JP2013014605A - スーパーオキサイド抑制効果を有するプロブコールおよびテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体を含む併用薬 - Google Patents
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Abstract
Description
のテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体もしくはその塩の少なくとも1つと、プロブコールの併用を含む、脳梗塞、動脈硬化症、腎疾患、または糖尿病の治療および予防のための併用薬に関する。
本発明の併用薬の構成の1つとして含まれるカルボスチリル誘導体は、式:
のテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体、またはその塩である。
本発明は、以下の製造例および本発明の薬剤のスーパーオキサイド抑制活性の実験例で詳細に説明するが、これらに制限して解釈すべきでない。
製造例1
錠剤の製造:
本発明の上記の活性成分、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースをよく混ぜ、該混合物をヒドロキシプロピルセルロースの5%水溶液で造粒し、造粒した混合物を200メッシュのスクリーンで篩過し、注意深く該造粒物を乾燥し、次いで該造粒物を通常の方法で打錠し、錠剤を得る(1000錠)。
実験例1
ヒト血管内皮細胞からのNAD(P)H依存性O2 ・-産生におけるシロスタゾールとプロブコールの併用による相乗的阻害
(1)物質および方法:
細胞培養:HCAEC(ヒト冠動脈内皮細胞)を、内皮細胞基本培地−2(EGM−2)ブリットキット(Bullet kit)中培養した。細胞は37℃で5%CO2中コンフルエンスまで増殖させ、6継代以下で実験に用いた。
試験物質は(1)シロスタゾール単独(n=4)、(2)プロブコール単独(n=4)、(3)シロスタゾールのプロブコールとの混合物(n=4)であり:シロスタゾールの最終濃度は0.3、1.0、および3.0μMであり、プロブコールは0.01、0.03、および0.1μMであり、シロスタゾールとプロブコールの比は、分子量で3:1と300:1の間に相当した。
シロスタゾールとプロブコールを、10mM貯蔵溶液としてジメチルスルホキシドに溶かした。シロスタゾールおよび/またはプロブコールを、それぞれ0、0.3、1.0、3.0μMおよび0、0.01、0.03、0.1μMの最終濃度で培養液に加えてすぐに、TNF−α(50ng/ml)を加え、HCAECを4時間インキュベートした。細胞をTNF−αに曝露した後、内皮ホモジネートをルミノメーター(Microlumat LB96P,EG & G Berthold)に入れた。化学発光を記録する直前に、NADHおよびNADPH(最終濃度:各100μM)を加え、暗順応したルシゲニン(硝酸ビス−N−メチルアクリジニウム,5μM)を自動ディスペンサーで加えた。化学発光強度を30秒ごとに15分間記録し、各バックグランドを差し引いた。化学発光は、タンパク質(mg)あたりの、秒あたりのカウント数として表した。
統計解析は以下の方法で行った。
1)シロスタゾール単独またはプロブコール単独における効果を、ダネット(Dunnett)試験で、それらの併用の効果と比較した。
2)両剤の併用の相乗効果を評価するために、分散の二元配置分析(二元配置ANOVA)を、コントロール、シロスタゾール単独、プロブコール単独、および併用の間で実施した。
すべての試験は、SASソフトウエア(SAS Institute Japan,R8.1)を用いて、5%有意水準で両面検定で行った。
結果を付随する図1に示す。図1において、縦軸はNAD(P)H依存性O2 ・-産生(コントロールに対する%)を意味し、横軸はシロスタゾール濃度(μM)を意味し、菱形印を伴った線はシロスタゾール単独、すなわちプロブコールなし(P0)のデータを意味し、四角印を伴った線は0.01μMの量でプロブコールを含んだシロスタゾールの混合物のデータを意味し、三角印を伴った線は0.03μMの量でプロブコールを含んだシロスタゾールの混合物のデータを意味し、「x」印を伴った線は0.1μMの量でプロブコールを含んだシロスタゾールの混合物のデータを意味する。
図1からわかるように、シロスタゾールがプロブコールと併用して用いられた場合、O2 ・-産生はシロスタゾール単独と比較して有意に阻害された。更に、その抑制効果は、3μMシロスタゾールと0.1μMプロブコールの併用によって有意に増強された(二元配置ANOVAによりp=0.0322)。
高コレステロールの食餌を与えられた低密度リポタンパク質受容体−ノックアウトマウスにおけるアテローム性動脈硬化症の、シロスタゾールおよびプロブコールの単独および併用での効果
(1)物質および方法:
低密度リポタンパク質受容体−ノックアウト(LDLR−KO)マウス(J. Clin. Invest. 1993; 92: 883-893)(雄、9週齢、大塚製薬株式会社で調製、保管したもの)を用いた。動物は以下の6群にグループ化して処置した。
1)コントロール群(n=13)
2)0.3% シロスタゾール投与群(n=14)
3)0.1% プロブコール投与群(n=14)
4)0.5% プロブコール投与群(n=14)
5)0.3% シロスタゾール+0.1% プロブコール投与群(n=14)
6)0.3% シロスタゾール+0.5% プロブコール投与群(n=14)
1)シロスタゾールとプロブコールの併用の相乗効果を確認するために、二元配置ANOVAをコントロール群とシロスタゾール投与群の間で、並びにプロブコール投与群と両剤投与群との間で実施し、それによって相互作用を測定した。
2)シロスタゾール投与群とプロブコール投与群における効果を、ダネット(Dunnett)試験で、コントロール群における効果と比較した。更に、シロスタゾール投与群とプロブコール投与群における効果を、ダネット(Dunnett)試験で、シロスタゾール+プロブコール投与群における効果と比較した。
すべての試験は、SASソフトウエア(SAS Institute Japan,R8.1)を用いて、5%有意水準で両面検定で行った。
動脈硬化病変の面積を、大動脈全体の面積に対するスダン(Sudan)IVで染色された面積の比(%)として計算した。平均値±標準偏差は、コントロール群で10.1±4.7%、シロスタゾール投与群で6.6 ± 2.6%、0.1%プロブコール投与群で6.2±2.6%、0.5%プロブコール投与群で4.7±1.2%、シロスタゾール+0.1%プロブコール投与群で3.8±1.2%、シロスタゾール+0.5%プロブコール投与群で2.9±1.5%であった。
付随する図2および図3に示したように、シロスタゾール(0.3%)とプロブコール(0.1および0.5%)は、LDLR−KOマウスにおいて有意に動脈硬化病変を阻害した。また、2剤を併用で投与した場合、動脈硬化症はプロブコールの各用量での各併用においてより強力に阻害された。
ラットにおける局所脳虚血傷害に対する、プロブコールおよびシロスタゾールの単独および併用での効果
(1)物質および方法:
280〜320gの体重の雄のスプラーグドーリーラットを、ペントバルビタールナトリウム(20mg/kg、i.p.)で麻酔をかけ、加熱パッド(Homeothermic Blanket System,Harvard Apparatus,South Natick,MA)上に置き、一定の直腸温に維持した(37±0.5℃)。全身血圧、動脈血ガスおよびpHを、事前、虚血中および22時間再灌流後に測定した。
局所脳虚血は、先に記載されているように(Stroke 1989; 20: 84-91)、左中大脳動脈(MCA)の一過性の閉塞で誘発された。先端が丸い外科用ナイロン縫合糸(サイズ 3−0)を、MCAの血流を遮断するまで、内頸動脈の内腔に外頚動脈から進めた。MCA閉塞して2時間後、先端が内頸動脈を通過するまで縫合糸を引いて、再灌流させた。
シロスタゾールおよびプロブコールをそれぞれ、30mg/ml貯蔵溶液としてジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、それぞれリン酸緩衝生理食塩水で希釈し、10mg/mlとした。一つの群において、MCA閉塞完了後5分と4時間で2回、それぞれラットに経口で、シロスタゾールを20mg/kgで投与した。他のラットの群には、MCA閉塞完了後5分と4時間で2回、それぞれ経口で、プロブコールを30mg/kgで投与した。併用群のラットをそれぞれ、シロスタゾール(20mg/kg)+プロブコール(30mg/kg)を経口で2回処置した。溶媒群には、シロスタゾール/プロブコールなしで30%DMSO溶液(300μl)を経口で投与した。
脳虚血域は、2時間虚血/22時間再灌流に付したラットにおける明確な青白く染色された域として、左脳半球の皮質および線条体に一貫して確認された。付随する図4に示したように、2時間虚血完了後5分と4時間で2回、該動物に経口でシロスタゾールを20mg/kgで投与した場合、梗塞域はわずかに減少し、一方、30mg/kgのプロブコールでは効果がなかった。シロスタゾール(20mg/kg)とプロブコール(30mg/kg)で併用して処置した場合、溶媒群での結果と比較して、半球状の脳梗塞域が有意に減少し、併用療法の強い相乗効果を示した。
ラットにおけるブドウ糖の尿排泄およびインスリン抵抗性に対する、プロブコールおよびシロスタゾールの単独および併用での効果
(1)物質および方法:
オオツカ・ロングエバンス・トクシマ・ファッティ(OLETF)雄ラット(6週齢)を、層化無作為法(SAS Software R8.1を用いる)により体重によって以下の4群に無作為に分けた。
i)コントロール群:n=10
ii)0.3% シロスタゾール投与群:n=10
iii)0.5% プロブコール投与群:n=10
iv)0.3% シロスタゾール+0.5% プロブコール投与群:n=9
無作為にグループ化した後すぐに、高脂肪食(市販品として入手可能な食餌(CRF−1,オリエンタル酵母工業株式会社で製造)に、コレステロール(1.25%)、コール酸ナトリウム(0.5%)およびココアバター(15%)を補充)を、腎疾患の発症を促進させるために、各群のマウスに投与した。試験物質投与群においては、試験物質を合わせた高脂肪食をグループ化後すぐに各マウスに投与した。
食餌を与え始めて11週目に、麻酔なしに、マウスの尾静脈から採血し、血漿ブドウ糖および血漿インスリンレベルを測定した。別に、尿を採取し、尿中ブドウ糖量を測定した。ブドウ糖は、ブドウ糖測定用の市販のキットを用いて酵素法により測定し、インスリンは市販されているELISAキットで測定した。
1)シロスタゾールとプロブコールの併用の相乗効果を確認するために、二元配置ANOVAをコントロール群とシロスタゾール投与群の間で、並びにプロブコール投与群と両剤投与群との間で実施し、それによって相互作用を測定した。
2)シロスタゾール投与群とプロブコール投与群における効果を、ダネット(Dunnett)試験で、コントロール群における効果と比較した。更に、シロスタゾール投与群とプロブコール投与群における効果を、ダネット(Dunnett)試験で、シロスタゾール+プロブコール投与群における効果と比較した。
すべての試験は、SASソフトウエア(SAS Institute Japan,R8.1)を用いて、5%有意水準で両面検定で行った。データは平均±SD(n)で表した。
1)尿中ブドウ糖における2剤併用の効果:
コントロール群は、通常のラットにおけるデータ(10mg/dl未満)よりずっと高い186±171mg/dl(n=10)の尿中ブドウ糖値を示した。シロスタゾールおよびプロブコールを各単独で投与した群においては、尿中ブドウ糖は有意に阻害され、各データはそれぞれ、11±2mg/dl(n=10)および11±3mg/dl(n=10)であったが、2剤を併用して投与した群においては、尿中ブドウ糖は、8±1mg/dl(n=9)としてより有意に阻害された。これらの結果を付随する図5に示す。
2)インスリン抵抗性における2剤併用の効果:
コントロール群は、通常の血漿ブドウ糖値(162±16mg/dl)を示したが、通常のラットにおけるデータと比較して、より高い血漿インスリン値(9.9±5.0ng/ml(n=10))を示した。シロスタゾールもプロブコールもいずれも血漿ブドウ糖には何ら効果を示さなかったが、一方、シロスタゾールとプロブコールの併用では、シロスタゾールまたはプロブコール単独投与と比較して、血漿インスリン値に有意な阻害効果を示した。結果を付随する図6に示す。
したがって、シロスタゾールとプロブコールの併用薬は、インスリン抵抗性において優れた改善効果を示した。
Claims (30)
- 請求項1に示されるテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよびプロブコールの併用を含む、動脈硬化症の予防および治療剤。
- 請求項1に示されるテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよびプロブコールの併用を含む、腎疾患の予防および治療剤。
- 請求項1に示されるテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよびプロブコールの併用を含む、糖尿病の予防および治療剤。
- 請求項1に示されるテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよびプロブコールの併用を含む、スーパーオキサイド抑制剤。
- 請求項6に示されるテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよびプロブコールの併用からなるスーパーオキサイド抑制剤を含む、動脈硬化症の予防および治療剤。
- 請求項6に示されるテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよびプロブコールの併用からなるスーパーオキサイド抑制剤を含む、腎疾患の予防および治療剤。
- 請求項6に示されるテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよびプロブコールの併用からなるスーパーオキサイド抑制剤を含む、糖尿病の予防および治療剤。
- 該テトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体が、6−[4−(1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール−5−イル)ブトキシ]−3,4−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩である、請求項1〜9のいずれか1つの薬剤。
- 有効量の請求項11に示したテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよび有効量のプロブコールを併用して必要な患者に投与することを特徴とする、動脈硬化症の予防および治療方法。
- 有効量の請求項11に示したテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよび有効量のプロブコールを併用して必要な患者に投与することを特徴とする、腎疾患の予防および治療方法。
- 有効量の請求項11に示したテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよび有効量のプロブコールを併用して必要な患者に投与することを特徴とする、糖尿病の予防および治療方法。
- 有効量の請求項11に示したテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよび有効量のプロブコールを併用して必要な患者に投与することを特徴とする、スーパーオキサイド抑制方法。
- 請求項16に示したテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよびプロブコールの併用を含む有効量のスーパーオキサイド抑制剤を必要な患者に投与することを特徴とする、動脈硬化症の予防および治療方法。
- 請求項16に示したテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよびプロブコールの併用を含む有効量のスーパーオキサイド抑制剤を必要な患者に投与することを特徴とする、腎疾患の予防および治療方法。
- 請求項16に示したテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよびプロブコールの併用を含む有効量のスーパーオキサイド抑制剤を必要な患者に投与することを特徴とする、糖尿病の予防および治療方法。
- テトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)が6−[4−(1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール−5−イル)ブトキシ]−3,4−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩である、請求項11〜19のいずれか一つの方法。
- 動脈硬化症の予防および治療剤を製造するための、請求項21に示されるテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよびプロブコールの組合せの使用。
- 腎疾患の予防および治療剤を製造するための、請求項21に示されるテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよびプロブコールの組合せの使用。
- 糖尿病の予防および治療剤を製造するための、請求項21に示されるテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよびプロブコールの組合せの使用。
- スーパーオキサイド抑制剤を製造するための、請求項21に示されるテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよびプロブコールの組合せの使用。
- 動脈硬化症の予防および治療剤の製造のための、請求項26に示されるテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよびプロブコールの併用を含むスーパーオキサイド抑制剤の使用。
- 腎疾患の予防および治療剤の製造のための、請求項26に示されるテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよびプロブコールの併用を含むスーパーオキサイド抑制剤の使用。
- 糖尿病の予防および治療剤の製造のための、請求項26に示されるテトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)の少なくとも1つおよびプロブコールの併用を含むスーパーオキサイド抑制剤の使用。
- テトラゾリルアルコキシ−ジヒドロカルボスチリル誘導体(1)が6−[4−(1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール−5−イル)ブトキシ]−3,4−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩である、請求項21〜29のいずれか一つの使用。
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