CN114272382A - 一种Galectin-3抑制剂的用途及药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及药物领域，尤其涉及一种Galectin‑3抑制剂的用途及药物组合物，所述用途包括：所述Galectin‑3抑制剂在抗血小板聚集药物中的用途。基于心血管病人血液中Galectin‑3含量与血小板反应性或聚集性的正相关，经实验证明，抑制血浆中的Galectin‑3，可以达到血小板反应性或聚集性的效果，得到Galectin‑3抑制剂可以在抗血小板聚集药物中使用，并具有良好的效果。
Description
技术领域
本申请涉及药物领域，尤其涉及一种Galectin-3抑制剂的用途及药物组合物。
背景技术
随着生活水平的提高，冠心病等动脉血栓性疾病已成为威胁我国和发达国家人民健康的头号杀手。研究显示，血小板被异常激活引起的血管内血栓形成是动脉血栓性疾病心血管疾病的病理基础，故抑制血小板激活的抗血小板药可以成为预防与治疗这类疾病的重用手段。
抗血小板药对心血管疾病的具有一定疗效，但实践显示，冠心病和中风的治疗效果仍未尽如人意。临床上广泛应用的抗血小板药物及其靶点，包括：环氧化酶抑制剂，如阿司匹林；噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗剂，如氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、cox-2抑制剂阿司匹林、血小板纤维蛋白原受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂。但上述药物的副作用明显，如胃肠道毒性和出血倾向，且在临床应用中有耐受和抵抗现象。
因此，有必要开发针对新靶点的新型抗血小板药物。
发明内容
本申请提供了一种Galectin-3抑制剂的用途及药物组合物，以解决Galectin-3抑制剂只能用来抑制Galectin-3和现有抗血小板药物副作用明显的技术问题。
第一方面，本申请提供了一种Galectin-3抑制剂的用途，所述用途包括：所述Galectin-3抑制剂在抗血小板聚集药物中的用途。
可选的，所述Galectin-3抑制剂包括TD-139、GB1107和Thiodigalactoside中至少一种。
可选的，所述抗血小板聚集药物包括抗血栓药物。
可选的，所述抗血小板聚集药物用于治疗的疾病包括但不限于冠心病或中风。
第一方面，本申请提供了一种用于预防和/或治疗抗血小板聚集药物组合物，所述药物组合物包含Galectin-3抑制剂作为活性成分，其中，所述Galectin-3抑制剂以1至1000mg每人每天一次或1至1000mg每人每天两次向患有或可能患有特定血小板聚集性的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。
可选的，所述Galectin-3抑制剂包括TD-139、GB1107和Thiodigalactoside中至少一种。
可选的，用于预防和/或治疗由特定血小板聚参与的血栓。
可选的，用于预防和/或治疗由所述特定血小板参与的冠心病和中风。
可选的，所述Galectin-3抑制剂抑制所述受试者血浆中的Galectin-3，以实现降低血小板聚集性。
可选的，所述Galectin-3抑制剂与P2Y12抑制剂和/或cox-2抑制剂组合使用，其中，述Galectin-3抑制剂在所述P2Y12抑制剂和/或cox-2抑制剂的给药之前、同时或之后给药。
本申请实施例提供的上述技术方案与现有技术相比具有如下优点：
本申请实施例提供的Galectin-3抑制剂的用途，基于心血管病人血液中Galectin-3含量与血小板反应性或聚集性的正相关，经实验证明，抑制血浆中的Galectin-3，可以达到血小板反应性或聚集性的效果，得到Galectin-3抑制剂可以在抗血小板聚集药物中使用，并具有良好的效果。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本发明的实施例，并与说明书一起用于解释本发明的原理。
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请实施例提供的TD139在三氯化铁诱导的动脉粥样硬化ApoE-/-小鼠血栓模型中显示的体内抗血栓效果。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
第一方面，本申请提供了一种Galectin-3抑制剂的用途，所述用途包括：所述Galectin-3抑制剂在抗血小板聚集药物中的用途。
在一些实施方式中，所述Galectin-3抑制剂包括TD-139、所述Galectin-3抑制剂包括TD-139、GB1107和Thiodigalactoside中至少一种。
具体地，TD-139(GB0-139)是一种有效的、具有选择性的Galectin-3抑制剂。TD-139的化学分子式为：C28H30F2N6O8S，分子量为：648.64，化学通式为(Ⅰ)所示：
具体地，GB1107，化学式为：C20H16Cl2F3N3O4S，分子量为：522.32，化学通式如Ⅱ所示：
具体地，Thiodigalactoside，化学式为：C12H22O10S，分子量为：358.36，化学通式如Ⅲ所示：
在一些实施方式中，所述抗血小板聚集药物包括抗血栓药物。
优选的，抗血栓药物为抗动脉血栓药物，原因在于：动脉血栓多数是在动脉粥样硬化斑块破裂的基础上形成的，斑块破裂后暴露富含脂质的脂核和胶原蛋白，使血小板黏附、激活和聚集，形成富含血小板的白色血栓，进而阻塞血管导致组织缺血坏死，诱发疾病发生，如冠心病和中风，因此使用抗血小板聚集药物可以有效用于抗血栓药物。
在一些实施方式中，所述抗血小板聚集药物用于治疗的疾病包括冠心病或中风。
第一方面，本申请提供了一种用于预防和/或治疗抗血小板聚集药物组合物，所述药物组合物包含Galectin-3抑制剂作为活性成分，其中，所述Galectin-3抑制剂以1至1000mg每人每天一次或1至1000mg每人每天两次向患有或可能患有特定血小板聚集性的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。
预防和/或治疗抗血小板聚集药物组合物的使用方法包括但不限于：一种P2Y12抑制剂(如氯吡格雷或替卡格雷或坎格雷洛)、一种cox-2抑制剂(阿司匹林)、一种Galectin 3抑制剂(TD-139或GB1107或Thiodigalactoside)、一种Galectin 3抑制剂(TD-139或GB1107或Thiodigalactoside)和/或一种P2Y12抑制剂(如氯吡格雷或替卡格雷或坎格雷洛)进行联合使用。
控制所述Galectin-3抑制剂的用药量，具有减少血栓形成的积极效果，如果用量过多，具有出血的不利效果，譬如，TD-139的用药量可以为1至1000mg每人每天一次或1至1000mg每人每天两次，GB1107的用药量可以为1至1000mg每人每天一次或1至1000mg每人每天两次，Thiodigalactoside的用药量可以为1至1000mg每人每天一次或1至1000mg每人每天两次。
如本文所用，“受试者”可以优选是动物，并且更优选哺乳动物(其可以是小鼠、大鼠、兔、狗、猴(例如食蟹猴)、人等，并且特别优选人)，但不限于此。人可以是成人(18岁或以上)或儿童(0岁至18岁以下，例如6个月至18岁以下)。
在一些实施方式中，所述Galectin 3抑制剂包括TD-139、GB1107和Thiodigalactoside。
在一些实施方式中，用于预防和/或治疗由特定血小板参与的血栓。
具体地，特定血小板聚集性是指由于血管损伤或者血液内物质造成的血小板聚集性的疾病。
在一些实施方式中，用于预防和/或治疗由所述特定血小板参与的的冠心病和中风。
具体地，所述Galectin-3抑制剂抑制所述受试者血浆中的Galectin-3对血小板的激活作用，以实现降低血小板聚集性。
在一些实施方式中，所述Galectin-3抑制剂与其他抗血小板药物(P2Y12抑制剂和cox-2抑制剂)组合使用，其中，述Galectin-3抑制剂在所述其他抗血小板药物(P2Y12抑制剂和cox-2抑制剂)的给药之前、同时或之后给药。
常规的，使用氯吡格雷药物，可以达到降低血小板聚集性和抑制血栓的效果，将本申请的Galectin-3抑制剂与氯吡格雷联合使用，具有明显的优势，如，Galectin-3抑制剂与氯吡格雷联合使用的抗血栓形成作用明显强于氯吡格雷单独使用的抗血栓形成效果。
下面将结合实施例、对比例及实验数据对本发明的方法进行详细说明。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如AlanD.Michelson等人，在血小板第二版(New York:Elsevier Press,2007)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，文中所使用试剂来自国药试剂有限公司，百分比和份数按重量计算。
实施例1.Galectin 3抑制剂TD139，GB1107，Thiodigalactoside分别对collagen+Galectin-3诱导的人血小板聚集的抑制效果
血小板的制备：正常情况下，健康人体的血小板聚集率在35到65％。血小板来自于签订知情同意书的健康志愿者，志愿者在取血前20天内未服用阿司匹林，氯吡格雷等任何抗血小板药物。抗凝剂采用ACD(85mmol L-1sodium citrate,71.38mmol L-1citric acid,and 27.78mmol L-1glucose)。300x g离心20分钟得到富血小板血浆，取上清后900x g进一步离心10分钟得到血小板，最终用Tyrodes buffer重悬(138mmol L-1NaCl,2.7mmol L- 1KCl,2mmol L-1MgCl2,0.42mmol L-1NaH2PO4,5mmol L-1glucose,10mmol L-1HEPES,0.2％bovine serum albumin,and 0.02unit mL-1apyrase,pH 7.4)，得到洗过的实验用血小板，血小板数目调整为2.5×108个血小板/mL。具体添加量如表2，控制添加了collagen和Galectin-3之后，collagen和Galectin-3的浓度如表1所示。
血小板的聚集测定：血小板的聚集在血小板聚集仪(Model 400VS,Chrono-Log,Haverston,PA)，参数设定：搅拌速度900rpm，温度37，℃在加入激动剂collagen(Chrono-log公司)之前，血小板用溶剂或药物预处理3分钟，血小板聚集曲线监测时间为5分钟，聚集率定义以溶剂对照组为100％。n＝5的意思为重复5次实验。
检测结果如表1所示。
表1TD139浓度依赖性抑制collagen+Galectin-3诱导的人血小板聚集。
如表1所示，20μg/L Galectin 3可以增加0.2μg/mL collagen诱导的健康人血小板聚集；TD139，GB1107，Thiodigalactoside浓度依赖性抑制0.2μg/mL collagen+20μg/LGalectin 3(RD公司)诱导的人血小板聚集，其中10uM TD130抑制率为35.0％，10uM GB1107抑制率为31.7％，100uM Thiodigalactoside抑制率为45.0％，证明Galectin 3抑制剂可以抑制Galectin-3诱导的人血小板聚集。
实施例2.Galectin 3抑制剂对thrombin+Galectin-3诱导的人血小板聚集的抑制效果
血小板的制备和血小板的聚集测定方法，同实施例1。采用激动剂thrombin和Galectin-3对实验用血小板进行处理，具体添加量如表2，控制添加了thrombin和Galectin-3之后，thrombin和Galectin-3的浓度如表2所示。待实验的血小板数目为2.5×108个血小板/mL。n＝5的意思为重复5次实验。
表2TD139抑制thrombin+Galectin-3诱导的人血小板聚集。
结果如表2所示，20μg/L Galectin 3可以增加0.02U/mL thrombin(Chrono-log公司)诱导的健康人血小板聚集；TD139，GB1107，Thiodigalactoside浓度依赖性抑制0.02U/mL thrombin+20μg/L Galectin 3诱导的人血小板聚集，其10uM TD130抑制率为37.9％，10uM GB1107抑制率为32.8％，100uM Thiodigalactoside抑制率为48.3％。证明Galectin3抑制剂可以抑制Galectin-3诱导的人血小板聚集。
实施例3.Galectin 3抑制剂TD139的体内抗血栓效果
体外获取动脉粥样硬化小鼠(ApoE-/-)血小板，标记绿色荧光后通过尾静脉注入正常动脉粥样硬化小鼠(ApoE-/-)血液循环系统。分离出小鼠肠系膜动脉，用10％三氯化铁处理，损伤血管壁诱发血栓，在荧光显微镜(Leica DM5500)下观察血栓形成过程，并实时记录血栓形成影像资料。实验分为溶剂对照静脉给药组、TD139静脉给药(15mg/kg,12小时间隔2次)组，氯吡格雷口服给药(10mg/kg,一次)组，TD139(15mg/kg,12小时间隔2次)和氯吡格雷(10mg/kg,一次)给药组。TD139给药30分钟后(氯吡格雷为给药后4小时)，用10％三氯化铁诱发血栓并录血栓形成影像资料。
结果如图1所示，15mg/kg TD139尾静脉注射给药显著延长肠系膜小动脉的血栓形成面积，给药后10分钟后形成血栓面积为42.9±7.0×103μm2，较对照组血栓形成面积64.9±7.5×103μm2明显减少，而氯吡格雷给药组血栓形成面积为25.4±6.4×103μm2，TD139和氯吡格雷给药组血栓形成面积最小，为7.1±3.5×103μm2(如图1所示)；证明了TD139在体内的抗血栓形成作用。
其中，显示三氯化铁诱导血栓0分钟，2分钟，5分钟，10分钟时血管影像资料，对照组2分钟时可见血管小血栓出现，10分钟时可见明显大范围血栓将血管阻塞，TD139和氯吡格雷给药组2分钟和10分钟均未见小血栓或大范围血栓形成。
实施例4.TD139静脉给药后的出血倾向
动脉粥样硬化小鼠(ApoE-/-)腹腔注射10％水合氯醛(400mg kg-1)麻醉，尾部离远端3毫米处截断，迅速将断尾远端浸入1毫升37℃的生理盐水中，保持10分钟，观察小鼠截断处的出血情况，并记录出血时间。实验分为溶剂对照组，氯吡格雷口服给药组，TD139静脉给药组，TD139和氯吡格雷给药组，给药剂量和时间，同实施例3。
表3：TD139具有很小的出血副作用
| 给药分组(动物数) | 出血时间(秒) |
| 对照组(n＝10) | 346±83 |
| TD139(n＝10) | 465±101<sup>NS</sup> |
| 氯吡格雷(n＝10) | 1139±122<sup>**</sup> |
| TD139+氯吡格雷(n＝10) | 1263±164<sup>#</sup> |
NSP>0.05,**P<0.01与对照组相比；#P>0.05与氯吡格雷组相比。
结果如表3所示，对照组出血时间为346±83秒，氯吡格雷30mg/kg口服给药出血时间为1139±122秒，15mg/kg TD139尾静脉注射给药出血时间为465±101秒，TD139和氯吡格雷给药组出血时间为1263±164秒。TD139静脉给药后未见出血时间延长；氯吡格雷出血时间明显延长，TD139与氯吡格雷连用未见明显地进一步增加出血的倾向，证明TD139在体内具有较小的出血副作用。
由于氢氯吡格雷，不影响磷酸二酯酶的活性，可以通过不可逆的抑制血小板ADP的受体，来影响血小板的寿命，从而达到抗血小板的作用。这个药物在临床当中，可以用于治疗缺血性的脑，TD139具有相似的抗血栓活性，而出血副作用不明显。
由实施例1-6可知，Galectin 3抑制剂，可以抑制Galectin 3诱导的血小板聚集率增加；实验结果提供了该药物的抗血小板机制，其不同于已知的抗血小板药物阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、西洛他唑及血小板纤维蛋白原受体拮抗剂，本发明药物可以作为抗血栓药物用于预防和治疗冠心病等动脉血栓性疾病。
需要说明的是，在本文中，诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者任何其他变体意在涵盖非排他性地包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上所述仅是本发明的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其他实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种Galectin-3抑制剂的用途，其特征在于，所述用途包括：所述Galectin-3抑制剂在抗血小板聚集药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述Galectin-3抑制剂包括TD-139、GB1107和Thiodigalactoside中至少一种。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗血小板聚集药物包括抗血栓药物。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗血小板聚集药物用于治疗的血栓相关疾病，包括冠心病或中风。
5.一种用于预防和/或治疗抗血小板聚集药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含Galectin-3抑制剂作为活性成分，其中，所述Galectin-3抑制剂以1至1000mg每人每天一次或1至1000mg每人每天两次向患有或可能患有特定血小板聚集性的受试者以相同的给药间隔以相等量重复给药。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述Galectin-3抑制剂包括TD-139、GB1107和Thiodigalactoside中至少一种。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，用于抑制血小板活化预防和/或治疗血小板参与的血栓。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，用于预防和/或治疗由所述特定血小板参与的冠心病和中风。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述Galectin-3抑制剂抑制所述受试者血浆中的Galectin-3，以实现降低血小板聚集性。
10.根据权利要求5-9中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述Galectin-3抑制剂与P2Y12抑制剂和/或cox-2抑制剂组合使用，其中，上述Galectin-3抑制剂在所述P2Y12抑制剂和/或所述cox-2抑制剂的给药之前、同时或之后给药。
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