для оценки АА-индуцированной агрегации тромбоцитов. Пациентов после полудня вернули в исследовательский сектор для дозирования клопидогреля по меньшей мере через 10 ч после дозирования РА32540 в утренние часы и приблизительно через 2 ч взяли у них образцы крови на анализ, с целью оценки АДФиндуцированной агрегации тромбоцитов. Пациенты были выписаны после того, как завершились все связанные с исследованиями процедуры.

Лечение В: После по меньшей мере 10 ч ночного голодания все субъекты получали утром клопидогрель, 81 мг аспирина ЕС и 40 мг омепразола ЕС одновременно с 240 мл воды и получили стандартный завтрак приблизительно через 1 ч после приема лекарственного средства. Приблизительно через 2 ч после дозировки, у пациентов брали образцы крови для оценки АА- и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Пациенты были выписаны после того, как завершились все связанные с исследованиями процедуры.

Период вымывания: Использовали по меньшей мере 14-дневный период вымывания между последней дозой в период 1 и первой дозой в период 2 и вышеуказанные процедуры (начиная со дня 1) повторили после того, как испытуемые перешли на перекрестный к изначальному режим лечения. В данный период фиксировали клинически неблагоприятные осложнения и рассматривали и регистрировали сопутствующие препараты.

Окончание исследования: Перед выписыванием из научно-исследовательского сектора на 7-й день лечения периода 2 завершали следующие процедуры: определение основных показателей состояния организма, отбор образцов крови для клинического лабораторных анализов, отбор мочи для анализа мочи, сбор информации о неблагоприятных осложнениях и о сопутствующих лекарственных средствах. Указанные процедуры проводили, когда субъектов досрочно исключали из дальнейших исследований.

Диагностика и основные критерии включения/исключения: Субъектов рассматривали как приемлемых для включения в данное исследование, если удовлетворялись все из следующих критериев:

1. Субъекты представляли собой мужчин или не кормящих, небеременных женщин в возрасте 40 лет и старше на момент введения первоначальной дозы.

2. Женщины могли принимать участие в исследовании, если они:

а) не обладали детородной способностью (т.е. были физиологически не в состоянии забеременеть)

или

- 20 029341

б) обладали детородной способностью, но показали отрицательный тест на беременность при отборе и удовлетворяли по меньшей мере одному из следующих условий:

подверглись женской стерилизации или имели подвергнутого стерилизации партнера-мужчину; или применяли гормональную контрацепцию оральным путем, с помощью имплантата, инъекции или

контрацептивного влагалищного кольца; или

использовали любой внутриматочный контрацептив (ΐυΌ) с опубликованными данными, показывающими, что наименьшая ожидаемая вероятность отказов составляет менее 1% в год;

применяли метод двойной барьерной контрацепции (два физических барьера или один физический барьер плюс спермицид); или

применяли любой другой метод с опубликованными данными, показывающими, что наименьшая ожидаемая вероятность отказов составляет менее 1% в год.

3. Физическое состояние находилось в пределах нормы для данного возраста и соответствовало наблюдениям при отборе.

4. Могли понимать и соблюдать необходимые процедуры в процессе исследования и были способны и готовы предоставить письменное информированное согласие перед любыми выполняемыми процедурами в процессе исследования.

Субъект не мог принимать участие в данном исследовании, если к нему был применим любой один или любые несколько из следующих критериев:

1. История гиперчувствительности, аллергии или непереносимости омепразола или других ингибиторов протонной помпы (ΡΡΙ).

2. История гиперчувствительности, аллергии или непереносимости аспирина или любого Ν8ΆΙΌ и/или история №ЛГО-индуцированных симптомов астмы, ринита и/или носовых полипов.

3. История гиперчувствительности или непереносимости клопидогреля.

4. История гепатита В или С, положительный тест на поверхностный антиген гепатита В, антитела гепатита С, история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или наличие антител ВИЧ.

5. История злокачественной опухоли, вылеченной или не вылеченной, в течение последних пяти лет, за исключением успешно вылеченного рака базальных клеток или плоскоклеточного рака кожи.

6. Наличие неконтролируемого или нестабильного сердечно-сосудистого расстройства или расстройства мозгового кровообращения, которые, по мнению, руководителя клинических испытаний, могут представлять опасность для субъекта, если он/она примет участие в исследовании.

7. Наличие неконтролируемого острого или хронического соматического заболевания, например, желудочно-кишечного расстройства, диабета, артериальной гипертензии, заболевания щитовидной железы, нарушения свертываемости крови, инфекции, которые, по мнению руководителя клинических испытаний, могут представлять опасность для субъекта, если он/она примет участие в исследовании, или могут помешать целям данного исследования.

8. Шизофрения или биполярное расстройство.

9. Желудочно-кишечное расстройство или хирургическая операция, приводящие к нарушению всасывания лекарственного средства.

10. Участие в любом исследовании экспериментального метода лечения за 4 недели до отбора, или участие в другом исследовании одновременно с данным исследованием.

11. Менее 70% агрегации тромбоцитов при отборе.

12. Донорство крови или плазмы в течение 4 недель до проведения исследования.

13. Использование ΡΡΙ или любых агентов, индуцирующих/ингибирующих фермент, в течение 4 недель до введения дозы препаратов.

14. Индекс массы тела за пределами диапазона 19-32 кг/м² при отборе.

15. Прием каких-либо лекарств или пищевых добавок, не одобренных руководителем клинических испытаний, в течение 4 недель до первого введения лекарственного средства и во время исследования.

16. Прием любого антитромбоцитарного препарата в течение 2 недель до визита к врачу для отбора или во время исследования, или более чем две дозы по 325 мг аспирина или более 2 доз любых других Ν8ΆΙΌ в течение 14 дней до визита к врачу для проведения отбора.

17. Использование любых табачных изделий (в том числе препаратов для прекращения курения, содержащих никотин) по меньшей мере за три месяца до отбора и в периоды лечения и вымывания лекарственного препарата.

18. История (в течение прошедшего года), свидетельствующая о злоупотреблении алкоголем или лекарственными препаратами или об алкогольной зависимости, или чрезмерное употребление алкоголя (>2 единиц в среднем в день, например, >2 бутылки пива, >2 бокалов вина) или употребление алкоголем в течение 48 ч до лечения и во время периодов лечения.

19. Анормальное значение любой полученной при лабораторном отборе величины, которая является клинически значимой, по мнению организаторов исследования.

20. Любая клинически значимая анормальная базовая электрокардиограмма (ЭКГ).

21. Употребление грейпфрутов или грейпфрутового сока за 10 дней до дозирования или в ходе проведения исследования.

- 21 029341

22. Положительный тест на использование запрещенного лекарственного средства.

23. Пациенты, которые каким-либо образом находятся под наблюдением руководителя клинических исследований.

24. Опыт участия в другом клиническом исследовании препарата РА32540.

Исследуемый препарат, дозировка и способ введения: таблетку РА32540 (325 мг аспирина замедленного высвобождения плюс 40 мг омепразола быстрого высвобождение) назначали перорально один раз в день утром.

Продолжительность лечения: Два семидневных исследования с 14-дневным периодом вымывания между периодами лечения.

Препарат сравнения, доза и способ введения:

Лечение А (группа РА32540):

Таблетка клопидогреля (Ρΐανίχ ®), 10 ч после РА32540:

одна ударная доза 300 мг после полудня 1-го дня;

одна поддерживающая доза 75 мг после полудня в дни 2-7.

Лечение В:

Одна таблетка 81 мг аспирина ЕС (Вауег®) плюс одна капсула 40 мг омепразола ЕС (РгПоксс®) плюс одна таблетка клопидогреля (Ρΐανίχ ®) 300 мг (ударная доза), которые принимали одновременно после полудня 1-го дня.

Одна таблетка 81 мг аспирина ЕС (Вауег®) плюс одна капсула 40 мг омепразола ЕС (РгПокес®) плюс одна таблетка 75 мг (поддерживающая доза) клопидогреля (Ρΐανίχ ®)), которые все принимали одновременно после полудня в дни 2-7.

Критерии оценки.

Эффективность: Тесты агрегации тромбоцитов; ежедневное использованием 20 мкМ АДФ и 2 мМ АА в качестве агонистов.

Безопасность: Показатели жизненно-важных функций, клинические лабораторные испытания и неблагоприятные осложнения.

Размер выборки: Размер выборки для данного исследования рассчитывали с помощью пакета программ по статистике пОиегу ΑάνίδΟΓ версии 6.0. Размер выборки из 30 субъектов для каждого типа лечения (15 для одной последовательности в перекрестном исследовании) имеет >90% мощности для выявления средней разницы в 10 ингибирования агрегации тромбоцитов (ΙΡΑ) между РА32540 плюс клопидогрель, которые дозировали отдельно, и 81 мг аспирина ЕС плюс 40 мг омепразола ЕС плюс клопидогрель, которые дозировали одновременно, с использованием ΐ-теста с 5% двусторонним уровнем значимости для двух образцов, принимая, что среднее значение ΙΡΑ для РА32540 плюс клопидогрель, которые дозировали отдельно, составляет 40, а стандартное отклонение разности лечения равно 14.

Анализ агрегации тромбоцитов: Конечную точку измеряли как IΡΑ(%)=[1-РА7/РА0]x100, где РА7 равно агрегации тромбоцитов (РА) на 7-й день, а РА0 равно агрегации тромбоцитов в исходном состоянии. ΙΡΑ анализировали с помощью дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ). Модель ΑΝΟνΑ включала последовательность, период и лечение как фиксированные эффекты, а субъектов в последовательности как случайный эффект. Средние различия вариантов лечения были проверены и установлены р-значения. Различия между лечениями и 95%-ные доверительные интервалы были рассчитаны по пределам средних значений (Ь8).

Анализ безопасности: Кодировки побочным эффектам присваивали с помощью МейОКЛ (Медицинский словарь терминологии регулятивной деятельности) и обобщали для каждого варианта лечения по стандарту лечения и в соответствии с предпочтительными терминами. Представлены таблицы и списки значений для жизненно важных функций и клинических лабораторных исследований.

Пример 5. Результаты исследования 2.

Как показывают приведенные ниже данные, РА32450 (325 мг аспирина с энтеросолюбильной оболочкой и 40 мг омепразола быстрого высвобождения) принимали в сочетании с клопидогрелем, которые дозировали с разницей по меньшей мере 10 ч друг от друга, что приводило к значительно лучшему подавлению АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, по сравнению с современным стандартом лечения (81 мг аспирина с энтеросолюбильной оболочкой, 40 мг омепразола с энтеросолюбильной оболочкой и клопидогрель). Улучшение составило приблизительно 20%. В табл. 4-27 приведены детали проведенного исследования.

- 22 029341

Таблица 4

Распределение участников клинического исследования Все рандомизованные субъекты

Окончание исследования Общее

количество

(N=30)

Выборка для оценки безопасности	30	(100%)
ΙΤΤ популяция	30	(100%)
РР популяция	29	(97%)
Завершили исследование	29	(97%)
Исключены из исследования досрочно	1	(3%)

Основная причина для исключения из исследования

Неблагоприятные осложнения		1 (3%)
Утерян контакт для наблюдения	за	0
пациентом
Исследование прекращено спонсором		0
Соглашение об отзыве согласия		0
Отсутствие эффективности		0
Другое		0

Таблица 5

Демография

Выборка для оценки безопасности

Общее

количество

(N=30)

Возраст (лет)	N Среднее значение (стандартное отклонение) Медиана Минимальный - максимальный	30 49,3 (5,7) 49, 5 40-62
Пол	N	30
	Мужчины	13	(43%)
	Женщины	17	(57%)
Раса	N	30
	Белые	23	(77%)
	Черные/Афроамериканцы	6	(20%)
	Азиаты	1	(3%)
	Американские индейцы или	0
	аборигены Аляски Аборигены Гавайских островов или жители других тихоокеанских островов	0
Этническое	N=3 0
происхождение	Испанцы или латиноамериканцы	0
	Отличные от испанцев или латиноамериканцев	30	(100%)

- 23 029341

Таблица 6

Демография

Выборка для оценки безопасности

Общее количество (N=30)

Рост	(см)	N	30 171,96 (10, 05) 170,82 154,9-193,0
Среднее (стандартное Медиана Минимальный -	значение отклонение) максимальный
Нес (	кг)	N		30
		Среднее	значение	79, 38 (15, 93)
		(стандартное	отклонение)
		Медиана		77,11
		Минимальный -	- максимальный	50,8-115,7
Индекс массы	N		30
тела	(кг/м2)
		Среднее	значение	26, 675 (3, 696)
		(стандартное	отклонение)
		Медиана		26, 345
		Минимальный -	- максимальный	19,22-32,00

Таблица 7

История болезни

Выборка для оценки безопасности

Заболевание Текущее

состояние

Расстройства кровеносной или

лимфатической системы Сердечнососудистые расстройства Врожденные, семейные или

генетические расстройства Заболевания уха и расстройства лабиринта уха

Расстройства эндокринной системы Заболевания глаз Желудочно-кишечные расстройства Гепатобилиарные расстройства Расстройства иммунной системы Инфекции и инвазии

Рана, отравление или процедурные осложнения

Расстройства обмена веществ и

нарушения питания

Мышечно-скелетные расстройства и

расстройства соединительных тканей Новообразования доброкачественные, злокачественные и не

специфицированные (включая кисты и полипы)

Расстройства нервной системы Психиатрические расстройства Почечные расстройства и расстройства мочевыводящих путей

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез

Респираторные, торакальные и

средостенные расстройства Заболевания кожи и подкожных тканей

Хирургические и терапевтические процедуры

Заболевания сосудов

(N=30)

О

3 (10%)

о

о

8 (27%)

0 0 О

5 (17%)

1 (3%) 1 (3%)

1 (3%)

2 (7%)

О

Прошлое

состояние

(N=30)

0

о

о

о

3 (10%)

о

2 (7%)

1 (3%)

0

1 (3%)

6 (20%)

0

1 (3%)

1 (3%)

3 (10%) 2 (7%)

1 (3%)

О

2 (7%)

0

0

1 (3%)

о

о

о

2 (7%)

1 (3%)

0

19 (63%)

1 (3%)

Таблица 8

ЭКГ при отборе

Выборка для оценки безопасности

Результат	Общее количество (N=30)
Нормальный	22 (73%)
Аномальный, клинически не значимый	8 (27%)
Аномальный, клинически значимый	0

- 24 029341

Таблица 9

Сопутствующие лекарственные препараты Выборка для оценки безопасности

Класс органа организма/Предпочтительный термин Общее

количество

(N=30)

Субъекты с любыми сопутствующими	лекарственными	9	(30%)
препаратами
Антидепрессанты		3	(10%)
Бупропион		1	(3%)
Циталопрама гидробромид		1	(3%)
Флуоксетин		1	(3%)
Пароксетина гидрохлорид		1	(3%)
Тразодон		1	(3%)
Другие анальгетики и	жаропонижающие	3	(10%)
средства
Парацетамол		3	(10%)
Тиреоидные препараты		2	(7%)
Левотироксин натрий		2	(7%)
Антигистаминные лекарственные средства для	1	(3%)
системного использования
Цетиризин гидрохлорид		1	(3%)
Анксиолитики		1	(3%)
Лоразепам		1	(3%)
Средства от кашля за	исключением	1	(3%)
комбинаций с отхаркивающими	средствами
Кодеин		1	(3%)
Лекарственные средства,	влияющие на	1	(3%)
костную структуру и минерализацию

Таблица 10

Сопутствующие препараты Выборка для оценки безопасности

Класс органа организма/Предпочтительный термин Общее

количество

(N=30)

Фосаванс			1	(3%)
Другие урологические препараты, включая	1	(3%)
антиспазматические средства Дарифенацин			1	(3%)
Психостимуляторы, средства,	применяемые	при	1	(3%)
лечении синдрома дефицита	внимания	с
гиперактивностью, и ноотропные Метилфенидата гидрохлорид	средства		1	(3%)
Витамин А и Б, включая комбинацию обоих		1	(3%)
Витамин ϋ неуточненный			1	(3%)

Таблица 11

Анализ процента ингибирования агрегации тромбоцитов (ΙΡΑ) на 7-й день между процедурами А и В с учетом назначенного лечения

Конечная точка	Лечение	N	Среднее значение	Стандартное отклонение	Медиана	Текущее Значение	Минимум	Максимум
2 мМ	А	29	93,74	1,71	94,51	2	90,00	96,20
АА	В	30	90,09	20,48	95,12	23	0, 00	98,78
20	А	29	46,58	19,99	39,26	43	22,03	89,22
мкМ ΑΏΡ	В	30	39,37	19,38	38,62	49	4,94	74,59

Включая базовое значение модели.

А=РА32540+клопидогрель (дозы вводят с разницей в 10 ч друг от друга). В=81 мг аспирина ЕС + 4 0 мг омепразола ЕС + клопидогрель.

- 25 029341

Таблица 12

Анализ процента ингибирования агрегации тромбоцитов (ΙΡΑ) на 7-й день между процедурами А и В с учетом назначенного лечения

Конечная

точка

2 мМ АА 91,86 (1,27) 92,06 (1,25) А-В -0,21 (1,66) -3,61 3,19 0,901

20 мкм АИР 46,50 (3,55) 39,25 (3,53) А-В 7,24 (2,27) 2,57 11,91 0,004

Включая базовое значение в данной модели.

А = РА32540 + клопидогрель (дозы вводят с разницей в 10 ч друг от друга).

В = 81 мг аспирина ЕС + 40 мг омепразола ЕС + клопидогрель.

Таблица 13

Анализ процента ингибирования агрегации тромбоцитов (ΙΡΑ) на 7-й день между процедурами А и В с учетом в РР популяции

Конечная точка	Лечение	N	Среднее Значение	Стандартное отклонение	Медиана	Текущее Значение	Минимум	Максимум
2 мМ	А	29	93,74	1,71	94,51	2	90,00	96,20
АА	В	29	89,95	20,83	95,24	23	0,00	98,78
20	А	29	46,58	19,99	39,26	43	22,03	89,22
мкМ АИР	В	29	39,89	19,51	39,55	49	4,94	74,59

Включая базовое значение модели.

А=РА32540+клопидогрель (дозы вводят с разницей в 10 ч друг от друга). В=81 мг аспирина ЕС + 4 0 мг омепразола ЕС + клопидогрель.

Анализ процента ингибирования агрегации тромбоцитов (ΙΡΑ) на 7-й день между процедурами А и В в РР популяции

Таблица 14

Конечная

точка

2 мМ АА

20 мкМ АОР

91,86 (1,27) 92,06 (1,25) А-В -0,21 (1,66) -3,61 3,19 0,901

46,50 (3.55) 39,25 (3,53) А-В 7,24 (2,27) 2.57 11,91 0,004

Включая базовое значение в данной моделиА = РА32540 + клопидогрель (дозы вводят с разницей в 10 ч друг от друга). В = 81 мг аспирина ЕС + 40 мг омепразола ЕС + клопидогрель.

- 26 029341

Таблица 15

Возникновение всех неблагоприятных осложнений

Выборка для оценки безопасности
Класс органа организма/Предпочтительный термин	А	(N=29)	В	(N=30)
Пациенты с любыми неблагоприятными осложнениями	14	(48%)	16	(53%)
Расстройства нервной системы	7	(24%	5	(17%)
Головная боль	4	(14%)	5	(17%))
Головокружение	3	(10%)		0
Дисгезия	1	(10%)		0
Заболевания кожи и подкожных тканей	6	(21%)	4	(13%)
Кровоподтек	6	(21%)	4	(13%)
Желудочно-кишечные расстройства	3	(10%)	6	(20%)
Метеоризм	2	(7%)	3	(10%)
Запор		0	2	(7%)
Боль в животе верхняя	1	(3%)		0
Диспепсия		0	1	(3%)
Тошнота		0	1	(3%)

А=РА32540 + клопидогрель (дозы вводят с разницей в 10 ч друг от друга).

В=81 мг аспирина ЕС + 40 мг омепразола ЕС + клопидогрель.

Таблица 16

Возникновение всех неблагоприятных осложнений Выборка для оценки безопасности

Класс органа организма/Предпочтительный термин

Инфекции и инвазии:

Инфекции верхних дыхательных путей Назофарингит

Общие расстройства и состояние места введения:

Ненормальное самочувствие Жажда

Расстройства сердечнососудистой системы: Тахикардия

Заболевания глаз:

Кровоизлияние под конъюнктиву

Расстройства обмена веществ и питания: Пониженный аппетит

Расстройства репродуктивной системы и заболевания грудных желез:

Гиперменорея

Респираторные, торакальные и

средостенные расстройства:

Кашель

А

(N=29)

2 (7%) 1 (3%)

1 (3%)

2 (7%)

1 (3%)

1 (3%)

1 (3%)

1 (3%)

О

О

О

О

О

О

1 (3%)

1 (3%)

В

(N=30)

2 (7%) 2 (7%) 0 0

0

0

0

0

1 (3%)

1 (3%)

1 (3%)

1 (3%)

1 (3%)

1 (3%)

о

о

А=РА32540 + клопидогрель (дозы вводят с разницей в 10 ч друг от друга). В=81 мг аспирина ЕС + 4 0 мг омепразола ЕС + клопидогрель.

Таблица 17

Возникновение серьезных неблагоприятных осложнений Выборка для оценки безопасности

Класс органа организма/Предпочтительный А (N=29) В (N=30) термин

Никаких серьезных неблагоприятных осложнений в данном _исследовании не установлено_

А=РА32540 + клопидогрель (дозы вводят с разницей в 10 ч друг от друга).

В=81 мг аспирина ЕС + 4 0 мг омепразола ЕС + клопидогрель.

- 27 029341

Возникновение связанных с лечением неблагоприятных осложнений Выборка для оценки безопасности

Таблица 18

Класс органа организма/Предпочтительный термин	А	(N=29)	В	(N=30)
Пациенты с любыми неблагоприятными	8	(28%)	10	(33%)
осложнениями
Заболевания кожи и подкожных тканей:	6	(21%	4	(13%)
Кровоподтек	6	(21%)	4	(13%))
Желудочно-кишечные расстройства:	3	(10%)	4	(13%)
Метеоризм	2	(7%)	3	(10%)
Боль в животе верхняя	1	(3%)		0
Диспепсия		0	1	(3%)
Тошнота		0	1	(3%)
Заболевания глаз:		0	1	(3%)
Кровоизлияние под конъюнктиву		0	1	(3%)
Расстройства обмена веществ и питания:		0	1	(3%)
Пониженный аппетит		0	1	(3%)

А=РА32540 + клопидогрель (дозы вводят с разницей в 10 ч друг от друга).

В=81 мг аспирина ЕС + 40 мг омепразола ЕС + клопидогрель.

Таблица 19

Возникновение связанных с лечением неблагоприятных осложнений Выборка для оценки безопасности

Класс органа организма/Предпочтительный термин	А (N=2 9)	В (N=30)
Расстройства репродуктивной системы и	0	1 (3%)
заболевания грудных желез
Гиперменорея	0	1 (3%)

А=РА32540 + клопидогрель (дозы вводят с разницей в 10 ч друг от друга). В=81 мг аспирина ЕС + 40 мг омепразола ЕС + клопидогрель.

- 28 029341

Возникновение наиболее тяжелых неблагоприятных осложнений Выборка для оценки безопасности

Таблица 20

Класс органа организма/ Предпочтительный термин	Мягкие	А (N=29) Умеренные	Тяжелые	Мягкие	В (N=30) Умеренные	Тяжелые
Пациенты с любыми
неблагоприятными осложнениями [1]	14 (48%)	0	0	16 (53%)	0	0
Расстройства нервной системы	7 (24%)	0	0	5 (17%)	0	0
Головная боль	4 (14%)	0	0	5 (17%)	0	0
Головокружение	3 (10%)	0	0	0	0	0
Дисгезия Заболевания кожи	1 (3%)	0	0	0	0	0
и подкожных тканей	6 (21%)	0	0	4 (13%)	0	0
Кровоподтек	6 (21%)	0	0	4 (13%)	0	0
Желудочно-кишечные
расстройства	3 (10%)	0	0	6 (20%)	0	0
Метеоризм	2 (7%)	0	0	3 (10%)	0	0
Запор	0	0	0	2 (7%)	0	0
Боль в животе верхняя 1 (3%)	0	0	0	0	0
Диспепсия	0	0	0	1 (3%)	0	0
Тошнота	0	0	0	1 (3%)	0	0
Инфекции и инвазии
	2 (7%)	0	0	2 (7%)	0	0
Инфекции верхних
дыхательных путей	1 (3%)	0	0	2 (7%)	0	0
Назофарингит	1	0	0	0	0	0

(3%)

Общие расстройства и

состояние места	2	0	0	0	0	0
введения	(7%)
Ненормальное	1	0	0	0	0	0
самочувствие	(3%)
Жажда	1	0	0	0	0	0
	(3%)

А=РА32540 + клопидогрель (дозы вводят с разницей в 10 ч друг от друга). В=81 мг аспирина ЕС + 40 мг омепразола ЕС + клопидогрель.

- 29 029341

Таблица 21

Возникновение наиболее тяжелых неблагоприятных осложнений Выборка для оценки безопасности

Класс органа организма/ Предпочтительный термин	Мягкие	А (N=29) Умеренные	Тяжелые	Мягкие	в (N=30) Умеренные	Тяжелые
Сердечнососудистые	1	0	0	0	0	0
расстройства:	(3%)
Тахикардия	1	0	0	0	0	0
Заболевания глаз:	(о о; 0	0	0	1	0	0
				(3%)
Кровоизлияние под	0	0	0	1	0	0
конъюнктиву				(3%)
Расстройства обмена	0	0	0	1	0	0
веществ и питания:				(3%)
Пониженный аппетит		0	0	1		0
				(3%)
Расстройства	0	0	0	1	0	0
репродуктивной				(3%)
системы и
заболевания грудных
желез:
Гиперменорея	0	0	0	1	0	0
				(3%)
Респираторные,	1	0	0	0	0	0
торакальные и	(3%)
средостенные
расстройства:
Кашель	1 (3%)	0	0	0	0	0

А=РА32540 + клопидогрель (дозы вводят с разницей в 10 ч друг от друга).

В=81 мг аспирина ЕС + 40 мг омепразола ЕС + клопидогрель.

Таблица 22

Результаты лабораторного химического анализа крови Выборка для оценки безопасности

Визит	N	Среднее	Стандартное отклонение	Медиана	Минимум	Максимум
АЬТ	(ед/л)
Отбор	30	34,77	15,40	28,50	19, 00	75, 00
Конечный	30	33,40	16,44	26, 50	19, 00	91,00
результат
АЗТ	(ед/л)
Отбор	30	22,53	8, 87	21, 00	11,00	45, 00
Конечный	30	21,00	7, 96	20, 50	7, 00	44,00
результат
Щелочная фосфатаза	(ед/л)
Отбор	30	64,33	19, 93	64, 00	28,00	101,00
Конечный	30	66, 97	21, 62	62, 00	32,00	125,00
результат
ВЖ	(мг/дл)
Отбор	30	16, 00	3, 38	16, 00	7, 00	22,00
Конечный	30	15, 57	4, 19	14,50	9, 00	25, 00

результат

Хлорид (ммол/л)

Отбор	30	103,97	1, 97	103,50	99, 00	108,00
Конечный	30	103,53	1,76	104,00	99, 00	107,00
результат
Креатинин	(мг/дл)
Отбор	30	0,83	0, 14	0, 80	0, 63	1,24
Конечный	30	0,81	0, 16	0,77	0, 60	1,21

результат

- 30 029341

Таблица 23

Результаты лабораторного химического анализа крови _Выборка для оценки безопасности_

Визит N Среднее Стандартное Медиана Минимум Максимум отклонение

Глюкоза (натощак) (мг/дл)

Отбор 30	84, 10	9, 35	86, 50	63, 00	98, 00
Конечный 3 0	86, 47	19,24	83,50	59, 00	129,00
результат
Калий (ммол/л)
Отбор 30	4,33	0,25	4,30	3,90	5, 10
Конечный 30	4,28	0,28	4,30	3,80	5, 10

результат

Натрий (ммол/л)

Отбор 30	138,53	1, 66	138,50	136, 00	141	, 00
Конечный 30	138,13	1,28	138,00	135,00	140	, 00
результат
Общий билирубин 1	(мг/дл)
Отбор 30	0,59	0, 30	0,50	0,30	1,	40
Конечный 30	0,50	0,28	0,40	0,20	1,	30
результат

Таблица 24

Результаты лабораторного гематологического анализа Выборка для оценки безопасности

Визит N Среднее Стандартное Медиана Минимум Максимум отклонение

Базофилы (%)

Отбор 30	0,54	0,35	0,40	0, 10	1,80
Конечный 30	0,49	0,23	0,50	0,20	1,10
результат
Эозинофилы	(%)
Отбор 30	2,43	1,43	1,95	0, 60	6, 80
Конечный 30	2,78	2,10	2,20	1,00	11,70

результат

Гематокритное число (%)

Отбор	30	41,30	3,43	41,05	35, 00	48,70
Конечный	30	41,03	3,27	41,10	34,20	46, 50
результат
Гемоглобин	(г/дл)
Отбор	30	13, 97	1,36	13,75	11, 60	16, 50
Конечный	30	13,77	1,30	13, 80	11,00	15, 90

результат

Лимфоциты (%)

Отбор	30	32,20	7,28	32,80	21,10	48,30
Конечный	30	29, 60	7, 61	30,40	17,90	46,40
результат
МСН	(пг)
Отбор	30	30,37	1,52	30,40	26, 50	32,90
Конечный	30	30,22	1,54	30,40	26, 30	33, 10
результат
МСНС	(%)
Отбор	30	33,79	0, 91	33, 80	32,00	35, 30
Конечный	30	33,57	0, 95	33,70	31, 60	35, 30

результат

- 31 029341

Результаты лабораторного гематологического анализа Выборка для оценки безопасности

Таблица 25

Визит	N	Среднее	Стандартное отклонение	Медиана	Минимум	Максимум
МСУ	(кь)
Отбор	30	89, 85	3, 61	90, 60	80, 80	96, 90
Конечный	30	90, 01	3,59	89, 80	81,20	97,30

результат

Моноциты (%)

Отбор 30	8,07	2,35	7,70	4,00	14,30
Конечный 30	6, 96	2,22	6, 95	2,90	12,70
результат
Нейтрофилы	(%)
Отбор 30	56,76	8,02	58,05	36,20	68,70
Конечный 30	60,16	7,57	61, 65	45, 60	72,70
результат
Тромбоциты	(К/мм3)
Отбор 30	236,87	51,5	234,00	153,00	355,00
Конечный 30	229,33	59,29	221,00	152,00	367,00

результат

Красные кровяные тельца (М/мм³)

Отбор	30	4, 60	0,40	4,59	3,	72	5, 50
Конечный	30	4,56	0,38	4, 61	3,	70	5, 27
результат
Белые	кровяные тельца	(К/мм3)
Отбор	30	6, 19	1, 63	5,78	4,	19	9, 69
Конечный	30	6, 05	1,39	6, 24	3,	40	8,83

результат_

Таблица 26

Результаты лабораторного анализа мочи Выборка для оценки безопасности

Результат	Отбор	(N=30)	Конечный	визит (N=30)
Глюкоза
3 +	1	(3%)		0
Отрицательный	29	(97%)	30	(100%)

Микроскопическая кровь

1	4	(13%)	3	(10%)
2	1	(3%)	4	(13%)
3	1	(3%)	1	(3%)
4		0	1	(3%)
<1	8	(27%)	6	(20%)
Отрицательный	16	(53%)	15	(50%
Белок
Отрицательный	25	(83%)	26	(87%
Следы	5	(17%)	4	(13%)

- 32 029341

Таблица 27

Основные показатели состояния организма Выборка для оценки безопасности

	Отбор (N=30)	А (N=29)	В (N=30)	Конечный визит (N=30)
Частота сердечных	сокращений	(удары/мин)
N	30	29	30	30
Среднее значение 71,1	69, 6	71,0	70,9 (12,2)
(стандартное	(9,8)	(8,1)	(10,1)
отклонение)
Медиана	69, 5	68,0	70, 0	67,5
Μίη-Мах	55-92	59-89	54-97	58-121

Систолическое кровяное давление (тт Нд)

N	30	29	30	30
Среднее значение	124,2	119, 7	121,2	124,7
(стандартное	(10,4)	(10,0)	(12,0)	(11,3)
отклонение)
Медиана	121,5	119, 0	120,5	124,0
Μίη-Мах	105-151	100-138	94-159	99-148

Диастолическое	кровяное	давление	(тт Нд)
N	30	29	30	30
Среднее значение 71,8	69, 3	69, 4	71,3 (10,5)
(стандартное	(8,3)	(9,5)	(10,7)
отклонение)
Медиана	73,5	72,0	69, 5	71,5
Μίη-Мах	55-85	50-83	50-88	50-88

А=РА32540 + клопидогрель (дозы вводят с разницей в 10 ч друг от друга).

В=81 мг аспирина ЕС + 40 мг омепразола ЕС + клопидогрель.

Приведенное выше описание следует рассматривать лишь как иллюстрацию принципов настоящего изобретения. Кроме того, поскольку многочисленные модификации и изменения станут очевидны специалистам в данной области техники, то авторы настоящего изобретения не желают ограничивать изобретение точной конструкцией и способом, описанным выше. Таким образом, все подходящие модификации и эквиваленты следует рассматривать как входящие в объем изобретения, который определен приведенной ниже формулой изобретения. Следует понимать, что термины "содержит", "содержащий", "включает в себя", "включающий" и "включает" в данном описании и в прилагаемой формуле изобретения определяют присутствие заявленных признаков, целых чисел, компонентов или стадий, но они не исключают наличия или добавления одного или нескольких других признаков, целых чисел, компонентов, стадий или их групп.

- 33 029341

Литература

Следующие ссылки в той части, которая касается примеров методик или других деталей в дополнение к тем, что изложены в настоящем описании, специально включены в данное описание посредством ссылки.

Патент США № 6926907.

АпдюНПо βίαΐ., СИп. Ркагтасок Ткег., 89(1):65-74, 2011.

ВИаП βί ак, А. Ат. СоП. СагАюк, 52:1502-17, 2008.

ВЬа« βί ак, N Еп§к А. Меск, 363:1909-17, 2010.

ВопеПо βί ак, А. Ат. СоП. СагАюк, 51:1404 -1411, 2008.

Реггейо βΐαΐ., Сггс. СагАюгаас. Ιηΐβην., 3:436-41, 2010.

Рог! βί ак, Ιη: Α ΝονβΙ СотЫпаПоп о/ Пе1ауес1 ΒβΙβααβ (7)8} Ααρΐήη (А8А) αηά Ιτητηβάίαίβ-ΒβΙβααβ (ΙΚ) Отергаго1е, ία Αααοβίαίβά т1к а Песгеааес! РРк о/

Саа1гоАиоАепа1 Мисоаа1 куигу, Атепсап Со11е§е οί Оа8йоеп1его1о§у,

Ог1апс1о, Р1, Ро81ег 354, 2008.

Си1агс1 βΐ ак, А. Ат. СоП. СагАюк, 251:256-260, 2008.

Ойаи4 βί ак, ΑΗιηβηΐ Ркагтасок Ткег., 11:899-906, 1997.

ОигЬе1 апс! Тапйу, Ναί. Реу.СагАюк., 8(1):7-8, 2011.

ОигЬе1 βί ак, С1гси1аПоп, 115:3156-64, 2007.

ОигЬе1 βί ак, САгсикайоп, 120:2577-85, 2009.

ОигЬе1 βί ак, 1п: 8а/ег Аартп Ткегару т1к Сгеа1ег ТкготЪохапе 8ирргеааюп, Ιηίΐ.

Зое. ТЬготЬо818 ап4 Наето81а818, МА, Νο 3120, 2009.

ОигЬе1 βί ак, к)гиу, НеаПксаге αηά Ραΐίβηΐ 8о/е1у, 2:233-240, 2010.

Κίη§ βΐ ак, А. Ат. СоП. СагАюк, 51:172-209, 2008.

Ьате апс1 Неппекеп8, Ат. А. Саа1гоеп1егок, 105:34-41, 2010.

МоикагЬе1 βί ак, Еиг НеаП А., 30:2226-32, 2009.

Рапага е! ак, Вг. А. Ркагтасок, 116:2429-2434, 1995.

Рпсе βί ак, Еиг. НеаПА., 29:992-1000, 2008.

Кетт§1оп'8 Рйагтасеийса1 Зс1епсе8, 16^1Ь Еск, Οδίο (Εά.), Еа81оп, Ра., 1980.

δί66ίη§ βί ак, ТкготЬ. Наетоа1., 101:714-9, 2009.

8Шег-Ма1и1а βί ак, Ат. НеаП А., 157:148.е1-5, 2009.

\Уака1ат βί ак, Арп. А. Ркагтасок, 78:365-371, 1998. ν/ίιιΐζ βίαΐ., НеаП, 96:368-71, 2010.

Claims (6)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ предоставления антитромбоцитарной терапии пациенту, которому это необходимо, включающий введение указанному пациенту:

   (a) аспирина с энтеросолюбильной оболочкой, приготовленного в виде одной композиции с омепразолом быстрого высвобождения; и

   (b) клопидогреля,

   где (а) и (Ъ) вводят с разницей по меньшей мере 10 ч друг от друга.
2. 2. Способ по п.1, где аспирин вводят в количестве 325 мг, а омепразол вводят в количестве 20-40 мг.
3. 3. Способ по п.1 или 2, где клопидогрель вводят после аспирина/омепразола.
4. 4. Способ по любому из пп.1-3, где клопидогрель вводят в количестве 75-300 мг.
5. 5. Способ по любому из пп.1-4, где указанного пациента ежедневно лечат как в соответствии с (а), так и в соответствии с (Ъ).
6. 6. Способ по любому из пп.1-5, где указанный пациент может страдать от или подвергается риску инсульта, инфаркта, артериального стеноза или атеросклероза или ему проведена или предстоит пересадка трансплантата вены или размещение стента.

   - 34 029341

   рН-чувствительное пленочное покрытие: растворяется при уровнях рН >5,5

   Омепразол быстрого высвобождения (40 мг), заключенный в пленочную оболочку