UA115315C2 - Способи лікування із контрольованим дозуванням клопідогрелю і інгібуванням шлункової кислоти - Google Patents
Способи лікування із контрольованим дозуванням клопідогрелю і інгібуванням шлункової кислоти Download PDFInfo
- Publication number
- UA115315C2 UA115315C2 UAA201403774A UAA201403774A UA115315C2 UA 115315 C2 UA115315 C2 UA 115315C2 UA A201403774 A UAA201403774 A UA A201403774A UA A201403774 A UAA201403774 A UA A201403774A UA 115315 C2 UA115315 C2 UA 115315C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- clopidogrel
- aspirin
- day
- omeprazole
- dose
- Prior art date
Links
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 title claims abstract description 251
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 title claims abstract description 251
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims abstract description 244
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 22
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 21
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 title description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 120
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 115
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 103
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 53
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 35
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 28
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 22
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 16
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 9
- 206010060965 Arterial stenosis Diseases 0.000 claims description 7
- DUFFEAYSMVMWOC-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C DUFFEAYSMVMWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940047170 clopidogrel 300 mg Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940066015 clopidogrel 75 mg Drugs 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 claims 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 abstract description 21
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 abstract description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 18
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 abstract description 14
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 12
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 99
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 97
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 72
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 55
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 27
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 27
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 26
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 23
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 22
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 22
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 19
- 238000011160 research Methods 0.000 description 19
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 18
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 16
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 16
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 15
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 14
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 14
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 12
- 230000034994 death Effects 0.000 description 12
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 10
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 9
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 9
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 9
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 7
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 7
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 6
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 6
- 238000011977 dual antiplatelet therapy Methods 0.000 description 6
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 6
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 6
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 6
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 5
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 229960003568 dexlansoprazole Drugs 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 5
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 5
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 4
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100032709 Potassium-transporting ATPase alpha chain 2 Human genes 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 4
- 208000004531 Renal Artery Obstruction Diseases 0.000 description 4
- 206010038378 Renal artery stenosis Diseases 0.000 description 4
- 102000049398 Vasodilator-stimulated phosphoproteins Human genes 0.000 description 4
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 4
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N dexlansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1C[S@@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 0.000 description 4
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 4
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 4
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 4
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 4
- 238000013167 light transmission aggregometry Methods 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 4
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 4
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 4
- 108010054220 vasodilator-stimulated phosphoprotein Proteins 0.000 description 4
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 3
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 3
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 3
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 229960000983 anistreplase Drugs 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 3
- 229940090880 ardeparin Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 229960004969 dalteparin Drugs 0.000 description 3
- 229960003828 danaparoid Drugs 0.000 description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 3
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 3
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 3
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 3
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 3
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 229960005062 tinzaparin Drugs 0.000 description 3
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 3
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 3
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 3
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000007466 Purinergic P2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000032327 Respiratory, thoracic and mediastinal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 2
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960003958 clopidogrel bisulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 235000019221 dark chocolate Nutrition 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 208000008487 fibromuscular dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000015201 grapefruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000022168 hypermenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000002608 intravascular ultrasound Methods 0.000 description 2
- 239000003041 laboratory chemical Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJYIVXDPWBUJBQ-UHHGALCXSA-N 11-dehydro-thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O KJYIVXDPWBUJBQ-UHHGALCXSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 101100275473 Caenorhabditis elegans ctc-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 206010007687 Carotid artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010719 Conjunctival haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000029001 Mediastinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 101100168274 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cox-3 gene Proteins 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010057765 Procedural complication Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038366 Renal aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 208000006170 carotid stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004342 cetirizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000012085 chronic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000000001 effect on platelet aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024557 hepatobiliary disease Diseases 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001033 methylphenidate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940051518 naproxen and esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004848 nephelometry Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000327 other analgesics and antipyretics in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002630 speech therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу проведення антитромбоцитарної терапії пацієнту, який потребує цього, що включає введення: (a) складу, що містить аспірин із ентеросолюбільною оболонкою і омепразол швидкого вивільнення; і (b) складу клопідогрелю, де (а) і (b) дозують щонайменше із різницею 10 годин один від одного.
Description
опис
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
У даній заявці запитується пріоритет попередньої заявки на патент США Мо 61/534666, поданої 14 вересня 2011 р., яка в повному обсязі включена в дану заявку за допомогою посилання. 1. Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід належить до галузі біології, медицини і фармакології. Зокрема, в даному винаході пропонуються нові склади клопідогрелю і інгібітору шлункової кислоти, необов'язково разом із нестероїдним протизапальним засобом (МЗАЇО), і способи їх використання. 2. Опис попереднього рівня техніки
Подвійна антитромбоцитарна терапія (БАРТ) із використанням клопідогрелю і аспірину є ефективною стратегією для зниження імовірності розвитку ішемічного ускладнення у пацієнтів, яким проведена операція з установки стентів коронарних артерій за наявності або за відсутності гострого коронарного синдрому (АСб5), однак МАРТ пов'язана із підвищеним ризиком виникнення небезпечних кровотеч у шлунково-кишковому тракті (СІВ) (Кіпд еї аї., 2008;
Моикагбеї еї аї., 2009); СІВ приводить до передчасного припинення БАРТ терапії і в «2,5 рази підвищує ризик смерті у пацієнтів, яким призначають подібні схеми лікування (Моикагьвеї! еї аї., 2009; Впанй еї аїЇ., 2008). Як наслідок, використання інгібіторів протонної помпи (РРІ) рекомендоване і широко застосовується для пацієнтів із ризиком (факторами ризику) виникнення кровотеч із верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, яким призначають ОАРТ (Внаїй єї а!., 2008).
Порівняно з застосуванням препаратів клопідогрелю без використання РРІ, застосування препаратів клопідогрелю в поєднанні із РРІ пов'язане із послабленим фармакодинамічною дією клопідогрелю і із потенційним зниженням клінічних переваг клопідогрелю після АС5 (сигбеї еї а, 2010; Зи!игреІ апа Тапігу, 2011; АпдіоїШо еї аї., 2011; Реїтеїго еї аіІ., 2010). Проте, інші дослідження не підтвердили вплив РРІ на основні серцево-судинні результати у пацієнтів, які отримували лікування із використанням клопідогрелю (Зигфбеї апа Тапігу, 2011). Незважаючи на відсутність узгодженості відносно клінічної значущості взаємодії вказаного лікарського засобу, як Федеральне управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів США, такі
Зо Європейське агентство з лікарських засобах випустили повідомлення про подібну взаємодію і скоректували інформацію про фармацевтичний препарат.
Хоч точна причина фармакодинамічної взаємодії клопідогрелю і РРІ, покритих ентеросолюбільною оболонкою, не відома, повідомлення, які є, свідчать про те, що недостатня генерація активних метаболітів клопідогрелю є наслідком конкуренції РРІ ї клопідогрелю за обмін речовин із цитохромом Р4А50(СУР)2С19 (Апдіоїйо еї аї., 2011). Вказане спостереження примушує передбачити, що розділення дозування клопідогрелю і дозування РРІ здатне знизити кількість омепразолу, конкуруючого за ту ж ділянку ферменту, що і клопідогрель (Іаїпе апа
НеппекКеп5, 2010). Проте, у декількох дослідженнях повідомлялося, що розділення дозування клопідогрелю і дозування омепразолу, покритого ентеросолюбільною оболонкою (ЕС), у здорових добровольців не приводить до зменшення взаємодії (АпдіоїйНо еї аї., 2011; Реїтеїго еї аІ.,, 2010). Експериментальний лікарський склад, РАЗ2540 (Роеп Іпс., Спареї НІЇЇ, МС), містить омепразол і аспірин із ентеросолюбільною оболонкою. Проте, механізми вивільнення РАЗ2540 пов'язані із істотно іншим фармакокінетичним профілем омепразолу, порівняно з комерційно доступним омепразолом (покритим ентеросолюбільною оболонкою), і вплив РАЗ2540 на антитромботичну дію клопідогрелю в даний час невідомий (Ссигбеї еї аіІ., 2009). Таким чином, зберігається необхідність в пошуку нових підходів до доставки клопідогрелю потребуючим цього пацієнтам.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід направлений на розробку нових методів антитромбоцитарної терапії, зокрема таких методів, які забезпечують лікування пацієнтів із ризиком розвитку повторних серцево- судинних ускладнень. Лікування передбачає доставку РРІ, таких, як омепразол, і клопідогрелю або у вигляді сумісного складу, або у вигляді окремих складів, які одночасно приймаються. Крім того, даний винахід передбачає доставку клопідогрелю у вигляді окремих імпульсів або хвиль таким чином, щоб повна доза утворила фазу/розподілилася протягом часу, і, переважно, у поєднанні із омепразолом з тим, щоб звести до мінімуму конфліктуючий вплив, який указані два лікарські засоби можуть здійснювати один на одного. Крім того, в даному винаході пропонується також послідовна (впорядкована) доставка клопідогрелю і РРІ і необов'язково аспірину, яка дозволяє здійснити доставку і метаболізм спочатку для клопідогрелю, потім РРІ, а потім, при необхідності, для аспірину. Конкретний спосіб здійснення даного винаходу включає комбінацію бо клопідогрелю у вигляді спільного складу із омепразолом негайного вивільнення ж аспірином,
покритим ентеросолюбільною оболонкою. Пацієнт може страждати від або піддаватися ризику інсульту, інфаркту, артеріального стенозу або атеросклерозу, або ж йому могла бути проведена або йому має бути здійснено пересадку трансплантата вени або розміщення стента.
Таким чином, згідно із даним винаходом, пропонується спосіб антитромбоцитарної терапії пацієнту, який потребує цього, який включає спільне введення вказаному пацієнту інгібітору протонної помпи (РРІ) і клопідогрелю таким чином, що (а) вказаний клопідогрель і вказаний омепразол доставляються послідовно, (р) вказаний клопідогрель вивільняється (ії) до або (ії) до і після вказаного РРІ, і (с) вказаний РРІ досягає пікової концентрації у плазмі щонайменше через 1 годину після першої пікової концентрації клопідогрелю у плазмі. Клопідогрель може доставлятися у декілька імпульсів, наприклад, в 2, З або 4 приймання.
РРІ може досягнути пікової концентрації у плазмі щонайменше за 2 години до другого, третього або четвертого імпульсу клопідогрелю, щонайменше за 4 години до другого, третього або четвертого імпульсу клопідогрелю або щонайменше за б годин до другого, третього або четвертого імпульсу клопідогрелю. Пацієнту може додатково призначатися аспірин, наприклад аспірин, приготовлений у вигляді ентеросолюбільного складу. Клопідогрель і РРІ можуть бути спільно приготовлені у вигляді однієї лікарської композиції, яка може додатково включати аспірин. Подібна потрійна комбінація може містити серцевину із аспірину, РРІ-шар, що оточує вказану серцевину із аспірину, і шар клопідогрелю, який оточує вказаний РРІ-шар. Як альтернатива, клопідогрель і РРІ можуть бути приготовлені у вигляді окремих складів, але вводять їх в один і той же час. Пацієнт може страждати від або піддаватися ризику інсульту, інфаркту, артеріального стенозу або атеросклерозу, або ж йому могла бути проведена або йому має бути здійснено пересадку трансплантата вени або розміщення стента.
РРІ може досягнути пікової концентрації у плазмі щонайменше через 2 години після першого піка концентрації клопідогрелю у плазмі або може досягнути пікової концентрації у плазмі приблизно через 2-6 годин після першого піка концентрації клопідогрелю у плазмі. Клопідогрель може доставлятися у вигляді двох імпульсів приблизно по 37,5 мг за один імпульс або доставлятися три рази приблизно по 25 мг за один імпульс. РРІ може бути вибраний із групи, яка складається із омепразолу, лансопразолу, пантопразолу, езомепразолу, рабепразолу і декслансопразолу. У випадку омепразолу аспірин може входити до складу спільної композиції із
Зо вказаним омепразолом, і вказаний омепразол може бути доставлений до вказаного аспірину.
У іншому варіанті здійснення даного винаходу запропонований лікарський склад, який містить (а) клопідогрель, при цьому клопідогрель вивільняється негайно; і (Б) інгібітор протонної помпи (РРІ), при цьому вказаний РРІ вивільняється після вказаного клопідогрелю. Лікарський склад може додатково містити аспірин, зокрема аспірин, який вивільняється в кишечнику, і, як приклад, де лікарський склад містить серцевину із аспірину, РРІ-шар, який оточує вказану серцевину із аспірину, і шар клопідогрелю, який оточує вказаний РРІ-шар. РРІ може досягнути пікової концентрації у плазмі щонайменше за 2 години до другого, третього або четвертого імпульсу клопідогрелю або може досягнути пікової концентрації у плазмі щонайменше за 4 години до другого, третього або четвертого імпульсу клопідогрелю, або може досягнути пікової концентрація у плазмі щонайменше за 6 годин до другого, третього або четвертого імпульсу клопідогрелю. РРІ може досягнути пікової концентрації у плазмі щонайменше через 2 години після першої пікової концентрації клопідогрелю або може досягнути пікової концентрації у плазмі приблизно через 2-6 годин після першої пікової концентрації клопідогрелю у плазмі.
Клопідогрель може доставлятися в послідовності приймань, такій як 2, З або 4 приймання.
Клопідогрель може призначатися в два приймання приблизно по 37,5 мг за одне приймання або призначатися три рази приблизно по 25 мг за одне приймання. Загальна доза клопідогрелю протягом 24 годин становить 75-300 мг. РРІ може бути вибраний із групи, яка складається із омепразолу, лансопразолу, пантопразолу, езомепразолу, рабепразолу і декслансопразолу.
Доза омепразолу може становити 20-40 мг. Аспірин може входити в один склад із вказаним омепразолом, при цьому вказаний омепразол доставляється до вказаного аспірину.
У ще одному варіанті здійснення даного винаходу запропонований спосіб введення інгібітору протонної помпи РРІ і другого агента пацієнту таким чином, що (а) вказаний РРІ доставляється щонайменше у вигляді двох імпульсів; і (5) вказаний другий агент доставляється щонайменше до другого імпульсу РРІ, при цьому вказаний другий агент взаємодіє із СУР2С19.
Другий агент може являти собою антидепресант, барбітурат, інгібітор протонної помпи, протималярійний препарат або протипухлинний препарат. Перший імпульс РРІ може бути доставлений негайно. Пацієнт може страждати від або піддаватися ризику інсульту, інфаркту, артеріального стенозу або атеросклерозу, або ж йому могла бути проведена або йому має бути здійснено пересадку трансплантата вени або розміщення стента. Другий агент може бути 60 вибраний із групи, яка включає клопідогрель, фенітоїн, тамоксифен, толбутамід, торсемід,
флувастатин, варфарин, гепарин, ардепарин, дальтепарин, данапароїд, еноксапарин, тинзапарин, аністреплаз, дипіридамол, стрептокіназу, тиклопідин і урокіназу. Другий агент може являти собою антидепресант, барбітурат, інгібітор протонної помпи, протималярійний препарат або протипухлинний препарат. РРІ вибирають із групи, яка включає омепразол, лансопразол, пантопразол, езомепразол, рабепразол і декслансопразол. Зокрема, РРІ може являти собою омепразол, а другий агент може являти собою клопідогрель, при цьому необов'язково (а) омепразол доставляється у вигляді двох імпульсів по 20 мг, а клопідогрель доставляється у вигляді одного імпульсу 75 мг, і/або (Б) вказаний омепразол доставляється у вигляді двох імпульсів, при цьому один доставляється негайно, а інший в основному доставляється через 2 години, а вказаний клопідогрель доставляється протягом приблизно 2 годин після введення.
Другий агент може бути в основному доставлений протягом 2 годин, а другий імпульс вказаного
РРІ може бути в основному доставлений через 2 години. Спосіб може додатково включати введення аспірину вказаному пацієнту.
Ще один варіант здійснення даного винаходу включає лікарський склад, який містить (а) РРІ, який доставляється щонайменше у вигляді двох імпульсів; і (Б) другий агент, який доставляється щонайменше до другого імпульсу РРІ, при цьому вказаний другий агент взаємодіє із СУР2С19. Вказаний склад лікарського препарату може негайно доставити перший імпульс вказаного РРІ. Вказаний лікарський склад може доставити РРІ у вигляді двох імпульсів, при цьому один імпульс доставляється негайно, а один імпульс доставляється в основному через 2 години, і склад лікарського препарату може доставити клопідогрель протягом приблизно 2 годин після введення. Другий агент може бути вибраний із групи, яка включає клопідогрель, фенітоїн, тамоксифен, толбутамід, торсемід, флувастатин, варфарин, гепарин, ардепарин, дальтепарин, данапароїд, еноксапарин, тинзапарин, аністреплазу, дипіридамол, стрептокіназу, тиклопідин і урокіназу. Другий агент може являти собою антидепресант, барбітурат, інгібітор протонної помпи, протималярійний препарат або протипухлинний препарат. РРІ може бути вибраний із групи, яка складається із омепразолу, лансопразолу, пантопразолу, езомепразолу, рабепразолу і декслансопразолу. У окремому випадку, РРІ являє собою омепразол, а другим агентом є клопідогрель. Омепразол вводять у склад для доставки у вигляді двох імпульсів по 20 мг, а клопідогрель вводять у склад для доставки у вигляді одного імпульсу 75 мг, і/або
Зо омепразол доставляється у вигляді двох імпульсів, при цьому один імпульс доставлений негайно, а інший надається в основному через 2 години, а вказаний клопідогрель доставляється протягом приблизно 2 годин після введення. Склад може доставити другий агент в основному протягом 2 годин, і вказаний склад може в основному доставити другий імпульс вказаного РРІ через 2 години. Склад лікарського препарату може додатково містити аспірин, зокрема аспірин, приготовлений для доставки в кишечник.
У ще одному варіанті здійснення даного винаходу запропонований спосіб лікування пацієнта із використанням антитромбоцитарної терапії, який включає введення вказаному пацієнту (а) покритого ентеросолюбільною оболонкою аспірину, який готують у вигляді єдиного складу із омепразолом швидкого вивільнення; і (Б) клопідогрелю, де дозування (а) і (Б) вводять щонайменше з інтервалом в 10 годин один від одного. Аспірин може вводитися із дозою в 325 мг, а омепразол вводять із дозою 20-40 мг. Доза клопідогрелю може бути введена після аспірину/омепразолу і/або може вводитися доза 75-300 мг. Пацієнт може отримувати лікування щодня як із використанням (а), так і (Б).
Пропонується також використання РРІ, таких, як омепразол, і клопідогрелю або у вигляді єдиного складу, або у вигляді окремих складів, які одночасно доставляються, для проведення антитромбоцитарної терапії, наприклад, у випадку захворювань, які включають повторні серцево-судинні ускладнення, як описано в кожному із вказаних вище способів.
Потрібно розуміти, що наведені в прикладах варіанти здійснення даного винаходу являють собою варіанти здійснення винаходу, які застосовні до всіх аспектів даного винаходу.
Термін "або" в формулі винаходу використовується в значенні "і/або", якщо явно не указано, що він стосується тільки альтернатив або альтернативи є взаємовиключними, хоча даний опис підтримує визначення, яке стосується тільки альтернатив і "і/або".
У даній заявці на винахід термін "приблизно" використовується для вказівки того, що значення включає стандартну помилку для пристрою або способу, який використовують для визначення значення.
Згідно із патентним законодавством, яке історично склалося, єдина форма слів при використанні у поєднанні із словом "який містить" у формулі або в описі винаходу, якщо спеціально не вказане інше, означає один або декілька.
Інші об'єкти, ознаки і переваги даного винаходу стануть очевидними із нижченаведеного 60 докладного опису. Слід однак розуміти, що докладний опис і конкретні приклади, хоч вони і вказують на конкретні варіанти здійснення даного винаходу, наведені лише як ілюстрації, оскільки із вказаного докладного опису фахівцям в даній галузі техніки стануть очевидні різні зміни і модифікації, які не суперечать суті і, які не виходять за рамки даного винаходу.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Наступні креслення становлять частину даного опису і включені для додаткової демонстрації деяких аспектів даного винаходу. Винахід може бути краще зрозумілий із посиланням на один або декілька із вказаних креслень в поєднанні із докладним описом представлених тут конкретних варіантів здійснення даного винаходу.
Фіг. 1. Компоненти таблетки РАЗ2540.
Фіг. 2. План ЗРАСІМО експерименту. ЕСАЗА - аспірин із ентеросолюбільним покриттям, С - клопідогрель.
Фіг. 3. ДРАготах за часом і за типом лікування.
Фіг. 4. ДРАбтах за часом і за типом лікування.
Фіг. 5. АРКИ за часом і за типом лікування.
Фіг. 6. АРК за часом і за типом лікування.
Фіг. 7. Фармакокінетичний профіль стандарту клопідогрелю відносно двох і трьох імпульсів клопідогрелю.
ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ ДАНОГО ВИНАХОДУ
Клопідогрель є широко використовуваним антитромбоцитарним препаратом, який застосовують для запобігання судинним ішемічним ускладненням, інших гострих захворювань коронарних судин і при операціях на коронарних судинах. Клопідогрель діє шляхом безповоротного зв'язування/блокування специфічних рецепторів АОР на циркулюючих у крові тромбоцитах, які, своєю чергою, перешкоджають агрегації і перехресному зшиванню.
Тромбоцити безперервно регенеруються і, отже, одноразове швидке вивільнення дози клопідогрелю втрачає свій фармакологічний ефект, як тільки рівень активного лікарського засобу у плазмі знижується. Клопідогрель є проліками і метаболізується ферментами печінки у його фармакологічно активний компонент. Як повідомляється, фармакологічний ефект клопідогрелю знижується, якщо приймати його із іншими препаратами, які слідують в печінці по тому ж самому метаболічному шляху.
Зо Таким чином, у даній галузі техніки усвідомлюється проблема, пов'язана із несприятливою взаємодією клопідогрелю і РРІ. Даний винахід направлений на розв'язання вказаної проблеми щонайменше одним із трьох способів або їх комбінації. По-перше, шляхом затримки вивільнення клопідогрелю, який необов'язково може бути приготовлений у вигляді складу для негайної доставки, відносно РРІ можна розділити доставку кожного препарату і зменшити явну конкуренцію за СУР2С19. По-друге, можна доставити клопідогрель у вигляді імпульсів або хвиль, тим самим досягаючи декількох пікових його надходжень у плазму і при цьому знижуючи пікові концентрації клопідогрелю у плазмі в будь-який момент часу. І в цьому випадку доставку можна об'єднати зі швидким вивільненням РРІ. Необов'язково можна включити спільну доставку аспірину. По-третє, при спільній доставці із РРІ можна першим доставити клопідогрель і тим самим дозволити ферментам печінки спочатку впливати на клопідогрель раніше, ніж вони будуть взаємодіяти із конкуруючим РРІ.
Як обговорюється в наведених нижче прикладах, експериментальний препарат, який містить аспірин і омепразол, який позначають як РАЗ2540 (Ролеп Іпс., Спаре! НІЙ МС), є об'єктом
ЗРАСІМОа (Зрасед РАЗ2540 м/йп СіІорідодге! ІМегасіп сЗацдіпуд (5РАСІМО)) дослідження. Дане дослідження було розроблене з метою оцінки, чи не заважає інгібування тромбоцитів при здійсненні подвійної антитромбоцитарної терапії із використанням РАЗ2540 і клопідогрелю (Ріаміхжб, бапоїі-Амепіїє Ш.5., Вгіддемаекг МУ), які вводять синхронно або із тимчасовим інтервалом 10 годин один від одного, стратегії синхронного введення 325 мг аспірину, покритого ентеросолюбільною оболонкою, і клопідогрелю. Як пояснюється нижче, препарат дійсно не заважає.
Таким чином, з метою подолання вищезгаданих обмежень спільної доставки клопідогрелю і
РРІ, у даному винаході пропонуються тверді лікарські форми, які здатні доставити дві або декілька менших доз клопідогрелю із тією ж самої загальною дозою, що і комерційно доступні препарати, але досить розділені один від одного, щоб уникнути несприятливих взаємодій клопідогрелю і РРІ між собою. Крім того, в даному винаході пропонуються тверді лікарські форми, які здатні послідовно доставити клопідогрель, омепразол і аспірин. Ці і інші аспекти даного винаходу детально описані нижче.
Ї. Клопідогрель
Клопідогрель являє собою пероральний антитромбоцитарний агент класу тієнопіридинів, бо який застосовують для запобігання утворенню згустків крові при захворюванні коронарних артерій, захворюванні периферичних судин і серцево-судинному захворюванні. Він продається компаніями ВгізіоІ-Муег5 Здацірр і Запоїі-Амепії5 під торговою мазкою РіаміхФ). Побічні ефекти включають кровотечу, важку нейтропенію і тромбоцитопенічний акроангіотромбоз (ТТР).
Клопідогрель є проліками, дія яких може бути пов'язана із рецептором аденозиндифосфату (АДФ) на мембранах клітин тромбоцитів. Вказаний препарат специфічно і безповоротно інгібує підтип Р2У12 рецептора АДФ, який грає важливу роль у агрегації тромбоцитів і їх зшиванні білком фібрином. Блокада вказаного рецептора інгібує агрегацію тромбоцитів шляхом блокування активації метаболічного шляху глікопротеїн ПІВ/Па. Комплекс ПВ/Па функціонує як рецептор в основному для фібриногену і вітронектину, але і для фібронектину і фактора фон
Віллебранда. Активація даного рецепторного комплексу являє собою "кінцевий загальний шлях" для агрегації тромбоцитів і грає важливу роль при зшиванні тромбоцитів фібрином.
Щонайменше деяке інгібування тромбоцитів може бути продемонстровано через дві години після введення перорально одноразової дози клопідогрелю, однак початок протікає повільно так, що звичайно призначають ударну дозу 300-600 мг лікарського засобу.
Завдяки розкриттю тіофенового циклу, хімічна структура метаболіту має три місця хіральності, що в загальній складності дає вісім можливих ізомерів. До них належать: (а) стереоцентр при С4 (приєднаний до тіольної групи -5Н), (б) стереозв'язок при подвійному зв'язку С3-С16 і (с) початковий стереоцентр при С7. Лише одна із восьми структур є активним антитромбоцитарним лікарським засобом. Вона має наступну конфігурацію; 2-конфігурація при подвійному зв'язку С3-С16, початкова 5-конфігурація стереоцентра при С7, і хоч стереоцентр при С4 не можна визначити безпосередньо (тіольна група дуже реакційноздатна), досвід використання активного метаболіту спорідненого лікарського засобу РгазидгеІ примушує передбачити, що К-конфігурація групи С4 критична для Ра» і інгібуючої активності відносно тромбоцитів.
Клопідогрель призначається: - для запобігання судинним ішемічним ускладненням у пацієнтів із симптоматичним атеросклерозом; - при гострому коронарному синдромі без підйому сегмента 5Т (М5ТЕМІ); - при інфаркті міокарда із підйомом сегмента 5Т (ЗТЕМІ).
Зо Його також використовують разом із аспірином для запобігання тромбозу після розміщення інтракоронарного стента або як альтернативний антитромбоцитарний препарат для пацієнтів, які не переносять аспірин.
Клопідогрель продається як бісульфат клопідогрелю (гідросульфат клопідогрелю), частіше за все під торговою маркою Ріаміх у вигляді пероральних таблеток 75 мг. Після декількох пероральних доз по 75 мг клопідогрелю (основа) в межах двох годин після приймання препарату концентрації у плазмі початкового з'єднання, яке не має інгібуючої дії відносно тромбоцитів, дуже низькі і, як правило, знаходяться нижче межі виявлення (0,000258 мг/л). У людини після пероральної дози клопідогрелю, який містить С'"-мітку, приблизно 50 95 виводиться із сечею і приблизно 46 95 із калом протягом п'яти днів після приймання препарату.
Введення бісульфату клопідогрелю із їжею не суттєво змінює біодоступність клопідогрелю, що визначають шляхом фармакокінетичних досліджень основного циркулюючого в крові метаболіту. Клопідогрель швидко вбирається після перорального введення повторних доз 75 мг клопідогрелю (основи), при цьому пікові рівні у плазмі (приблизно З мг/л) головного циркулюючого в крові метаболіту спостерігаються приблизно через годину після приймання препарату. Фармакокінетика основного циркулюючого в крові метаболіту лінійна (концентрації у плазмі збільшуються пропорційно дозі) в діапазоні доз від 50 до 150 мг клопідогрелю. Абсорбція щонайменше на 5095 засновується на екскреції із сечею пов'язаних із клопідогрелем метаболітів. Клопідогрель і основний циркулюючий в крові метаболіт оборотно зв'язуються в умовах іп мійго із білками плазми людини (98595 і 9495, відповідно). Зв'язування не має насичення в умовах іп міїго аж до концентрації 110 мкг/мл. У умовах іп міїго і іп мімо клопідогрель піддається швидкому гідролізу в його похідне карбонової кислоти. У плазмі і сечі спостерігається також глюкуронід похідного карбонової кислоти.
Клопідогрель є проліками, які активуються в печінці ферментами цитохрому Р.450, зокрема
СУР2С19. Активний метаболіт має період напіввиведення приблизно вісім годин і діє, утворюючи дисульфідний місток із рецептором АДФ тромбоцитів. Декілька нещодавно проведених досліджень за результатами лікування залежно від вираженості терапевтичної відповіді довели важливість генотипування СУР2С19 при лікуванні за допомогою клопідогрелю або Ріаміх. У березні 2010 року Федеральне управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів (ЕСА) США випустило особливе попередження для пацієнтів, які приймають 60 Ріаміх, і для медичних працівників про те, що для пацієнтів і повільним метаболізмом СУР2С19,
які складають до 14 95 від загальної кількості пацієнтів, великий ризик невдалого лікування і, що тестування доступне. Дослідники виявили, що пацієнти із варіантами в цитохромі Р-450 2319 (СУР2С19) мають більш низький рівень активного метаболіту клопідогрелю, більш низьке інгібування тромбоцитів і для них в 3,58 разу вище ризик розвитку несприятливих серцево- судинних ускладнень, таких, як смерть, інфаркт і інсульт; ризик найбільш високий для пацієнтів із поганим метаболізмом СУР2С19. СУР2С19 є важливим ферментом, який метаболізує лікарські засоби, який каталізує біотрансформацію багатьох клінічно придатних ліків, включаючи антидепресанти, барбітурати, інгібітори протонної помпи, протималярійні і протипухлинні препарати. Клопідогрель є одним із лікарських засобів, які метаболізують вказаний фермент.
Важкі побічні реакції, пов'язані із лікуванням із використанням клопідогрелю, включають: - важку нейтропенію (низький рівень білих кров'яних клітин) (частота виникнення: 1/2000); - тромбоцитопенічний акроангіотромбоз (ТТР) (частота виникнення: 4/1000000 підданих лікуванню пацієнтів); - крововилив (щорічна частота виникнення крововиливів може збільшитися при спільному введенні аспірину); - шлунково-кишкові кровотечі (частота виникнення: 2,0 95 в рік); - крововилив в мозок (частота виникнення: від 0,1 до 0,4 95 в рік).
Використання нестероїдних протизапальних препаратів не рекомендується тим, хто приймає клопідогрель, у зв'язку із підвищеним ризиком кровотечі в шлунково-кишковому тракті (Оієпег єї аї, І апсеї 364-331-7, 2004).
Клопідогрель взаємодіє із наступними лікарськими препаратами: інгібіторами протонної помпи, фенітоїном (Оійапііп); тамоксифеном (МоїЇмадех); толбутамідом (Огіпазе); торсемідом (Оесетадех); флувастатином (Гезвсої); антикоагулянтами, такими як, варфарин (Сошптадіп), гепарин, ардепарин (Могітійо), дальтепарин (Егадтіп), данапароїд (Огдагап), еноксапарин (Гомепох) або тинзапарин (Іппопер); тканинним активатором плазміногена (Асіїмазе), аністреплазою (Етіпазе), дипіридамолом (Регзапіїпе), стрептокіназою (КабіКіпазе, 5ігеріазе), тиклопідином (Тісій) ії урокіназою (АБроКіпазе). У листопаді 2009 року ЕСА оголосило, що клопідогрель не треба приймати із інгібіторами СУР2С19, такими як омепразол і езомепразол.
Клопідогрель є ефективним засобом зменшення серцево-судинних ускладнень у людей, які
Зо знаходяться в групі високого ризику внаслідок попередніх серцево-судинних ускладнень.
Клопідогрель ефективний для зниження комбінованого результату важких серцево-судинних ускладнень (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт, смерть від судинного захворювання) у людей із інфарктом міокарда, інсультом або захворюванням периферичних артерій. Тієнопіридини, подібні клопідогрелю, порівняно з аспірином, можуть зменшити шлунково-кишкову кровотечу, але підвищують ризик виникнення шкірного висипу або діареї. У одному із досліджень, проведеному на 19185 людях із історією інфаркту міокарда, інсульту або захворювання периферичних артерій, порівнювали клопідогрель (75 мг за добу) із аспірином (325 мг в день) і виявили, що клопідогрель значно знижує ризик важких серцево-судинних ускладнень (таких, як ішемічний інсульт, інфаркт міокарда або смерть від судинного захворювання: середня кількість 595 в рік (939 випадків/17636б пацієнтів у рік у групі ризику) із клопідогрелем; 6 95 (1021 випадків/17519 пацієнтів у рік у групі ризику) із аспірином; ККК 8,7 95, 95 905 СІ від 0,30 95 до 16,5 95, р-0,04). Інше дослідження показало, що тиклопідин або клопідогрель незначно, але важливо за показниками, зменшує серцево-судинні ускладнення, порівняно з аспірином (ОК 0,91, 95595 СІ 0,84 до 0,98; в середньому 11 попереджених ускладнень на 1000 осіб, які отримували тієнопіридин замість аспірину протягом 2 років, 9595 Сі; від 2 попереджених ускладнень на 1000 осіб до 19 запобігання ускладненням на 1000 осіб, які отримували лікування).
ІІ. Інгібітор протонної помпи/Склади нестероїдних протизапальних засобів
А. РРІ
Інгібітори протонної помпи (РРІ) являють собою лікарські засоби, основна дія яких полягає в явно вираженому і тривалому зниженні продукції шлункової кислоти. Вони є найбільш дієвими із доступних в даний час інгібіторів секреції кислоти. Потім пішла група препаратів, яка значною мірою замінила іншу групу лікарських засобів із подібними ефектами, але із іншим способом впливу, що отримали назву "антагоністи Н2-рецептора". РРІ є одними із лікарських препаратів, що найбільш широко продаються в світі і в загальному випадку вважаються ефективними.
Переважною більшістю із цих препаратів є похідні бензимідазолу; однак нові багатообіцяючі дослідження показують, що похідні імідазопіридину можуть виявитися більш ефективним засобом лікування. Великі дози або тривале застосування РРІ може привести до можливого підвищеного ризику переломів кісток. бо РРІ застосовують при лікуванні багатьох захворювань, таких, як:
- диспепсія; - виразкова хвороба (РОБ); - гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ЗОКО/ЗЕКОБ); - гортанно-глотковий рефлюкс; - виразка стравоходу Баррета; - профілактика стресового гастриту; - гастринома і інші стани, які викликають підвищену секрецію кислоти; - синдром Золлінгера-Еллісона.
Інгібітори протонної помпи надають свою дію шляхом безповоротного блокування системи водень/калій ферменту аденозинтрифосфатаза (Н'/К: АТфаза, або, як більш прийнято називати, шлункова протонна помпа) парієтальних клітин слизової оболонки шлунка. Протонна помпа є заключною стадією секреції шлункової кислоти, оскільки вона безпосередньо відповідає за секреції іонів Ня у порожнину шлунка, що робить її ідеальною мішенню для інгібування секреції кислоти. "Безповоротність" стосується ефекту малокопійного ферменту; вплив на всю травну систему людини оборотний, оскільки ферменти, природним чином руйнуються і замінюються. Націлювання на кінцевий етап продукції кислоти, а також безповоротний характер інгібування приводить до класу лікарських засобів, які значно більш ефективні, ніж Н2 антагоністи, і знижують секрецію шлункової кислоти аж до 99 95.
Більш високе значення рН у шлунку завдяки терапії із використанням РРІ допомагає при зціленні раку дванадцятипалої кишки, а також знижує біль, викликаний розладом травлення і печією, яка може посилюватися шлунковою кислотою. Однак відсутність шлункової кислоти також називають гіпохлоргідрією, тобто відсутністю достатньої кількості хлористоводневої кислоти, або НСІ. Хлористоводнева кислота необхідна для засвоєння білків і поглинання поживних речовин, зокрема, вітаміну Ві» і кальцію.
Інгібітори протонної помпи призначають в неактивній формі. Неактивна форма заряджена нейтрально (ліпофільна) і легко проникає через клітинні мембрани у внутрішньоклітинні компартменти (такі, як канальці парієтальних клітин), які знаходяться в кислому середовищі. У кислому середовищі неактивний препарат протонується і перебудовується в свою активну форму. Як указано вище, активна форма ковалентно і безповоротно зв'язується із шлунковою
Зо протонною помпою і інактивує її.
У загальному випадку, на абсорбцію інгібіторів протонної помпи не впливає спільне приймання із їжею. Однак швидкість абсорбції омепразолу меншає при супутньому прийманні їжі. Крім того, їжа зменшує і затримує абсорбцію лансопразолу і езомепразолу, однак було висловлене припущення, що вказані фармакокінетичні ефекти суттєво не впливають на ефективність. Період напіввиведення інгібіторів протонної помпи становить 0,5-2 години, однак ефект одноразової дози на секрецію кислоти звичайно зберігається до 2-3 днів. Це пов'язано із накопиченням лікарського засобу у канальцах парієтальних клітин і безповоротним характером інгібування протонної помпи.
Клінічно використовувані інгібітори протонної помпи: - омепразол (І озесФ), Ргйозесф), гедегпіаф, І отаст, Отерга!вю, Отехв); - лансопразол (Ргемасідф), 7оїопФ), Іппірйцо!Ф), І емапіф), І ирігоїеф); - декслансопразол (Карідех?, Оехйапкв); - езомепразол (МехіштФ), ЕбвоїгехФ)); - пантопразол (Ргоїопіх?, хотасое), РапіоїосФ), Рапіо7о!|Фв), 7игсак, 2епігоб), Рапф)); - рабепразол (2еспіпФ), КаресідФф), М2оїІе-ОФ, АсірНехо), Рагіеєїт, Кареосф)).
У загальному випадку інгібітори протонної помпи добре переносяться, і короткострокові побічні ефекти спостерігаються порівняно рідко. Діапазон і виникнення побічних ефектів схожі для всіх інгібіторів протонної помпи, хоч частіше вони реєструвалися для омепразолу. Це може бути пов'язане із його доступністю протягом більш тривалого часу і, отже, великим наколінним клінічним досвідом. Загальні побічні ефекти включають: головний біль, нудоту, діарею, біль у животі, втому і запаморочення.
У недавніх дослідженнях було також висловлене припущення, що інгібітори протонної помпи значно знижують ефект клопідогрелю на тромбоцити при перевірці МА5Р фосфорилування.
Клінічний вплив вказаних результатів повинен бути оцінений шляхом проведення подальших досліджень, однак без формальних ознак лікування із використанням РРІ не повинне додаватися до подвійної антитромбоцитарної терапії.
В. Аспірин
Нестероїдні протизапальні лікарські засоби (МЗАЇ!О) являють собою препарати, які мають анальгезуючу і антипіретичну (жарознижуючу) дію, і які в більш високих дозах здійснюють бо протизапальну дію. Термін "нестероїдні" використовується для того, щоб відрізнити вказані лікарські засоби від стероїдів, які, крім широкого кола інших ефектів, мають аналогічну ейкозаноїд-переважну, протизапальну дію. Як анальгетики МАО незвичайні тим, що вони не мають наркотичної дії.
Більшість МЗАЇЮ діє як неселективні інгібітори ферменту циклооксигенази (СОХ), і вони здатні інгібувати обидва ізоферменти - циклооксигеназу-1 (СОХ-1) і циклооксигеназу-2 (СОХ-2).
СОХ каталізує утворення простагландинів і тромбоксану із арахідонової кислоти (яка, своєю чергою, утвориться із подвійного клітинного фосфоліпідного шару під дією фосфоліпази Аг).
Простагландини діють (крім всього іншого) як молекули, які передають сигнали у процесі запалення. Багато які аспекти механізму дії М5АІЮО залишаються невиясненими, і з цієї причини передбачені інші метаболічні шляхи СОХ. Як вважають, шлях СОХ-3 заповнює деякі пробіли, однак останні відкриття доводять малу імовірність того, що він грає істотну роль в організмі людини, і для пояснення були запропоновані альтернативні моделі.
Широке використання МАЮ привело до того, що несприятливі ефекти цих препаратів стають все більш поширеними. Дві основні небажані лікарські реакції (АОК), пов'язані із МЗАЇІЮ стосуються їх впливу на шлунково-кишковий (СІ) тракт і нирки. Вказані ефекти залежать від дози, і у багатьох випадках виявляються досить важкими, щоб викликати ризик прориву виразки, кровотечі у верхньому відділі шлунково-кишкового тракту і смерті, що обмежує терапію із використанням М5ЗАЇІЮ. За оцінками, 10-20 95 пацієнтів, які приймають МЗАЇЮ, відчувають розлад травлення, і, за оцінками, пов'язані із МБАІЮ несприятливі ускладнення у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту приводять до 103000 випадків госпіталізації і 16500 смертей в рік в Сполучених Штатах і становлять 43 95 випадків екстреного звернення до лікаря, пов'язаних із лікарськими засобами. Як і всі інші лікарські засоби, М5ЗАЇО можуть взаємодіяти з іншими ліками. Наприклад, одночасне застосування МЗАЇО і хінолонів може підвищити ризик побічних ефектів, які надаються хінолонами на центральну нервову систему, включаючи епілептичні припадки.
Відомо також, що у людей із виявленими захворюваннями судин аспірин приблизно на чверть знижує виникнення не фатального інфаркту міокарда, не фатального інсульту і смерті від судинного захворювання. Було показано, що аспірин приводить до зменшення коронарних ускладнень і знижує ризик ішемічного інсульту. Аспірин не тільки знижує імовірність повторної
Зо появи судинних катастроф, але, ймовірно, також приводить до зниження рівня смертності. На жаль, аспірин також підвищує ризик розвитку виразки шлунка. Вказаний ефект присутній в первинних і повторних профілактичних випробуваннях. Більшість пацієнтів із ризиком розвитку серцево-судинних захворювань отримують аспірин не тільки для повторного запобігання судинним захворюванням, але і для здійснення інших заходів, таких, як ліки для контролю артеріального тиску і статини.
Передбачається, що досвідчений фармаколог зможе регулювати кількість аспірину у фармацевтичній композиції або кількість, яку вводять пацієнту, за допомогою стандартних методик, добре відомих в даній галузі техніки. Проте, аспірин звичайно присутній в таблетках або капсулах у кількості в діапазоні від приблизно 50 мг до 1000 мг, зокрема 75 мг, 81,25 мг, 100 мг, 150 мг, 162,5 мг, 250 мг, 300 мг, 325 мг, 400 мг, 500 мг, 650 мг, 800 мг і 1000 мг. Типові добові дози складають від 500 мг до приблизно 10 г для лікування аналгезії або запалення, і в кількості в інтервалі від 50 мг до 500 мг для запобігання повторним серцево-судинним захворюванням.
С. Комбінації М5АІО/РРІ
У патенті США Моб926907, який включений в даний опис за допомогою посилання, описується вдала спільна композиція М5ЗАЇО і РРІ. Зокрема, винахід, який розглядається у вказаному патенті, направлений на лікарські форми, які вивільняють агент, який підвищує рн шлунково-кишкового тракту пацієнта, наприклад, РРІ, із подальшим вивільненням нестероїдного протизапального лікарського засобу. Лікарська форма розроблена таким чином, що МАЮ не вивільняється доти, поки величина рН всередині шлунка не підвищиться до безпечного рівня. Вказаний винахід охоплює також способи лікування пацієнтів шляхом введення вказаної стандартної лікарської форми, яка координує вивільнення гастрозахисної комбінації, із метою послаблення болю і симптомів, і яка знижує ризик розвитку ураження шлунково-кишкового тракту, такого як виразки, ерозії і крововиливи.
Конкретна форма вказаної комбінації має назву МітомоФ), яку постачає на ринок компанія
Авігалепса. Мітомоб являє собою комбінований продукт, який містить напроксен і езомепразол.
Він показаний для застосування у випадку ознак і симптомів остеоартриту, ревматоїдного артриту і анкілозивного спондиліту і при цьому знижує ризик розвитку пов'язаних із М5АЇЮ ускладнень у шлунку. Особливим аспектом дії МітомоФ є уповільнене вивільнення напроксену.
Він пропонується у вигляді двох пероральних форм:
- 375 мг напроксену із ентеросолюбільним покриттям і 20 мг езомепразолу (у вигляді магнійгідрату); або - 500 мг напроксену із ентеросолюбільним покриттям і 20 мг езомепразолу (у вигляді магнійгідрату).
Іншою конкретною формою подібної комбінації є композиція РАЗ2540 (Роеп Іпс., Спареї НІЇЇ,
МС) у вигляді таблетки, яка містить 325 мг аспірину, покритого ентеросолюбільною оболонкою (ЕС), ї 40 мг омепразолу. Вона призначена для зниження пов'язаної із аспірином шлунково- кишкової токсичності і при цьому забезпечує біоеквівалентну дозу аспірину. Унікальність вказаної таблетки полягає в тому, що омепразол не має ентеросолюбільної оболонки (приготовлений у вигляді композиції із уповільненим вивільненням) або буферних добавок, як в інших препаратах на основі РРІ (Сгибеї еї аіІ., 2009). Замість цього омепразол міститься у зовнішньому шарі таблетки РАЗ2540 в формі, яка швидко вивільняється, доступній для негайного розчинення (фіг. 1). Його терапевтична активність виявляється швидко і спостерігається до розчинення компонента аспірину, який міститься в ядрі багатошарової таблетки (Огибеї еї аї., 2009 р.). Щоб додатково забезпечити послідовну доставку двох вказаних компонентів, серцевина із аспірину покрита полімерами, які запобігають розчиненню доти, поки рН оточуючого середовища »5,5. Дослідження біоеквівалентності (РАЗ2540-104) показало, що, порівняно з фармакокінетикою саліцилової кислоти, РАЗ2540 біоеквівалентний 325 мг комерційно доступного аспірину ЕС (Рог! еї а!., 2008). Порівняно з 81 мг аспірину ЕС, в умовах іп мімо РАЗ2540 показує більше пригнічення генерування тромбоксану і не викликає помітного пошкодження верхніх ділянок шлунково-кишкового тракту за шкалою Ланца (Сгибеї еї аї!., 2009).
І. СКЛАДИ
А. Системи подвійної доставки
Відповідно до першого підходу, можна використовувати різні лікарські форми із тим, щоб одночасно доставляти пацієнту клопідогрель і РРІ. У загальному випадку мета полягає в тому, щоб розподілити доставку клопідогрелю за часом на період від приблизно 1 до 12 годин і отримати декілька імпульсів клопідогрелю у плазмі (визначають як декілька піків рівнів концентрації у плазмі, віддалених один від одного) окремо від РРІ, який раніше вивільнився. Це збільшує тривалість інгібування тромбоцитів за рахунок подовження часу знаходження клопідогрелю у плазмі, при цьому одночасно меншає здатність клопідогрелю, який піддавався метаболічному впливу зі сторони СУР2С19, до взаємодії із РРІ, за рахунок зниження початкової дози клопідогрелю. Подальші дози піддаються дії ферментів печінки приблизно через 1-12 годин після початкової дози і, таким чином, уникають конкуренції із РРІ. Вказані склади можна із успіхом використовувати із композиціями лікарських засобів, описаних в патенті США Мо 6926907, і, зокрема, тих, які обговорювалися вище, таких, як МітомоФ і РАЗ2540. У подібних ситуаціях лікарські засоби і дози готують таким чином, щоб добитися розділення РРІ їі одного або декількох піків вивільнення клопідогрелю на З або більше години, на 6 або більше годин, на 9 або більше годин, на 10 годин або більше, на 11 або більше годин або приблизно на 12 годин, включаючи такі діапазони, як 3-6 годин, 6-9 годин, 9-12 годин, 6-12 годин, 3-9 годин і 3-12 годин.
Порівняння багатоїмпульсної доставки клопідогрелю із стандартною доставкою клопідогрелю наведене на фіг. 7.
Нижче обговорюються різні склади клопідогрелю, які дозволяють досягнути вищезгаданих цілей, не обмежуючи можливі композиції. 1. Таблетка в таблетці/Багатошарові таблетки
За однією із версій композиція використовує лікарську форму типу "таблетка в таблетці" або "багатошарова таблетка". Вона містить клопідогрель у серцевині, яка покрита ентеросолюбільним полімером, чутливим до величини рН. У загальному випадку необхідний діапазон вивільнення складає приблизно рН 5-7,5. Наприклад, Ешагадії (метилакрилова кислота) Г300-55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5, Адиваї (ацетат- сукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і
Ецагадії (метилакрилова кислота) ЕЗ 300 або 5-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. Порцію швидкого вивільнення, яка містить клопідогрель, спресовують навколо серцевини із нанесеним покриттям. На покриту клопідогрелем серцевину потім методом розпилення наносять у вигляді покриття порцію швидкого вивільнення, яка містить омепразол. 2. Мультитаблетна капсула
Підхід до мультитаблетної капсули можна почати із декількох таблеток, які мають серцевину із клопідогрелем швидкого вивільнення, кожна із яких покрита певним ентеросолюбільним полімером, чутливим до величини рН. Наприклад, Ечагадії (метилакрилова кислота) І 3000-55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5, Адисаї (ацетат-сукцинат гіпермелози) бо класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і ЕЄйагадії (метилакрилова кислота) 5 300 або 5-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. Дві або декілька різних таблеток клопідогрелю, які мають різні профілі вивільнення, потім інкапсулюють разом із таблеткою омепразолу швидкого вивільнення. 3. Капсули, які містять множину відокремлених частинок
Множину кульок клопідогрелю і омепразолу вміщують в капсулу, де гранули покривають певними ентеросолюбільними полімерами. Наприклад, Ецагадії (метилакрилова кислота) І 300- 55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5, Адисаї (ацетат-сукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і Єцйдгасдії (метилакрилова кислота) ЕЗ 300 або 5-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. Імпульсну доставку клопідогрелю із омепразолом швидкого вивільнення можна здійснити шляхом інкапсулювання двох або декількох типів кульок клопідогрелю (ентеросолюбільний препарат швидкого вивільнення) разом із кульками омепразолу швидкого вивільнення. 4. Таблетки, які містять множину відокремлених частинок
Таблетки, які містять множину частинок, включають в себе множину кульок клопідогрелю і омепразолу, спресованих в таблетку, де кожна кулька покрита певним ентеросолюбільним полімером. Наприклад, Ешагадії (метилакрилова кислота) 3000-55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5, Адисаї (ацетат-сукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і ЕЄпагадії (метилакрилова кислота) Е5
З0О0 або 5-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. Імпульсну доставку клопідогрелю із омепразолом швидкого вивільнення можна здійснити шляхом пресування в одну таблетку двох або декількох типів кульок клопідогрелю всередині матриці із порошку клопідогрелю і омепразолу швидкого вивільнення і/або суміші гранул.
В. Комбінації трьох лікарських препаратів
У іншому варіанті здійснення даний винахід охоплює нові лікарські склади, які дозволяють здійснити одночасне дозування клопідогрелю із доставкою МЗАЇІО/РРІ. Як указано вище, мета полягає в тому, щоб розподілити доставку клопідогрелю на період часу від приблизно від 1 до 12 годин і отримати декілька імпульсів концентрації клопідогрелю у плазмі, розділених один від одного і від РРІ, який раніше вивільнився. Це збільшує тривалість інгібування тромбоцитів за рахунок збільшення часу знаходження клопідогрелю у плазмі, при цьому одночасно меншає здатність клопідогрелю до взаємодії із РРІ, який зазнав метаболічної дії із сторони СУР2С19, за рахунок зниження початкової дози клопідогрелю. Подальші дози піддають дії ферментів печінки приблизно через 1-12 годин після початкової дози і, таким чином, уникають конкуренції із РРІ.
Вказані склади дозволяють розділити РРІ і одне або декілька пікових вивільнень клопідогрелю на З або більше годин, на 6 або більше годин, на 9 або більше годин, на 10 годин або більше, на 11 або більше годин або приблизно на 12 годин, включаючи такі діапазони, як 3-6 годин, 6-9 годин, 9-12 годин, 6-12 годин, 3-9 годин і 3-12 годин.
Нижче обговорюються різні склади, які можуть досягнути вищезгаданих цілей, не обмежуючи можливі склади. 1. Концентрована спресована таблетка
Серцевину клопідогрелю покривають шляхом пресування аспірином, можливо, розділяючи обидві речовини плівковою оболонкою. Отриману комбіновану серцевину потім покривають ентеросолюбільним полімером, який чутливий до величини рН. Наприклад, Епшагаодії (метилакрилова кислота) 3000-55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5,
Адиваї (ацетат-сукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і Ешагадії (метилакрилова кислота) 5 300 або 5-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. Потім РРІ розпилюють на таблетки у вигляді плівкової оболонки, або наносять на таблетки шляхом пресування. 2. Таблетка із двошаровим покриттям
Двошарову таблетку, спресовану із клопідогрелю і аспірину, покривають ентеросолюбільним полімером, який чутливий до величини рН. Наприклад, Ецагадії (метилакрилова кислота) І 300- дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5, Адиадаї (ацетат-сукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і Єцйдгасдії (метилакрилова кислота) Е5 300 або 5-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. РРІ потім наносять розпиленням або пресуванням на зовнішню частину таблетки. 55 3. Капсула, яка містить множину відокремлених частинок
Множину частинок або кульок клопідогрелю і аспірину покривають певним ентеросолюбільним полімером. Наприклад, Еидгаді |(метилакрилова кислота) 1300-55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5, Адивдаї (ацетат-сукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і Єцйдгасдії (метилакрилова 60 кислота) ЕЗ 300 або 5-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. Потім їх розміщують в капсулу, яка містить кульки швидкого вивільнення, частинки або гранули омепразолу. 4. Мультитаблетна капсула
Підхід у вигляді мультитаблетної капсули включає таблетки із клопідогрелем швидкого вивільнення, аспірин і омепразол. Серцевини із клопідогрелю і аспірину покривають певним ентеросолюбільним полімером, який чутливий до величини рН. Наприклад, Еп4агадії (метилакрилова кислота) 3000-55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5,
Адиваї (ацетат-сукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і Ешагадії (метилакрилова кислота) Е5 300 або 5-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. Сердцевини із клопідогрелю із ентеросолюбільним покриттям, аспірину із ентеросолюбільним покриттям і омепразолу швидкого вивільнення потім вміщують в одну капсулу. 5. Таблетка, яка містить множину відокремлених частинок
Підхід до таблетки, яка містить множину відокремлених частинок, можна почати із кульок клопідогрелю швидкого вивільнення і аспірину. Кульки клопідогрелю і аспірину покривають певним ентеросолюбільним полімером, який чутливий до величини рН. Наприклад, Ецгадії (метилакрилова кислота) 3000-55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5,
Адиваї (ацетат-сукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і Ешагадії (метилакрилова кислота) Е5 300 або 5-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. Потім можна спресувати у вигляді однієї таблетки кульки клопідогрелю із ентеросолюбільним покриттям і кульки аспірину із ентеросолюбільним покриттям в матриці порошку швидкого вивільнення і/або суміші гранул.
С. Комбіновані трикомпонентні таблетки послідовного вивільнення
У іншому варіанті його здійснення даний винахід охоплює нові лікарські композиції, які дозволяють здійснити одночасне дозування клопідогрелю разом із доставкою М5АЇО і РРІ. Мета полягає в тому, щоб доставити всю дозу клопідогрелю відразу ж після приймання комбінованої трикомпонентної таблетки. Крім негайного вивільнення клопідогрелю, комбінована трикомпонентна таблетка дозволяє послідовно доставити дозу РРІ швидкого вивільнення після того, як доставлена велика частина дози клопідогрелю. Аспірин буде доставлений після того, як послідовно доставлені клопідогрель і РРІ із вказаної комбінованої трикомпонентної таблетки.
Вказана послідовна доставка дозволяє клопідогрелю першому потрапити під дію ферменту
СУР2С19, а тому метаболізму клопідогрелю ніщо не перешкоджає або ж можлива мінімальна конкуренція зі сторони омепразолу. Вказана комбінована трикомпонентна таблетка забезпечує звільнення клопідогрелю і РРІ від взаємної конкуренції за ферменти печінки.
Нижче обговорюються різні склади, які дозволяють досягнути вищезгаданих цілей, не обмежуючи можливі композиції. 1. Багатошарова таблетка
Серцевина із аспірину покривається ентеросолюбільною оболонкою. Потім на таблетку із аспірином, покритим ентеросолюбільною оболонкою, розпиленням наносять шар омепразолу швидкого вивільнення. Далі поверх шару омепразолу розпиленням наносять шар клопідогрелю швидкого вивільнення, при цьому можливе нанесення контролюючих розділових шарів, перешкоджаючих негайному вивільненню. Даний препарат дозволяє здійснити послідовну доставку клопідогрелю, омепразолу і аспірину. 2. Двошарова таблетка із покриттям
Двошарова таблетка, яка складається із омепразолу і аспірину, покрита ентеросолюбільним полімером, який чутливий до величини рН. Наприклад, Ешагадії (метилакрилова кислота) І 300- 55 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 5, Адиадаї (ацетат-сукцинат гіпермелози) класифікації М дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 6 і Ешігадії (метилакрилова кислота) Е5 300 або 5-100 дозволяє вивільнити лікарський засіб при рН більше 7. Потім на зовнішню частину таблетки методом розпилення або пресуванням наносять шар клопідогрелю. 3. Концентрована спресована таблетка
На серцевину із аспірину пресуванням наносять шар омепразолу, при цьому вказані речовини можуть бути розділені одна від одної за допомогою плівкової оболонки. Вказану комбіновану серцевину потім покривають зовнішнім шаром клопідогрелю швидкого вивільнення.
Даний препарат дозволяє здійснити послідовну доставку клопідогрелю і омепразолу/аспірину.
ЇМ. Хворобливі стани
Склади за даним винаходом призначені загалом для антитромбоцитарної (АР) терапії. АР терапія знаходить застосування при різних ситуаціях із можливим розвитком серцево-судинних захворювань, таких, як інсульт, інфаркт, артеріальний стеноз, при розміщенні венозних трансплантатів, при атеросклерозі і при встановленні стента. Нижче наводиться коротке обговорення вказаних станів.
А. Інсульт
Інсульт, також відомий як гостре порушення мозкового кровообігу (СМА), являє собою втрату функції(ій) мозку, яка швидко розвивається, внаслідок порушення кровопостачання головного мозку. Воно може бути пов'язане із ішемією (відсутністю кровотоку) внаслідок закупорення (тромбозу, артеріальної емболії) або крововиливу (витоки крові). У результаті уражена ділянка мозку не в змозі виконувати свої функції, що приводить до нездатності рухати однією або декількома кінцівками на одній стороні тіла, нездатність розуміти або формулювати мову або нездатність бачити одну із сторін поля зору.
Інсульт є станом, який представляє небезпеку для життя і, який вимагає термінової медичної допомоги, і може привести до безповоротного неврологічного ураження, ускладнень і до смерті. Він є основною причиною втрати працездатності дорослого населення в Сполучених
Штатах і Європі і другою по значущості причиною смерті у всьому світі. Факторами ризику для інсульту є немолодий вік, артеріальна гіпертензія (високий кров'яний тиск), раніше перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА), діабет, високий рівень холестерину, паління і фібриляції передсердь. Високий кров'яний тиск є найбільш важливим фактором ризику інсульту, який піддається зміні.
Ішемічний інсульт іноді можна вилікувати в лікарні за допомогою тромболізису (відомого також як "застосування тромболітиків"), а у випадку деяких геморагічних інсультів можна скористатися нейрохірургією. Лікування із метою відновлення якої-небудь із втрачених функцій являє собою реабілітацію після інсульту в інсультному відділенні і із участю різних фахівців в таких галузях медицини, як логопедія, фізіотерапія і реабілітаційна терапія. Запобігання рецидивам може включати призначення антитромбоцитарних препаратів, таких, як аспірин і дипіридамол, контролювання і зниження гіпертензії, а також використання статинів. Окремим пацієнтам може виявитися корисним застосування каротидної ендартеректомії і використання антикоагулянтів.
Інсульти можна поділити на дві основних категорії: ішемічні і геморагічні інсульти.
Ішемічними інсультами є ті, які викликані перериванням кровопостачання, в той час як
Зо геморагічними інсультами є ті, які виникають в результаті розриву кровоносної судини або ненормальної будови судини. Приблизно 87 95 інсультів викликані ішемією, а інші викликані крововиливом. Деякі крововиливи розвиваються всередині області ішемії ("геморагічна трансформація"). Невідомо, скільки крововиливів насправді починаються як ішемічний інсульт.
В. Інфаркт міокарда
Інфаркт міокарда (МІ) або гострий інфаркт міокарда (АМІ), звичайно відомий як серцевий напад, являє собою переривання кровопостачання до частини серця, в результаті чого клітини серця відмирають. Частіше за все він виникає внаслідок оклюзії (закупорення) коронарної артерії із подальшим відривом чутливої атеросклеротичної бляшки, яка являє собою нестійке скупчення ліпідів (жирних кислот) і білих кров'яних тілець (зокрема, макрофагів) на стінці артерії. Виникаюча ішемія (обмеження в кровопостачанні) і дефіцит кисню, якщо її не лікувати протягом достатнього періоду часу, може привести до пошкодження або загибелі (інфаркту) тканин серцевого м'яза (міокарда).
Класичні симптоми гострого інфаркту міокарда включають раптовий біль у грудях (який звичайно віддається в ліву руку або ліву частину шиї), задишку, нудоту, блювання, прискорене серцебиття, пітливість і тривогу (що часто описується як почуття приреченості). Діагностичними методами, доступними для виявлення пошкодження серцевого м'яза, є електрокардіограми (ЕКГ), ехокардіографія, а також різні аналізи крові. Найчастіше використовуваними маркерами є фракція креатинкіназа-МВ (СК-МВ) і рівні тропоніну. Негайне лікування при підозрі на гострий інфаркт міокарда включає застосування кисню, аспірину і нітрогліцерину сублінгвально.
Серцеві напади є головною причиною смерті як серед чоловіків, так і серед жінок у всьому світі. Важливі фактори ризику включають попередні серцево-судинні захворювання, немолодий вік, тютюнопаління, високі рівні в крові певних ліпідів (тригліцеридів, ліпопротеїнів низької щільності) і низькі рівні ліпопротеїнів високої щільності (НОЇ), цукровий діабет, високий кров'яний тиск, ожиріння, хронічні хвороби нирок, серцеву недостатність, надмірне споживання алкоголю, зловживання деякими наркотиками (наприклад, кокаїном і метамфетаміном) і хронічні високі рівні стресу.
Існують два основні типи гострого інфаркту міокарда. Трансмуральні інфаркти пов'язані із атеросклерозом, який зачіпає великі коронарні артерії. Його можна поділити на передній, задній або нижній. Трансмуральні інфаркти тягнуться через всю товщину серцевого м'яза і звичайно бо приводять до повної оклюзії кровопостачання якої-небудь області. Субендокардіальні інфаркти включають невелику площу субендокардіальної стінки лівого шлуночка, міжшлункової перегородки або папілярних м'язів. Як вважають, субендокардіальні інфаркти є результатом локального зниження кровопостачання, можливо, наслідком звуження коронарних артерій.
Субендокардіальна область найбільш віддалена від кровопостачання серця і більш сприйнятлива до даного типу патології.
Клінічно на основі змін ЕКГ інфаркт міокарда можна додатково поділити на інфаркт міокарда із підйомом сегмента 5Т (ЗТЕМІ) порівняно з інфарктом міокарда без підйому сегмента 5Т (відмінний від ЗТЕМІ). Узгоджений висновок 2007 року розділяє інфаркт міокарда на п'ять основних типів: тип 1 - спонтанний інфаркт міокарда, пов'язаний із ішемією, яка викликана первинним коронарним ускладненням, таким, як ерозія і/або розрив атеросклеротичних бляшок, розтріскування або розсічення; тип 2 - інфаркт міокарда, повторний відносно ішемії, внаслідок або підвищеної потреби в кисні, або зниження його надходження, наприклад, спазм коронарних артерій, емболія коронарних артерій, анемія, аритмія, артеріальна гіпертензія або гіпотензія; тип З - раптова серцева смерть, зокрема зупинка серця, часто із симптомами, які вказують на ішемію міокарда, яка приблизно супроводжується новим підйомом сегмента 57 або новим
ІЇВВВ, або виявлення тромбу, який знову утворився, в коронарній артерії методом ангіографії і/або при розтині, але смерть наступає до того, як можна отримати зразки крові або перш, ніж в крові з'являються серцеві біомаркери; тип 4 - інфаркт міокарда, пов'язаний із коронарною ангіопластикою або стентами; тип 4а - інфаркт міокарда, пов'язаний із черезшкірним коронарним втручанням; тип 46 - інфаркт міокарда, пов'язаний із тромбозом стента, який підтверджений ангіограіїєю або при розтині; тип 5 - інфаркт міокарда, пов'язаний із аортокоронарним шунтуванням.
С. Артеріальний стеноз 1. Стеноз сонної артерії
Стеноз сонної артерії являє собою звуження або перетяжку внутрішньої поверхні (порожнини) сонної артерії що звичайно викликається атеросклерозом. Сонна артерія є
Зо великою артерією, пульс якої може відчуватися із обох сторін шиї під щелепою. Вона починається від аорти як загальна сонна артерія, а в горлі вона розгалужується на внутрішню сонну артерію і зовнішню сонну артерію. Внутрішня сонна артерія забезпечує головний мозок, а зовнішня сонна артерія забезпечує кров'ю обличчя. Вказане розгалуження є звичайним місцем для розвитку атеросклерозу, запального накопичення атеросклеротичних бляшок, які можуть звузити загальну артерію або внутрішню артерію.
Атеросклеротична бляшка може бути стабільною і безсимптомною або ж вона може бути джерелом емболізації. Емболи (тверді шматочки) відриваються від атеросклеротичної бляшки і подорожують разом із циркулюючою кров'ю по кровоносних судинах головного мозку. В міру того, як судина стає все меншою, атеросклеротичні бляшки можуть осідати на стінці судини і обмежити притік крові до тієї частини мозку, яку забезпечує судина. Вказана ішемія може бути або тимчасовою і приводити до транзиторної ішемічної атаки, або постійною, яка викликає тромбоемболічний шок.
Транзиторні ішемічні атаки (ТА) є попереджувальним знаком і часто супроводжуються важкими постійними порушеннями мозкового кровообігу, особливо протягом перших двох днів.
ТІА по визначенню продовжуються менше 24 годин (а звичайно тривають декілька хвилин) і звичайно виявляються у вигляді слабості або втрати чутливості кінцівки або тулуба на одній стороні тіла або втрати зору (тимчасового вимкнення зору) на одне око. Менш поширеними симптомами є артеріальні звуки (шуми) або дзвін у вухах (шуми у вухах). 2. Нирковий стеноз
Стеноз ниркової артерії являє собою звуження ниркової артерії, що частіше за все викликається атеросклерозом або фібром'язовою дисплазією. Вказане звуження ниркової артерії може утруднювати притік крові до нирки, яка розглядається. Гіпертензія і атрофія ураженої нирки можуть виникати внаслідок стенозу ниркової артерії і, зрештою, якщо не проводити лікування, приводять до ниркової недостатності.
Атеросклероз є основною причиною стенозу ниркової артерії у більшості пацієнтів, як правило, у пацієнтів із раптовим розвитком гіпертензії у віці 50 років або старше. Фібром'язова дисплазія є основною причиною стенозу ниркової артерії у молодих пацієнтів, як правило, у жінок молодше 40 років. Існує множина інших причин. До них належать артеріїт, аневризма ниркової артерії, зовнішнє стиснення (наприклад, пухлини), неврофіброматоз і фіброзні зв'язки. бо р. Венозний/артеріальний трансплантат
Вени і артерії використовуються судинними хірургами для аутотрансплантації при проведенні операцій аортокоронарного шунтування. При таких операціях однією із основних проблем є післяопераційне запалення, стеноз і закупорення. Незважаючи на те, що можуть знадобитися артеріальні трансплантати, венозні трансплантати є більш поширеними і переважними в тому випадку, коли необхідно використовувати множину трансплантатів, наприклад, при потрійному шунтуванні або почетвереному шунтуванні.
Велика підшкірна вена ноги (з5М) являє собою велику (підшкірну) поверхневу вену ноги і стегна. Велика підшкірна вена ноги є ділянкою судини, яку судинні хірурги вибирають, якщо це можливо, для проведення операцій шунтування периферійних артерій, оскільки вона здатна зберігатися у відкритому стані значно більше часу, порівняно з синтетичними трансплантатами, трансплантатами пупкової вени людини або біосинтетичними трансплантатами. Часто її використовують іп 5йи після перев'язки дрібних венозних гілок і видалення клапанів.
Е. Атеросклероз
Атеросклероз (також відомий як артеріосклеротичне захворювання судин, або АБМО) являє собою стан, при якому стінка артерії потовщується внаслідок накопичення жироподібних речовин, таких, як холестерин. Атеросклероз являє собою синдром, який впливає на артеріальні кровоносні судини, на хронічну запальну відповідь у стінках артерій, значною мірою внаслідок накопичення білих кров'яних клітин макрофагів, якому сприяють ліпопротеїни низької щільності (білки плазми, які переносять холестерин і тригліцериди) без адекватного видалення жирів і холестерину із макрофагів функціональними ліпопротеїнами високої щільності (НО).
Атеросклерозом звичайно називають отвердіння або обростання артерій. Він зумовлений утворенням множинних бляшок всередині артерій. Атеросклероз є хронічним захворюванням, яке залишається безсимптомним протягом багатьох десятиріч.
Атеросклеротична бляшка розділяється на три окремих компоненти: - атерому, яка являє собою накопичення включень сферичної форми із м'яких пластівчастих речовин жовтуватого кольору в центрі великих бляшок, які складаються із макрофагів, в найближчому просвіті артерії; - нижчі області кристалів холестерину; - кальцифікацію зовнішньої основи із більш старих/більш запущених патологічних змін.
Зо Атеросклеротичні ураження або атеросклеротичні бляшки розділяють на дві великі категорії: стійкі і нестійкі (які також називаються чутливими). Патобіологія атеросклеротичних уражень дуже складна, але в загальному випадку стабільні атеросклеротичні бляшки, які, як правило, є безсимптомними, включають в себе велику кількість позаклітинного матриксу і клітин гладкої мускулатури, в той час, як нестабільні атеросклеротичні бляшки включають велику кількість макрофагів і пінистих клітин, і позаклітинний матрикс, який відділяє ураження від просвіту артерії (його також називають фіброзним потовщенням), як правило, неміцний і виявляє тенденцію до розриву. Розриви фіброзного потовщення оголяють тромбогенні речовини, такі, як колаген, дії кровотоку і, зрештою, приводять до утворення тромбів у просвіті артерії. При їх утворенні внутрішньопросвітні тромби можуть закупорювати відкриту артерію (тобто викликати коронарну оклюзію), але частіше за все вони відділяються, рухаються разом із кровотоком і, зрештою, закупорюють більш глибоко розташовані дрібні гілки судин, викликаючи тромбоемболію (зокрема, інсульт часто є причиною утворення тромбів у сонних артеріях). Крім тромбоемболії, хронічне розширення атеросклеротичних уражень може привести до повного закриття просвіту артерії. Треба зазначити, що хронічне поширення осередків ураження часто протікає безсимптомно доти, поки стеноз просвіту не стає настільки серйозним, що кровопостачання до глибоко розташованих тканин не стає недостатнім, що приводить до ішемії.
Вказані ускладнення, які викликаються запущеним атеросклерозом, є хронічними, повільно прогресуючими і накопичувальними. Частіше за все, м'яка атеросклеротична бляшка раптово розривається (див. чутливі атеросклеротичні бляшки), спричиняючи утворення тромбу, який швидко уповільнює або зупиняє потік крові, що протягом 5 хвилин приводить до загибелі тканин, які живляться артерією. Вказане катастрофічне ускладнення називають інфарктом.
Один із найбільш поширених відомих сценаріїв називається коронарним тромбозом коронарної артерії, який приводить до інфаркту міокарда. Ще більш гірші наслідки має той же самий процес у артерії головного мозку, який звичайно називають інсультом. Іншим поширеним сценарієм дуже запущених стадій захворювання є переміжна кульгавість, викликана недостатнім кровопостачання ніг, як правило, через поєднання стенозу і сегментів аневризми, звужених згустками. Оскільки атеросклероз є процесом, який протікає по всьому організму, подібні ускладнення відбуваються також в артеріях головного мозку, кишечнику, нирок, ніг і т. д. Багато які інфаркти охоплюють лише дуже невелику кількість тканини і їх називають безсимптомними,
оскільки людина із інфарктом не помічає проблему, не звертається за медичною допомогою або ж, коли вона звертається до лікаря, то лікар не розпізнає, що сталося.
Е. Встановлення стента
У галузі медицини стентом називають штучну трубку або муфту, яку вставляють у природній прохід/канал в організмі із тим, щоб запобігти або протидіяти локальному звуженню потоку, що викликає захворювання. Вказаний термін може також стосуватися трубки, яку використовують для тимчасового збереження подібного природного каналу у відкритому стані із тим, щоб забезпечити доступ при проведенні хірургічної операції. Коронарний стент являє собою трубку, яку розміщують у коронарних артеріях, які постачають кров'ю серце, щоб зберегти артерії відкритими при лікуванні коронарної хвороби серця. Його використовуються при проведенні операції, званої черезшкірним коронарним втручанням (РСІ). Стенти зменшують біль у грудях, однак не було доведено, що вони сприяють виживанню, за винятком випадків гострого інфаркту міокарда. Аналогічні стенти і операції застосовують для некоронарних судин, наприклад, у ногах при захворюваннях периферичних артерій.
При лікуванні заблокованої ("звуженої") коронарної артерії за допомогою стента йдуть тим же шляхом, що і при проведенні інших операцій ангіопластики, за винятком декількох важливих відмінностей. Інтервенційний кардіолог використовує ангіографію, щоб знайти місцеположення і оцінити розмір закупорення ("ураження") шляхом введення контрастної речовини через напрямний катетер і спостереження за кровотоком нижче за течією від коронарних артерій.
Внутрішньосудинне ультразвукове дослідження (МОЗ) може бути використане для оцінки товщини і твердості ("кальцифікації") ураження. Кардіолог використовує цю інформацію, щоб вирішити, чи потрібно лікувати ураження за допомогою стента, і, якщо так, то який тип і розмір стента використати. Стент, який виділяє лікарський засіб, найчастіше продається як пристрій, у якому стент в стислому вигляді прикріплений до зовнішньої частини балонного катетера. За межами США, лікарі можуть виконувати "пряме стентування", при якому стент просовують через ураження і розширюють. Звичайною практикою в США є попереднє розширення закупорення перед установкою стента. Попереднє розширення здійснюють, просовуючи через ураження звичайний балонний катетер і розширюючи судину до його початкового діаметра. Лікар виймає вказаний катетер і просовує стент, надітий на балонний катетер, через ураження. Лікар
Зо розширює балон, який деформує металевий стент до його розширеного розміру.
Використовуючи ІМО5 для керівництва роботою, кардіолог може "настроїти" підгонку стента відповідно до форми кровоносної судини.
Стенти коронарних артерій, як правило, у вигляді металевої конструкції можуть розміщуватися всередині артерії, щоб підтримувати її у відкритому стані. Однак стент є стороннім предметом (не спорідненим організму), і він збуджує імунну відповідь. Вказане може привести до того, що на стенті буде швидко наростати рубцева тканина (проліферація клітин).
Крім того, спостерігається сильна тенденція до утворення згустків крові на ділянці, де стент ушкоджує артерії. Оскільки тромбоцити беруть участь у процесі згортання крові, то пацієнти повинні потім пройти подвійну антитромбоцитарну терапію, як правило, із використанням клопідогрелю і аспірину протягом одного року і аспірину на невизначений час. Для того, щоб зменшити об'єм лікування, були розроблені стенти нового покоління, які виготовляються із біорозкладуваного полімеру.
Проте, подвійна антитромбоцитарна терапія може виявитися неефективною для повного запобігання утворенню згустків крові, що може привести до тромбозу стента; вказане явище і проліферація клітин може привести до того, що стандартні ("із голого металу") стенти блокуються (рестеноз). Щоб зменшити цю проблему, були розроблені стенти, які виділяють лікарський засіб; вивільняючи антипроліферативні ліки (лікарські засоби, які звичайно використовуються проти раку або як імунодепресанти), вони можуть допомогти уникнути вказаного внутрішньостентового рестенозу (повторного звуження). б. Комбінації
У тих випадках, коли для будь-якого із вказаних вище хворобливих станів доступні стандартні методи лікування, можна застосувати подібні стандартні терапії у поєднанні із розкритими в даному винаході складами лікарських засобів, включаючи, однак цим не обмежуючись, клопідогрель, аспірин/РРІ або їх комбінації.
М. ПРИКЛАДИ
Наступні приклади включені для демонстрації переважних варіантів здійснення даного винаходу. Фахівцям в даній галузі техніки повинно бути зрозуміло, що методи, описані в наведених прикладах, являють собою методики, які, як встановили автори даного винаходу, добре працюють при здійсненні даного винаходу, і, таким чином, їх можна розглядати як бо переважні способи його здійснення. Проте, у світлі даного опису, фахівцям повинно бути зрозуміло, що в конкретні варіанти здійснення даного винаходу можуть бути внесені багато які зміни, які розкриті і, які дозволяють отримати схожий або аналогічний результат без відхилення від суті і обсягу даного винаходу.
Приклад 1 - Речовини і способи, які використовуються для проведення дослідження 1
План клінічного дослідження і об'єкти. Дослідження 5РАСІМО являло собою рандомізоване, відкрите, одноцентрове, перехресне дослідження, проведене на здорових добровольцях у віці 40 років і старше. Дослідження проводили відповідно до стандартних етичних принципів; узгодженість у письмовій формі була отримана від всіх пацієнтів. Критеріями для виключення були пацієнти із геморагічним діатезом або із історією шлунково-кишкової кровотечі, геморагічного інсульту, зловживання забороненими ліками або алкоголем, із коагулопатією, із порожнинною операцією протягом б тижнів перед рандомізацією, із кількістю тромбоцитів «100000/мм3У, із гематокритним числом «25 95, із вмістом креатиніну 24 мг/дл, із підвищеною активністю ферментів печінки або із поточним використанням МЗАЇО, антикоагулянтів або інших антитромбоцитарних засобів, відмінних від аспірину. План клінічного дослідження представлений на фіг. 2.
Пацієнтів відбирали як відповідних вимогам, якщо максимальна агрегація, індукована попередньою терапією за допомогою 20 мкМ аденозиндифосфату (АДФ), складала 270 95.
Тридцять випробовуваних потім рандомізували для отримання кожної із перших двох схем перехресного лікування: 300 мг клопідогрелю ж- одна таблетка 325 мг ЕсоїгіпФ в 1 день із подальшим 75 мг клопідогрелю ж одна таблетка 325 мг ЕсоїгіпФ в дні 2-7 (ЕСАБАжС); або 300 мг клопідогрелю ж одна таблетка РАЗ2540 в 1 день, а потім 75 мг клопідогрелю «ж одна таблетка
РАЗ2540 в дні 2-7 (РАЗ25404-С). Протягом перших двох періодів лікування експертна порада організації вносила поправки до протоколу клінічного дослідження, щоб ввести їх в третій період лікування. У 1-й день 3-його періоду лікування суб'єктам призначали одну таблетку РАЗ2540 вранці ї- одну таблетку 300 мг клопідогрелю після 10 годин із подальшою однією таблеткою
РАЗ2540 вранці ж однією таблеткою 75 мг клопідогрелю після 10 годин в дні 2-7 (РАЗ2540--0-5).
Між кожним періодом лікування витримували мінімальний 14-денний період вимивання.
Дослідження дотримання пацієнтом інструкцій за прийманням препарату і методики лікування. Дослідження введення лікарського засобу проводили тільки в науково-дослідному
Зо підрозділі під спостереженням місцевого персоналу і воно включало перевірку порожнини рота із тим, щоб гарантувати, що експериментальний препарат проковтнутий. Кожну дозу ліків вводили разом із 240 мл води. При проведенні синхронної терапії слідом за першою дозою клопідогрелю відразу ж вводили аспірин або РАЗ2540. Випробуваним суб'єктам надавали сніданок і інструктували не вживати їжу, поки не мине 1 година після введення лікарського засобу. Випробуваних вичерпно інструктували за допомогою письмового документа не вживати під час проведення досліджень їжу або рідину, які містять кофеїн. За дотриманням пацієнтом інструкцій стежив персонал науково-дослідного підрозділу. Після б днів суб'єктів вміщували в дослідницький підрозділ доти, поки на 7 день не будуть завершені всі процедури, із тим, щоб забезпечити суворе дотримання методики дослідження.
Зразки крові і сечі. Сечу аналізували на кокаїн, марихуану, опіати, амфетаміни, барбітурати, бензодіазепіни, а алкоголь визначали за допомогою дихального тесту при відборі і при реєстрації в 1-й день і на 6-й день кожного періоду лікування. При відборі і при реєстрації в 1-й день кожного періоду всі жінки дітородного потенціалу проходили тест на вагітність, при цьому ні для одного рандомізованого суб'єкта не зареєстрований позитивний результат. Позитивний результат тесту на алкоголь, незаконні лікарські препарати або вагітність виключав суб'єкта із участі у дослідженні.
Зразки крові, які пройшли попередню обробку, відбирали натщесерце після ночі (210 годин) і перед ранковою дозою. Через 24 години і через 7 днів після призначеного лікування відбирали зразки крові натщесерце після ночі і через 1 годину після введення клопідогрелю. Кров відбирали із ліктьової підшкірної вени руки у пробірки Масшаіпегт? (Весіоп-Оіскіпзоп, Егапкіїп
Іаке5, МУ) після відкидання перших 2-3 мл вільно стікаючої крові; пробірки заповнювали повністю і обережно перевертали 3-5 разів, щоб забезпечити повне змішування із антикоагулянтом. Трубки, які містять 3,2 956 тринатрійцитрату, використовували для аналізу методами світлової трансмісійної агрегометрії і фосфорилування стимульованого вазодилататором фосфопротеїну (МАЗР-Р). Крім того, відбирали дві пробірки, які містять 3,2 90 цитрату натрію (Сгеіпег Віо-Опе МасиецеФ Могій Атегіса, пс, Мопгое, МС), для проведення аналізів Мепумом Рагу» і АБА.
Світлова трансмісійна агрегометрія. Пробірки із кров'ю, яка містить цитрат, центрифугували при 120 д протягом 5 хвилин, щоб виділити плазму, збагачену тромбоцитами, і додаткове бо центрифугували при 850 д протягом 10 хвилин, щоб виділити збіднену тромбоцитами плазму.
Збагачену тромбоцитами плазму і збіднені тромбоцитами фракції плазми зберігали при кімнатній температурі і використовували протягом 30 хвилин. Агрегацію тромбоцитів оцінювали, як описано вище. Коротко, тромбоцити стимулювали за допомогою 5 і 20 мкМ АДФ і 2 мМ арахідонової кислоти (АА). Максимальну агрегацію (РАтах) оцінювали за допомогою агрегометра СпгопоЇод І иті (Модель 490-403) із пакетом програмного забезпечення АдагоїїпкК (Спгопо-І0од Согр, Намепомп, РА) (Схитбеї еї а!., 2009).
Аналіз методом фосфорилування стимульованого вазодилататором фосфопротеїну.
Вимірювання МА5бР-Р являє собою метод кількісної оцінки реакційної здатності рецептора Р2Мч12 і відображає міру блокади рецептора Р2М12. Індекс реакційної здатності тромбоцитів (РК) розраховували після вимірювання рівнів МА5Р-Р Ісередня інтенсивність флуоресценції (МЕ), які визначали за допомогою моноклональних антитіл після стимуляції простагландином (РОЕ:) (МЕїІрєсєї), а також РОЕТЖАДФ (МЕіІрсєгїзаде) відповідно до комерційно доступного аналізу
Віосуїех (Віосуїех, Іпс, Магзейе, Егапсе). РЕ! (95) розраховували по формулі |((МЕІрсєї)- (МЕїІреєїзаддое) | (МЕ їРсєї)х100 95 (Вопеїо єї а!., 2008).
Аналіз МепуМмом-АЗА і Р2У12. Аналіз МепуМом/ являє собою засновану на нефелометрії оптичну систему виявлення, яка вимірює агрегацію тромбоцитів в цільній крові (Ргісе еї а!., 2008; сСитгбеї еї аї., 2007). Аспіриновий картридж містить ліофілізований препарат із кульок, покритих фібриногеном людини, арахідонову кислоту, консервант і буферну добавку. Аналіз призначений для визначення функції тромбоцитів на основі зв'язування активованих тромбоцитів із фібриногеном після стимуляції. Прилад вимірює оптичний сигнал, виражений в одиницях реакції на аспірин (АКО). Для аналізу Р2У12 як агоніста використовували АДФ, а реакційну здатність тромбоцитів виражали в одиницях реакції на Р2М12 (РАМ).
Кінцеві точки. Первинне вимірювання кінцевої точки являє собою відносне інгібування агрегації тромбоцитів (ІРА) на 7-й день, яке виражали як ІРА (95)-(РАо-РА7/РАо|х100, де РА? означає максимальну агрегацію тромбоцитів, індуковану за допомогою 20 мкМ АДФ (РАготах) на 7-й день, а РАо означає максимальну агрегацію тромбоцитів, індуковану за допомогою 20 мкМ
АДФ при базовому значенні.
Повторна кінцева точка являла собою ІРА на 7-й день із використанням 2 мМ АА-індукованої максимальної агрегації тромбоцитів (РАда). Інші кінцеві точки включали ІРА на 7-й день, який
Зо вимірювали по індукованій за допомогою 5 мкМ АДФ максимальної агрегації (РАбзтах), ІРА від попередньої дози до 1-го дня після введення дози і відносного інгібування базових вимірювань
РЕ, РЕО, АК). Розраховували також абсолютну зміну від попередньої дози в 1-й день і від попередньої дози до після введення дози на 7-й день в РАготах (АРАготах), РАвтах (ДРАвтах), Р ВІ (АРКІ) ії РЕ (АРК).
Статистичний аналіз і розрахунок розміру вибірки. Для цього дослідження необхідні 30 суб'єктів на групу лікування (15 на одну послідовність в перехресному аналізі). Використання 2,5 Уо-ого одностороннього тесту і 90 95 величини об'єму вибірки досить, щоб відкинути нульову гіпотезу про те, що РАЗ25404С поступається ЕСАБАФС із межею не меншої ефективності 10 95.
Автори даного винаходу заздалегідь зазначають, що ЕСАБАжС буде пов'язано із середнім значенням ІРА 40 95 на 7-й день і стандартним відхиленням 12 95. Розмір вибірки і розрахунки потужності робили в припущенні, що не менша ефективність може бути перевірена із очікуванням, що різниця між ЕСАБАжС і РАЗ2540-С буде дорівнювати нулю. Розмір вибірки також надає достатню потужність, щоб перевірити не меншу ефективність між РАЗ2540--0-5 і
ЕСАБАЖС.
Первинний аналіз повинен продемонструвати не меншу ефективність РАЗ2540-С або
РАЗ2540-0-5 порівняно з ЕСАБАжЖС. Не меншу ефективність встановлювали, якщо верхня межа двостороннього 95 9У5-ого довірчого інтервалу для різниці лікування для меж середніх значень ІРА (лікування А - лікування В на 7-й день або лікування А - лікування С на 7-й день) складала «10 95 ІРА.
Порівняння між ЕСАБАкС і РАЗ2540--С для відносної зміни і абсолютної зміни від базового значення в перехресному дослідженні проводили за допомогою дисперсійного аналізу (АМОМА).
Модель АМОМА включала послідовність, період і лікування як фіксовані ефекти, а суб'єкта в послідовності як випадковий ефект. Розраховували 95 Ффо-і довірчі інтервали для різниці між межами середніх значень (І ЗМ) при лікуванні. Парний ї-тест використовували для порівняння відмінностей у лікування між РАЗ2540-0-5 і ЕСАБАжС, а також використовували для порівняння відмінностей між тимчасовими точками після лікування. Статистичні аналізи проводили із використанням 5А5 версії 9.1 або вище (Сагу, МС) і 5РЗ5 версії 13 (5РЗ5 Іпс,
Спісадо, 1.); рх0,05 вважали статистично значущим.
Приклад 2 - Підсумки дослідження 1
Досліджувана популяція. Початкові демографічні дані випробуваної групи людей представлені в таблиці 1. Зараховано тридцять здорових добровольців, із середнім віком 45 і індексом маси тіла 26 кг/м7. Суб'єкти переважно являли собою білих. Тридцять суб'єктів завершили перші 2 періоди дослідження, в той час, як остаточну частину дослідження завершували 28 суб'єктів. Протягом всього дослідження не було відмічено ніяких серйозних небажаних явищ. Пов'язані із обробкою небажані явища класифікують як синець (для
ЕСАБАжС-10, РАЗ2540--С-9 і РАЗ2540-0-5-7), шлунково-кишковий розлад (для ЕСАБАжС-1,
РАЗ2540С-1), головний біль (для РАЗ2540--С-1) і носова кровотеча (для РАЗ2540-С-1).
Вплив аспірину. Немає відмінностей між обробками в агрегації, індукованої попередньою дозою арахідонової кислоти і АКИОЗ (дані не представлені). Індукована попередньою дозою арахідонової кислоти агрегація є низькою (3-7 95) в 1-й і 7-й день після дози ЕСАБАчС і
РАЗ25404С. Вимірювання ІРА ії АКІО не розрізнюються між обробками через 24 години після дозування і на 7-й день (таблиці 2 і 3).
Первинний аналіз. Синхронне введення РАЗ2540 із клопідогрелем не відповідає критерію не меншої ефективності, тоді як роздільне введення відповідає визначенню не меншої ефективності (верхній 95 95-ий довірчий інтервал для різниці меж середніх значень дорівнює 13,2 95 ІРА проти 9,6 95 ІРА, відповідно (таблиці 2 і 3).
Світлова трансмісійна агрегометрія. Знижений антитромбоцитарний ефект, індукований омепразолом, найбільш виразно виявлявся в методі підтримуючої терапії із синхронним введенням РАЗ2540 і клопідогрелю (таблиці 2 і 3). АРАрвтах і АРАготах збільшувався із 1-го до 7- ого дня після введення дози (р«е0,001 для всіх процедур (фіг. З і 4)). У 1-й день після введення дози, ІРАготах для часу РАЗ2540-4-С-5 не набагато вище, ніж ІРАготах для ЕСАБАжС. Однак
ІРАготах для РАЗ25404С і ІРАстах для РАЗ2540ж4С-5 і РАЗ25404-С нижче, ніж ЕСАБАФС (Таблиці 2 і 3). Обидві величини ДРАготах і ДРАБвтах збільшувалися при розділенні терапії із використанням клопідогрелю у пацієнтів, які отримували РАЗ2540 (фіг. З і 4).
Аналіз МегіуМом-Ра2М12. Аналогічне послаблення взаємодії омепразол-клопідогрель при розділенні лікарських засобів спостерігали при вимірюванні Мегіумоми (таблиці 2 і З, фіг. 5).
Аналіз МАЗР-Р. Подібно АРАготах і АРАБвтах, величина АРКІ також збільшувалася при розділенні терапії із використанням клопідогрелю у пацієнтів, які отримували РАЗ2540 (р-0,05 в 1-й і 7-й день після введення дози, фіг. 6). Про послаблення взаємодії клопідогрель-омепразол при розділенні також свідчив аналіз відмінностей між групами при відносному інгібуванні базового значення РК, як показано в таблицях 2 і 3. В 1-й день після дозування спостерігалася різниця в 5,295 між ЕСАБАЖС, порівняно з РАЗ25404С при відносному інгібуванні базового значення РК, порівняно з різницею в -3,495 між ЕСАБАжС і РАЗ2540-0-5. На 7-й день послаблення взаємодії при розділенні також очевидне. АРРЕЇ більше на 7-й день порівняно з 1-м вдень після введення дози у всіх групах (р«0,001).
Таблиця 1
Демографічні дані 11111111 Субєкти(е3О1
Расаапв 1 (Лабораторніаналізиї 77711111
Таблиця 2
Пригнічення функції тромбоцитів при синхронному введенні
Кінцева точка (середнє ЕСАБАЗ25-0 | РАЗ2540-О Різниця між межами середніх значення) п-30 п-30 значень! (95 95 СІ
Агрегація, індукована за Й -0,5 (27,17 допомогою 20 мкМ АДФ 312 26 5,1 (0,3, 10,0) мкм АДФ 4,7 (1,2, 10,7
МАБР-РВІ 5,2 (-0,1, 10,3 9,9 (4,0, 15,9
Агрегація, індукована за Й Й -1,9 (-6,0, 2.
Агрегація, індукована за
Агрегація, індукована за
МА5Р-РВІ 18,3 (10,7, 26,0 23,4 (17,9, 28,8
АВИ - одиниці реакції на аспірин; РКО:одиниці реакції на Р2У:2, АДФ:аденозиндифосфат;
МАБР-РКІ-фосфорилування стимульованого вазодилататором фосфопротеїну/індекс реакційної здатності тромбоцитів. 1Т1-негативні значення відповідають збільшенню 95 інгібування. 2-Початкова кінцева точка.
Таблиця З
Пригнічення функції тромбоцитів при окремому введенні . ЕСАБАЗ25-О РАЗ2540--0-5 Різниця між середніми
Агрегація, індукована за Й Й
Агрегація, індукована за Й
МАБР-РВІ -3,4 (-8,6, 1,7 6,8 (0,6, 13,0
Агрегація, індукована за Й
Агрегація, індукована за
МАБР-РВІ 10,1 (3,6, 16,7 15,9 (9,9, 21,8
АВИ - одиниці реакції на аспірин; РКО:одиниці реакції на Р2У:2, АДФ:аденозиндифосфат;
МАБР-РКІ-фосфорилування стимульованого вазодилататором фосфопротеїну/індекс реакційної здатності тромбоцитів. 1-Початкова кінцева точка.
Приклад З - Обговорення дослідження 1
Це перша фармакодинамічна оцінка антитромбоцитарних властивостей РАЗ2540, нового комбінованого препарату, який містить 325 мг аспірину ЕС і 40 мг омепразолу швидкого вивільнення при синхронному і роздільному введенні із подальшим введенням ударної дози 300 мг клопідогрелю і підтримуючої добової дози 75 мг. Основними результатам даного дослідження є наступні: (1) стратегія відстроченого на 10 годин введення клопідогрелю від терапії за допомогою РАЗ2540 послаблює фармакодинамічну взаємодію, викликану синхронним введенням ударної дози і підтримуючою терапією, яку визначають за допомогою декількох широко вивчених методів; (2) антитромбоцитарна реакція у відповідь, яку визначають після стимулювання арахідоновою кислотою, така ж як і після введення РАЗ2540 і покритого ентеросолюбільною оболонкою аспірину; і (3) взаємодію омепразол-клопідогрель найбільш легко визначають методом МепіумМмом Ра» і вона, як виявилося, найбільш чітко проявляється при підтримуючій терапії.
У багатьох дослідженнях були зроблені спроби прояснити і встановити ступінь клінічної взаємодії між клопідогрелем і РРІ, зокрема омепразолом (Сигре! еї аї., 2010). Вказані дослідження включали ретроспективний аналіз клінічних результатів. Дослідження типу "Клопідогрель і оптимізація шлунково-кишкових ускладнень" (СіІорідодге! апа (Ве Орійпігайоп ої
Савзігоіпіевзііпа! Емепі5, СОСЕМТ-1) є єдиним проспективним рандомізованим дослідженням, яке оцінює клінічні результати для пацієнтів, яких лікували за методом подвійної антитромбоцитарної терапії із використанням або без використання терапії РРІ. У дослідженні типу СОСЕМТ-1 20 мг омепразолу із відстроченим вивільненням комбінують із 75 мг клопідогрелю у новому препараті (СОотТ-2168). Дослідження типу СОСЕМТ-1 достроково переривають після зарахування 3627 із 5000 запланованих пацієнтів (5йег-Маймшіа еї а!., 2009).
Проте, дані, які мають, свідчать про відсутність якої-небудь різниці в ішемічних виходах між пацієнтами, яких лікували за допомогою СОТ-2168-аспірин із ентеросолюбільною оболонкою, порівняно з клопідогрелемжаспірин із ентеросолюбільною оболонкою (Зйег-Маїшіа еї а!., 2009).
Нещодавно бЗіПег-Маїша еї а. провели систематичний огляд і мета-аналіз досліджень, які включають дані по 152138 пацієнтах, і прийшли до висновку, що спільне введення РРІ і клопідогрелю підвищує ризик комбінованих важких серцево-судинних ускладнень на 29 95, а ризик інфаркту міокарда на 31 95.3 Однак лікування із використанням РРІ на 50 95 знижує ризик
Зо розвитку шлунково-кишкових кровотеч (Впаїй еї а!., 2010).
У декількох фармакодинамічних дослідженнях проведена оцінка взаємодії РРІ-клопідогрель (Ситбеї єї аї., 2010; Апдіоїйо еї аї!., 2011; Ееїттєїго єї аїІ., 2010; Сага єї аї., 2008; 5ірбріпо еї аї., 2009; Умигі еї аїЇ., 2010; Сігаца еї аї., 1997). Знижене інгібування тромбоцитів, яке вимірюють методом МАЗБР-Р, у популяції РСІ в процесі подвійної антитромбоцитарної терапії, довільно віднесеної до синхронної терапії із використанням щоденної дози 20 мг омепразолу, уперше відмітили сійага еї аїЇ. (2008). У дослідженні, яке охоплює різні групи, за даними перехресних спостережень із участю 1000 пацієнтів, яким послідовно проводили підтримуючу терапію із використанням клопідогрелю і планове обстеження перед коронарною ангіографією, 5ірбіпд еї а. (2009) показали, що АДФф-індукована агрегація тромбоцитів, яку вимірювали методом багатоелектродної агрегометрії тромбоцитів, значно вище у пацієнтів, які отримували омепразол (295,5(1193,5-571,2| відн.од."хв.) порівняно з пацієнтами, яким омепразол не призначали (220,09(143,8-388,81 відн.од."хв.; р-0,001).2!
Недавно АпаіоїШо сеї аїЇ. (2011) узагальнили диференціальні ефекти 80 мг на день омепразолу на фармакодинаміку лікування із використанням клопідогрелю (без аспіринової терапії) (300 мг ударна доза/75 мг щоденна підтримуюча доза) у дослідженнях, проведених на здорових людях за відсутності лікування із використанням аспірину. У процесі лікування із використанням клопідогрелю агрегація тромбоцитів і РКІ значно зростала, а значення ІРА знижувалося незалежно від часу введення омепразолу. Аналогічне дослідження із використанням звичайно застосовуваної дози 40 мг омепразолу за відсутності аспіринової терапії продемонструвало зменшення антиагрегантної дії, коли лікарські засоби вводили разом або окремо в фазі підтримуючої терапії. Проте, реакційна здатність тромбоцитів, яку оцінювали методом світлової трансмісійної агрегометрії була вище для терапії із використанням омепразолу, але не досягала порога статистичної значущості.
Як виявилося, результати раніше опублікованих досліджень суперечать послабленню взаємодії, яку автори даного винаходу спостерігають при окремому введенні РАЗ2540 і клопідогрелю (Апдіоїйо еї аї., 2011; Реїтеїго еї аІ., 2010). Дану суперечність можна пояснити одним або декількома відмінностями. При проведенні ЗРАСІМО дослідження автори даного винаходу вибрали частіше використовувану більш низьку дозу 40 мг, а не 80 мг омепразолу.
Якщо взаємодія зумовлена результатом конкурентного інгібування у СУР2С19, більш низькі бо концентрації у плазмі омепразолу приведуть до меншої взаємодії між лікарськими засобами.
РАЗ2540 містить композицію омепразолу швидкого вивільнення із піковим рівнем у плазмі через 30 хв. Взаємодія між лікарськими засобами спостерігалася в 1 день після введення дози при одночасному дозуванні, але не тоді, коли лікарські засоби дозують окремо. Вказане спостереження примушує передбачити безпосереднє конкурентне інгібування, оскільки синхронне введення приведе до перекривання великих рівнів омепразолу і клопідогрелю у плазмі (пікові рівні у плазмі через 30-60 хв.). Однак при окремому дозуванні, як очікується, рівні омепразолу у плазмі крові неможливо буде визначити в момент пікових рівнів клопідогрелю у плазмі в 1 день після дозування. На 7-й день після дозування вплив на агрегацію тромбоцитів спостерігався також в тому випадку, коли дози вводили разом і, в меншій мірі, коли дози були розділені. У БРАСІМО дослідженні пацієнти отримували 325 мг аспірину, який може здійснювати дію на АДф-індуковану агрегацію тромбоцитів. У попередніх дослідженнях роздільного введення лікарських засобів аспірин був виключений.
Дане дослідження суперечить попереднім дослідженням, в яких встановлено, що омепразол знижує біодоступність аспірину і вплив аспірину на агрегацію тромбоцитів (Ууигі» еї аї., 2010;
Сігаца еї аї., 1997). У даному дослідженні автори даного винаходу не виявили відмінностей у антитромбоцитарних ефектах, які визначали при стимуляції арахідонової кислоти, для пацієнтів, які отримували РАЗ2540, порівняно з пацієнтами, які отримували ЕСАБА. Попереднє дослідження, яке провела група авторів даного винаходу, показало більше зниження рівнів у сечі 11-дегідротромбоксану Ве» у пацієнтів, яких лікували із використанням РАЗ2540, проти 81 мг
АБА із ентеросолюбільною оболонкою (сигреї еї аї., 2009).
Дане дослідження включало здорових добровольців у віці 240 років; аналогічні спостереження можна зробити при аналізі функції тромбоцитів у пацієнтів із ішемічною хворобою серця. По-друге, у дослідженні не проводилася оцінка фармакокінетики, яка могла б пролити світло на механізм зниження взаємодії, яка відбувається після застосування роздільної терапії. Генотипування для визначення статусу СУР 2С19 втрати функції і набуття функції алельного носія не проводилося. Крім того, автори даного винаходу не проводили порівняння антитромбоцитарної відповіді клопідогрелю між композиціями омепразолу швидкого вивільнення в РАЗ2540 і препаратом омепразолу пролонгованої дії. Нарешті, аналогічно із попередніми дослідженнями, автори даного винаходу оцінювали лише взаємодію протягом
Зо короткого періоду часу. Екстраполяція вказаних даних на довгострокові наслідки буде дуже спірною. Різні фармакодинамічні ефекти роздільної терапії із тих, що спостерігалися в даному дослідженні, можуть виникнути у хворих, яких лікували іншими агентами, метаболізованими за шляхом СУР2С19.
На закінчення, автори даного винаходу повідомляють, що розділення РАЗ2540 і клопідогрелю значно знижує фармакодинамічну взаємодію, яка спостерігається при синхронному введенні. Подальші дослідження, які оцінюють стратегію, в якій розділяли терапію із використанням РАЗ2540 і терапію із використанням клопідогрелю, підтверджують спостереження авторів даного винаходу.
Приклад 4 - Речовини і способи, які використовуються для проведення дослідження 2
Цілі. Основною метою даного дослідження була оцінка індукованої аденозиндифосфатом (АДФ) агрегації тромбоцитів після введення клопідогрелю, 81 мг аспірину ЕС і 40 мг омепразолу
ЕС, які всі дозують одночасно, і РАЗ2540 і клопідогрелю, які дозують окремо. По-друге, метою була оцінка індукованої арахідоновою кислотою (АА) агрегації тромбоцитів після введення клопідогрелю, 81 мг аспірину ЕС і 40 мг омепразолу ЕС, які всі дозували одночасно, і РАЗ2540 і клопідогрелю, які дозували окремо. Нарешті, повинна була бути оцінена безпека кожного варіанту лікування.
Методологія. Дане дослідження являло собою рандомізоване, відкрите, одноцентрове, перехресне дослідження, проведене приблизно на 30 здорових добровольцях у віці 40 років або старше. Досліджувані препарати вводили кожному суб'єкту після того, як учасників довільно відбирали для отримання кожного із двох наступних режимів лікування в двофакторному перехресному дослідженні.
Лікування А. Вранці 1-го дня водили дозу у вигляді однієї таблетки РАЗ2540, а потім приблизно через 10 годин вводили 300 мг клопідогрелю (РіаміхФ 300 мг), а потім вранці в дні 2-7 вводили дозу однієї таблетки РАЗ2540 і після приблизно 10 годин вводили 75 мг клопідогрелю (Ріаміхжб 75 мг).
Лікування В. Клопідогрель 300 мг (Ріаміх? 300 мг) т дна таблетка 81 мг аспірину ЕС (Вауего 81 мг) т одна капсула 40 мг омепразолу ЕС (Ргіозесфо 40 мг), які дозували одночасно в 1-й день, і 75 мг клопідогрелю (Ріаміжю 75 мг) ї одна таблетка 81 мг аспірину ЕС (Вауегб 81 мг) кт одна капсула 40 мг омепразолу ЕС (Рійозесфт 40 мг), які дозували одночасно по днях 2-7.
План клінічного дослідження включав період відбору і два періоди лікування протягом семи днів із періодом вимивання лікарського препарату протягом не менше 14 днів між періодами лікування.
Відбір (Дні -28 до -1). Після того, як була отримана інформована узгодженість, суб'єктів вивчали на предмет можливості участі в дослідженні. Оцінка при відборі включала облік критеріїв включення/виключення, історію хвороби, ЕКГ, клінічні лабораторні дослідження (гематологія, хімічний аналіз і аналіз сечі), аналіз сечі з метою виявлення заборонених препаратів, тест на вагітність для жінок, медичний огляд, зокрема основні показники стану організму (пульс, дихання, температура, кров'яний тиск) і огляд використовуваних супутніх лікарських засобів. Брали зразки крові для визначення агрегації тромбоцитів (27095 для включення у дослідження) і тестування СУР2С19 носія. Оцінка не обов'язково проводилася в той же день, однак повинна була бути зроблена до початку періоду лікування у дослідженні.
Грейпфрути або грейпфрутовий сік не можна було споживати протягом 10 днів до введення дози і протягом всього періоду дослідження.
Прийнятних для проведення досліджень учасників інструктували стримуватися від споживання алкоголю в період лікування. Мінімальне споживання алкоголю (не більш двох одиниць в день, в середньому, наприклад, не більш двох пляшок пива або не більш двох келихів вина) дозволялося лише не більше ніж за 48 годин до кожного періоду лікування.
Досліджуваним також не дозволялося пити будь-які напої, які містять кофеїн, або з'їдати будь- який темний шоколад не більше, ніж за 48 годин до відбору проби крові в День 1. Пацієнти не повинні були приймати їжу за 10 годин до відбору зразків крові в День 1.
День 1. Після щонайменше 10 годин нічного голодування, оцінювали супутні препарати, які приймаються суб'єктами, оцінювали небажані явища і відповідним чином їх зафіксували, зареєстрували основні показники стану організму, провели аналіз сечі, з метою виявлення заборонених препаратів, і тест на вагітність для жінок. Зразки крові брали до введення дози в ранкові години, з метою реєстрації базового значення агрегації тромбоцитів (20 мкМ АДФ і 2 мМ
АА використовували окремо як агоністи). Вранці пацієнтів довільно розподілили для отримання або лікування за схемою А, або лікування за схемою В разом із 240 мл води. Пацієнтам надали стандартний сніданок приблизно через одну годину після приймання лікарського засобу і відпустили із науково-дослідного сектора. Суб'єктів, які проходили лікування за схемою А, повернули в сектор Фази 1 після обіду для введення клопідогрелю через щонайменше 10 годин - приблизно за годину до вечері.
Дні 2-6. Кожний ранок на амбулаторній основі пацієнти повідомляли в науково-дослідний сектор про приймання препарату за призначеною схемою лікування разом із 240 мл води. У ранкові години пацієнти отримували стандартний сніданок приблизно через годину після дозування і їх відпустили із дослідницького сектора. Суб'єктів, які проходили лікування за схемою А, повернули в сектор Фази 1 після обіду для введення клопідогрелю через щонайменше 10 годин - приблизно за годину до вечері. Вранці 5-го дні лікування суб'єктам нагадали про необхідність не пити будь-які напої із кофеїном або не їсти будь-який темний шоколад доти, поки на 7-й день не будуть взяті проби крові. Оцінювали супутні препарати, які приймаються, оцінювали небажані явища і відповідним чином їх реєстрували. На 6-й день лікування у всіх суб'єктів брали аналіз сечі, з метою виявлення заборонених препаратів.
День 7 Лікування А. Після щонайменше 10 годин нічного голодування пацієнтам вранці вводили РАЗ2540 разом із 240 мл води, і вони отримували стандартний сніданок приблизно через годину після приймання лікарського засобу. Приблизно через дві години після введення дози, брали зразки крові для оцінки АА-індукованої агрегації тромбоцитів. Пацієнтів після обіду повернули в дослідницький сектор для дозування клопідогрелю щонайменше через 10 годин після дозування РАЗ2540 у ранкові години і приблизно через дві години взяли у них зразки крові на аналіз, з метою оцінки АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Пацієнти були виписані після того, як завершилися всі пов'язані із дослідженнями процедури.
Лікування В. Після щонайменше 10 годин нічного голодування всі суб'єкти отримували вранці клопідогрель, 81 мг аспірину ЕС ії 40 мг омепразолу ЕС одночасно із 240 мл води і отримували стандартний сніданок приблизно через годину після приймання лікарського засобу.
Приблизно через дві години після дозування, у пацієнтів брали зразки крові для оцінки АА- і
АДФф-індукованої агрегації тромбоцитів. Пацієнти були виписані після того, як завершилися всі пов'язані із дослідженнями процедури.
Період вимивання. Використовували щонайменше 14-денний період вимивання між останньою дозою в період 1 і першою дозою в період 2, і вищезгадані процедури (починаючи з дня 1) повторили після того, як досліджувані перейшли на перехресний до початкового режим лікування. У даний період фіксували клінічно несприятливі ускладнення і розглядали і реєстрували супутні препарати.
Закінчення дослідження. Перед виписуванням із науково-дослідного сектору на 7-й день лікування періоду 2, завершували наступні процедури: визначення основних показників стану організму, відбір зразків крові для клінічно лабораторних аналізів, відбір сечі для аналізу сечі, збір інформації про несприятливі ускладнення і про супутні лікарські засоби. Вказані процедури проводили, коли суб'єктів достроково виключали із подальших досліджень.
Діагностика і основні критерії включення/виключення. Суб'єктів розглядали як прийнятних для включення в дане дослідження, якщо задовольнялися всі з наступних критеріїв: 1. Суб'єкти являли собою чоловіків або жінок, які не годують, не вагітні у віці 40 років і старше на момент введення початкової дози. 2. Жінки могли брати участь в дослідженні, якщо вони: а) не мали дітородної здатності (тобто були фізіологічно не в змозі завагітніти) або б) мали дітородну здатність, але показали негативний тест на вагітність при відборі, і задовольняли щонайменше одну із наступних умов: - піддавалися жіночій стерилізації або мали підданого стерилізації партнера-чоловіка; або - застосовували гормональну контрацепцію оральний шляхом, за допомогою імплантата, ін'єкції або контрацептивного вагінального кільця; або - використовували будь-який внутрішньоматковий контрацептив (ШО) із опублікованими даними, які показують, що найменша очікувана імовірність відмов складає менше 1 95 на рік; - застосовували метод подвійної бар'єрної контрацепції (2 фізичні бар'єри або 1 фізичний бар'єр плюс сперміцид); або - застосовували будь-який інший метод із опублікованими даними, які показують, що найменша очікувана імовірність відмов складає менше 1 95 на рік. 3. Фізичний стан знаходився в межах норми для даного віку і відповідав спостереженням при відборі. 4. Могли розуміти і дотримуватися необхідних процедур в процесі дослідження і були здатні і готові надати письмову інформовану згоду перед будь-якими виконуються процедури в процесі дослідження.
Зо Суб'єкт не міг брати участь у даному дослідженні, якщо до нього був застосовний будь-який один або будь-які декілька із наступних критеріїв: 1. Історія гіперчутливості, алергії або непереносимості омепразолу або інших інгібіторів протонної помпи (РРІ). 2. Історія гіперчутливості, алергії або непереносимості аспірину або будь-якого МЗАЇЮ і/або історія МЗАЇІО-індукованих симптомів астми, риніту і/або носових поліпів. 3. Історія гіперчутливості або непереносимості клопідогрелю. 4. Історія гепатиту В або С, позитивний тест на поверхневий антиген гепатиту В, антитіла гепатиту С, історія вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) або наявність антитіл ВІЛ. 5. Історія злоякісної пухлини, вилікуваної або не вилікуваної, протягом останніх п'яти років, за винятком успішно вилікуваного раку базальних клітин або плоскоклітинного раку шкіри. 6. Наявність неконтрольованого або нестабільного серцево-судинного розладу або розладу мозкового кровообігу, які, на думку керівника клінічних випробувань, можуть представляти небезпеку для суб'єкта, якщо він/вона візьме участь у дослідженні. 7. Наявність неконтрольованого гострого або хронічного соматичного захворювання, наприклад, шлунково-кишкового розладу, діабету, артеріальної гіпертензії, захворювання щитовидної залози, порушення здатності згортання крові, інфекції, які, на думку керівника клінічних випробувань, можуть представляти небезпеку для суб'єкта, якщо він/вона візьме участь у дослідженні, або можуть перешкодити цілям даного дослідження. 8. Шизофренія або біполярний розлад. 9. Шлунково-кишковий розлад або хірургічна операція, які приводять до порушення всмоктування лікарського засобу. 10. Участь у будь-якому дослідженні експериментального методу лікування за 4 тижні до відбору, або участь у іншому дослідженні одночасно із даним дослідженням. 11. «70 95 агрегації тромбоцитів при відборі. 12. Донорство крові або плазми протягом 4 тижнів до проведення дослідження. 13. Використання РРІ або будь-яких агентів, які індукують/інгібують фермент, протягом 4 тижнів до введення дози препаратів. 14. Індекс маси тіла за межами діапазону 19-32 кг/м2 при відборі. 15. Приймання яких-небудь ліків або харчових добавок, не схвалених керівником клінічних 60 випробувань, протягом 4 тижнів до першого введення лікарського засобу і під час дослідження.
16. Приймання будь-якого антитромбоцитарного препарату протягом 2 тижнів до візиту до лікаря для відбору або під час дослідження, або більше ніж дві дози по 325 мг аспірину або більше 2 доз будь-яких інших М5АЇЮ протягом 14 днів до візиту до лікаря для проведення відбору. 17. Використання будь-яких тютюнових виробів (зокрема препаратів для припинення паління, які містять нікотин) щонайменше за три місяці до відбору і в періоди лікування і вимивання лікарського препарату. 18. Історія (протягом минулого року), яка свідчить про зловживання алкоголем або лікарськими препаратами або про алкогольну залежність, або надмірне вживання алкоголю (22 одиниць в середньому на день, наприклад, »2 пляшки пива, 22 келихів вина) або вживання алкоголю протягом 48 годин до лікування і під час періодів лікування. 19. Анормальне значення будь-якої отриманої при лабораторному відборі величини, яка є клінічно значущою, на думку організаторів дослідження. 20. Будь-яка клінічно значуща анормальна базова електрокардіограма (ЕКГ). 21. Вживання грейпфрутів або грейпфрутового соку за 10 днів до дозування або в ході проведення дослідження. 22. Позитивний тест на використання забороненого лікарського засобу. 23. Пацієнти, які яким-небудь чином знаходяться під спостереженням керівника клінічних досліджень. 24. Досвід участі в іншому клінічному дослідженні препарату РАЗ2540.
Препарат, який досліджується, дозування і спосіб введення. Таблетку РАЗ2540 (325 мг аспірину уповільненого вивільнення плюс 40 мг омепразолу швидкого вивільнення) призначали перорально один раз на день вранці.
Тривалість лікування. Два семиденних дослідження із 14-денним періодом вимивання між періодами лікування.
Препарат порівняння, доза і спосіб введення.
Лікування А (група РАЗ2540) - Таблетка клопідогрелю (РіаміхФ)), 10 годин після РАЗ2540: - одна ударна доза 300 мг після обіду 1-го дня; - одна підтримуюча доза 75 мг після обіду в дні 2-7.
Лікування В - Одна таблетка 81 мг аспірину ЕС (Вауег) плюс одна капсула 40 мг омепразолу ЕС (Ргйозест) плюс одна таблетка клопідогрелю (Ріаміх Ф) 300 мг (ударна доза), які приймали одночасно після обіду 1-го дня. - Одна таблетка 81 мг аспірину ЕС (Вауег) плюс одна капсула 40 мг омепразолу ЕС (Ргйозест) плюс одна таблетка 75 мг (підтримуюча доза) клопідогрелю (Ріаміх Ф), які всі приймали одночасно після обіду в дні 2-7.
Критерії оцінки
Ефективність. Тести агрегації тромбоцитів; щоденне використанням 20 мкМ АДФ іі 2 мМ АА як агоністів.
Безпека. Показники життєво-важливих функцій, клінічні лабораторні дослідження і несприятливі ускладнення.
Розмір вибірки. Розмір вибірки для даного дослідження розраховували за допомогою пакету програм по статистиці пошегу Аамізог версії 6.0. Розмір вибірки із 30 суб'єктів для кожного типу лікування (15 для однієї послідовності в перехресному дослідженні) має »90 9о потужності для виявлення середньої різниці в 10 інгібування агрегації тромбоцитів (ІРА) між РАЗ2540 плюс клопідогрель, які дозували окремо, і 81 мг аспірину ЕС плюс 40 мг омепразолу ЕС плюс клопідогрель, які дозували одночасно, із використанням і--есту із 595 двостороннім рівнем значущості для двох зразків, приймаючи, що середнє значення ІРА для РАЗ2540 плюс клопідогрель, які дозували окремо, становить 40, а стандартне відхилення різниці лікування дорівнює 14.
Аналіз агрегації тромбоцитів. Кінцеву точку вимірювали як ІРА(95)-|1-РА?7/РАо|х100, де РА? дорівнює агрегації тромбоцитів (РА) на 7-й день, а РАо дорівнює агрегації тромбоцитів у початковому стані. ІРА аналізували за допомогою дисперсійного аналізу (АМОМА). Модель
АМОМА включала послідовність, період і лікування як фіксовані ефекти, а суб'єктів у послідовності, як випадковий ефект. Середні відмінності варіантів лікування були перевірені і встановлені р-значення. Відмінності між лікуваннями і 95 95-і довірчі інтервали були розраховані за межами середніх значень (І 5).
Аналіз безпеки. Кодування побічним ефектам привласнювали за допомогою МеаркА бо (Медичний словник термінології регулятивної діяльності) і узагальнювали для кожного варіанту лікування за стандартом лікування і відповідно до переважних термінів. Представлені таблиці і списки значень для життєво важливих функцій і клінічних лабораторних досліджень.
Приклад 5 - Результати дослідження 2
Як показують наведені нижче дані, РАЗ2450 (325 мг аспірину із ентеросолюбільною оболонкою і 40 мг омепразолу швидкого вивільнення) приймали в поєднанні із клопідогрелем, які дозували із різницею щонайменше 10 годин один від одного, що приводило до значно кращого пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів, порівняно з сучасним стандартом лікування (81 мг аспірину із ентеросолюбільною оболонкою, 40 мг омепразолу із ентеросолюбільною оболонкою і клопідогрель). Поліпшення становило приблизно 20 95. У таблицях 4-27 наведені деталі проведеного дослідження.
Таблиця 4
Розподіл учасників клінічного дослідження
Всі рандомізовані суб'єкти . . Загальна кількість (Основнапричинадля виключенняіздослідженняд /-/:/::://////Ї|.7711111111 (Втрачений контактдля спостереженнязапацієнтом.//://///:Г/||777710с1С
Дослідження припиненеспонсором.//://711111111Ї11101сСс1С
Узгодження про відкликання узгодженості 11110111
Відсутністьефективностіїд 11111110
Пише 1110
Таблиця 5
Демографія
Вибірка для оцінки безпеки
ШЮВБЗШБШНА 3380808
М-30
Вік (років) ню
Стать ню
Раса - 5 -тт1Йто-
АмериканськііндійціабоаборигениАляски.д//-/:/ | 0 (рзеФбі пи тихоокеанських островів нн""нкнфиЖиинининниИниннншнш мо
Етнічне - :
Тени опа або латини 2 2 2 1 2022
Таблиця 6
Демографія
Вибірка для оцінки безпеки 11111111 | Загальна кількість (ме30)
Середнє значення (стандартне 171,96 (10,05)
Ріст (см) відхилення) 170,82 154,9-193,0 шипн"шШСШГ НИ
Середнє значення (стандартне 79,38 (15,93)
Вага «кг) відхилення)
ПА
50,8-115,7 шипн"шЄЮГИИИИІ;шиттнииишшнишшшшш й Середнє значення (стандартне 26,675 (3,696)
Індекс маси тіла (кг/м-) |відхилення 26,345 19,22-32,00
Таблиця 7
Історія хвороби
Вибірка для оцінки безпеки о захрорювання й
Розлади кровоносної або лімфатичної системи 010
Серцево-судинні розлади З (1095 0
Вроджені, сімейні або генетичні розлади 010
Захворювання вуха і розлади лабіринту вуха 010
Розлади ендокринної системи 8 (27 о З (10 95
Захворюванняочей.ї//-/:/ ССС: 17777110111Ї110
Шлунково-кишкові розлади 70 | 209)
Гепатобіліарні розлади 0 | 1099) 50179) | 0
Рана, отруєння або процедурні ускладнення 6 (20 95
Розлади обміну речовин і порушення харчування (394)
М'язово-скелетні розлади і розлади з'єднувальних тканин
Новоутворення доброякісні, злоякісні і не специфіковані 1(3 95) (включаючи кисти і поліпи) Й зов) | 0
Психіатричні розлади ет яю) | о "п
Ниркові розлади і розлади сечовивідних шляхів (394)
Розлади репродуктивної системи і молочних залоз 01 2(9)
Респіраторні, торакальні і середостінні розлади
Захворювання шкіри і підшкірних тканин 010
Хірургічні і терапевтичні процедури 01 19(6395
Захворювання судин
Таблиця 8
ЕКГ при відборі
Вибірка для оцінки безпеки
Загальна кількість (М-З0) 22 (73 96 827 95 (Аномальний, клінічнозначний.д/ 11111110
Таблиця 9
Супутні лікарські препарати
Вибірка для оцінки безпеки
Клас органа організму/Переважний термін Загальна
Р р упер р кількість (М-30)
Суб'єкти із будь-якими супутніми лікарськими препаратами 9 (30 Фо
З (10 9
Циталопраму гідробромід
Пароксетину гідрохлорид
Інші анальгетики і жарознижуючі засоби З (10 95
З (10 9
Тиреоїдні препарати
Антигістамінні лікарські засоби для системного використання
Цетиризину гідрохлорид
Засоби від кашлю за виключенням комбінацій із відхаркувальними 1(3 95) засобами Й
Лікарські засоби, які впливають на кісткову структуру і 1(3 95) мінералізацію Й
Таблиця 10
Супутні препарати
Вибірка для оцінки безпеки
Я - Я Загальна кількість
Клас органа організму/Переважний термін М-ЗО
Психостимулятори, засоби, які застосовуються при лікуванні синдрому дефіциту 1(3 95) уваги із гіперактивністю, і ноотропні засоби о
Метилфенідату гідрохлорид
Вітамін А і О, включаючи комбінацію обох
Таблиця 11
Аналіз процента інгібування агрегації тромбоцитів (ІРА) на 7-й день між процедурами А і В із урахування призначеного лікування
Кін- . вання значення відхилення значення мум точка 2 ММ
АА А 29 93,74 1,71 94,51 2 90,00 96,20 188 | з30| 90,09 20,48 еБл2 | 23 | 000 | 98,78 ше 46,58 19,99 39,26 22,03 | 89,22
Ів | з0 | 3997 19,38 38,62 74,59
Включаючи базове значення моделі.
А-РАЗ2540--клопідогрель (дози вводять із різницею в 10 годин одна від одної).
В-81 мг аспірину ЕС--40 мг омепразолу ЕС -«- клопідогрель.
Таблиця 12
Аналіз процента інгібування агрегації тромбоцитів ПРА) на 7-й день між вроцпелурами А З з урахуванням призначеного лікування беов; ще Візниця в ередне значення шк (стандартне відхилення) середніх 55 ст
Кінцевая (ут ЗВаЧЕННЯХ ун точка Й Й (стандартне Нижнє Верхнє у р.
Порівняння відхилення) значенняя 2 мо АА 81,86 (1.57) Зй,06 (5.25) Ав -0,23 (1.66) -3,85 3.19 0,901 20 ки дор о ав,ЗО 3,55 Зо ССЗ, дво 724 ля т, 31.81 0,805
Включаюем базовезнаневня даній мая. 00000000
А к« РАЗО5ЗЯАО ь клопідогедь (лози вводять з ранимею в МО год, озну від одної. 8 КІ ме аспірину ЕС я 40 мг омейразолу ЕС ж клопілогрель.
Таблиця 13
Аналіз процента інгібування агрегації тромбоцитів (ІРА) на 7-й день між процедурами А і В із урахуванням в РР популяції точка вання значення | відхилення значення 2 ММ АА 93.74 94,51 90,00 96,20
В |291 89,95 20,83 9524 | 23 | 000 | 98,78 ше 46,58 19,99 39,26 22,03. | 8922 в | 29| 39,89 19,51 39,55 74,59
Включаючи базове значення моделі.
А-РАЗ2540--клопідогрель (дози вводять із різницею в 10 годин одна від одної).
В-81 мг аспірину ЕС--40 мг омепразолу ЕС -«- клопідогрель.
Таблиця 14
Аналіз процента іІнтібування агрегації тромбоцитів ПРА) на 7-й день між процедурами А ї В. РР популяції 5, й Візниця в о Середнєзначення ередніх (стандартне відхидевня) ера Й зва ст
Кіцевая 777 ЗВЯЧЕНЯЯХ до тазка й їстанлартне / Нажнє Вгрхне ЕН
Порівняння відхвлення) значенння 2 вмояй 91,85 (1.27 32,06 (1,25 дев 0, 1,863 3,51 8,195 0,901 икм вов о Яе.30 (3,553 39,25 (3,53) ах 7,24 (2,27) 2,87 11,95 0,904
ВШключаючиоазовезначення вданій модель 0000000 пи
Дж РАЗОЯЯО - клопідогрель (303 вводять з різницені в По тод, одну від одної);
Ви - ВІ ме аспірину ЕС 3-40) мг омепразолу. ЕС: 3 клопідогрель.
Таблиця 15
Виникнення всіх несприятливих ускладнень
Вибірка для оцінки безпеки
Клас органа організму/Переважний термін А (М-29 в'(М-30
Пацієнти із будь-якими несприятливими ускладненнями 14 (48 95 16 (53 95
Розлади нервової системи 7 (24 96 5(17 96
Головний біль 4 (14 95 5(17 95
Запаморочення З (10 95 ни
Дисгезія 1 (10 96 0
Захворювання шкіри і підшкірних тканин 6 (21 96 4 (13 95
Синець б (21 до 4 (13 95
Шлунково-кишкові розлади З (10 95 б (20 Фо
Метеоризм З (10 бо
Запор 7.0 | 209)
Біль у животі верхній 189) | 0
Диспепсія 77.0 | 1039)
Нудота 70 | 1039)
А-РАЗ2540 «з клопідогрель (дози вводять із різницею в 10 годин одна від одної).
В-81 мг аспірину ЕС--40 мг омепразолу ЕС «з клопідогрель.
Таблиця 16
Виникнення всіх несприятливих ускладнень Вибірка для оцінки безпеки
Клас органа організму/Переважний термін А (М-29 в(М-30
Назофаринітї//////ССССС71111111111111111111111111111111111111111 1893 | 0
Загальні розлади і стан місця введення: 20795) | 0 (Ненормальнесамопочутяї/-/-:/ с/г 1 139) | 04 бпраа.ї//////СССССС1111111111111111111111 19 | 0
Розлади ссерцево-судиннотсистемиїїд//:/ 11111111 1039) | 025 "К/« оТахікардя.д/ 77771111 189 | 0 оЗахворюованняочей:.ї//-/:/ 11111111 1)
Крововилив під кон'юнктиву Йо 1 1099)
Розлади обміну речовин і харчування: Йо 1 1099)
Пониженийапетиту////77777771СССС111111111111111110111 т)
Розлади репродуктивної системи і захворювання грудних залоз: ви ЕЕ СИ
Гіперменореяд//:///ССС711111111111111111111111111111111111111111111111г11о111 1)
Респіраторні, торакальні і середостінні розлади: 1039) | (0. (Кашель/////ССССС1111111111 1989 | 0
А: РАЗ2540 з клопідогрель (дози вводять із різницею в 10 годин одна від одної).
В-81 мг аспірину ЕС--40 мг омепразолу ЕС «т клопідогрель.
Таблиця 17
Виникнення серйозних несприятливих
Ускладнень Вибірка для оцінки безпеки
Клас органа організму/Переважний термін А (М-29 в(Мм-30
Ніяких серйозних несприятливих ускладнень у даному дослідженні не встановлено
А-РАЗ2540 «з клопідогрель (дози вводять із різницею в 10 годин одна від одної).
В-81 мг аспірину ЕС--40 мг омепразолу ЕС «з клопідогрель.
Таблиця 18
Виникнення пов'язаних із лікуванням несприятливих ускладнень Вибірка для оцінки безпеки
Клас органа організму/Переважний термін А (М-29 в(Мм-30
Пацієнти із будь-якими несприятливими ускладненнями 8 (28 Фо 10 (33 95
Захворювання шкіри і підшкірних тканин: б (21 до 4 (13 95 6(2195) | 4(1395
Шлунково-кишкові розлади: З (10 95 4 (13 95
З (10 96
Більуживотіверхній 77777771 1093930 оДиспепсіяд/////777777711111111111111111111111111111111111111111111111111111 11110111 13
Нудотад///777777777111111111111111111111111111111111111111111111111111111 11110111 13 (Захворюванняочей:ї /-/-:/ 71111111 11110111 (3)
Крововилив під кон'юнктиву 0 | 1(395)
Розлади обміну речовин і харчування: 0 | 1(395) (Пониженийапетит//////77777777111111111111111111111111111111111111111111 11110111 т
А-РАЗ2540 «з клопідогрель (дози вводять із різницею в 10 годин одна від одної).
В-81 мг аспірину ЕС--40 мг омепразолу ЕС «з клопідогрель.
Таблиця 19
Виникнення пов'язаних із лікуванням несприятливих ускладнень
Вибірка для оцінки безпеки
Клас органа організму/Переважний термін А (М-29 в (М-30
Розлади репродуктивної системи і захворювання грудних залоз 00 л1(39)
Гіперменореяї//-/://777777711111111111111111111111111111111111111111111110111С 1 (390)
А-РАЗ2540 «з клопідогрель (дози вводять із різницею в 10 годин одна від одної).
В-81 мг аспірину ЕС--40 мг омепразолу ЕС «з клопідогрель.
Таблиця 20
Виникнення найбільш важких несприятливих ускладнень
Вибірка для оцінки безпеки
Ав у
Клас органа організму/Переважний термін
М'які | Помірні | Важкі | М'які | Помірні | Важкі
Пацієнти із будь-якими несприятливими ускладненнями (11 00002020 (144893 0 | о (16635), 0 1 о 7(2495) | 0 | о /5(п79)| 0 | о 4п49) 0 1 0 |5п0793| 0 | о зпозж) | 0 | 01 0 | 0 1 о
Продовження таблиці 20 о Дистезя./////777777777777777777777777771 | 135) |0|0ї 6 ющ 0 |о01|0 11111111 вбсетяю) о |о0| 4039) |о
І Синедь.///////777777777777171717171717є7є7 | бе) 10 |10| 4039) |о 1111111111р зо) 10,10 60) |о | о
Метеоризм. |712() 1010 | з(09) | о | о
Запор. Ї11111о01111010| 209) 11111111 тю) ооо оо о Диспепсія.ї//-/:/777777777777777777717Ї11111о01111111010| 199) | о о Нудота.їд///:777777777/єє/є.-/// Ї 7 / 0171 10 10| 199) 11111111 бю 010 2079) |о 11111111 тв) 10610 20) |о о Назофаринітї//-/-:/ (гг | 135) |0|0| 5 ющ 0 оо 11111111 10101 0 о | о Ненормальнесамопочутя.у//-:/ | 1035) |0|01| 5 юж фф«щко 7 | | о
І Спраа.//////////7777777777777777717171717171717171717171717171|Ї 135) 10101 6 Юющ 0 (оо
А: РАЗ2540 з клопідогрель (дози вводять із різницею в 10 годин одна від одної).
В-81 мг аспірину ЕС--40 мг омепразолу ЕС «т клопідогрель.
Таблиця 21
Виникнення найбільш важких несприятливих ускладнень
Вибірка для оцінки безпеки
Терин о М'які | Помірні | Важкі | М'які | Помірні |Важкі
Серцево-судиннірозлади.ї | 1(393| 0 | 0 | 0 | 0 | о
Тахкардя.ї/ с 11039393 0 | 0 | 01 0 1 о
Захворюванняочей: | 0 | 0 | 0 |(1(39)| 0 | о
Крововиливпідконюнктиву. | 0 | 0 | 0 |1(39)| 0 | о
Метт вільні НОСИ НИВИ НОСОК НОСИ НОСОВ . 1 (3 95) харчування:
Пониженийапетит//-:/ ЇЇ 10 1 0 (1339) | о
Меетічн нка МВ ШСЛИ НІС ШЕЛЕСТ НС захворювання грудних залоз:
Гперменорвяя.їд//-: | 0 | 0 | 0 (1039) 0 | о
Бе сс КІСТУ НОСИ НОСЗНЮ НОСОМ НОСИ НАСТЯ середостінні розлади:
Кашель -/:/ / ' |1(39)| 0 | о | о | о | о
А-РАЗ2540 ї клопідогрель (дози вводять із різницею в 10 годин одна від одної).
В-81 мг аспірину ЕС--40 мг омепразолу ЕС -«- клопідогрель.
Таблиця 22
Результати лабораторного хімічного аналізу крові
Вибірка для оцінки безпеки відхилення
АЇ Т (од/л) 3477 15,40 28,50 19,00 75,00 33,40 16,44 26,50 19,00 91,00 результат
А5Т (од/л 22,53 21:00 | 1100 | 45,00 результат
Лужна фосфатаза (од/л) 64,33 19,93 64,00 28,00 101,00 66,97 21,62 62,00 32,00 125,00 результат
ВИМ (мг/дл) 16,00 16,00 22,00
Кінцевий
Хлорид (ммоль/л) 103,97 103,50 | 99,00 108,00 результат
Креатинін (мг/дл)
Кінцевий резлият 30106 | бив |оово | 0
Таблиця 23
Результати лабораторного хімічного аналізу крові
Вибірка для оцінки безпеки відхилення вало 86,50 63,00 98,00 вв 47 ів вав 5800 129500 результат
Калій (ммоль/л)
Кінцевий
Натрій (ммоль/л) 138,53 138,50 | 136,00 141,00 результат
Загальний білірубін (мг/дл)
Кінцевий
Таблиця 24
Результати лабораторного гематологічного аналізу
Вибірка для оцінки безпеки
Відбір 130 | 243 | щ-(Х 143 | 795 | 060 | 680 3
Таблиця 25
Результати лабораторного гематологічного аналізу
Вибірка для оцінки безпеки (Кінцевий результат 30 | 696 | 222 | 695 | 290 | 1270
Відбр. | 30 | бле | 7777/1637 | 578 | 4719 | 969
Таблиця 26
Результати лабораторного аналізу сечі
Вибірка для оцінки безпеки
Відбір (М-30) | Кінцевий візит (М-30) 35 | 189) | щ(Б(0 г гДжю5ЮюьЮ 29 (97 96 30 (100 95 4 (13 95 З (1095 4 (13 96 77410 11 1089) 8 (27 96) 6 (20 95) 16 (53 95 15 (50 95 25 (83 95 26 (87 95 (17 96 4 (13 96
Таблиця 27
Основні показники стану організму
Вибірка для оцінки безпеки
Частота серцевих скорочень (удари/хв.)
Середнє значення (стандартне 71и1(9,8) ) в96(8и) | 71,0 (104) 70,9 (12,2) відхилення) 55-92 59-89 54-97 58-121
Систолічний кров'яний тиск (тт На)
Середнє значення (стандартне | 424 2 (10,4). | 119,7 (10,0) | 121,2 (12,0) 124,7 (11,3) відхилення) 121,5 119,0 120,5 124,0 105-151 100-138 | 794-159 899-148
Діастолічний кров'яний тиск (тт На)
Середнє значення (стандартне 71,8(8,3) | 69,3(9,5) |) 694 (10,7) 71,3 (10,5) відхилення) 55-85 50-83 50-88 50-88
А-РАЗ2540 їз клопідогрель (дози вводять із різницею в 10 годин одна від одної).
В-81 мг аспірину ЕС--40 мг омепразолу ЕС -«- клопідогрель.
Наведений вище опис потрібно розглядати лише як ілюстрацію принципів даного винаходу. 5 Крім того, оскільки численні модифікації і зміни стануть очевидні фахівцям в даній галузі техніки, то автори даного винаходу не бажають обмежувати винахід точною конструкцією і способом, описаним вище. Таким чином, всі придатні модифікації і еквіваленти потрібно розглядати як ті, що входять в обсяг винаходу, який визначений наведеною нижче формулою винаходу. Потрібно розуміти, що терміни "містить", "який містить", "включає в себе", "який включає" і "включає" в даному описі і в прикладеній формулі винаходу визначають присутність заявлених ознак, цілих чисел, компонентів або стадій, але вони не виключають наявності або додавання однієї або декількох інших ознак, цілих чисел, компонентів, стадій або їх груп.
ДЖЕРЕЛА ІНФОРМАЦІЇ:
Наступні посилання І: тій частині, яка торкається прикладів методик або інших деталей у доповнення до тих, які викладені в даному описі, спеціально включені в даний опис за допомогою посилання.
Патент США Мо 6926907.
АпріоЇ Шо е! аї., Сііп. Ріагтасої. Тек., 89(1):65-74, 2011.
Впай еї аї., У. Ат. Соїї. Сакадіо!., 52:1502-17, 2008.
Внай еї аї., М. Епрі. У. Мей., 363:1909-17, 2010.
Вопецо еї аї., ./. Ат. Соїї. Сагайо!., 51:1404 -1411, 2008.
Еесїттеїго еї аї., Сікс. Сакаіоуахс. Глегу., 3:436-41, 2010.
Еогі еї аї., ш: А Моуе! Сотбіпайоп о/ Реїауєй Кеїеазе (ОК) А»рігіп (А5А) апа
Іттейіаге-Кеївазе (ІК) Отерпгаго!е, іх Ахвосіатей улій а Ресгеахей Кік ої
Савігойнодепа! Мисоха! Ілінгу, Атетісап СоПере ої СавігоепіегоЇову,
Опапоо, ЕЇ, Роксег 354, 2008.
Опага еї аї., /. Ат. Соїї. Сандіої., 251:256-260, 2008.
Сігаца еї а!., АПтепі Ріагтасої. Трег., 11:599-906, 1997.
Сиигбеї ап Тапігу, Ма. Кеу. Сандфіої.., Ж1)3:7-8, 2011.
Сигьеї! ег аї., СіксиЇатіоп, 115:3156-64, 2007.
Сштьсі еї аї., СігсиЇалйоп, 120:2577-85, 2009.
Сигьеі еї аї., Ів: бауег Аврігіп Тпекару улій Стеаїек Тіготброхапе бирргеввіоп, Той. ос. Тіготбозвіх апі Наетохктавіх, МА, Мо 3120, 2009.
Сигбеї ег аї., Ргив, Неапйсагте апа Раїїєпі 5азету, 2:233-240, 2010.
Кіпр еї а. .Л. Ат. Соїї. Сакдіої., 51:172-209, 2008.
Іаїпе апі НеппеКепе, Ат. ./. Савігтоететої., 105:34-41, 2010.
МоикКагреї! ег аї/,, Бик Неатпі ./., 30:2226-32, 2009.
Рапага с; аї., Ву. ./. Ріагтасої., 116:2429-2434, 1995.
Ргісе еї аї., Еиг. Неаті./., 29:992-1000, 2008.
Кетіпр(оп'є Рпагтасешіса! бсіепсев, 162 Ед., Овіо (Ед.), ахіоп, Ра., 1980. вірбріпе еї аї., Тлготь. Наєтохві., 101:714-9, 2009. 5Шеї-Машіа еї аї., Ат. Неаті./., 157:148.е1-5, 2009.
Уакаапі еї аї., /ри. У. Ріактасої., 75:365-371, 1998. шт еїг аї., Неаті, 96:365-71, 2010.
Claims (10)
1. Спосіб проведення антитромбоцитарної терапії пацієнту, який потребує цього, що включає введення: (а) складу, що містить аспірин із ентеросолюбільною оболонкою і омепразол швидкого вивільнення; і (р) складу клопідогрелю, де (а) і (б) дозують щонайменше із різницею 10 годин один від одного.
2. Спосіб за п. 1, де аспірин дозований у кількості 325 мг, а омепразол дозований у кількості 20- 40 мг.
3. Спосіб за п. 1 або 2, де доза клопідогрелю вводиться після дози аспірину/омепразолу.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де клопідогрель дозований у кількості 75-300 мг.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де вказаний пацієнт страждає на або піддається ризику інсульту, інфаркту, артеріального стенозу або атеросклерозу або йому була проведена або планується пересадка трансплантата вени або розміщення стента.
6. Застосування (а) складу, що містить аспірин з ентеросолюбільною оболонкою і омепразол швидкого вивільнення; і (Б) складу клопідогрелю, де (а) і (б) дозовані, щонайменше з різницею у 10 год. один від одного, для проведення антитромбоцитарної терапії пацієнту, який цього потребує.
7. Застосування за п. 6, де аспірин дозований у кількості 325 мг, а омепразол дозований у кількості 20-40 мг.
8. Застосування за п. 6 або 7, де доза клопідогрелю вводиться після дози аспірину/омепразолу.
9. Застосування за будь-яким з пп. 6-8, де клопідогрель дозований у кількості 75-300 мг.
10. Застосування за будь-яким з пп. 6-9, де вказаний пацієнт страждає на або піддається ризику інсульту, інфаркту, артеріального стенозу або атеросклерозу або йому була проведена або планується пересадка трансплантата вени або розміщення стента. рЕ-чуєливе нлівкове покриття: розчиняється при рівнях рі 25,5 І 1 і Кольорове плівкове покриття Я а ! с / і у «. М Н Ж Серисвиназ аспірину, Же «ЕЕ і ЕС ме й. їй Як. : Му те; т Й і й і і а. пана ит, у. і у ! ; - Омепразоллівидкого вивільнення (40 му). І взятий у плівкову обопонку в аванс вна питав нова вв ан ниж рн лав ав ад лнимв лав пот понині
Фіг.
Неочаткова процедура відбору (1-35) й (Критерій включення: індуковані за допомогою 20 мем АДФ агрегація тромбоцвтта г 70965) Рандомізація (па30). ще ; я рн і й Ши періо ї ! ЕСАБА КС 15) ВАЗ2Я30 Сл 15 род Тестування функції тромбоцитів (базове || Тестування функції тромбоцитів (базове звачення, І-й день, 7- й день) значення, І-й день. 7- й денз) І Нерюд вимивання: 14 двів РАЗІЗ я Стпе15) ЕСАХА С (пе15) Період 2 Тесту вання функції тромооцитів Тестування функції тромбоцитів (базове (базове значення, І-й день, 7: й денв | значення, І-й день. 7-й день) ! Неріод вимивання 12 днів ї Ше шт й т РАЗО5АО я С-85 (пе28) Період З Тестування фузкції тромбоцитів (базоне значення, 1-Й День. 7- й день) ВСАА день |: С аспірин 325 ме сЕсопімо) є клопідогреть 300 ме ані ЕС вепіряа 325 мг соти) я клопідокрель 75 му РАЗІВ день 1: одна таблетка РАЗ2540 -- клопідогрель 300 мг дні «7: вина таблетка РАЗО340 я клопідогрель 75. мг: РАЗІЗЯОО-5 пень І: одна таблетка РАЗ2540 я клопідогрель 300 мг. Ю годин пізниче дні-а57: одна таблетка РАЗО5Я0 я клопідогрель 75 мг, 10 годин пезвіпе
Фіг. 2 а реє ШИ ща І! т і : й і и
Що. : ! І В Й | т ЕЕ сс а | і 1 ї ее з ЗУ й рН я . : сх ВА : асо ; | пет : и о Кий Я с щ і я Км з е те І ост еще ї ЗЕ ше ї коли. ВВ я фен Тит о ; 2 ! ин ХХ І осо ОО ш- 5 ЩІ А не» зе Хе й Я 2.0 ло тк сх з Б, - ак : 5 ща 1 Ми» КЕ ; пт В ж рек -5- ах си у В 0 5 й КО ше 05555 шк 00555 ШИНИ 7 Жов ВАСІ РАЖИХХ І ее ва ВЗ З ча яко о 14 день після дози 7-й лень після дози
Фіг. З ве тт їі з і Е я ! . З я ш і Ї І т | ! ШЕ СОН 4 : ; : Ше - й ! о сао "КЕ 2 : й І ; ох у ; « - ШИХ ши ко. и; в ЗО | Ж . оо | щі не т Км ! | : і мох І ша ШК з ВЕК БАН п ж і; ! З : « 1--- Ж ВИХ яння СВИНИНИ ША ЕСлЗа РАЗОМ КИ ЕКАЗА АЗІЯ Аа УО ЖЕ іх у в З ж ЧЕ лень сля дози. 7-й день після лози
Фіг. 4 реф нку; вт є, ! Ї дви 00000 за содою | | Обі «г А Й рт і г мно 4 і | і | : і : ! І і ! ої | Е Я і І ЩЕ рок ' і : | : і ши ши с шина ше ши що Я ї і не пе 15 4 | | і і ОО ; ї е ше о СИ | Ї ВОМ нн ! дж З КЗ ; Я ше Те С ї Я Ще Не і; що ск Ї Е ЖЖ з М а І щ і ще ОЗ | 1 ШЕ ТК, НН Я . її х Бхж см ще ШЕ . Б Є С хх кідкнянх, щі Щ- шо са РАЗА ВАИОЯЮ жЕпА5А РОАзЕНЯО РАЗІВ Що т мл ння бно І-й день пісзя дози 7-й день після дози
Фіг. 5 росі ся пт ! о овтоозв пише ї і ! | І и ше ї ія ' ї М ! кох ще ' ТО ї т "жи ща фронлолнянвб птеюнтиню «53 СКК ! і да ще ши ОО | - т В 1 ще В ше : зн За ; вка АВ ВАВ кода РАІ рАЗВИ и ше ее ех 1-й леньлнеля дози 7-й день після лози фіг. 6
«Фармахокінетизний профіль клопідогрелю порівняно з двома або трьома імпульсами клопідаєрелю І г : т їі е а ню зн нених, ГЕНИ п о ча ст с вк и В ОНИ и я ще й ЕЕ ї ї зкаюнас танлартна таблетка г | ЯК КУ дя занножа ва їМпулься ш Н . Й Ж січ, й Ж тож Й ше ! ут ето ше Й нн зеення В вут онтюнтнтвнненн сення нях зе ос т Три пульс в 2 й є з 10 12 ТА Часі(годнав)
Фіг. 7
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161534666P | 2011-09-14 | 2011-09-14 | |
PCT/US2012/055574 WO2013040457A1 (en) | 2011-09-14 | 2012-09-14 | Controlled dosing of clopidogrel with gastric acid inhibition therapies |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA115315C2 true UA115315C2 (uk) | 2017-10-25 |
Family
ID=47883798
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201403774A UA115315C2 (uk) | 2011-09-14 | 2012-09-14 | Способи лікування із контрольованим дозуванням клопідогрелю і інгібуванням шлункової кислоти |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20150079169A1 (uk) |
EP (1) | EP2755641A4 (uk) |
CN (1) | CN103906506A (uk) |
BR (1) | BR112014006105A2 (uk) |
CA (1) | CA2848764A1 (uk) |
EA (1) | EA029341B1 (uk) |
MX (1) | MX345717B (uk) |
UA (1) | UA115315C2 (uk) |
WO (1) | WO2013040457A1 (uk) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015015062A1 (fr) * | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Sanofi | Comprime pharmaceutique comprenant de l'acide acetylsalicylique et du clopidogrel |
CN106860398A (zh) * | 2015-12-13 | 2017-06-20 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 一种高生物利用度的氯吡格雷药物组合物 |
CN107693524A (zh) * | 2017-10-23 | 2018-02-16 | 罗铭炽 | 一种含阿司匹林和氯吡格雷的制备方法 |
CN107669690A (zh) * | 2017-10-23 | 2018-02-09 | 罗铭炽 | 一种含阿司匹林和氯吡格雷的片剂 |
KR20200024413A (ko) | 2018-08-28 | 2020-03-09 | 에이치케이이노엔 주식회사 | 항혈소판제와 산 분비 억제제를 포함하는 약학 조성물 |
UY39094A (es) | 2020-02-27 | 2021-07-30 | Hk Inno N Corp | Composición farmacéutica que comprende compuesto derivado de bencimidazol |
CN113350338A (zh) * | 2021-07-09 | 2021-09-07 | 中荣凯特(北京)生物科技有限公司 | 用于抗血小板凝集同时合并其它疾病治疗的药物组合物及其应用 |
CN114159573B (zh) * | 2022-01-27 | 2023-01-24 | 中以海德人工智能药物研发股份有限公司 | 一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030059471A1 (en) * | 1997-12-15 | 2003-03-27 | Compton Bruce Jon | Oral delivery formulation |
US7029701B2 (en) * | 2000-09-11 | 2006-04-18 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Composition for the treatment and prevention of ischemic events |
US8206741B2 (en) * | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
EP1411900B2 (en) | 2001-06-01 | 2013-12-04 | Pozen, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE COORDINATED DELIVERY OF NSAIDs |
TR201816133T4 (tr) * | 2006-04-04 | 2018-11-21 | Kg Acquisition Llc | Bi̇r anti̇platelet ajan ve bi̇r asi̇t i̇nhi̇bi̇törü i̇çeren oral dozaj formlari. |
US9532945B2 (en) * | 2006-04-04 | 2017-01-03 | Kg Acquisition Llc | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor |
EP2001449A2 (en) * | 2006-04-05 | 2008-12-17 | Cadila Healthcare Ltd. | Modified release clopidogrel formulation |
US20110045481A1 (en) * | 2008-01-25 | 2011-02-24 | Patrick Gladding | Methods and compositions for the assessment of drug response |
-
2012
- 2012-09-14 BR BR112014006105A patent/BR112014006105A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-09-14 WO PCT/US2012/055574 patent/WO2013040457A1/en active Application Filing
- 2012-09-14 CA CA2848764A patent/CA2848764A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-14 US US14/344,688 patent/US20150079169A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-14 EA EA201490625A patent/EA029341B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-09-14 CN CN201280053871.9A patent/CN103906506A/zh active Pending
- 2012-09-14 MX MX2014003216A patent/MX345717B/es active IP Right Grant
- 2012-09-14 EP EP12831258.4A patent/EP2755641A4/en not_active Withdrawn
- 2012-09-14 UA UAA201403774A patent/UA115315C2/uk unknown
-
2018
- 2018-07-27 US US16/047,424 patent/US20190030008A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112014006105A2 (pt) | 2017-04-11 |
CA2848764A1 (en) | 2013-03-21 |
EP2755641A1 (en) | 2014-07-23 |
US20150079169A1 (en) | 2015-03-19 |
WO2013040457A1 (en) | 2013-03-21 |
US20190030008A1 (en) | 2019-01-31 |
CN103906506A (zh) | 2014-07-02 |
MX2014003216A (es) | 2014-11-21 |
EP2755641A4 (en) | 2015-03-18 |
EA029341B1 (ru) | 2018-03-30 |
MX345717B (es) | 2017-02-13 |
EA201490625A1 (ru) | 2014-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA115315C2 (uk) | Способи лікування із контрольованим дозуванням клопідогрелю і інгібуванням шлункової кислоти | |
US10603283B2 (en) | Compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid | |
Maree et al. | Variable platelet response to aspirin and clopidogrel in atherothrombotic disease | |
Eikelboom et al. | Antiplatelet drugs: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines | |
US8148416B2 (en) | Treatment of inflammatory, cancer, and thrombosis disorders | |
TWI661826B (zh) | 降低主要不良心血管事件之組合物及方法 | |
CA2413705A1 (en) | Use of meloxicam in combination with an antiplatelet agent for treatment of acute coronary syndrome and related conditions | |
Santos-Gallego et al. | Overview of aspirin and platelet biology | |
US20120282187A1 (en) | Method for treating or preventing thrombosis using dabigatran etexilate or a salt thereof with improved safety profile over conventional warfarin therapy | |
JPS6348219A (ja) | ジピリダモル又はモピダモルと、0―アセチルサリチル酸とを含む製薬組成物、及びその製造方法 | |
TW201031651A (en) | Method for treating or preventing thrombosis using dabigatran etexilate or a salt thereof with improved efficacy over conventional warfarin therapy | |
KR20170010058A (ko) | Dgla를 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 용도 | |
TW201022238A (en) | Method for treating or preventing thrombosis using dabigatran etexilate or a salt thereof with improved efficacy over conventional warfarin therapy | |
US20150110899A1 (en) | Pharmaceutical formulations of nitrite and uses thereof | |
Harker et al. | Failure of aspirin plus dipyridamole to prevent restenosis after carotid endarterectomy | |
CA3232633A1 (en) | Milvexian for prevention and treatment of thromboembolic disorders | |
US20150024042A1 (en) | Phased dosing of clopidogrel | |
CA2993858C (en) | Combination of rivaroxaban and acetylsalicylic acid for reducing the risk of cardiovascular events | |
Lennep et al. | Enzalutamide: Understanding and Managing Drug Interactions to Improve Patient Safety and Drug Efficacy | |
Sudlow et al. | Randomized Trials of Antiplatelet Therapy | |
Brampton | PrTARO-TICAGRELOR | |
Sudlow et al. | Antiplatelet drugs in the secondary prevention of stroke | |
Vavlukis | Gastrointestinal Bleeding in Patients on Non-Vitamin K Oral Anticoagulants Versus Vitamin K Oral Anticoagu-lants | |
Elliott et al. | 4 NSAIDs in the management of acute pain | |
Agent | H9J 2M5 |