MX2014003216A - Dosificacion controlada de clopidogrel con las terapias de inhibicion del acido gastrico. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona nuevas formulaciones de clopidogrel en combinación con los inhibidores de la bomba de protones (PPI, por sus siglas en inglés) y opcionalmente con los NSAID, para el uso como terapias antiplaquetarias mejoradas en el accidente cerebrovascular y en las indicaciones cardiovasculares. La invención proporciona el suministro del clopidogrel en pulsos u ondas, de tal manera que la dosis total sea paulatina/progresiva durante el transcurso del tiempo y, se combina ventajosamente con omeprazol de una manera que minimice las acciones en conflicto que estos dos fármacos pueden tienen entre sí. Además, la invención también proporciona el suministro de clopidogrel y de un PPI, y opcionalmente de aspirina, de una manera secuencial (organizada) que permitiría el suministro y el metabolismo del clopidogrel primero, seguido por el PPI, y después de los anteriores opcionalmente de la aspirina. Un modo particular de la invención implica la combinación de clopidogrel con omeprazol de liberación inmediata coformulado más aspirina con recubrimiento entérico.

Description

DOSIFICACIÓN CONTROLADA DE CLOPIDOGREL CON LAS TERAPIAS DE INHIBICIÓN DEL ÁCIDO GÁSTRICO Referencia Cruzada a la Solicitud Relacionada La solicitud reclama la prioridad al Número de Solicitud de Patente Provisional Americana 61/534,666 presentada el 14 de septiembre de 2011, que se incorpora en la presente por referencia en totalidad.

Campo de la Invención La presente invención se refiere a los campos de la biología, la medicina y la farmacología. Más específicamente, la invención proporciona nuevas formulaciones de clopidogrel, y un inhibidor del ácido gástrico, opcionalmente un NSAID, y por consiguiente los métodos de uso.

Antecedentes de la Invención La terapia antiplaquetaria dual (DAFT, por sus siglas en inglés) con clopidogrel y aspirina presentan una estrategia efectiva para reducir la incidencia de eventos isquémicos en pacientes tratados con stents de arterias coronarias en presencia o ausencia de un síndrome coronario agudo (SCA, por sus siglas en inglés), pero la DAPT se asocia con un riesgo aumentado de sangrado gastrointestinal grave (GIB, por sus siglas en inglés) (King et at., 2008; Moukarbel et at., 2009); con GIB que resulta en la discontinuación prematura de las terapias de DAPT y un riesgo aumentado de ~2.5 veces de muerte en pacientes que se someten a tales regímenes de tratamiento (Moukarbel et at., 2009; Bhatt et al., 2008). Como una consecuencia, el uso de inhibidor de bomba de protones (IBP, por sus siglas en inglés) han sido ampliamente recomendado y adaptado en pacientes con riesgo, (factores) para GIB superior tratado con DAPT (Bhatt et at., 2008).

En comparación con su uso sin un PPI, el uso concomitante de clopidogrel y los PPI se ha asociado con un efecto farmacodinámico atenuado de clopidogrel y una reducción potencial en los beneficios clínicos de clopidogrel después del SCA (Gurbel et al., 2010; Gurbel and Tantry, 2011; Angioltllo et al., 2011; Ferreiro et al., 2010)). Sin embargo, otros estudios no han soportado un efecto de los PPI o principales resultados cardiovasculares en pacientes tratados con clopidogrel (Gurbel and Tantry, 2011). A pesar de la falta de consenso sobre la importancia clínica de esta interacción de fármacos, tanto la Administración de Alimentos y Fármacos como la Agencia de Medicamentos Europea han emitido advertencias sobre la interacción y han ajustado la información de producto.

Aunque se desconoce la causa precisa de la interacción farmacodinámica entre el clopidogrel y los PPI con cubierta entérica, los informes sugieren que insuficiente generación de metabolitos activos de clopidogrel resulta de la competencia de PPI y clopidogrel para el metabolismo por citocromo P450 (CYP, por sus siglas en inglés) 2C1 (Angiolillo et al., 2011). Esto ha llevado a la sugerencia que la separación de la dosificación de clopidogrel y los PPI sería reducir la cantidad de omeprazol que compite por el mismo sitio enzimático como clopidogrel (Laine and Hennekens, 2010). Sin embargo, varios estudios han reportado que la separación de la dosificación de clopidogrel y omeprazol con cubierta entérica (EC, por sus siglas en inglés) en voluntarios sanos no disminuyó la interacción (Angiolillo et al., 2011; Ferreiro et al., 2010). Un fármaco experimental, PA32540 (Pozcn Inc., Chapel Hill NC) contiene omeprazol y aspirina con cubierta entérica. Sin embargo, los mecanismos de liberación de PA32540 se asocian con un perfil farmacocinético de omeprazol sustancialmente diferente en comparación con el omeprazol comercialmente disponible (entéricamente cubierto), y el efecto de PA32540 en el efecto antiplaquetario del clopidogrel es actualmente desconocido (Gurbel et at., 2009). Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad de identificar nuevos proceso para el suministro de clopidogrel a sujetos en necesidad del mismo. Breve Descripción de la Invención La presente invención está diseñada para proporcionar nuevas terapias antiplaquetarias, particularmente las que proporcionan tratamientos para sujetos en riesgo de eventos cardiovasculares secundarios. Los tratamientos están diseñados para suministrar los PPI, como omeprazol, y clopidogrel en una coformulación o en formulaciones individuales simultáneamente suministradas. Además, la invención proporciona el suministro de clopidogrel en pulsos u ondas, de tal manera que la dosis total está dividida/separada durante un cierto tiempo y, ventajosamente, combinada con omeprazol de una manera para minimizar las acciones en conflicto estos dos fármacos pueden tener una de cada una. Además, la invención también proporciona el suministro de clopidogrel y de un PPI, y opcionalmente aspirina, de una manera secuencial (ordenada) que permitiría el suministro y el metabolismo del clopidogrel primero, seguidos por el PPI, y después de eso opcionalmente la aspirina. Un modo particular de la invención implica la combinación de clopidogrel con omeprazol + aspirina con cubierta entérica de liberación inmediato coformulada. El sujeto puede sufrir de o estar en riesgo de accidente cerebrovascular, ataque del corazón, estenosis arterial o ateroesclerosis, o ha experimentado o experimentará trasplante de injerto de vena o colocación de stent.

Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para proporcionar una terapia antiplaquetaria a un sujeto en necesidad de la misma que comprende co-administrar a dicho sujeto un inhibidor de bomba de protón (PPI, por sus siglas en inglés) y clopidogrel de tal manera que (a) dicho clopidogrel y dicho omeprazol se suministraron de una manera secuencial; (b) dicho clopidogrel es liberado (i) antes de o (ii) antes y después de dicho PPI; y (c) dicho PPI alcanza una máxima concentración plasmática de por lo menos 1 hora después de una primera máxima concentración plasmática de clopidogrel. El clopidogrel puede suministrarse en múltiples pulsos, como 2, 3 o 4 pulsos.

El PPI puede alcanzar una máxima concentración plasmática por lo menos 2 horas antes de un segundo, un tercer o cuarto pulso de clopidogrel, por lo menos 4 horas antes de un segundo, un tercer o un cuarto pulso de clopidogrel, o por lo menos 6 horas antes de un segundo, un tercer o un cuarto pulso de clopidogrel. El sujeto puede además ser administrado con aspirina, como aspirina formulada para la liberación entérica. El clopidogrel y el PPI pueden coformularse en una sola formulación de fármaco, que puede incluir además aspirina. Tal combinación triple puede comprender un núcleo de aspirina, una capa de PPI que rodea dicho núcleo de aspirina, y una capa de clopidogrel que circunda dicha capa de PPI. Alternativamente, el clopidogrel y el PPI pueden formularse individualmente pero administrarse al mismo tiempo. El sujeto puede sufrir de o estar en riesgo de accidente cerebrovascular, ataque al corazón, estenosis arterial o ateroesclerosis, o puede tener o puede experimentar trasplante de injerto de vena o colocación de stent.

El PPI puede alcanzar una máxima concentración plasmática por lo menos 2 horas después de la primera máxima concentración plasmática de clopidogrel, o puede alcanzar una máxima concentración plasmática de aproximadamente 2-6 horas después de la primera máxima concentración plasmática de clopidogrel. El clopidogrel puede pulsarse dos veces de aproximadamente 37.5 mg por pulso, o pulsarse tres veces de aproximadamente 25 mg por pulso. El PPI puede seleccionarse del grupo que consiste de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol, y dexlansoprazol. En el caso de omeprazol, la aspirina puede coformularse con dicho omeprazol y dicho omeprazol puede suministrarse antes de dicha aspirina.

En otra modalidad, se proporciona una formulación de fármaco que comprende (a) clopidogrel, donde el clopidogrel se libera inmediatamente; y (b) un inhibidor de bomba de protones (PPI, por sus siglas en inglés), donde los PPI se liberan subsecuentes a dicho clopidogrel. La formulación de fármaco puede comprender además aspirina, incluyendo aspirina de liberación entérica, y por ejemplo, donde la formulación de fármaco comprende un núcleo de aspirina, una capa de PPI que rodea dicho núcleo de aspirina, y una capa de clopidogrel que rodea dicha capa de PPI. El PPI puede alcanzar una máxima concentración plasmática por lo menos 2 horas antes de un segundo, un tercer o un cuarto pulso de clopidogrel o puede alcanzar una máxima concentración plasmática por lo menos 4 horas antes de un segundo, un tercer o un cuarto pulso de clopidogrel, o puede alcanzar una máxima concentración plasmática por lo menos 6 horas antes de un segundo, un tercer o un cuarto pulso de clopidogrel. El PPI puede alcanzar una máxima concentración plasmática por lo menos 2 horas después de la primera máxima concentración plasmática de clopidogrel, o puede alcanzar una máxima concentración plasmática de aproximadamente 2-6 horas después de la primera máxima concentración plasmática de clopidogrel. El clopidogrel puede suministrarse en múltiples pulsos, como 2, 3 o 4 pulsos. El clopidogrel puede pulsarse dos veces a aproximadamente 37.5 mg por pulso, o pulsarse tres veces a aproximadamente 25 mg por pulso. La dosis de 24 horas total de clopidogrel es 75-300 mg. El PPI puede seleccionarse del grupo que consiste de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol, y dexlansoprazol . La dosis de omeprazol puede ser 20-40 mg. La aspirina puede coformularse con dicho omeprazol, donde dicho omeprazol se suministro antes de dicha aspirina.

En aún otra modalidad, se proporciona un método para administrar un PPI de inhibidor de bomba de protones y un segundo agente a un sujeto de tal manera que (a) dicho PPI se suministro en por lo menos dos pulsos; y (b) dicho segundo agente se suministro antes de por lo menos un segundo pulso de PPI, donde dicho segundo agente interactúa con CYP2C19. El segundo agente puede ser un antidepresivo, un barbitúrico, un inhibidor de bomba de protones, un fármaco contra la malaria o un fármaco antitumoral. El primer pulso del PPI puede suministrarse inmediatamente. El sujeto puede sufrir de o está en riesgo de accidente cerebrovascular, ataque al corazón, estenosis arterial o ateroesclerosis, o tiene o experimentará trasplante de injerto de vena o colocación de stent. El segundo agente puede seleccionarse del grupo que consiste de clopidogrel, fenitoína, tamoxifen, tolbutamida, torsemida, fluvastatina, warfarina, heparina, ardeparina, dalteparina, danaparoide, enoxaparina, tinzaparina, anistreplasa, dipiridamol, estreptoquinasa, ticlopidina y urocinasa. El segundo agente puede ser un antidepresivo, un barbitúrico, un inhibidor de bomba de protones, un fármaco contra la malaria o un fármaco antitumoral. El PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol, y dexlansoprazol. En particular, el PPI puede ser omeprazol y el segundo agente puede ser clopidogrel, opcionalmente donde (a) el omeprazol se suministro en dos pulsos de 20 mg, y el clopidogrel se suministro como solo pulso de 75 mg, y/o (b) dicho omeprazol se suministro en dos pulsos, uno proporcionado inmediatamente y uno proporcionado sustancialmente después de 2 horas, y dicho clopidogrel se suministro dentro de aproximadamente 2 horas de administración. El segundo agente puede suministrarse sustancialmente dentro de 2 horas, y el segundo pulso de dicho PPI puede suministrarse sustancialmente después de 2 horas. El método puede comprender además proporcionar la aspirina a dicho sujeto.

Aún una modalidad adicional comprende una formulación de fármaco que comprende (a) un PPI suministrado en por lo menos dos pulsos; y (b) un segundo agente suministrado antes de por lo menos un segundo pulso de PPI, donde dicho segundo agente interactúa con CYP2C19. La formulación de fármaco puede suministrar un primer pulso de dicho PPI inmediatamente. La formulación de fármaco puede suministro el PPI en dos pulsos, uno proporcionado inmediatamente y uno sustancialmente después de 2 horas, y la formulación de fármaco puede suministrar el clopidogrel dentro de aproximadamente 2 horas de administración. El segundo agente puede seleccionarse del grupo que consiste de clopidogrel, fenitoína, tamoxifen, tolbutamida, torsemida, fluvastatina, warfarina, heparina, ardeparina, dalteparina, danaparoide, enoxaparina, tinzaparina, anistreplasa, dipiridamol, estreptoquinasa, ticlopidina y urocinasa. El segundo agente puede ser un antidepresivo, un barbitúrico, un inhibidor de bomba de protones, un fármaco contra la malaria o un fármaco antitumoral. El PPI puede seleccionarse del grupo que consiste de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol, y dexlansoprazol. En un caso particular, el PPI es omeprazol y dicho segundo agente es clopidogrel. El omeprazol se formula para el suministro en dos pulsos de 20 mg, y el clopidogrel se formula para el suministro como solo pulso de 75 mg, y/o el omeprazol se suministro en dos pulsos, uno proporcionado inmediatamente y uno proporcionado sustancialmente después de 2 horas, y dicho clopidogrel se suministro dentro de aproximadamente 2 horas de administración. La formulación puede suministro sustancialmente el segundo agente dentro de 2 horas, y dicha formulación puede suministrar sustancialmente un segundo pulso de dicho PPI después de 2 horas. La formulación de fármaco puede comprender además aspirina, como aspirina formulada para el suministro entérico.

En aún una modalidad adicional, se proporciona un método para tratar un sujeto con una terapia antiplaquetaria que comprende administrar a dicho sujeto (a) la aspirina con cubierta entérica coformulada con omeprazol de liberación inmediata; y (b) clopidogrel, donde (a) y (b) se dosifican por lo menos 10 horas por separado. La aspirina puede dosificarse a 325 mg y el omeprazol se dosifica a 20-40 mg. El clopidogrel puede dosificarse después de aspirina/omeprazol, y/o dosificarse a 75-300 mg. El sujeto puede tratarse diariamente con (a) y (b).

También se proporcionan usos de los PPI, como omeprazol, y el clopidogrel en una coformulación o en formulaciones individuales simultáneamente suministradas para la disposición de terapias antiplaquetarias, como las que implican eventos cardiovasculares secundarios, y además como se describe en cada uno de los métodos anteriores.

Las modalidades en la sección de Ejemplos se entiende que son modalidades de la invención que son aplicables a todos los aspectos de la invención.

El uso del término "o" en las reivindicaciones se usa para entender "y/o" a menos que se indique explícitamente para referirse a sólo alternativas o las alternativas son mutuamente exclusivas, aunque la descripción soporta una definición que se refiere a sólo las alternativas e "y/o".

A lo largo de esta solicitud, el término "aproximadamente" se usa para indicar que un valor incluye la desviación estándar de error para el dispositivo o el método que se emplea para determinar el valor.

Después de muchos años la ley de patentes, las palabras "un" y "uno", cuando se usan junto con la palabra "que comprende" en las reivindicaciones o la especificación, se refiere a uno o más, a menos que se indique específicamente.

Otros objetos, características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Debe entenderse, sin embargo, que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican las modalidades específicas de la invención, se dan a modo de ilustración solamente, ya que varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y el alcance de la invención se harán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada.

Breve Descripción de los Dibujos Los siguientes dibujos forman parte de la presente especificación y se incluyen para demostrar adicionalmente ciertos aspectos de la presente invención. La invención se puede entender mejor por referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de modalidades específicas mencionadas en la presente.

Figura 1. Componentes de la Tableta PA32540.

Figura 2. Diseño de estudio de SPACING. ECASA = aspirina con cubierta entérica, C = Clopidogrel.

Figura 3. APA2omas por Tiempo y Tratamiento.

Figura 4. APA5mas por Tiempo y Tratamiento.

Figura 5. APRU por Tiempo y Tratamiento.

Figura 6. APRI por Tiempo y Tratamiento.

Figura 7. Perfil PK de Clopidogrel Estándar contra Dos y Tres clopidogrel Pulsado.

Descripción de las Modalidades Ilustrativas El clopidogrel es un fármaco anti-plaquetas comúnmente usado para la prevención de eventos isquémicos vasculares, otras enfermedades coronarias agudas, y procedimientos coronarios. El clopidogrel actúa mediante receptores de ADP específicos irreversiblemente de unión/bloqueo sobre las plaquetas circulantes que a su vez inhiben su agregación y reticulación. Las plaquetas se regeneran continuamente y, por lo tanto, una simple dosis de liberación inmediata de clopidogrel perderá su efecto farmacológico una vez que el nivel en plasma del fármaco activo se disipe. El clopidogrel es un profármaco y se metaboliza por las enzimas hepáticas en su componente farmacológicamente activo. El efecto farmacológico del clopidogrel se ha reportado para disminuirse si se toma con otros fármacos que comparten la misma trayectoria metabólica en el hígado.

Por lo tanto, el campo ha reconocido un problema con respecto a una interacción desfavorable entre el clopidogrel y los PPI. La presente invención busca solucionar este problema en al menos una de tres formas, o una combinación de las mismas. En primer lugar, al retrasar la liberación de clopidogrel en comparación con el PPI, que opcionalmente se pueden formular para la liberación inmediata, uno puede distribuir la liberación de cada fármaco y reducir la aparente competencia por CYP2C19. En segundo lugar, uno puede suministrar el clopidogrel en pulsos u ondas, consiguiendo de esta manera múltiples máximos suministros de plasma, mientras que disminuyen las máximas concentraciones plasmáticas de clopidogrel en cualquier punto. De nuevo, esto puede combinarse con el PPI de liberación inmediata. Opcionalmente, el co-suministro de aspirina puede incluirse. En tercer lugar, uno puede suministrar el clopidogrel primero cuando se co-suministro con PPI para permitir la exposición de clopidogrel a las enzimas hepáticas antes de la exposición al PPI de competencia.

Como se discute en los Ejemplos que siguen, un fármaco experimental que contiene aspirina y omeprazol, designado PA32540 (Pozen Inc., Chapel Hill NC), es el objeto del Estudio de SPACING (PA32540 Separado con Combinación de Interacción de CJopidogrel (SPACING, por sus siglas en inglés)). Este estudio se diseñó para evaluar si la inhibición de plaquetas durante la terapia antiplaquetaria dual con PA32540 y clopidogrel (Plavix®, Sanofi-Aventis U.S., Bridgewater NJ), administrado sincrónicamente o separado a 10 horas, no fue inferior a una estrategia de la administración síncrona de 325 mg de aspirina EC y clopidogrel. Como se explica a continuación, el fármaco fue de hecho encontrado no inferior.

Así, con el fin de superar las limitaciones antes mencionadas en el cosuministro de clopidogrel y los PPT, la presente invención proporciona formas de dosificación sólida que pueden suministrar dos o más pequeñas dosis de clopidogrel a la misma dosis total como productos comercialmente disponibles, pero separados suficientemente para evitar las interacciones del fármaco desfavorables de clopidogrel con los PPI. Además, la presente invención proporciona formas de dosificación sólida que pueden suministrar secuencialmente clopidogrel, omeprazol, y aspirina. Estos y otros aspectos de la invención se describen en detalle a continuación.

I. CLOPIDOGREL El clopidogrel es un agente antiplaquetario clase de tienopiridina oral usado para inhibir la formación de coágulos de sangre en la enfermedad arterial coronaria, enfermedad vascular periférica, y enfermedad cerebrovascular. Es comercializado por Bristol-Myers Squibb y Sanofi-Aventis bajo el nombre comercial Plavix®. Los efectos adversos incluyen hemorragia, neutropenia severa y púrpura trombocitopénica trombótica (TTP, por sus siglas en inglés).

El clopidogrel es un profármaco, la acción del cual puede relacionarse con un receptor de difosfato de adenosina (ADP, por sus siglas en inglés) en membranas celulares de plaquetas. El fármaco específicamente e irreversiblemente inhibe el subtipo P2Y12 del receptor de ADP, que es importante en la agregación de las plaquetas y la reticulación por la fibrina de proteína. El bloqueo de este receptor inhibe la agregación plaquetaria mediante la activación de bloqueo de la trayectoria de glucoproteína llb/llla. Las funciones del complejo de llb/llla como un receptor principalmente para el fibrinógeno y la vitronectina, sino también para la fibronectina y el factor de von Willebrand. La activación de este complejo de receptor es la "trayectoria final común" para la agregación plaquetaria y es importante en la reticulación de las plaquetas por fibrina. Al menos algo de inhibición de plaquetas se puede demostrar dos horas después de una simple dosis de clopidogrel oral, pero el inicio de la acción es lento, de manera que se administra por lo general una dosis de carga de 300-600 mg.

Debido a la apertura del anillo de tiofeno, la estructura química de metabolito tiene tres sitios de quiralidad, haciendo un total de ocho posibles isómeros. Estos son: (a) un estereocentro en C4 (unido al grupo tiol -SH), (b) un estereoenlace en enlace doble de C3-C16 y (c) el estereocentro original en C7. Sólo una de las ocho estructuras es un fármaco antiplaquetario activo. Esto tiene la siguiente configuración; una configuración (Z) en enlace doble de C3-C16, el estereocentro de configuración original (S) en C7 y aunque el estereocentro en C4 no se puede determinar directamente (el grupo tiol es demasiado reactivo), trabajar con el metabolito activo del fármaco relacionado Prasugrel sugiere que la configuración (R) del grupo C4 es crítico para P2Y12 y las actividades inhibidora de plaquetas.

Clopidogrel se indica para: La prevención de eventos isquémicos vasculares en pacientes con aterosclerosis sintomática Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (NSTEMI, por sus siglas en inglés) MI de elevación de ST (STEMI, por sus siglas en inglés) Se usa también, junto con aspirina, para la prevención de la trombosis después de la colocación del stent intracoronario o como un fármaco antiplaquetario alternativa para pacientes que son intolerantes a la aspirina.

El clopidogrel se comercializa como bisulfato de clopidogrel (hidrógenosulfato de clopidogrel), más comúnmente bajo el nombre comercial Plavix, como 75 mg de tabletas orales. Después de dosis de 75 mg orales repetidas de clopidogrel (base), las concentraciones plasmáticas del compuesto original, que no tiene efecto inhibidor de plaquetas, son muy bajas y están generalmente por debajo del límite de cuantificación (0.000258 mg/l) más allá de dos horas después de la dosificación. Después de una dosis oral de clopidogrel etiquetado con 14C en humanos, aproximadamente el 50% se excretó en la orina y aproximadamente el 46 % en las heces de los cinco días después de la dosificación.

La administración de bisulfato de clopidogrel con comidas no modificó significativamente la biodisponibilidad de clopidogrel como se evaluó mediante la farmacocinética del metabolito circulante principal. El clopidogrel se absorbe rápidamente después de la administración oral de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel (base), con máximos niveles de plasma (aproximadamente 3 mg/l) del metabolito circulante principal que ocurre aproximadamente una hora después de la dosificación. La farmacocinética del metabolito circulante principal es lineal (concentraciones plasmáticas aumentadas en proporción a la dosis) en el intervalo de dosis de 50 a 150 mg de clopidogrel. La absorción es al menos 50% basado en la excreción urinaria de los metabolitos relacionados con clopidogrel. El clopidogrel y el metabolito circulante principal se unen reversiblemente in vitro a proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). La unión es insaturable in vitro hasta una concentración de 110 mg/ml. In vitro e in vivo, el clopidogrel se somete a hidrólisis rápida en su derivado de ácido carboxílico. En el plasma y la orina, también se observa el glucurónido del derivado de ácido carboxílico.

El clopidogrel es un profármaco activado en el hígado por las enzimas del citocromo P450, incluyendo CYP2C19. El metabolito activo tiene una vida media de eliminación de aproximadamente ocho horas y actiivado mediante la formación de un puente disulfuro con el receptor de ADP de plaquetas. Varios estudios recientemente publicados han demostrado la importancia del genotipado de 2C19 en tratamiento al usar clopidogrel o Plavix. En marzo de 2010, U.S. FDA colocó una Advertencia de Caja de Plavix para que los pacientes y los proveedores sanitarios consideren que los s CYP2C19, que representan hasta están en alto riesgo de fracaso del tratamiento y que la prueba está disponible. Los investigadores han encontrado que los pacientes con variantes en el citocromo P-450 2C19 (CYP2C19) tienen bajos niveles del metabolito a<ptivo de clopidogrel, menor de protones, antipalúdicos y fármacos antitumorales. El clopidogrel es uno de los fármacos metabolizados por esta enzima.

Reacciones farmacológicas adversas graves asociadas con la terapia con clopidogrel incluyen: neutropenia grave (baja de glóbulos blancos) (incidencia: 1/2,000) La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT, por sus siglas en inglés) (incidencia: 4/1,000,000 pacientes tratados) hemorragia (la incidencia anual de la hemorragia puede aumentarse por la coadministración de la aspirina) hemorragia gastrointestinal (incidencia: 2.0% anualmente) • hemorragia cerebral (incidencia: 0.1 a 0.4% anualmente) El uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos se desaconseja en aquellos que toman clopidogrel debido al aumento del riesgo de hemorragia de tracto digestivo (Diener et al., Lancet 364-331-7, 2004).

El clopidogrel interactúa con los siguientes fármacos: inhibidores de la bomba de protones, fenitoína (Dilantin); tamoxifeno (Nolvadex); tolbutamida (Orinase); torsemida (Oemadex); fluvastatina (Lescol); un anticoagulante como warfarina (Coumadin), heparina, ardeparina (Normiflo), dalteparina (Fragmin), danaparoide (Orgaran), enoxaparina (Lovenox), o tinzaparina (Innohep); activador tisular del plasminógeno (Activase), anistreplasa (Eminase), dipiridamol (Persantine), estreptoquinasa (Kabikinase, Streptase), ticlopidina (Ticlid), y urocinasa (Abbokinase). En noviembre de 2009, la FDA anunció que el clopidogrel no se debe tomar con inhibidores de CYP2C19 como el omeprazol y el esomeprazol.

El clopidogrel es eficaz en reducir los eventos cardiovasculares en personas con alto riesgo debido al CVD previo. El clopidogrel es efectivo en reducir un resultado combinado de eventos cardiovasculares mayores (MI, apoplejía isquémico, muerte vascular) en personas con MI, apoplejía o enfermedad arterial periférica. Las tienopiridinas como clopidogrel, en comparación con la aspirina, pueden disminuir la hemorragia gastrointestinal, pero aumenta el riesgo de erupciones en la piel o diarrea. Un estudio de 19, 185 personas con un historial de MI, apoplejía o enfermedad arterial periférica en comparación con clopidogrel (75 mg diarios) en comparación con la aspirina (325 mg diarios) y se encontró que el clopidogrel redujo significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (definido como apoplejía isquémico, MI o muerte vascular: índice promedio anual del 5% (939 eventos/17,636 pacientes-años en riesgo) con clopidogrel v. 6% (1021 eventos/17,519 pacientes-años en riesgo) con aspirina; RRR 8.7%, 95% de Cl del 0.30% a 16.5%, P = 0.04). Otro estudio mostró que la ticlopidina o clopidogrel modestamente pero significativamente reducen los eventos cardiovasculares comparados con la aspirina (OR 0.91, Cl del 95%: 0.84 a 0.98; promedio 11 eventos prevenidos/1000 personas tratadas con una tienopiridina en lugar de aspirina durante 2 años, 95% de Cl, 2 eventos prevenidos/1000 personas tratadas con 19 eventos prevenidos/1000 personas tratadas).

II. FORMULACIONES DEL INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES/NSAID A. PPIs Los inhibidores de la bomba de protones ((PPIs, por sus siglas en inglés) son fármacos cuya acción principal es una reducción larga y duradera de la producción de ácido gástrico. Ellos son los inhibidores más potentes de la secreción de ácido disponibles en la actualidad. El grupo siguió y ha suprimido en gran medida otro grupo de fármacos con efectos similares, pero diferente modo de acción, llamado antagonistas del receptor H2. Los PPI se encuentran entre los fármacos más ampliamente vendidos en el mundo y generalmente se consideran efectivos. La gran mayoría de estos fármacos son derivados de bencimidazol; sin embargo, la promesa de una nueva investigación indica que los derivados de imidazopiridina pueden ser un medio más eficaz de tratamiento. Altas dosis o el uso a largo plazo de los PPI llevan un posible aumento del riesgo de fracturas óseas.

Los PPI se usan en el tratamiento de muchas condiciones como: dispepsia enfermedad de úlcera péptica (PUD, por sus siglas en inglés) enfermedad por reflujo gastroesofágico (GORD/GERD) reflujo laringofaríngeo Esófago de Barrett prevención de gastritis por estrés gastrinomas y otras condiciones que causan hipersecreción de ácido Síndrome de Zollinger-Ellison Los inhibidores de bomba de protones actúan bloqueando irreversible el sistema de enzima de adenosina trifosfatasa de hidrógeno/potasio (la H+/K+ ATPase, o más común bomba de protones gástrica) de las células parietales gástricas. La bomba de protones es la etapa terminal en la secreción ácida gástrica, que es directamente responsable de secretar los iones H+ en el lumen gástrico, haciéndolo un objetivo ideal para inhibir la secreción ácida. "Irrevocabilidad" se refiere al efecto sobre una sola copia de la enzima; el efecto sobre el sistema digestivo humano total es reversible, como las enzimas se destruyen y se sustituyen naturalmente. Apuntando a la etapa terminal en la producción de ácido, así como la naturaleza irreversible de la inhibición, da lugar a una clase de fármacos que es significativamente más eficaz que los antagonistas H2 y reduce la secreción ácida gástrica por hasta el 99%.

El pH más alto en el estómago debido a la terapia de PPI ayudará en la curación de úlceras duodenales, y reduce el dolor de la indigestión y el ardor de estómago, que pueden ser exacerbados por el ácido estomacal. Sin embargo, la carencia del ácido estomacal también es llamada hipoclorhidria, la carencia del suficiente ácido clorhídrico, o HCI. El ácido clorhídrico se requiere para la digestión de proteínas y para la absorción de nutrientes, particularmente de vitamina B12 y de calcio.

Los inhibidores de bomba de protones se dan en una forma inactiva. La forma inactiva es cargada neutralmente (lipofílica) y cruza fácilmente las membranas celulares en los compartimientos intracelulares (como los canalículos de las células parietales) que tienen ambientes ácidos. En un ambiente ácido, el fármaco que inactiva el fármaco es protonado y reorganizado en su forma activa. Como se describe anteriormente, la forma activa covalentemente e irreversiblemente une a la bomba de protones gástrica, haciéndola inactiva.

En general, la absorción de los inhibidores de bomba de protones es inafectada por la coadministración con el alimento. El índice de absorción de omeprazol, sin embargo, es disminuido por la toma de comida concomitante. Además, la absorción de lansoprazol y de esomeprazol es disminuida y retrasada por el alimento, pero se ha sugerido que estos efectos farmacocinéticos no tienen ningún impacto significativo en eficacia. La vida promedio de eliminación de los inhibidores de bomba de protones oscila de 0.5-2 horas, no obstante persiste el efecto de una simple dosis en la secreción ácida generalmente hasta 2-3 días. Esto es debido a la acumulación del fármaco en los canalículos de las células parietales y la naturaleza irreversible de la inhibición de bomba de protones.

Inhibidores de bomba de protones clínicamente usados: • Omeprazol (Losec®, Prilosec®, Zegerid®, Lomac®, Omepral®, Omez®) Lansoprazol (Prevacid®, Zoton®, Inhibitol®, Levant®, Lupizole®) Dexlansoprazol (Kapidex®, Dexilant®) Esomeprazol (exium®, Esotrex®) Pantoprazole (Protonix®, Somac®, Pantoloc®, Pantozol®, Zurcal®, Zentro®, Pan®) Rabeprazole (Zechin®, Rabecid®, Nzole-D®, AcipHex®, Pariet®, Rabeloc®) En general, los inhibidores de bomba de protones son bien tolerados, y la incidencia de efectos adversos a corto plazo es relativamente infrecuente. El intervalo y la ocurrencia de efectos adversos son similares para todos los inhibidores de bomba de protones, aunque se han reportado más frecuentemente con el omeprazol. Esto puede ser debido a su mayor disponibilidad y, por lo tanto, experiencia clínica. Los efectos adversos comunes incluyen: dolor de cabeza, náusea, diarrea, dolor abdominal, fatiga, y vértigos.

Un estudio reciente también ha sugerido que los inhibidores de bomba de protones disminuyeron significativamente el efecto del clopidogrel en las plaquetas como se probó mediante la fosforilación de VASP. El impacto clínico de estos resultados se debe evaluar por investigaciones adicionales, pero un tratamiento de PPI no se debe agregar a la terapia dual antiplaquetaria sin la indicación formal.

B. Aspirina Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, por sus siglas en inglés) son fármacos con efectos analgésicos y antipiréticos (reductores de fiebre) y que tienen, en mayores dosis, efectos antiinflamatorios. El término "no esteroideo" se usa para distinguir estos fármacos de los esferoides, que, entran en un amplio intervalo de otros efectos, tienen una acción deprimente de eicosanoides, antiinflamatoria similar. Como analgésicos, los NSAID son inusuales en que son no-narcóticos.

La mayoría de los NSAID actúan como inhibidores no selectivos de la enzima ciclooxigenasa (COX, por sus siglas en inglés), inhibiendo las ¡soenzimas ciclooxigenasa-1 (COX-1, por sus siglas en inglés) y ciclooxigenasa-2 (COX-2, por sus siglas en inglés). La COX cataliza la formación de las prostaglandinas y el tromboxano del ácido araquidónico (por sí mismo derivado de la bicapa de fosfolípidos celulares por la fosfolipasa A2). Las prostaglandinas actúan (entre otras cosas) como moléculas mensajeras en el curso de la inflamación. Muchos aspectos del mecanismo de la acción de los NSAID siguen siendo inexplicados, y por esta razón las trayectorias de COX adicionales son hipotéticas. La trayectoria de COX-3 se cree para llenar parte de esta separación pero los resultados recientes hacen parecer inverosímil que desempeñen cualquier papel significativo en humanos y se proponen modelos de explicación alternativos.

El uso generalizado de los NSAID ha supuesto que los efectos adversos de estos fármacos han llegado a ser cada vez más frecuentes. Las dos reacciones de fármaco adversas principales (ADRs, por sus siglas en inglés) asociadas con los NSAID se relacionan con los efectos gastrointestinales (Gl, por sus siglas en inglés) y los efectos renales de los agentes. Estos efectos son dependientes de dosis, y en muchos casos bastante severo para plantear el riesgo de perforación de úlcera, sangrado gastrointestinal superior, y muerte, limitando el uso de la terapia de NSAID. Un 10-20% estimado de pacientes con NSAID experimenta dispepsia, y los eventos adversos gastrointestinales superiores asociados con NSAID se estiman para dar lugar a 103,000 hospitalizaciones y a 16,500 muertes por año en los Estados Unidos, y representan el 43% de visitas de emergencia relacionadas con el fármaco. Los NSAID, como todos los fármacos, pueden interactuar con otras medicaciones. Por ejemplo, el uso concurrente de los NSAID y las quinolonas pueden aumentar el riesgo de los efectos del sistema nervioso central adversos de las quinolonas, incluyendo asimiento.

En gente con enfermedad vascular conocida, la aspirina es conocida adicionalmente para reducir la incidencia del infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte vascular por aproximadamente un cuarto. La aspirina se ha mostrado para dar lugar a una reducción de eventos coronarios, y también reduce el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. La aspirina no sólo reduce la re-ocurrencia de catástrofes vasculares, sino probablemente también da lugar a menores índices de mortalidad. Desafortunadamente, la aspirina también aumenta el riesgo para úlceras Cl. Este efecto está presente en los ensayos primarios y secundarios de prevención. La mayoría de los pacientes de riesgo cardiovascular reciben no sólo la aspirina para la prevención secundaria de la enfermedad vascular, sino también otras intervenciones como medicaciones y estatinas de control de presión arterial.

Se espera que un farmacólogo experto pueda ajusfar la cantidad de aspirina en una composición farmacéutica o administrada a un paciente basado sobre las técnicas estándar bien conocidas en la técnica. Sin embargo, la aspirina estará comúnmente presente en tabletas o cápsulas en una cantidad de entre aproximadamente 50 mg y 1000 mg, incluyendo 75 mg, 81.25 mg, 100 mg, 150 mg, 162.5 mg, 250 mg, 300 mg, 325 mg, 400 mg, 500 mg, 650 mg, 800 mg y 1000 mg. Las dosificaciones diarias comunes estarán en una cantidad que oscila desde 500 mg a aproximadamente 10 g para analgesia o inflamación, y en una cantidad que oscila desde 50 mg a 500 mg para la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular.

C. Combinaciones de NSAID/PPI La Patente de Estados Unidos de América 6,926,907, incorporada en la presente por referencia, describe la coformulación ventajosa de los NSAID y de los PPI. En particular, la invención discutida en la presente se dirige a formas de dosificación de fármaco que liberan un agente que eleva el pH del tracto gastrointestinal de un paciente, por ejemplo, un PPI, seguido por un fármaco antiinflamatoria no esteroideo. Se diseña la forma de dosificación de modo que el NSAID no se libera hasta que el pH intragástrico se haya elevado a un nivel seguro. La invención también comprende métodos para tratar pacientes administrando esta liberación coordinada, forma de dosificación unitaria de combinación gastroprotectora para alcanzar el alivio del dolor y el síntoma con un riesgo reducido de desarrollar daño gastrointestinal como úlceras, erosiones y hemorragias.

Una forma específica de esta combinación se llama Vimovo®, que está comercializado por Astrazenca. Vimovo® es un producto de combinación que contiene naproxeno y esomeprazol. Se indica para los signos y síntomas de la osteoartritis, la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante mientras que disminuye el riesgo de desarrollar complicaciones gástricas asociadas con NSAID. Un aspecto particular de la acción de Vimovo® es la liberación retrasada de naproxeno. Se proporciona en dos formas de administración oral: 375 mg de naproxeno con cubierta entérica y 20 mg de esomeprazol (como hidrato de magnesio); o 500 mg de naproxeno con cubierta entérica y 20 mg de esomeprazol (como hidrato de magnesio).

Otra forma específica de esta combinación es la formulación, PA32540 (Pozen Inc., Chapel Hill NC), una tableta que contiene 325 mg de aspirina con cubierta entérica (EC, por sus siglas en inglés) y 40 mg de omeprazol. Se diseña para reducir la toxicidad gastrointestinal relacionada con aspirina mientras que suministro una dosis bioequivalente de aspirina. Esta tableta es única en que el omeprazol no tiene EC (formulación de liberación retrasada) o amortiguada como está en otros productos de PPI (Grubel et al., 2009). En cambio, el omeprazol se contiene en la capa externa de la tableta PA32540 en una forma de liberación inmediata, disponible para rápida disolución (FIG. 1). Su actividad terapéutica es rápida y ocurre antes de la disolución del componente de aspirina contenido dentro del núcleo de la tableta de múltiples capas (Grubel et al., 2009). Para asegurar además el suministro secuencial de los dos componentes, el núcleo de aspirina es cubierto por polímeros que previenen la disolución hasta que el pH del ambiente circundante sea >5.5. Un estudio de bioequivalencia (PA32540-104) demostró que, con respecto a la farmacinética del ácido salicíiico, PA32540 es bioequivalente a 325 mg de aspirina EC comercialmente disponible (Fort et al., 2008). Comparado a 81 mg de aspirina EC, PA32540 se asoció con la mayor inhibición de la generación de tromboxano in vivo y ningún mayor daño gastrointestinal superior mediante el conteo de Lanza (Grubel et al., 2009).

III. FORMULACIONES A. Sistemas de Suministro Dual En un primer proceso, uno puede usar formas de dosificación distintas para suministrar simultáneamente el clopidogrel y un PPI a un paciente. La meta es propagar el suministro de clopidogrel durante aproximadamente 1 a 12 horas, y tener múltiples pulsos de plasma de clopidogrel (definidos como máximos múltiples en la concentración de nivel de plasma separados entre sí) separados de la liberación temprana de PPI. Esto aumenta la duración de la inhibición de plaqueta prolongando la duración de la exposición de plasma del clopidogrel, mientras que concomitantemente disminuye el potencial del clopidogrel para interactuar con los PPI metabolizados por CYP2C19 reduciendo la dosis inicial del clopidogrel. Las siguientes dosis serán expuestas a las enzimas de hígado aproximadamente 1-12 horas después de la dosis inicial, por lo tanto, evitando la competición con los PPI. Estas formulaciones pueden usarse ventajosamente con formulaciones de fármaco como se describe en la Patente de Estados Unidos de América 6,926,907, y en particular, estás discutidas antes como Vimovo® y PA32540. En tales situaciones, los fármacos y las dosificaciones serán proporcionadas para alcanzar una separación de PPI y uno o más del máximo de clopidogrel liberado durante 3 o más horas, 6 o más horas, 9 o más horas, 10 o más horas, 11 o más horas o aproximadamente 12 horas, incluyendo los intervalos como 3-6 horas, 6-9 horas, 9-12, horas, 6-12 horas, 3-9 horas y 3-12 horas. Una comparación de un suministro de múltiples pulsos de clopidogrel al clopidogrel estándar se muestra en la FIG. 7.

Lo siguiente es una discusión de varias formulaciones de clopidogrel que pueden alcanzar las metas anteriormente mencionadas, sin limitar las combinaciones posibles. 1. Tableta en Tableta/Tableta Múlticubiertas En una versión, la formulación emplea una forma de "tableta en una tableta" o "tableta de múltiples capas". Esto comprende el núcleo interno de clopidogrel cubierto con un polímero entérico que es sensible a pH. En general, el intervalo de liberación deseado estará sobre aproximadamente pH 5-7.5. Por ejemplo, Eudragit (ácido metilacrílico) L30D-55 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 5, grado Aquoat (Acetato Succinato de Hipromelosa) M permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 6, y de Eudragit (ácido metilacrílico) FS 30D o S-100 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 7. Una porción de liberación inmediata que contiene clopidogrel es comprimida alrededor del núcleo de base cubierto. El núcleo de clopidogrel cubierto es entonces cubierto por pulverización con una porción de liberación inmediata que contiene omeprazol. 2. Cápsulas de Múltiples Tabletas Un proceso de cápsula de múltiples tabletas comenzaría con múltiples tabletas que tienen un núcleo de liberación inmediata de clopidogrel, que está cubierto con un polímero entérico distinto que es sensible a pH. Por ejemplo, Eudragit (Ácido Metilacrílico) L30D-55 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 5, grado Aquoat (Acetato Succinato de Hipromelosa) M permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 6, y Eudragit (Ácido Metilacrílico) FS 30D o S-100 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 7. Dos o más tabletas de clopidogrel diferentes que tienen diferentes perfiles de liberación entonces se encapsulan junto con una tableta de omeprazol de liberación inmediata. 3. Cápsulas de Múltiples Partículas Múltiples gránulos de clopidogrel y de omeprazol se incluyen en una cápsula donde los gránulos están cubiertos con un polímero entérico distinto. Por ejemplo, Eudragit (Ácido Metilacrílico) L30D-55 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 5, grado Aquoat (Acetato Succinato de Hipromelosa) M permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 6, y Eudragit (Ácido Metilacrílico) FS 30D o S-100 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 7. La liberación pulsada de clopidogrel con omeprazol de liberación inmediata puede lograrse encapsulando dos o más tipos de gránulos de clopidogrel (liberación inmediata, liberación entérica) junto con gránulos de omeprazol de liberación inmediata. 4. Tabletas de Múltiples Partículas Las tabletas de múltiples partículas incluyen múltiples gránulos de clopidogrel y de omeprazol comprimidos en una tableta donde cada granulo está cubierto con un distinto polímero entérico. Por ejemplo, Eudragit (Ácido Metilacrílico) L30D-55 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 5, grado Aquoat (Acetato Succinato de Hipromelosa) M permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 6, y Eudragit (Ácido Metilacrílico) FS 30D o S-100 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 7. La liberación pulsada de clopidogrel con omeprazol de liberación inmediata puede lograrse comprimiendo dos o más tipos de gránulos de clopidogrel dentro una matriz de clopidogrel de liberación inmediata y polvo de omeprazol y/o gránulo mezclados en una sola tableta.

B. Tres combinaciones de Fármaco En otra modalidad, la invención comprende nuevas formulaciones de fármaco que permiten la dosificación concurrente de clopidogrel con suministro de NSAID/PPI. Como antes, la meta es distribuir el suministro de clopidogrel durante aproximadamente 1 a 12 horas, y tener múltiples máximos de concentración de plasma de clopidogrel separados entre sí y de la liberación temprana de PPI. Esto aumenta la duración de la inhibición de plaqueta prolongando la duración de la exposición de plasma del clopidogrel, mientras que concomitante disminuye el potencial del clopidogrel para interactuar con los PPI metaboMzados con CYP2C19 reduciendo la dosis inicial del clopidogrel. Las siguientes dosis serán expuestas a las enzimas de hígado aproximadamente 1-12 horas después de la dosis inicial, por lo tanto, evitando la competición con los PPI. Estas formulaciones proporcionarán la separación de PPI y uno o más máximos de clopidogrel liberados por 3 o más horas, 6 o más horas, 9 o más horas, 10 o más horas, 11 o más hora o aproximadamente 12 horas, incluyendo intervalos como 3-6 horas, 6-9 horas, 9-12, horas, 6-12 horas, 3-9 horas y 3-12 horas.

Lo siguiente es una discusión de varias formulaciones que pueden alcanzar las metas mencionadas anteriormente, sin limitar las formulaciones posibles. 1. Tableta Comprimida Concéntrica Un núcleo de clopidogrel es la cubre por compresión con aspirina, separado posiblemente por una cubierta de película. Este núcleo combinado entonces es cubierto con un polímero entérico que es sensible a pH. Por ejemplo, Eudragit (Ácido Metilacrílico) L30D-55 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 5, grado Aquoat (Acetato Succinato de Hipromelosa) M permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 6, y Eudragit (Ácido Metilacrílico) FS 30D o S-100 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 7. Un PPI entonces se pulveriza sobre la tableta en la cubierta de película, o la cubre por compresión sobre la tableta. 2. Tableta de Bicapa Cubierta Una tableta de bicapa comprendida de clopidogrel y de aspirina está cubierta con un polímero entérico que es sensible a pH. Por ejemplo, Eudragit (Ácido Metilacrílico) L30D-55 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 5, grado Aquoat (Acetato Succinato de Hipromelosa) M permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 6, y Eudragit (Ácido Metilacrílico) FS 30D o S-100 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 7. El PPI entonces se pulveriza o cubre por compresión en el exterior de la tableta. 3. Cápsula de Múltiples Partículas Las múltiples partículas o gránulos de clopidogrel y aspirina se cubren con un polímero entérico que es sensible a pH. Por ejemplo, Eudragit (Ácido Metilacrílico) L30D-55 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 5, grado Aquoat (Acetato Succinato de Hipromelosa) M permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 6, y Eudragit (Ácido Metilacrílico) FS 30D o S-100 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 7. Éstos entonces se distribuyen en una cápsula que contiene gránulos de liberación inmediata, lingotes, o gránulos de omeprazol. 4. Cápsula de Múltiples Tabletas Un proceso de cápsula de múltiples tabletas consiste de núcleos de liberación inmediata de clopidogrel, de aspirina, y de tabletas de omeprazol. El clopidogrel y los núcleos de aspirina son cubiertos con un polímero entérico distinto que es sensible a pH. Por ejemplo, Eudragit (Ácido Metilacrílico) L30D-55 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 5, grado Aquoat (Acetato Succinato de Hipromelosa) M permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 6, y Eudragit (Ácido Metilacrílico) FS 30D o S-100 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 7. El clopidogrel revestido entérico, aspirina con cubierta entérica, y los núcleos de omeprazol de liberación inmediata entonces se incluyen en una cápsula. 5. Tableta de Múltiples Partículas Un proceso de tableta de múltiples partículas comenzaría con los gránulos de liberación inmediata de clopidogrel y de aspirina. Los gránulos de clopidogrel y de aspirina son cubiertos con un polímero entérico distinto que es sensible a pH. Por ejemplo, Eudragit (Ácido Metilacrílico) L30D-55 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 5, grado Aquoat (Acetato Succinato de Hipromelosa) M permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 6, y Eudragit (Ácido Metilacrílico) FS 30D o S-100 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 7. Uno entonces comprimiría el clopidogrel con cubierta entérica y los gránulos de aspirina con cubierta entérica dentro de una matriz de polvo y/o gránulo de liberación inmediata mezclada en una sola tableta.

C. Tabletas de Tres Combinaciones de Liberación Secuencial En otra modalidad, la invención comprende nuevas formulaciones de fármaco que permiten la dosificación concurrente de clopidogrel con suministro de NSAID y de PPI. La meta es suministrar la dosis entera de clopidogrel inmediatamente después de la ingestión de una tableta de tres combinaciones. Además de inmediatamente liberar el clopidogrel, la tableta de tres combinaciones suministrará secuencialmente una dosis de liberación inmediata de PPI después de que la mayoría de la dosis de clopidogrel se haya suministrado. La aspirina será suministrada después de que el clopidogrel y el PPI se hayan suministrado secuencialmente en esta tableta de tres combinaciones. Este suministro secuencial permite que el clopidogrel sea expuesto e la enzima CYP2C19 primero, por lo tanto, el metabolismo de clopidogrel no se impide ni se somete a competición mínima del omeprazol. Esta tableta de tres combinaciones proporcionará la separación de clopidogrel y de PPI de la competición de la enzima de hígado.

Lo siguiente es una discusión de varias formulaciones que pueden alcanzar las metas mencionadas anteriormente, sin limitar las formulaciones posibles. 1. Tableta de Múltiples Cubiertas Un núcleo de aspirina con cubierta entérica. Entonces una capa de liberación inmediata de omeprazol es cubierta por pulverización en la tableta de aspirina con cubierta entérica. Entonces una capa de liberación inmediata de clopidogrel es cubierta por pulverización sobre la capa de omeprazol, separada posiblemente por las cubiertas de película que controlan la liberación. Esto permitirá el suministro secuencial del clopidogrel, del omeprazol, y la aspirina. 2. Tableta de Bicapa Cubierta Una tableta de bicapa comprendida de omeprazol y de aspirina es cubierta con un polímero entérico que es sensible a pH. Por ejemplo, Eudragit (Ácido Metilacrílico) L30D-55 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 5, grado Aquoat (Acetato Succinato de Hipromelosa) M permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 6, y Eudragit (Ácido Metilacrílico) FS 30D o S-100 permite la liberación del fármaco cuando el pH es mayor de 7. El clopidogrel entonces se pulveriza o cubre por compresión en el exterior de la tableta. 3. Tableta Comprimida Concéntrica Un núcleo de aspirina es cubre por compresión con omeprazol, separado posiblemente por una cubierta de película. Este núcleo combinado entonces se cubre con capa externa de clopidogrel de liberación inmediata. Esto permite el suministro secuencial del clopidogrel y del omeprazol/aspirina.

IV. ESTADOS DE ENFERMEDADES Las formulaciones de la presente invención están diseñadas en general para terapias antiplaquetarias (AP, por sus siglas en inglés). Las terapias AP encuentran uso en una variedad o situaciones de riesgo cardiovasculares, como apoplejía, ataque cardiaco, estenosis arterial, trasplante de injerto de vena, aterosclerosis y colocación de stent. La siguiente es una breve discusión de estos estados.

A. Apoplejía Una apoplejía, también conocida como una apoplejía (ACV, por sus siglas en inglés), es la pérdida rápida del desarrollo de las funciones del cerebro debido a la alteración en el suministro de sangre al cerebro. Esto puede ser debido a la isquemia (falta de flujo sanguíneo) causada por la obstrucción (trombosis, embolia arterial), o una hemorragia (fuga de sangre). Como un resultado, el área afectada del cerebro es incapaz de funcionar, lo que lleva a la incapacidad para mover una o más extremidades en un lado del cuerpo, incapacidad para comprender o formular el habla, o la incapacidad para ver un lado del campo visual.

Una apoplejía es una emergencia médica y puede causar daño neurológico permanente, complicaciones, y conducir a la muerte. Es la causa principal de discapacidad en adultos en los Estados Unidos y Europa y es la segunda causa principal de muerte en todo el mundo. Los factores de riesgo para la apoplejía son la edad avanzada, la hipertensión (presión arterial alta), apoplejía previa o ataque isquémico transitorio (TIA, por sus siglas en inglés), la diabetes, el colesterol alto, tabaquismo y fibrilación auricular. La presión sanguínea alta es el factor modificable más importante de riesgo de la apoplejía.

Una apoplejía isquémica es tratada ocasionalmente en un hospital con trombólisis (también conocida como un "destructor de coágulos"), y algunas apoplejías se benefician a partir de la neurocirugía. El tratamiento para recuperar cualquier función perdida es la rehabilitación de la apoplejía, idealmente en una unidad de apoplejía y la participación de profesionales de la salud, como terapia del habla y lenguaje, terapia física y terapia ocupacional. La prevención de la recurrencia puede implicar la administración de fármacos antiplaquetarios como la aspirina y el dipiridamol, el control y la reducción de la hipertensión, y el uso de estatinas. Los pacientes seleccionados se pueden beneficiar de la endarterectomía carotídea y el uso de anticoagulantes.

Las apoplejías pueden clasificarse en dos grandes categorías: isquémicas y hemorrágicas. Las apoplejías isquémicas son aquellas que son causadas por la interrupción del suministro de sangre, mientras que las apoplejías hemorrágicas son las que resultan de la ruptura de un vaso sanguíneo o una estructura vascular anormal. Aproximadamente 87% de las apoplejías es causado por isquemia, y el resto por hemorragia. Algunas hemorragias desarrollan áreas internas de isquemia ("transformación hemorrágica"). Se desconoce el número de hemorragias que actualmente inicia como la apoplejía isquémica.

B. Infarto de Miocardio El infarto de miocardio (MI, por sus siglas en inglés) o infarto de miocardio agudo (AMI, por sus siglas en inglés), comúnmente conocido como un ataque al corazón, es la interrupción del suministro de sangre a una parte del corazón, haciendo que mueran las células del corazón. Esto es más comúnmente debido a la oclusión (obstrucción) de una arteria coronaria después de la ruptura de una placa aterosclerótica vulnerable, que es una colección inestable de lípidos (ácidos grasos) y células blancas de la sangre (especialmente macrófagos) en la pared de una arteria. La isquemia resultante (restricción en el suministro de sangre) y la escasez de oxígeno, si se deja sin tratamiento durante un período de tiempo suficiente, pueden provocar daño o la muerte (infarto) de tejido muscular cardíaco (miocardio).

Los síntomas clásicos de infarto de miocardio agudo incluyen dolor repentino en el pecho (comúnmente se irradia al brazo izquierdo o en el lado izquierdo del cuello), dificultad para respirar, náuseas, vómitos, palpitaciones, sudoración y ansiedad (a menudo descrito como una sensación de muerte inminente). Entre las pruebas de diagnóstico disponibles para detectar daño del músculo cardíaco son un electrocardiograma (ECG, por sus siglas en inglés), ecocardiografía, y varias pruebas de sangre. Los marcadores más usados son la fracción de creatina cinasa-MB (CK-MB, por sus siglas en inglés) y los niveles de troponina. El tratamiento inmediato para la sospecha de infarto de miocardio agudo incluye oxígeno, aspirina y nitroglicerina sublingual.

Los ataques al corazón son la principal causa de muerte tanto para hombres y mujeres de todo el mundo. Los factores importantes de riesgo incluyen enfermedad cardiovascular previa, edad avanzada, tabaquismo, niveles elevados en sangre de ciertos lípidos (triglicéridos, lipoproteína de baja densidad) y bajos niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés), diabetes, hipertensión arterial, obesidad, enfermedad renal crónica, insuficiencia cardíaca, consumo excesivo de alcohol, abuso de ciertos fármacos (como cocaína y metanfetamina), y altos niveles de estrés crónico.

Existen dos tipos básicos de infarto de miocardio agudo. Los Infartos transmurales están asociados con la aterosclerosis que implica una arteria coronaria principal. Se puede subclasificar en anterior, posterior o inferior. Los infartos transmurales se extienden a través de todo el espesor del músculo del corazón y son generalmente el resultado de una oclusión completa del suministro de sangre en la zona. Los infartos subendocárdicos implican un área pequeña en la pared subendocárdica del ventrículo izquierdo, septum ventricular, o músculos papilares. Los Infartos subendocárdicos se cree que son el resultado del suministro de sangre localmente disminuido, posiblemente a partir de un estrechamiento de las arterias coronarias. La zona subendocárdica está más alejada del suministro de sangre del corazón y es más susceptible a este tipo de patología.

Clínicamente, un infarto de miocardio puede subdividirse en un MI de elevación de ST (STEMI, por sus siglas en inglés) contra un MI de elevación distinto de ST (MISEST, por sus siglas en inglés) basado en cambios de ECG. Un documento de consenso del 2007 clasifica el infarto de miocardio en cinco tipos principales: Tipo 1 - Infarto de miocardio espontáneo relacionado con isquemia debido a un evento coronario primario como erosión y/o ruptura de placa, fisuracion, o disección Tipo 2 - Infarto de miocardio secundario a isquemia ya sea debido a demanda de oxígeno aumentada o suministro disminuido, por ejemplo, espasmo de la arteria coronaria, embolia coronaria, anemia, arritmias, hipertensión, o hipotensión Tipo 3 - Muerte cardiaca súbita inesperada, incluyendo paro cardíaco, a menudo con síntomas sugestivos de isquemia miocárdica, acompañadas por presuntamente nueva elevación de ST o nuevo LBBB, o evidencia de trombo reciente en una arteria coronaria mediante angiografía y/o en la autopsia, pero la muerte ocurre antes de las muestras de sangre podría obtenerse, o en un momento anterior a la aparición de los biomarcadores cardíacos en la sangre Tipo 4 - Asociado con angioplastia coronaria o stents: Tipo 4a - Infarto de miocardio asociado con PCI Tipo 4b - Infarto de miocardio asociado con trombosis de stent como se documentó por angiografía o en la autopsia Tipo 5 - Infarto de miocardio asociado con CABG.

C. Estenosis Arterial 1. Estenosis carotídea La estenosis carotídea es un estrechamiento o constricción de la superficie interior (lumen) de la arteria carótida, generalmente causada por la aterosclerosis. La arteria carótida es la arteria grande cuyo pulso se puede sentir en ambos lados del cuello, debajo de la mandíbula. Se inicia desde la aorta como la arteria carótida común, y en la garganta se bifurca en la arteria carótida interna y la arteria carótida externa. La arteria carótida interna suministra el cerebro, y la arteria carótida externa suministra la cara. Esta bifurcación es un sitio común para la aterosclerosis, una acumulación inflamatoria de placa que puede estrechar la arteria común o interna.

La placa puede ser estable y asintomática, o puede ser una fuente de embolización. Los émbolos (piezas sólidas) se desprenden de la placa y viajan a través de la circulación a los vasos sanguíneos en el cerebro. A medida que el vaso se hace más pequeño, pueden presentarse en la pared del vaso y restringir el flujo sanguíneo a partes del cerebro de los que suministra el bazo. Esta isquemia o bien puede ser temporal dando un ataque isquémico transitorio o permanente que resulta en una apoplejía tromboembólica.

Los ataques isquémicos transitorios (TIAs, por sus siglas en inglés) son una señal de advertencia, y con frecuencia son seguidos por accidentes cerebrovasculares permanentes graves, particularmente dentro de los primeros dos días. Los TIA, por definición, duran menos de 24 horas (y generalmente duran unos pocos minutos), y por lo general toman la forma de una debilidad o pérdida de la sensibilidad de una extremidad o el tronco de un lado del cuerpo, o la pérdida de la vista (amaurosis fugaz) en un ojo. Los síntomas menos comunes son sonidos de ia arteria (soplos), o zumbido en los oídos (Tinnitus). 2. Estenosis renal La estenosis de la arteria renal es el estrechamiento de la arteria renal, lo más a menudo causada por la aterosclerosis o displasia fibromuscular. Este estrechamiento de la arteria renal puede impedir el flujo de sangre al riñon objetivo. La hipertensión y la atrofia del riñon afectado puede ser consecuencia de la estenosis de la arteria renal, últimamente conduce a la insuficiencia renal si no se trata.

La aterosclerosis es la causa predominante de la estenosis de la arteria renal en la mayoría de los pacientes, por lo general los que tienen un inicio repentino de la hipertensión a los 50 años o más. La displasia fibromuscular es la causa predominante en pacientes jóvenes, por lo general mujeres menores de 40 años de edad. Existe una variedad de otras causas. Estas incluyen arteritis, aneurisma de la arteria renal, compresión extrínseca (por ejemplo, neoplasias), neurofibromatosis y bandas fibrosas.

D. Trasplante de Injerto de Vena/Arterial Las venas y las arterias son usadas por cirujanos vasculares para el autotrasplante en operaciones de bypass de las arterias coronarias. En tales procedimientos, una de las principales preocupaciones es la inflamación postoperatoria, estenosis y obstrucción. Mientras los injertos arteriales pueden ser deseables, los injertos de vena son más comunes, y se prefieren cuando se requieren muchos injertos, como en un triple bypass o cuádruple bypass.

La vena safena mayor (GSV, por sus siglas en inglés) es la vena superficial mayor (subcutánea) de la pierna y el muslo. La vena safena mayor es el conducto de elección para los cirujanos vasculares, cuando esté disponible, para hacer las operaciones de bypass arterial periférica, debido a que tiene superior permeabilidad a largo plazo en comparación con los injertos sintéticos, injertos de vena umbilical humana o injertos biosintéticos. A menudo, se usa in situ después de la ligadura de afluentes más pequeños y la extracción de las válvulas.

E. Aterosclerosis La aterosclerosis (también conocida como enfermedad vascular arterioesclerótica o ASVD) es una condición en la que una pared de la arteria se espesa como el resultado de una acumulación de materiales grasos como el colesterol. Es un síndrome que afecta a los vasos sanguíneos arteriales, una respuesta inflamatoria crónica en las paredes de las arterias, en gran parte debido a la acumulación de glóbulos blancos macrófagos y promovida por las lipoproteínas de baja densidad (proteínas plasmáticas que transportan el colesterol y los triglicéridos) y sin una adecuada eliminación de grasas y colesterol de los macrófagos por las lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés) funcionales. Se refiere comúnmente como un endurecimiento o engrosamiento de las arterias. Es causado por la formación de múltiples placas dentro de las arterias. La aterosclerosis es una enfermedad crónica que permanece asintomática durante décadas.

La placa ateromatosa se divide en tres componentes distintos. el ateroma, que es la acumulación nodular de un material blando, escamoso, de color amarillento en el centro de grandes placas, compuesta de macrófagos cercanos al lumen de la arteria áreas fundamentales de cristales de colesterol calcificación en la núcleo exterior de lesiones mayores/más avanzadas.

Las lesiones ateroscleróticas, o placas ateroscleróticas están separadas en dos grandes categorías: estable e inestable (también llamadas vulnerables). La patobiología de lesiones ateroscleróticas es muy complicada, pero en general, las placas ateroscleróticas estables, que tienden a ser asintomáticas, son ricas en matriz extracelular y células del músculo liso, mientras que, las placas inestables son ricas en macrófagos y células espumosas y la matriz extracelular que separa la lesión desde el lumen arterial (también conocido como capa fibrosa) es por lo general débil y propenso a la ruptura. Las rupturas de la capa fibrosa, exponen el material trombogénico, como colágeno a la circulación y, eventualmente, inducen la formación de trombos en el lumen. Tras la formación, los trombos intraluminales pueden ocluir las arterias directamente (es decir, oclusión coronaria), pero más a menudo se separan, se mueven en la circulación y, eventualmente ocluyen las ramas corriente adelante más pequeñas que causan el tromboembolismo (por ejemplo, la apoplejía es causada a menudo por la formación de trombos en las arterias carótidas). Aparte del tromboembolismo, las lesiones ateroscleróticas expandidas crónicamente pueden causar el cierre completo del lumen. Curiosamente, lesiones expandidas crónicamente a menudo son asintomáticas hasta la estenosis del lumen es tan grave que el suministro de sangre a los tejidos corriente adelante es insuficiente que resulta en la isquemia.

Estas complicaciones de aterosclerosis avanzada son crónicas, lentamente progresivas y acumulativas. Más comúnmente, placa blanda se rompe repentinamente (ver la placa vulnerable), causando la formación de un trombo que reducirá rápidamente o detiene el flujo sanguíneo, que lleva a la muerte de los tejidos alimentados por la arteria en aproximadamente 5 minutos. Este evento catastrófico se llama un infarto. Uno de los escenarios reconocidos más común se llama trombosis coronaria de una arteria coronaria, que causa un infarto de miocardio. Peor aún es el mismo proceso en una arteria en el cerebro, comúnmente llamada apoplejía. Otro escenario común en la enfermedad muy avanzada es la claudicación del suministro de sangre insuficiente a las piernas, comúnmente debido a una combinación de la estenosis y los segmentos aneurismáticos estrechado con coágulos. Dado que la aterosclerosis es un proceso en todo el cuerpo, eventos similares ocurren también en las arterias que van al cerebro, los intestinos, los ríñones, las piernas, etc. Muchos infartos implican sólo cantidades muy pequeñas de tejido y se denominan clínicamente silenciosos, debido a que la persona que tiene el infarto no se da cuenta del problema, no busca ayuda médica o cuando lo hace, los médicos no reconocen lo que ha sucedido.

F. Colocación de Stent En la medicina, un stent es un tubo artificial o manguito insertado en un paso/conducto natural en el cuerpo para prevenir, o contrarrestar, una constricción de flujo localizada inducida por la enfermedad. El término también puede referirse a un tubo usado para sujetar temporalmente tal conducto natural abierto para permitir el acceso para la cirugía. Un stent coronario es un tubo colocado en las arterias coronarias que irriga el corazón, para mantener las arterias abiertas en el tratamiento de la enfermedad coronaria. Se usa en un procedimiento llamado intervención coronaria percutánea (PCI, por sus siglas en inglés). Los stents reducen el dolor en el pecho, pero no han mostrado mejorar la supervivencia, excepto en infarto de miocardio agudo. Los stents y procedimientos similares se usan en los vasos no coronarios, por ejemplo, en las piernas en la enfermedad arterial periférica.

El tratamiento de una arteria coronaria bloqueada ("estenosis") con un stent sigue las mismas etapas como otros procedimientos de angioplastia con algunas diferencias importantes. El cardiólogo intervencionista usa la angiografía para evaluar la localización y estimar el tamaño de la obstrucción ("lesión") al inyectar un medio de contraste a través del catéter guía y ver el flujo de sangre a través de las arterias coronarias corriente adelante. El ultrasonido intravascular (IVUS, por sus siglas en inglés) puede usarse para evaluar el grosor de la lesión y la dureza ("calcificación"). El cardiólogo usa esta información para decidir si se debe tratar la lesión con un stent, y si es así, qué tipo y tamaño. Los stents eluyentes de fármacos son más a menudo vendidos como una unidad, con el stent en su forma colapsada unida en la parte exterior de un catéter de balón. Fuera de los EE.UU., los médicos pueden realizar la "implantación directa de stent" donde el stent se insertó a través de la lesión y se expandió. La práctica común en los EE.UU. es predilatar el bloqueo antes de suministrar el stent. Predilatación se consigue insertando la lesión con un catéter de balón ordinario y expandiéndola a diámetro original del vaso. El médico retira el catéter y se inserta el stent en su catéter de balón a través de la lesión. El médico expande el balón el cual deforma el stent de metal a su tamaño expandido. El cardiólogo puede "personalizar" el ajuste del stent para que coincida con la forma del vaso sanguíneo, al usar IVUS para guiar el trabajo.

Los stents de las arterias coronarias, comúnmente un marco de metal, pueden colocarse dentro de la arteria para ayudar a mantenerla abierta. Sin embargo, como el stent es un objeto extraño (no nativo al cuerpo), incita una inmunorespuesta. Esto puede causar que el tejido de la cicatriz (proliferación celular) crezca rápidamente sobre el stent. Además, hay una fuerte tendencia a la formación de coágulos en el sitio donde el stent daña la pared arterial. Dado que las plaquetas están implicadas en el proceso de coagulación, los pacientes posteriormente deben tomar la terapia antiplaquetaria dual, por lo general clopidogrel y aspirina durante un año y la aspirina de forma indefinidamente. Con el fin de reducir el tratamiento, una nueva generación de stent se ha desarrollado con el polímero biodegradable.

Sin embargo, la terapia antiplaquetaria dual puede ser insuficiente para prevenir completamente la formación de coágulos que pueden causar la trombosis del stent; estos y la proliferación celular pueden causar que los stents normales ("metal descubierto") se bloqueen (reestenosis). Los stents eluyentes de fármacos se diseñaron para disminuir este problema; al liberar un fármaco antiproliferativo (fármacos comúnmente usados contra el cáncer o como inmunosupresores), pueden ayudar a evitar esta reestenosis en stent (re-estrechamiento).

G. Combinaciones Cuando las terapias estándar están disponibles para cualquiera de los estados de enfermedad mencionados anteriormente, uno puede aplicar tales terapias estándar en combinación con las formulaciones de fármacos descritas en la presente, incluidas, pero sin limitarse a clopidogrel, aspirina/PPI o combinaciones de los mismos.

V. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar las modalidades preferidas de la invención. Debe apreciarse por los expertos en la técnica que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas descubiertas por el inventor para funcionar bien en la práctica de la invención, y por lo tanto pueden considerarse que constituyen modos preferidos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la técnica deben, a la luz de la presente descripción, apreciar que pueden hacerse muchos cambios en las modalidades específicas que se describen y aún obtener un resultado parecido o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

EJEMPLO 1 - MATERIALES Y MÉTODOS DE ESTUDIO 1 Diseño y Sujetos de Estudio. El estudio de SPACING fue un estudio cruzado, de un solo centro, de etiqueta abierta, aléate-rizado, en voluntarios sanos de 40 años o más. Se realizó el estudio de acuerdo con los principios éticos estándar; se obtuvo el consentimiento por escrito de todos los pacientes. Los criterios de exclusión fueron sujetos con una diátesis hemorrágica o un historial de sangrado gastrointestinal, apoplejía hemorrágica, fármacos ilícitos o abuso de alcohol, coagulopatía, cirugía mayor dentro de 6 semanas antes de la aleatorización, conteo de plaquetas < 100,000/mm3, hematocrito < 25%, creatinina > 4 mg/dl, elevadas enzimas hepáticas, o uso actual de los NSAID, anticoagulantes o fármacos antiplaquetarios distintos de la aspirina. El diseño de estudio se muestra en la FIG. 2.

Se evaluaron los sujetos para optar si 20 µ? de agregación máxima inducida por difosfato de adenosina (ADP, por sus siglas en inglés) previamente a la terapia fue= 70%. Treinta sujetos se asignados aleatoriamente para recibir cada uno de los dos primeros regímenes de tratamiento en un estudio cruzado como sigue: 300 mg de clopidogrel + una tableta de 325 mg de Ecotrin® en el día 1 seguido de 75 mg de clopidogrel + una tableta de 325 mg de Ecotrin® en los días 2-7 (ECASA+C); o 300 mg de clopidogrel + una tableta de PA32540 en el día 1 seguido por 75 mg de clopidogrel + una tableta de PA32540 en los días 2-7 (PA32540+C). Durante los dos primeros períodos de tratamiento, se finalizó una enmienda de protocolo por la junta de revisión institucional para incluir un tercer período de tratamiento. Durante el día 1 de periodo de tratamiento de 3, los sujetos se les administró una tableta de PA32540 por la mañana + una tableta de 300 mg de clopidogrel 10 horas más tarde seguido de una tableta de PA32540 por la mañana + una tableta de 75 mg de clopidogrel 10 horas más tarde en los días 2-7 (PA32540 + C-S). Hubo un período de lavado mínimo de 14 días entre cada período de tratamiento.

Administración del Fármaco de Estudio y Cumplimiento del Protocolo. Se realizó la administración del fármaco de estudio sólo en la unidad de investigación bajo la supervisión del personal de sitio y se incluyó una verificación de la boca para asegurarse de que el fármaco de estudio se habla tragado. Se administra cada dosis de la medicación junto con 240 mi de agua. Durante la terapia sincrónica primero se dio clopidogrel seguido inmediatamente por aspirina o PA32540. Los sujetos de estudio se proporcionaron desayunados e instruidos a no comer hasta 1 hora después de la administración del fármaco. Los sujetos se instruyeron explícitamente por medio de una lista por escrito de no consumir alimentos o líquidos que contengan cafeína durante el estudio. Se supervisó el cumplimiento por el personal de estudio. Después de 6 días, los sujetos se confinaron a la unidad de investigación hasta después de 7 días los procedimientos se completaron para asegurar la adherencia estricta al protocolo de estudio.

Muestreo de Sangre y Orina. Se analizó la orina para cocaína, cannabis, opiáceos, anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas y alcohol se determinó mediante la prueba de aliento a evaluación y a verificación en el día 1 y el día 6 de cada período de tratamiento. Todos los sujetos femeninos en edad reproductiva se les dio una prueba de embarazo a evaluación y a verificación en el día 1 de cada período y ningún sujeto aleatorizado tuvo un resultado positivo. Un resultado de prueba positiva de alcohol, fármacos ilícitos, o embarazo excluiría el sujeto de la participación en el estudio.

Se recolectaron muestras de sangre postratamiento después de ayuno nocturno (= 10 horas) y antes de la dosificación de la mañana. A 24 horas y 7 días después del tratamiento asignado, se recolectaron las muestras de sangre después de un ayuno durante la noche y 1 hora después de la administración de clopidogrel. Se recolectó sangre de la vena antecubital en tubos Vacutainer® (Becton-Dickinson, Franklin Lakes, NJ), después de desechar los primeros 2-3 mi de sangre que fluye libremente; los tubos se llenan a capacidad y invierten suavemente 3 a 5 veces para asegurar una mezcla completa del anticoagulante. Los tubos que contienen 3.2% de citrato trisódico se usaron para agregometría por transmitancia de luz y el ensayo de fosforilación de fosfoproteína estimulada por vasodilatadores (VASP-P, por sus siglas en inglés). Además, se recolectaron dos tubos que contenían 3.2% de citrato sódico (Greiner Bio-One Vacuette® North America, Inc., Monroe, NC) para ensayos de VerifyNow P2Y12 y ASA.

Agregometría por Transmitancia de Luz. Se centrifugaron los tubos de citrato de sangre a 120 g durante 5 minutos para recuperar el plasma rico en plaquetas y más se centrifugaron a 850 g durante 10 minutos para recuperar el plasma pobre en plaquetas. Se almacenaron el plasma rico en plaquetas y las fracciones de plasma pobre en plaquetas a temperatura ambiente para ser usadas dentro de 30 minutos. Se evaluó la agregación de plaquetas como se describió anteriormente. Brevemente, se estimularon las plaquetas con 5 y 20 µ? de ADP, y 2 mM de ácido araquidónico (AA, por sus siglas en inglés). Se evaluó la agregación máxima (PAmax, por sus siglas en inglés) al usar una Lumi-agregómetro Cronológico (Modelo 490-4D) con el paquete de software Aggrolink (Chrono-log Corp., Havertown, PA) (Gurbel et al., 2009).

Ensayo de Fosforilación Fosfoproteína Estimulada con Vasodilatador. La medición de VASP-P es un método para cuantificar la reactividad del receptor P2Y12 y refleja el grado de bloqueo del receptor P2Y12. Se calculó el índice de reactividad plaquetaria (PRI, por sus siglas en inglés) después de medir los niveles de VASP-P [intensidad de fluorescencia promedio (MFI, por sus siglas en inglés)] determinado por anticuerpos monoclonales después de la estimulación con prostaglandina (PGET) (IMF PGE y también PGE1+ADP (IMF PGE, + ADP) de acuerdo con el ensayo de Biocytex comercialmente disponible (Biocytex, Inc, Marsella, Francia). Se calculó el PRI (%) mediante la ecuación [(MFI PGEI)-( FI PGEI + ADP)]/( FI PGEI)X100% (Bonello et al., 2008).

Ensayo de VerifyNow-ASA y P2Y 2. El ensayo de VerifyNow es un sistema de detección óptica basado en turbidimétrico que mide la agregación plaquetaria en la sangre entera (Price et al., 2008; Gurbel et al., 2007). El cartucho de aspirina contiene una preparación liofilizada de gránulos cubiertos con fibrinógeno humano, ácido araquidónico, conservante y amortiguador. El ensayo está diseñado para medir la función plaquetaria en base a las plaquetas activadas de unión a fibrinógeno después de la estimulación. El instrumento mide una señal óptica, reportada como unidades de reacción de aspirina (ARU, por sus siglas en inglés). Para el ensayo de P2Y12, se usa ADP como el agonista, y se reportó la reactividad plaquetaria como unidades de reacción de P2Y12 (PRU, por sus siglas en inglés).

Puntos Finales. La medida del punto final primaria fue la inhibición relativa de la agregación plaquetaria (IPA, por sus siglas en inglés) en el día 7 definida como IPA (%) = [(PA0-PA7)/PA0]x100 donde PA7 fue el máximo de agregación plaquetaria inducida por 20 µ? de ADP (PA2omax) en el día 7 y PA0 fue el máximo 20 µ? de agregación plaquetaria inducida por ADP en la línea de base.

Un punto final secundario fue la IPA en el día 7 al usar la agregación plaquetaria inducida por 2 mM de AA máxima (PAAA. por sus siglas en inglés). Otra IPA inducida por los puntos finales en el día 7 medida por 5 µ de agregación máxima inducida por ADP (PA5max), IPA a partir de dosis posterior en el día 1 de dosis posterior, y la inhibición relativa de las mediciones iniciales de PRI, PRU, ARU. El cambio absoluto a partir de la dosis posterior en el día 1 y a partir de la dosis posterior en el día 7 de la dosis posterior en PA20max (APA2omax)> PA5max (APA5max), PRI (APRI), y PRU (APRU), también se calcularon.

Análisis Estadístico y Cálculo del Tamaño de Muestra. Este estudio requirió 30 sujetos por ramificación de tratamiento (15 por secuencia en un estudio cruzado). Al usar 2.5% de prueba de un solo lado y 90% de energía del tamaño de muestra fue suficiente para rechazar la hipótesis nula de que PA32540+C es Inferior a ECASA+C en un margen de no inferioridad del 10%. El inventor especificó que ECASA+C estaría asociado con una IPA promedio de 40% en el día 7 y una desviación estándar de 12%. El tamaño de la muestra y los cálculos de energía se hicieron bajo el supuesto de que la no inferioridad se pondrá a prueba con la expectativa de que la diferencia entre ECASA+C + C y PA32540 sería de cero. El tamaño de la muestra también proporciona suficientes energía para probar la no inferioridad entre PA32540 + CS y ECASA+C.

El análisis primario fue demostrar la no inferioridad de PA32540+C o PA32540 + C-S en comparación con ECASA+C. Se estableció la no inferioridad si el límite superior de un intervalo de confianza del 95% de doble cara para la diferencia de tratamiento en medio de mínimos cuadrados de IPA (Tratamiento A-Tratamiento B en el día 7 o Tratamiento A-Tratamiento C el día 7) fue= 10% de IPA.

Las comparaciones entre ECASA+C contra PA32540+C para el cambio relativo y el cambio absoluto a partir de la línea de base se realizaron al usar el análisis de varianza (ANOVA) para el diseño cruzado. El modelo ANOVA incluido secuencia, período y tratamiento como efectos fijos, y el sujeto dentro de la secuencia como un efecto aleatorio. Se calculó el 95% de intervalos de confianza para la diferencia entre el medio de mínimos cuadrados de tratamiento (LSM, por sus siglas en inglés). Se usó la prueba t pareada para comparar las diferencias de tratamiento entre PA32540 + CS y ECASA+C y también se usó para comparar las diferencias entre los puntos finales postratamiento. Se realizaron los análisis estadísticos al usar SAS versión 9.1 o superior (Cary, NC) y SPSS versión 13 (SPSS Inc., Chicago, III); p = 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.

EJEMPLO 2 - RESULTADOS PARA EL ESTUDIO 1 Población de Estudio. Se muestran la línea de base demográfica del estudio de cohortes en la Tabla 1. Se inscribieron treinta voluntarios sanos, con una edad promedio de 45 y un índice de masa corporal de 26 kg/m2. Los sujetos eran predominantemente de raza blanca. Treinta sujetos completaron los 2 primeros periodos de estudio, mientras que 28 pacientes completaron el brazo final del estudio. No hubo eventos adversos graves reportados durante todo el estudio. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento se clasificaron como equimosis (durante ECASA+C = 10, PA32540+C = 9 y PA32540 + CS = 7), trastornos gastrointestinales (durante ECASA+C = 1, PA32540+C=1 ), dolor de cabeza (durante PA3254Q+C=1 ), y epistaxis (durante PA32540+C = 1 ).

Efecto de la Aspirina. No hubo diferencias en la agregación inducida por ácido araquidónico previo a la dosis y los ARU entre tratamientos (datos no mostrados). La agregación inducida por ácido araquidónico previa a la dosis fue baja (3-7%) en los 1 y 7 días después de la dosificación de ECASA+C y PA32540 + C. Las mediciones de IPA y de ARU no difirieron entre tratamientos a 24 horas posteriores a la carga y en el día 7 (Tablas 2 y 3).

Análisis Primario. La administración síncrona de PA32540 con clopidogrel no cumplió con el criterio de no inferioridad mientras que la liberación separada responde a la definición de no inferioridad (superior del 95% de Cl para la diferencia en el medio menos cuadrado = 13.2% de IPA contra 9.6% de IPA, respectivamente (Tablas 2 y 3).

Agregometría por Transmitancia de Luz. Un efecto antiplaquetario reducido inducido por omeprazol fue más evidente durante la terapia de mantenimiento con la administración de PA32540 sincrónico y clopidogrel (Tablas 2 y 3). ???5G?,3? y ???20??3? aumentaron de 1 a 7 días posterior a la dosis (p<0.001 para todos los tratamientos (FIGS. 3 y 4). En día 1 posterior a la dosis, el IPA2omax durante PA32540+CS fue ligeramente mayor que el IPA20max durante en ECASA+C. Sin embargo, el IPA20max durante PA32540 + C y el IPA5max durante PA32540 + CS y PA32540+C fue inferior que ECASA + C (Tablas 2 y 3). APA20max y APA5max ambos aumentados al separar la terapia con clopidogrel en sujetos tratados con PA32540 (FIGS. 3 y 4).

El Ensayo de Verify Now-P2Y12 Una atenuación similar en la interacción de omeprazol-clopidogrel mediante la separación de fármacos se observó mediante las mediciones de VerifyNow (Tablas 2 y 3; FIG. 5).

Ensayo de VASP-P. Similar a APA20max y APA5max, APRI también aumentado al separar la terapia con clopidogrel en sujetos tratados con PA32540 (p = 0.05 a 1 y 7 días posterior a la dosis, FIG. 6). La atenuación en la interacción de clopidogrel -omeprazol mediante separación también se evidenció mediante el examen de las diferencias entre los grupos en inhibición relativa del PRI de línea de base, como se muestra en las Tablas 2 y 3. En el día 1 posterior a la dosificación, había una diferencia de 5.2% entre ECASA + C contra PA32540 + C en la inhibición relativa del PRI de línea de base en comparación con una diferencia del -3.4% entre ECASA+C contra PA32540 + CS. En el día 7 la atenuación de la interacción mediante separación también fue evidente. APRI fue mayor en el día 7 en comparación con el día 1 posterior a la dosis en todos los grupos (p < 0.001).

Tabla 2 - Inhibición de la Función Plaquetaria durante la Administración síncrona En el Día 1 posterior a la carga Unidades de reacción de ARU-aspirina; Unidades de reacción de PRU = P2Y12l ADP = difosfato de adenosina; VASP-PRI = índice de reactividad plaquetaria-fosforilación de fosfoproteina estimulada por vasodilatador 1 = Los valores negativos representan aumento en % de inhibición. 2 = Punto final primario.

Tabla 3 - Inhibición de la Función Plaquetaria Durante la Administración de Separación Unidades de reacción de ARU-aspirina; Unidades de reacción de PRU = P2Y 2, ADP = difosfato de adenosina; VASP-PRI = Índice de reactividad plaquetaria-fosforilación de fosfoproteína estimulada por vasodilatador 1 = Punto final primario.

EJEMPLO 3 - ANÁLISIS DE ESTUDIO 1 Esta es la primera evaluación farmacodinámica de las propiedades antiplaquetarias de PA32540, un nuevo producto de combinación de 325 mg de aspirina CE y 40 mg de omeprazol de liberación inmediata durante la administración síncrona y separada después de una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg y un mantenimiento de 75 mg de dosis diaria. Las principales conclusiones de este estudio son las siguientes: (1) una estrategia de retraso en la administración de clopidogrel durante 10 horas con terapia de PA32540 atenúa la interacción farmacodinámica causada por la administración síncrona durante la carga y la terapia de mantenimiento, como se midió por múltiples métodos ampliamente investigados; (2) la respuesta antiplaquetaria medida después de la estimulación por el ácido araquidónico es la misma después de PA32540 y la administración de aspirina con cubierta entérica; y (3) la interacción de clopidogrel-omeprazol fue más revelada mediante el ensayo de P2Y12 VerifyNow y parecía ser más prominente durante la terapia de mantenimiento.

Muchos estudios han intentado dilucidar y establecer el alcance de la interacción clínica entre clopidogrel y los PPI, en particular omeprazol (Gurbel et al., 2010). Estos estudios han involucrado análisis de resultados clínicos retrospectivos. El clopidogrel y el ensayo de Optimización de Eventos Gastrointestinales (COGENT-1) es la única investigación prospectiva aleatorizada que evaluó los resultados clínicos de pacientes tratados con la terapia dual antiplaquetaria con o sin tratamiento con PPI. En el ensayo de COGENT-1 de liberación prolongada con 20 mg de omeprazol se combinó con 75 mg de clopidogrel en una nueva preparación (CGT-2168). La COGENT-1 se terminó prematuramente después de la inscripción de 3627 de 5,000 pacientes planificados (Siller-Matula et al., 2009). Sin embargo, los datos disponibles no sugieren diferencias en los resultados isquémicos entre pacientes tratados con CGT-2168 + aspirina de cubierta entérica contra clopidogrel+aspirina de recubierta entérica (Siller-Matula et al., 2009). Recientemente, Siller-Matula et at realizaron una revisión sistemática y meta-análisis de estudios que incluyen 152,138 pacientes, y concluyeron que la coadministración de los PPT y clopidogrel aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares mayores combinados por un 29% y el riesgo del infarto de miocardio por un 31%. 3Sin embargo, el tratamiento con PPI redujo el riesgo de desarrollar sangrado gastrointestinal por un 50% (Bhatt et al., 2010).

Múltiples estudios farmacodinámicos han evaluado la interacción de PPI-clopidogrel (Gurbel et al., 2010; Angiolillo et al., 2011; Ferreiro er al., 2010; Gilard et al., 2008; Sibbing et al., 2009; Wurtz er al., 2010; Giraud et al., 1997). Una inhibición plaquetaria reducida medida por VASP-P en una población de PCI durante la terapia dual antiplaquetaria asignada aleatoriamente a terapia con 20 mg diarios de omeprazol sincrónicos fue reportada primero por Gilard et at. (2008). En un estudio observacional transversal de 1,000 pacientes, pacientes consecutivos bajo tratamiento de mantenimiento de clopidogrel y programado para una angiografía coronaria de control, Sibbing et at. (2009) demostraron que la agregación plaquetaria inducida por ADP medida con agregometría plaquetaria de múltiples electrodos fue significativamente mayor en pacientes tratados con omeprazol (295.5 [193.5-571.2] AU*min) en comparación con los pacientes sin tratamiento con omeprazol (220.0 [143.8-388.8] AlTmin; p = 0.001).21 Recientemente, Angiolillo et at. (2011) resumieron los efectos diferenciales de 80 mg diarios de omeprazol sobre la farmacodinamia del tratamiento con clopidogrel (sin terapia con aspirina) (300 mg de carga/75 mg diarios de mantenimiento) en los estudios de sujetos sanos, en ausencia de tratamiento con aspirina. Durante la agregación plaquetaria de terapia con clopidogrel y PRI aumentó significativamente e IPA disminuyó independientemente a partir del momento de la administración de omeprazol. Un estudio similar que usa la dosis de 40 mg más común de omeprazol en ausencia de la terapia con aspirina demostró una reducción en efecto antiplaquetario cuando se administraron los fármacos juntos o por separado durante la fase de mantenimiento del tratamiento. Sin embargo, la reactividad plaquetaria evaluada por la agregometría por transmitancia de luz fue mayor durante la terapia con omeprazol, pero no llegó a un umbral de significación estadística.

Los resultados de estudios publicados anteriormente parecen ser discordantes con la atenuación en la interacción que el inventor observó con la administración separada de PA32540 y clopidogrel (Angiolillo et al., 2011; Ferreiro et al., 2010). Esta discordancia puede explicarse por una o más de las diferencias. En el estudio de SPACING, el inventor ha seleccionado la dosis más baja más comúnmente usada de 40 mg en lugar de 80 mg de omeprazol. Si la interacción es debido al resultado de la inhibición competitiva en CYP2C19, las concentraciones plasmáticas más bajas de omeprazol se producen menos interacción fármaco-fármaco. PA32540 tiene una formulación de omeprazol de liberación inmediata con máximos niveles en plasma a 30 minutos. Se observó la interacción fármaco-fármaco a 1 día posterior a la dosis cuando se dosificó junta, pero no cuando se dosificó por separado. Esta observación sugiere una inhibición competitiva inmediata ya que la administración sincrónica llevaría a la superposición de altos niveles plasmáticos de omeprazol y clopidogrel (máximos niveles plasmáticos a 30-60 minutos). Pero, con niveles plasmáticos de omeprazol de dosificación separada se espera sean indetectables en el momento de los máximos niveles plasmáticos de clopidogrel en el día 1 posterior a la dosis. En el día 7 posterior a la dosis se observó también un efecto sobre la agregación plaquetaria cuando se administraron dosis juntas y menos cuando las dosis estaban separadas. En el estudio de SPACING, los sujetos se trataron con 325 mg de aspirina que puede tener efectos sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP. En los estudios previos de separación de fármacos, se excluyó la aspirina.

Este estudio es discordante con los estudios previos que demuestran que el omeprazol atenúa la biodisponibilidad a la aspirina, y el efecto de la aspirina sobre la agregación plaquetaria (Wurtz et al., 2010; Giraud et al., 1997). Aquí, el inventor no encontró diferencias en los efectos antiplaquetarios medidos por la estimulación del ácido araquidónico en sujetos tratados con PA32540 contra ECASA. Un estudio previo realizado por el grupo del inventor demostró mayor reducción en niveles de 11-deshidro tromboxano B2 de orina en los sujetos tratados con PA32540 contra 81 mg de ASA de cubierta entérica (Gurbel er al., 2009).

El presente estudio consistió de voluntarios sanos= 40 años de edad; hallazgos similares pueden no ocurrir en el análisis de la función plaquetaria en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria. En segundo lugar, el estudio no evaluó la farmacocinética, que puede haber dilucidado un mecanismo para la interacción reducida que ocurre después de la terapia separada. No se realizó el genotipado para determinar la función de pérdida de CYP 2C19 y el estado del portador de alelo de aumento de función. Asimismo, el inventor no comparó la respuesta antiplaquetaria del clopidogrel entre las formulaciones de liberación inmediata de omeprazol en PA32540 y omeprazol de liberación retrasada. Finalmente, similar a los estudios anteriores, el inventor sólo evaluó la interacción durante un corto período de tiempo. La extrapolación de estos datos a los efectos a largo plazo sería altamente especulativa. Diferentes efectos farmacodinámicos de la terapia separada de los observados en el estudio actual pueden ocurrir en pacientes tratados con otros agentes metabolizados por la trayectoria de CYP2C19.

En conclusión, el inventor reporta que el espaciado de PA32540 y la terapia con clopidogrel redujeron significativamente la interacción farmacodinámica observada durante la administración síncrona. Estudios adicionales que evaluaron una estrategia que los espacios de PA32540 y la terapia con clopidogrel están garantizados para confirmar las observaciones de los inventores.

EJEMPLO 4 - MATERIALES Y MÉTODOS DE ESTUDIO 2 Objetivos: El objetivo principal de este ensayo para evaluar la agregación plaquetaria inducida por difosfato de adenosina (ADP, por sus siglas en inglés) tras la liberación de clopidogrel, 81 mg de aspirina EC y 40 mg de omeprazol EC, todos dosificados concomitantemente, y PA32540 y clopidogrel dosificados por separado. En segundo lugar, el objetivo fue evaluar la agregación plaquetaria inducida con ácido araquidónico (AA, por sus siglas en inglés) tras la liberación de clopidogrel, 81 mg de aspirina EC y 40 mg de omeprazol EC, todos dosificados concomitantemente, y PA32540 y clopidogrel dosificados por separado. Por último, se evaluó la seguridad de cada uno de los brazos de tratamiento.

Metodología: Esta fue un estudio cruzado de un solo centro de etiqueta abierta, aleatorizado, en aproximadamente 30 sujetos sanos de 40 años o más. Se administraron los fármacos de estudio a cada sujeto después de haberse asignado aleatoriamente para recibir cada uno de los dos regímenes de tratamiento en un estudio cruzado de dos trayectorias como sigue: Tratamiento A - Dosificación de AM de una tableta de PA32540 seguido de aproximadamente 10 horas más tarde por 300 mg de clopidogrel (300 mg de Plavix®) en el Día 1, y después dosificación de AM de una tableta de PA32540 seguido de aproximadamente 10 horas más tarde por 75 mg de clopidogrel (75 mg de Plavix®) en los Días 2-7.

Tratamiento B - 300 mg de clopidogrel (300 mg de Plavix®) + una tableta de 81 mg de aspirina CE (81 mg de Bayer®) + una cápsula de 40 mg de omeprazol CE (40 mg de Prilosec®) dosificados concomitantemente en el Día 1 , y 75 mg de clopidogrel (75 mg de Plavix®) + una tableta de 81 mg de aspirina EC (81 mg de Bayer®) + una cápsula de 40 mg de omeprazol EC (40 mg de Prilosec®) dosificados concomitantemente en los días 2-7.

El diseño de estudio consistió de un periodo de evaluación y dos períodos de tratamiento de siete días con un período de lavado de al menos 14 días entre períodos.

Evaluación (Días -28 a -1): Después de obtener el consentimiento informado, los sujetos se sometieron a valoraciones para calificar a participar en el estudio. Se realizaron las valoraciones de evaluación consistentes de una revisión de criterio de inclusión/exclusión, historia clínica, ECG, pruebas de laboratorio clínico (hematología, química y análisis de orina), cribado de fármaco en orina, una prueba de embarazo para las mujeres, un examen físico que incluye signos vitales y una revisión de medicaciones concomitantes. Una muestra de sangre se extraerá para determinar la agregación plaquetaria (= 70% para elegibilidad) y pruebas portadoras de CYP2C19. Las valoraciones no se producen necesariamente en el mismo día, pero antes de progresar al período de tratamiento de estudio. Ninguna toronja o jugo de toronja podría ser ingerido dentro de los 10 días antes de la dosificación o durante el período de estudio.

Los sujetos elegibles se instruyeron para abstenerse del consumo de alcohol durante el período de tratamiento. El consumo de alcohol mínimo (no más de dos unidades por día, en promedio, por ejemplo, no más de dos botellas de cerveza o no más de dos vasos de vino) se permitió hasta 48 horas antes de cada período de tratamiento. A los sujetos también no se les permitió beber ninguna bebida con cafeína, o comer cualquier chocolate oscuro durante 48 horas antes del Día 1 de muestra de sangre. A los sujetos se les requirió ayunar 10 horas antes del Día 1 de extracción de sangre.

Día 1: Después de al menos 10 horas de ayuno durante la noche, se revisaron los fármacos concomitantes, se revisaron los eventos adversos y se registraron como sea apropiado, se registraron los signos vitales, y se realizó un cribado de fármaco en orina y una prueba de embarazo para las mujeres. Se obtuvieron las muestras de sangre antes de la dosis de AM para el Cronólogo de evaluación de agregación plaqgetaria de línea de base (20 µ? de ADP y 2 mM de AA usados por separado como agonistas). Se asignaron los sujetos aleatoriamente para recibir ya sea el Tratamiento A o el Tratamiento B en la mañana con 240 mi de agua. Se les sirvió a los sujetos un desayuno estándar de aproximadamente una hora después de la dosificación y liberada desde la unidad. Los sujetos en el Tratamiento A regresaron a la unidad de Fase 1 de PM para recibir clopidogrel al menos 10 horas después - aproximadamente una hora antes de la cena.

Días 2-6: Los sujetos reportados a la Unidad de investigación cada mañana sobre una base de pacientes externos para recibir el régimen de tratamiento asignado con 240 mi de agua. Los sujetos se sirven un desayuno estándar de aproximadamente una hora después de la dosificación de AM y liberada desde la unidad. Los sujetos en el Tratamiento A regresaron a la unidad de Fase 1 de PM para recibir clopidogrel al menos 10 horas después - aproximadamente una hora antes de la cena. En la mañana del Día 5 de tratamiento, los sujetos se les recordaron no beber ninguna bebida con cafeína, o comer cualquier chocolate oscuro hasta después de la toma de muestras de sangre el Día 7. Se revisaron los medicamentos concomitantes y se registraron los eventos adversos, como sea apropiado. El tratamiento en el Día 6, se realizó un cribado de fármaco en orina en todos los sujetos.

Día 7: Tratamiento A. Después de al menos 10 horas de ayuno durante la noche, los sujetos recibieron PA32540 con 240 mi de agua en la mañana y nos sirvieron un desayuno estándar de aproximadamente una hora después de la dosificación. Aproximadamente dos horas después de la dosificación, se obtuvo una muestra de sangre para la evaluación de agregación plaquetaria inducida por AA. Los sujetos volvieron a la unidad de Investigación para dosificación con PM de clopidogrel al menos 10 horas después de la dosificación con AM de PA32540 y aproximadamente dos horas más tarde tuvo una muestra de sangre tomada para la evaluación de agregación plaquetaria inducida por ADP. Los sujetos se dieron de alta después de que se completaron todos los procedimientos relacionados de estudio.

Tratamiento B: Después de al menos 10 horas de ayuno durante la noche, los sujetos recibieron clopidogrel, 81 mg de aspirina CE y 40 mg de omeprazol EC todo dosificados concomitantemente con 240 mi de agua en la mañana y disfrutaron de un desayuno estándar aproximadamente una hora después de la dosificación. Aproximadamente dos horas después de la dosificación, los sujetos tenían una muestra de sangre tomada para evaluación de agregación plaquetaria inducida por AA y por ADP. Los sujetos se dieron de alta después de que se completaron todos los procedimientos relacionados al estudio.

Periodo de Lavado: Había al menos un período de lavado de 14 días entre la última dosis en el Período 1 y la primera dosis en el Período 2, donde se repitieron los procedimientos anteriores (desde el Día 1) después de que los sujetos se cruzaron para el otro régimen de tratamiento. Se registraron los eventos adversos clínicos y se revisaron los medicamentos concomitantes y se registraron a lo largo de este período.

Fin de las Evaluaciones de Estudio: Antes de la descarga de la unidad de Investigación en el día 7 de tratamiento Período 2, se completaron los siguientes procedimientos: signos vitales, extracción de sangre para análisis de laboratorio clínico, recolección de orina para análisis urinario, recolección de eventos adversos y medicación concomitante. Se llevaron a cabo estos procedimientos cada vez que un sujeto suspendió el estudio prematuramente.

Diagnóstico y criterio principal para inclusión/exclusión: Un sujeto fue elegible para su inclusión en este estudio si se aplicaron todos los siguientes criterios: 1. Sujetos masculinos, mujeres no lactantes no embarazadas que son de 40 años o más en el momento de la dosificación inicial. 2. Sujetos femeninos son elegibles para participar en el estudio si son de: a) potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada); o b) en edad fértil, tiene una prueba de embarazo negativa en la Evaluación, y al menos uno de los siguientes casos o se acuerde por el sujeto: • Esterilización femenina o esterilización de la pareja masculina; o, • Anticoncepción hormonal mediante ruta oral, implante, inyectables, anillo vaginal; o, • Cualquier dispositivo intrauterino (IDUU, por sus siglas en inglés) con datos publicados muestran que el índice de fallos esperada más baja es menor del 1% por año; • Método de doble barrera (2 barreras físicas o 1 barrera física más espermicida); o • Cualquier otro método con datos publicados muestran que el Indice de fallos esperada más baja es menor de 1% por año 3. El estado físico dentro de los límites normales para la edad y en consonancia con las observaciones en la evaluación. 4. Capaz de entender y cumplir con los procedimientos de estudio requeridos y capaces y dispuestos a proporcionar su consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de estudio se llevaron a cabo.

Un sujeto no fue elegible para este estudio, si uno o más de los siguientes criterios aplicados: 1. Historia de hipersensibilidad, alergia o intolerancia al omeprazol u otros inhibidores de bomba de protones (PPI, por sus siglas en inglés). 2. Historia de hipersensibilidad, alergia o intolerancia a la aspirina o cualquier NSAID y/o antecedentes de síntomas inducidos por NSAID de asma, rinitis y/o pólipos nasales. 3. Historia de hipersensibilidad o intolerancia al clopidogrel. 4. Historia de hepatitis B o C, una prueba positiva para el antígeno de superficie de hepatitis B, anticuerpos de hepatitis C, una historia de infección del virus de inmunodeficiencia humana (HIV, por sus siglas en inglés) o demostración de anticuerpos contra VIH. 5. Historia de malignidad, tratada o no tratada, dentro de los últimos cinco años, con la excepción de células básales tratadas exitosamente o carcinoma de células escamosas de la piel. 6. Evidencia de trastorno cardio - cerebrovascular o no controlada, o inestable, lo que en opinión del investigador, podría poner en peligro un tema si él/ella fuera a participar en el estudio. 7. Presencia de una enfermedad aguda no controlada o una enfermedad médica crónica, por ejemplo, trastorno Gl, diabetes, hipertensión, trastorno de la tiroides, trastorno de sangrado, infección, que en opinión del investigador pueda poner en peligro un sujeto si él/ella fuera a participar en el estudio o interferir con el objetivo de este estudio. 8. Esquizofrenia o trastorno bipolar. 9. Trastorno Gl o cirugía que lleva a la absorción de fármaco deteriorada. 10. Participación en cualquier estudio de un tratamiento en investigación en las 4 semanas antes de la evaluación, o participación en otro estudio en cualquier momento durante este estudio. 11. < 70% de la agregación plaquetaria en la evaluación. 12. Donación de sangre o plasma dentro de las 4 semanas del estudio. 13. Uso de PPI o cualquier agente inductor/inhibidor de enzima dentro de 4 semanas antes de la dosificación. 14. índice de Masa Corporal fuera del intervalo de 19-32 kg/m2 en la evaluación. 15. Tomar cualquiera de los fármacos o suplemento nutricional que no estén aprobados por el Investigador Principal dentro de las 4 semanas de la primera administración del fármaco de estudio y durante el estudio. 16. Tomar cualquier fármaco antiplaquetario 2 semanas de la visita de evaluación o durante el estudio, o más de dos dosis de 325 mg de aspirina o de más de 2 dosis de cualquiera de los otros NSAID dentro de 14 días previos a la visita de evaluación. 17. Uso de cualquier producto de tabaco (incluyendo productos para dejar de fumar que contienen nicotina) durante al menos tres meses antes de la evaluación y durante los periodos de tratamiento y lavado. 18 Historia (en el último año) sugestiva de abuso de alcohol o fármacos o dependencia, o por uso de alcohol excesivo (> 2 unidades por día en promedio, por ejemplo, > 2 botellas de cerveza, > 2 vasos de vino) o uso de alcohol como de 48 horas antes y durante los períodos de tratamiento. 19. Cualquier valor de laboratorio de evaluación anormal que es clínicamente significativo en la opinión del investigador. 20. Cualquier electrocardiograma de línea de base anormal clínicamente significativo (ECG, por sus siglas en inglés). 21 Ingestión de toronja o jugo de toronja dentro de los 10 días de tratamiento o durante el estudio. 22. Cribado de fármacos ilícitos positiva. 23. Los sujetos que están de alguna manera bajo la supervisión del investigador principal de este estudio. 24. Participación posterior en otro estudio de investigación clínico de PA32540.

Producto de investigación, dosis y modo de administración: Tableta de PA32540 (325 mg de aspirina de liberación retrasada más 40 mg de omeprazol de liberación inmediata) administrada oralmente una vez al día por la mañana.

Duración del tratamiento: Dos tratamientos de siete días, con un período de lavado de 14 días entre tratamientos.

Terapia de referencia, dosis y modo de administración: Tratamiento A (grupo PA32540) - • Tabletas de Clopidogrel (Plavix®), 10 horas después de PA32540 - Una dosis de carga de 300 mg en la Tarde en el Día 1 - Una dosis de mantenimiento de 75 mg en la tarde en ios Días 2-7 Tratamiento B - • Una tableta de 81 mg de aspirina CE (Bayer®) más una cápsula de 40 mg de omeprazol CE (Prilosec ®) más una tableta de Clopidogrel (Plavix®) de 300 mg (dosis de carga) todas tomadas concomitantemente en la mañana en el Día 1.

• Una tableta de 81 mg de aspirina CE (Bayer®) más una cápsula de 40 mg de omeprazol CE (Plavix®) más una tableta de Clopidogrel (Prilosec®) de 75 mg (dosis de mantenimiento) todas tomadas concomitantemente en la mañana en los días 2 - 7.

Criterio para evaluación: Eficacia: Pruebas de agregación plaquetaria; Cronólogo al usar 20 µ? de ADP y 2 mM de AA como agonistas.

Seguridad: Signos vitales, pruebas de laboratorio clínico y eventos adversos.

Tamaño de muestra: Se calculó el tamaño de muestra para este estudio al usar el software estadístico nQuery Advisor versión 6.0. Un tamaño de muestra de 30 pacientes en cada tratamiento (15 por secuencia en un estudio cruzado) tiene > 90% de energía para detectar una diferencia promedio de 10 en inhibición de agregación plaquetaria (IAP, por sus siglas en inglés) entre PA32540 más clopidogrel dosificado por separado y 81 mg de aspirina CE más 40 mg de omeprazol CE y clopidogrel dosificado concomitantemente al usar una prueba t de dos muestras al 5% de nivel de significación de dos lados asumiendo que el IPA promedio de PA32540 más clopidogrel dosificado por separado es 40 y la desviación estándar de las diferencias de tratamiento es 14.

Análisis de agregación plaquetaria: La medida de punto final fue IPA definida como IPA (%) = [1-PA7/PA0] x 100 donde PA7 es la agregación plaquetaria (PA, por sus siglas en inglés) en el día 7 y PAO es la agregación plaquetaria en la línea de base. Se analizó el IPA al usar los análisis de varianza (ANOVA). El modelo ANOVA incluye la secuencia, el período y el tratamiento como efectos fijos, y los sujetos dentro de la secuencia como un efecto aleatorio. Se probaron las diferencias promedio de los tratamientos y se reportaron los valores p. Se calcularon las diferencias entre los medios de mínimos cuadrados (LS, por sus siglas en inglés) de tratamiento y los intervalos de confianza del 95% asociado.

Análisis de Seguridad: Se codificaron los eventos adversos usando el MedDRA (Diccionario Médico para Actividades Reguladoras) y se resumen para cada tratamiento mediante SOC y el término preferido. Se presentaron las tabulaciones y los listados de los valores de los signos vitales y las pruebas de laboratorio clínico.

EJEMPLO 5 - RESULTADOS DE ESTUDIO 2 Como se muestra por los datos que siguen, se da el PA32450 (325 mg de aspirina con cubierta entérica y 40 mg de omeprazol de liberación inmediata) en combinación con clopidogrel, dosificado al menos 10 horas de diferencia, resultó en significativamente mejor inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP en comparación con el estándar actual de cuidado (81 mg de aspirina con cubierta entérica, 40 mg de omeprazol con cubierta entérica y clopidogrel). La mejora fue de aproximadamente 20%. Las Tablas 4-27 muestran los detalles del estudio.

Tabla 4 Disposición del Sujeto Todos los sujetos aleatorizados Población de seguridad 30 (100%) Población de ITT 30 (100%) Población de PP 29 (97%) Estudio Completado 29 (97%) Retirado Prematuramente 1 (3%) Razón principal para Retiro Evento Adverso 1 (3%) Pérdida al Seguimiento 0 Estudio terminado por el Patrocinador 0 Consentimiento de Retiró 0 falta de eficacia 0 Otros 0 Tabla 5 Demog rafía Población de Seg u ridad Total (N=30) Edad (años) N 30 Promedio (SD) 49.3 (5.7) Mediana 49.5 in - Max 40-62 Género N 30 Masculino 13 (43%) Femenino 17 (57%) Raza N 30 Blanca 23 (77%) Negra/Afroamericana 6 (20%) Asiática 1 (3%) Indio Americano o Nativo de Alaska Nativo de Hawai u Otras Islas del Pacífico Origen étnico N = 30 Hispano o Latino No Hispano o Latino 30(100%) Tabla 6 Demografía Población de Seguridad Altura (cm) N 30 Promedio (SD) 171.96(10.05) Mediana 170.82 Min - Max 154.9-193.0 Peso (kg) N 30 Promedio (SD) 79.38(15.93) Mediana 77.11 Min - Max 50.8-115.7 Indice de Masa Corporal N (kg/mA2) Promedio (SD) 26.675 (3.696) Mediana 26.345 Min - Max 19.22-32.00 Tabla 7 Historia de Médica Población de Seguridad Condición Condición Médica Condición actual Pasada (N = 30) (N = 30) Trastornos de la sangre y del sistema linfático 0 0 Cardiovascular 3(10%) 0 Trastornos congénitos, familiares y genéticos 0 0 Trastornos del oído y del laberinto 0 0 Condición Condición Médica Condición actual Pasada (N = 30) (N = 30) Trastornos endocrinos 8 (27%) 3 (10%) Trastornos oculares 0 0 Trastornos gastrointestinales 0 2 (7%) Trastornos hepatobiliares 0 1 (3%) Trastornos del sistema inmunológico 5 (17%) 0 Infecciones e infestaciones 1 (3%) 1 (3%) Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos 1 (3%) 6 (20%) Trastornos del metabolismo y nutricionales 1 (3%) 0 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo 2 (7%) 1 (3%) Neoplasias malignas, benignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos) 0 1 (3%) Trastornos del Sistema Nervioso 3 (10%) 0 Trastornos psiquiátricos 2 (7%) 0 Trastornos renales y urinarios 1 (3%) 0 Trastornos del sistema reproductor y de mama 0 2 (7%) Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos 2 (7%) 1 (3%) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo 0 0 Procedimientos quirúrgicos y médicos 0 19 (63%) Trastornos vasculares 1 (3%) 1 (3%) Tabla 8 ECG en Evaluación Población de Seguridad Resultado TOTAL (N = 30) Normal 22 (73%) Anormal, no significativo clínicamente 8 (27%) Anormal, significativo clínicamente 0 Tabla 9 Medicamentos Concomitantes Población de Seguridad Sistema de clasificación de órganos/Término preferido TOTAL (N = 30) Sujetos con Cualquiera de los Medicamentos concomitantes 9 (30%) ANTIDEPRESIVOS 3(10%) BUPROPIÓN 1 (3%) BROMHIDRATO DE CITALOPRAM 1 (3%) FLUOXETINA 1 (3%) HIDROCLORURO DE PAROXETINA 1 (3%) TRAZODONA 1 (3%) OTROS ANALGÉSICOS Y ANTIPIRÉTICOS 3(10%) PARACETAMOL 3(10%) PREPARACIONES TIROIDEAS 2 (7%) LEVOTIROXINA SÓDICA 2 (7%) Sistema de clasificación de órganos/Término preferido TOTAL (N = 30) ANTIHISTAMÍNICOS PARA USO SISTÉMICO 1 (3%) CLORHIDRATO DE CETIRIZINA 1 (3%) ANSIOLÍTICOS 1 (3%) LORAZEPAM 1 (3%) SUPRESORES DE LA TOS EXCL. 1 (3%) COMB. CON EXPECTORANTES CODEÍNA 1 (3%) FÁRMACOS QUE AFECTAN LA 1 (3%) ESTRUCTURA ÓSEA Y MINERALIZARON Tab la 1 0 Med ica mentos C o n com ita ntes Pob lació n de Seg u ridad Sistema de clasificación de órganos/Término preferido TOTAL (N = 30) FOSAVANCE 1 (3%) OTROS UROLÓGICOS, INCL. 3 (10%) DARIFENACINA ANTIESPASMÓDICA PSYCHOSTIM., AGENTES USADOS 1 (3%) PARA TDAH Y NOOTRÓPICOS CLORHIDRATO DE METILFENIDATO VITAMINA A Y D, INCL. 1 (3%) COMBINACIONES DE LAS DOS VITAMINA D NOS 1 (3%) Tabla 11 Análisis de Porcentaje de Inhibición de la Agregación Plaquetaria (IAP, por sus siglas en inglés) en el Día 7 entre los Tratamientos A y B de Población de ITT Punto final Tratamiento N Promedio Estd Mediana CV Mínimo Máximo 2 mM de AA A 29 93.7 1.71 94.51 2 90.00 96.20 B 30 90.09 20.48 95.12 23 0.00 98.78 20 pM de ADP A 29 46.58 19.99 39.26 43 22.03 89.22 B 30 39.37 19.38 38.62 49 4.94 74.59 Incluye el valor de la línea de núcleo en el modelo.

A=PA32540+Clopidogrel (Dosificado a 10 horas de separación) B = 81 mg de Aspirina EC + 40 mg de Omeprazol EC + clopidogrel Tabla 12 Análisis de Porcentaje de inhibición de la Agregación Plaquetaria (IAP, por sus siglas en inglés) en el día 7 Entre los tratamientos A y B de Población de ITT Promedio de LS (SE) Promedio de LS 95%deCI Diferencia (SE) Punto final A B Comparación Inferior Superior Valor p 2mM de 91.86 (1.27) 92.06 (1.25) A-B -0.21 (1.66) ^3~6? 3 9 0.901 AA 20pMde 46.50 (3.55) 39.25 (3.53) A-B 7.24 (2.27) 2.57 11.91 0.004 ADP Incluye el valor de la línea de núcleo en el modelo.

A=PA32540 + Clopidogrel (Dosificado a 10 horas de separación) B = 81 mg de Aspirina EC + 40 mg de Omeprazol EC + clopidogrel Tabla 13 Análisis de Porcentaje de Inhibición de la Agregación Plaquetaria (IAP, por sus siglas en inglés) en el día 7 entre los Tratamientos A y B de Población de PP Punto final Tratamiento N Promedio Estd Mediana CV Mínimo Máximo 2 mM de AA A 29 93.74 1.71 94.51 2 90.00 96.20 B 29 89.95 20.83 95.24 23 0.00 98.78 20 pM de ADP A 29 46.58 19.99 39.26 43 22.03 89.22 B 29 39.89 19.51 39.55 49 4.94 74.59 Incluye la línea de núcleo en el modelo.

A=PA32540 + Clopidogrel (Dosificado a 10 horas de separación) B = 81 mg Aspirina EC + 40 mg de Omeprazol EC + clopidogrel Tabla 14 Análisis de Porcentaje de inhibición de la Agregación Plaquetaria (IAP, por sus siglas en inglés) en el día 7 entre los tratamientos A y B de Población de PP Promedio de LS (SE) Promedio de LS 95% de Cl Diferencia (SE) Punto final A B Comparación Inferior Superior Valor p 2mM de 91.92 (1.25) 91.86 (1.25) A-B 0.05 (1.65) ^32 3^43 0.975 AA 20pMde 46.86 (3.62) 39.69 (3.62) A-B 7.17 (2.28) 2.48 11.85 0.004 ADP Incluye la línea de núcleo en el modelo.

A = PA32540 + Clopidogrel (Dosificado a 10 horas c separación) B = 81 mg de Aspirina EC + 40 mg de Omeprazol EC clopidogrel Tabla 15 Incidencia de Todos los Eventos Adversos - Población de Seguridad Sistema de clasificación de órganos/Término Preferido A (N=29) B (N=30) Sujetos con cualquiera de los eventos adversos 14(48%) 16(53%) Trastornos del sistema nervioso 7 (24%) 5 (17%) Dolor de cabeza 4 (14%) 5 (17%) Mareos 3(10%) 0 Disgeusia 1 0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo 6(21%) 4 (13%) Equimosis 6(21%) 4(13%) Trastornos gastrointestinales 3(10%) 6(20%) Flatulencia 2(7%) 3(10%) estreñimiento Dolor abdominal superior Dispepsia Náuseas 1 (3%) A = PA32540 + Clopidogrel (Dosificado a 10 horas separación) B = 81 mg de aspirina EC + 40 mg de Omeprazol EC clopidogrel Tabla 16 Incidencia de Todos los Eventos Adversos Población de Seguridad Sistema de clasificación de órganos/Término Preferido A (N=29) B (N=30) Infecciones e infestaciones 2 (7%) 2 (7%) Infección del tracto respiratorio superior 1 (3%) 2 (7%) Nasofaringitis 1 (3%) 0 Trastornos generales y condiciones del sitio de 2 (7%) 0 administración Sentirse anormal 1 (3%) 0 Sed 1 (3%) 0 Trastornos cardíacos 1 (3%) 0 Taquicardia 1 (3%) 0 Trastornos oculares 0 1 (3%) Hemorragia conjuntival 0 1 (3%) Trastornos del metabolismo y de la nutrición 0 1 (3%) Disminución del apetito 0 1 (3%) Trastornos del aparato reproductor y de la mama 0 1 (3%) Sistema de clasificación de órganos/Término Preferido A (N=29) B (N=30) Menorragia 0 1 (3%) Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos 1 (3%) 0 Tos 1 (3%) 0 A=PA32540 + Clopidogrel (Dosificado a 10 horas separación) B = 81 mg de aspirina EC + 40 mg de Omeprazol EC + clopidogrel Tabla 17 La incidencia de Efectos Adversos Graves Sistema de clasificación de órganos/T érmino Preferido A (N=29) B (N=30) No hubo eventos adversos serios reportados en este estudio A=PA32540 + Clopidogrel (Dosificado a 10 horas de separación) B = 81 mg de aspirina EC + 40 mg de Omeprazol EC + clopidogrel Tabla 18 Incidencia de Eventos Adversos Relacionados al Tratamiento Sistema de clasificación de órganos/Término Preferido A (N=29) B (N=30) Sujetos con cualquier de los Eventos Adversos 8 (28%) 10 (33%) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo 6(21%) 4(13%) Equimosis 6(21%) 4(13%) Sistema de clasificación de órganos/Término Preferido A (N=29) B (N=30) Trastornos gastrointestinales 3(10%) 4(13%) Flatulencia 2(7%) 3(10%) estreñimiento 0 2 (7%) Dolor abdominal superior 1 (3%) 0 Dispepsia 0 1 (3%) Náuseas 0 1 (3%) Trastornos oculares 0 1 (3%) Hemorragia conjuntival 0 1 (3%) Trastornos del metabolismo y de la nutrición 0 1 (3%) Disminución del apetito 0 1 (3%) A = PA32540 + Clopidogrel (Dosificado a 10 horas separación) B = 81 mg de aspirina EC + 40 mg de Omeprazol EC + clopidogrel Tabla 19 Incidencia de Eventos Adversos Relacionados con el tratamiento Población de Seguridad Sistema de clasificación de órganos/Término Preferido A (N=29) B (N=30) Trastornos del aparato reproductor y de la mama 0 1 (3%) Menorragia 0 1 (3%) A=PA32540 + Clopidogrel (Dosificado a 10 horas de separación) B = 81 mg de aspirina EC + 40 mg de Omeprazol EC + clopidogrel Tabla 20 Incidencia de Eventos Adversos por Gravedad Máxima Población de Seguridad Sistema de clasificación de B órganosTérmino Preferido (N=30) Medio Moderado Severo Medio Moderado Severo sujetos con cualquiera de los eventos adversos [ 1 ] 14 (48%) 0 0 16 (53%) 0 Trastornos del sistema nervioso 7(24%) 0 0 5(17%) 0 dolor de cabeza 3(10%) 0 0 0 0 Disgeusia 1 (3%) 0 0 0 0 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo 6(21%) 0 0 4(13%) 0 Equimosis 6(21%) 0 0 4(13%) 0 Trastornos gastrointestinales 6(21%) 0 0 4(13%) 0 Flatulencia 2(7%) 0 0 3 (10%) 0 Estreñimiento Sistema de clasificación de A B órganos/Término Preferido (N=29) (N=30) Medio Moderado Severo Medio Moderado Severo Dolor abdominal superior 1 (3%) 0 0 0 0 Dispepsia 0 0 0 1 (3%) 0 Náusea 1 (3%) 0 0 1 (3%) 0 Infecciones e infestaciones 2(7%) 0 0 2(7%) 0 Infección del tracto respiratorio superior 1 (3%) 0 0 2 (7%) 0 Nasofaringitis 1 (3%) 0 0 0 0 Trastornos generales y condiciones del sitio de administración 2(7%) 0 0 0 0 Sentirse anormal 1 (3%) 0 0 0 0 Sed A = PA32540 + Clopidogrel (Dosificado a 10 horas de separación) B = 81 mg de aspirina EC + 40 mg de Omeprazol EC + clopidogrel Tabla 21 Incidencia de Eventos Adversos por Gravedad Máxima Población de Seguridad Sistema de clasificación de A B órganos/Término Preferido (N=29) (N=30) Medio Moderado Severo Medio Moderado Severo Trastornos cardíacos 1 (3%) 0 0 0 0 0 Taquicardia 1 (3%) 0 0 0 0 0 Trastornos oculares 0 0 0 1 ( 3%) 0 0 Conjunción, hemorragia 0 0 0 K 3%) 0 0 Trastornos del metabolismo 0 0 0 1 ( 3%) 0 0 y nutrición Disminución del apetito 0 0 0 1 ( 3%) 0 0 Sistema reproductivo y de 0 0 0 1 ( 3%) 0 0 Trastornos de la mama Menorragia 0 0 0 1 (3%) 0 0 Trastornos respiratorios, 1 (3%) 0 0 0 0 0 torácicos y mediastínicos Tos 1 (3%) 0 0 0 0 0 A = PA32540 + Clopidogrel (Dosificado 10 horas Aparte) B = 81 mg de aspirina EC + 40 mg de Omeprazol EC clopidogrel Tabla 22 Resultados de Laboratorio Químico de Sangre Población de Seguridad Visita N Promedio SD Media Min Max ALT (Unidades/1) Evaluación 30 34. .77 15 .40 28 .50 19 .00 75, .00 Visita final 30 33. ,40 16 .44 26 .50 19 .00 91, .00 AST (Unidades/1) Evaluación 30 22. 53 8. 87 21, .00 11 .00 45. ,00 Visita final 30 21. 00 7. 96 20, .50 7. 00 44. ,00 Fosfatasa alcalina (Unidades/1) Evaluación 30 64. 33 19 .93 64 .00 28 .00 101 .00 Visita final 30 66. 97 21 .62 62 .00 32 .00 125 .00 BUN (mg/dl) Evaluación 30 16. 00 3. 38 16, .00 7. 00 22. ,00 Visita final 30 15. 57 4. 19 14 , .50 9. 00 25. ,00 Cloruro (mmol/1) Evaluación 30 103 .97 1. 97 103 .50 99 .00 108 .00 Visita final 30 103 .53 1. 76 104 .00 99 .00 107 .00 Creatinina (mg/dl) Evaluación 30 0. 83 0. 14 0. 80 0. 65 1. 24 Visita final 30 0. 81 0. 16 0. 77 0. 60 1. 21 Ta b la 23 Res u ltad os de La bo ratorio Q u ím i co de Sa ng re Pob lació n de Seg u rid ad Visita N Promedio SD Media Min Max Glucosa (en ayunas) (mg/dl) Evaluación 30 84.10 9.35 86.50 63.00 98.00 Visita final 30 86.47 19.24 83.50 59.00 129.00 Visita N Promedio SD Media Min Max Evaluación 30 4.33 0.25 4.30 3.90 5.10 Visita final 30 4.28 0.28 4.30 3.80 5.10 Sodio (mmol/1) Evaluación 30 138.53 1.66 138.50 136.00 141.00 Visita final 30 138.13 1.28 138.00 135.00 140.00 Bilirrubina total (mg/dl) Evaluación 30 0.59 0.30 0.50 0.30 1.40 Visita final 30 0.50 0.28 0.40 0.20 1.30 Tab la 24 Re s u ltados del La borato rio de H e mato log ía Població n de Seg uridad Visita Promedio SD Media Min Max Evaluación 30 0.54 0.35 0.40 0.10 1.80 Visita final 30 0.49 0.23 0.50 0.20 I.10 Eosinófilos (%) Evaluación 30 2.43 1.43 1.95 0.60 6.80 Visita final 30 2.78 2.10 2.20 1.00 II.70 Hematocrito (%) Evaluación 30 41.30 3.43 41.05 35.00 48.70 Visita final 30 41.03 3.27 41.10 34.20 46.50 Hemoglobina (g/dl) Evaluación 30 13.97 1.36 13.75 11.60 16.50 Visita final 30 13.77 1.30 13.80 11.00 15.90 Visita N Promedio SD Media Min Max Evaluación 30 32.20 7.28 32.80 21.10 48.30 Visita final 30 29.60 7.61 30.40 17.90 46.40 MCH (pg) Evaluación 30 30.37 1.52 30.40 26.50 32.90 Visita final 30 30.22 1.54 30.40 26.30 33.10 CHCM (%) Evaluación 30 33.79 0.91 33.80 32.00 35.30 Visita final 30 33.57 0.95 33.70 31.60 35.30 Ta b la 25 Re s u ltados del Labo rato rio de H e mato log ía Po blació n d e Seg urid ad Visita Promedio SD Media Min Max Evaluación 30 89.85 3.61 90.60 80.80 96.90 Visita final 30 90.01 3.59 89.80 81.20 97.30 Monocitos (%) Evaluación 30 8.07 2.35 7.70 4.00 14.30 Visita final 30 6.96 2.22 6.95 2.90 12.70 Neutrófilos (%) Evaluación 30 56.76 8.02 58.05 36.20 68.70 Visita final 30 60.16 7.57 61.65 45.60 72.70 Plaquetas (K/MM3) Evaluación 30 236.87 51.59 234.00 153.00 355.00 Visita final 30 229.33 59.29 221.00 152.00 367.00 Visita N Promedio SD Media Min Max Evaluación 30 4. , 60 0, ,40 4 , .59 3. , 72 5, ,50 Visita final 30 4. ,56 0. ,38 4 , , 61 3. ,70 5, ,27 CMB (K/MM3) Evaluación 30 6. .19 1, , 63 5, .78 4. ,19 9. , 69 Visita final 30 6. ,05 1. ,39 6, ,24 3. 40 8, ,83 Tabla 26 Resultados de Prueba del Laboratorio de Análisis de Orina Población de Seguridad Resultados Evaluación Visita Final (N=30) (N=30) 3+ 1 (3%) 0 Negativo 29 (97%) 30 (100%) 3 1 (3%) 1 (3%) 4 0 1 (3%) Negativo 8 (27%) 6 (20%) Proteina Negativo 25 (83%) 26 (87%) Traza 5 (17%) 4 (13%) Tabla 27 Signos Vitales Población de Seguridad Evaluación A (N=30) B (N=30) Visita Final (N=30) (N=30) Pulsación (latidos/minuto) N 30 29 30 30 Promedio (SD) 71.1 (9.8) 69.6 (8.1) 71.0 (10.1) 70.9 (12.2) Media 69\5 68.0 70.0 67.5 Min - Max 55 - 92 59 - 89 54 - 97 58 - 121 Presión Arterial Sistólica (mmHg) N 30 29 30 30 Promedio (SD) 124.2 (10.4) 119.7 (10.0) 121.2 (12.0) 124.7 (11.3) Media 121.5 119.0 120.5 124.0 Min - Max 105-151 100-138 94-159 99-148 Presión arterial diastólica (mmHg) N 30 29 30 30 Promedio (SD) 71.8 (8.3) 69.3 (9.5) 69.4 (10.7) 71.3 (10.5) Media 73.5 72.0 69.5 71.5 Min - Max 55 - 85 50 - 83 50 - 88 50 - 88 A=PA32540 + Clopidogrel (Dosificado a 10 horas de separación) B = 81 mg de aspirina EC + 40 mg de Omeprazol EC + clopidogrel *************** La descripción anterior se considera como solamente ilustrativa de los principios de la invención. Además, puesto que numerosas modificaciones y cambios se les ocurrirán fácilmente a los expertos en la técnica, no se desea limitar la invención a la construcción exacta y el proceso como se describe anteriormente. En consecuencia, todas las modificaciones y equivalentes adecuados pueden recurrir a caer dentro del alcance de la invención como se define por las siguientes reivindicaciones. Las palabras "comprende", "que comprende", "incluir", "que incluye", e "incluye" cuando se usa en esta especificación y en las siguientes reivindicaciones se proponen para especificar la presencia de características, números enteros, componentes, o etapas indicadas, pero no excluyen la presencia o la adición de una o más de otras características, números enteros, componentes, etapas, o grupos de los mismos.

REFERENCIAS Las siguientes referencias, en la medida en que proporcionan procedimientos ejemplares u otros suplementarios a los indicados en la presente, se incorporan específicamente en la presente por referencia.

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Claims (64)

REIVINDICACIONES

1. Un método para proporcionar una terapia antiplaquetaria a un sujeto en necesidad del mismo que comprende coadministrar a dicho sujeto un inhibidor de bomba de protones y un clopidogrel de tal manera que: (a) dicho clopidogrel y dicho omeprazol se suministran de una manera secuencial; (b) dicho clopidogrel es liberado (i) antes de o (ii) antes de y después de dicho PPI; y (c) dicho que PPI alcanza una máxima concentración plasmática por lo menos 1 hora después de una primera máxima concentración plasmática de clopidogrel.

2. El método de la reivindicación 1, donde el clopidogrel se suministra en múltiples pulsos.

3. El método de la reivindicación 2, donde el número de pulsos de clopidogrel es 2, 3 o 4.

4. El método de las reivindicaciones 1-3, donde dichos PPI alcanza una máxima concentración de plasma por lo menos 2 horas antes de un segundo, tercero o cuarto pulso de clopidogrel.

5. El método de las reivindicaciones 1-3, donde dicho PPI alcanza una máxima concentración de plasma por lo menos 4 horas antes de un segundo, tercero o cuarto pulso de clopidogrel.

6. El método de las reivindicaciones 1-3, donde dicho PPI alcanza una máxima concentración de plasma por lo menos 6 horas antes de un segundo, tercero o cuarto pulso de clopidogrel.

7. El método de las reivindicaciones 1-6, donde dicho sujeto además se le administró aspirina.

8. El método de las reivindicaciones 1-7, donde dicha aspirina se formula para la liberación entérica.

9. El método de las reivindicaciones 1-8, donde dicho clopidogrel y dicho PPI se coformulan en una sola formulación de fármaco.

10. El método de las reivindicaciones 1-9, donde dicha simple formulación de fármaco comprende además aspirina.

11. El método de las reivindicaciones 1-10, donde dicha simple formulación de fármaco comprende un núcleo de aspirina, una capa de PPI que rodeaba dicha núcleo de aspirina, y una capa de clopidogrel que rodea dicha capa de PPI.

12. El método de las reivindicaciones 1-11, donde dicho clopidogrel y dicho PPI se formulan individualmente pero se administran al mismo tiempo.

13. El método de las reivindicaciones 2-6, donde dicho PPI alcanza una máxima concentración plasmática por lo menos 2 horas después de la primera máxima concentración plasmática de clopidogrel.

14. El método de las reivindicaciones 2-6, donde dicho PPI alcanza una máxima concentración plasmática aproximadamente 2-6 horas después de la primera máxima concentración plasmática de clopidogrel.

15. El método de las reivindicaciones 1-6, 13 o 14, donde dicho clopidogrel es pulsado dos veces aproximadamente 37.5 mg por pulso.

16. El método de las reivindicaciones 1-6, 13 o 14 donde dicho clopidogrel es tres veces pulsado a aproximadamente 25 mg por pulso.

17. El método de las reivindicaciones 1-16, donde dicho PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol, y dexlansoprazol.

18. El método de las reivindicaciones 1-17, donde dicho PPI es omeprazol.

19. El método de las reivindicaciones 1-18, donde la aspirina coformulada con dicho omeprazol, donde dicho omeprazol se suministra antes de dicha aspirina.

20. El método de las reivindicaciones 1-19, donde dicho sujeto sufre de o está en riesgo de accidente cerebrovascular, ataque al corazón, estenosis arterial o ateroesclerosis, o tiene o experimentará trasplante de injerto de vena o colocación de stent.

21. Una formulación de fármaco que comprende: (a) clopidogrel, donde el clopidogrel se libera inmediatamente; y (b) un inhibidor de bomba de protones, donde dicho PPI se libera subsecuente a dicho clopidogrel.

22. La formulación de fármaco de la reivindicación 21, adicionalmente comprender aspirina.

23. La formulación de fármaco de la reivindicación 22, donde dicha formulación de fármaco comprende un núcleo de aspirina, una capa de PPI que rodeaba dicho núcleo de aspirina, y una capa de clopidogrel que rodea dicha capa de PPI.

24. La formulación de fármaco de las reivindicaciones 21-23, donde el clopidogrel se suministra en múltiples pulsos.

25. La formulación de fármaco de la reivindicación 24, donde el número de pulsos de clopidogrel es 2, 3 o 4.

26. La formulación de fármaco de las reivindicaciones 21-25, donde dicho PPI alcanza una máxima concentración plasmática por lo menos 2 horas antes de un segundo, tercero o cuarto pulso de clopidogrel.

27. La formulación de fármaco de las reivindicaciones 21-25, donde dicho PPI alcanza una máxima concentración plasmática por lo menos 4 horas antes de un segundo, tercero o cuarto pulso de clopidogrel.

28. La formulación de fármaco de las reivindicaciones 21-25, donde dicho PPI alcanza una máxima concentración plasmática por lo menos 6 horas antes de un segundo, tercero o cuarto pulso de clopidogrel.

29. La formulación de fármaco de la reivindicación 22, donde dicha aspirina está formulada para liberación entérica.

30. La formulación de fármaco de las reivindicaciones 24-2T, donde dicho PPI alcanza una máxima concentración plasmática por lo menos 2 horas después de la primera máxima concentración plasmática de clopidogrel.

31. La formulación de fármaco de las reivindicaciones 24-28, donde dicho PPI alcanza una máxima concentración plasmática cerca de 2-6 horas después de la primera máxima concentración plasmática de clopidogrel.

32. La formulación de fármaco de las reivindicaciones 21, 24-28, 30 o 31, donde dicho clopidogrel es pulsado dos veces aproximadamente 37.5 mg por pulso.

33. La formulación de fármaco de las reivindicaciones 21, 24-28, 30 o 31, donde dicho clopidogrel es pulsado tres veces a aproximadamente 25 mg por pulso.

34. La formulación de fármaco de las reivindicaciones 21-33, donde dicho PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol, y dexlansoprazol.

35. La formulación de fármaco de las reivindicaciones 21-33, donde dicho PPI es omeprazol.

36. La formulación de fármaco de la reivindicación 35, donde la dosis de omeprazol es 20-40 mg.

37. La formulación de fármaco de la reivindicación 35-36, donde aspirina está coformulada con dicho omeprazol, donde dicho omeprazol se suministra antes de dicha aspirina.

38. La formulación de fármaco de las reivindicaciones 21-37, donde la dosis de 24 horas total de clopidogrel es 75-300 mg.

39. Un método para administrar un PPI inhibidor de bomba de protones y un segundo agente a un sujeto de tal manera que: (a) dicho PPI es suministrado en por lo menos dos pulsos; y (b) dicho segundo agente es suministrado antes a por lo menos un segundo pulso de PPI, donde dicho segundo agente interactúa con CYP2C19.

40. El método de la reivindicación 39, donde dicho segundo agente es un antidepresivo, un barbitúrico, un inhibidor de bomba de protones, un fármaco contra la malaria o un fármaco antitumoral.

41. El método de la reivindicación 40, donde dicho segundo agente se selecciona del grupo que consiste de clopidogrel, fenitoína, tamoxifen, tolbutamida, torsemida, fluvastatina, warfarina, heparina, ardeparina, dalteparina, danaparoide, enoxaparina, tinzaparina, anistreplasa, dipiridamol, estreptoquinasa, ticlopidina y urocinasa.

42. El método de la reivindicación 41, donde dicho PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol, y dexlansoprazol.

43. El método de la reivindicación 42, donde dicho PPI es omeprazol y dicho segundo agente es clopidogrel.

44. El método de la reivindicación 43, donde (a) el omeprazol se suministra en dos pulsos de 20 mg, y el clopidogrel se suministra como solo pulso de 75 mg, y/o (b) dicho omeprazol se suministra en dos pulsos, uno proporcionado inmediatamente y uno proporcionado sustancialmente después de 2 horas, y dicho clopidogrel se suministra dentro de aproximadamente 2 horas de administración.

45. El método de las reivindicaciones 39-44, donde dicho segundo agente se suministra sustancialmente dentro de 2 horas, y el segundo pulso de dicho PPI se suministra sustancialmente después de 2 horas.

46. El método de las reivindicaciones 39-45, adicionalmente comprende proporcionando aspirina a dicho sujeto.

47. El método de las reivindicaciones 39-46, donde un primer pulso de dicho PPI se suministra inmediatamente.

48. El método de las reivindicaciones 39-47, donde dicho sujeto sufre de o está en riesgo de accidente cerebrovascular, ataque al corazón, estenosis arterial o ateroesclerosis, o tiene o experimentará trasplante de injerto de vena o colocación de stent.

49. Una formulación de fármaco que comprende: (a) un PPI suministrado en por lo menos dos pulsos; y (b) un segundo agente suministrado antes de por lo menos un segundo pulso de PPI, donde dicho segundo agente interactúa con CYP2C19.

50. La formulación de fármaco de la reivindicación 49, donde dicho segundo agente es un antidepresivo, un barbitúrico, un inhibidor de bomba de protones, un fármaco contra la malaria o un fármaco antitumoral.

51. La formulación de fármaco de la reivindicación 49, donde dicho segundo agente se selecciona del grupo que consiste de clopidogrel, fenitoína, tamoxifen, tolbutamida, torsemida, fluvastatina, warfarina, heparina, ardeparina, dalteparina, danaparoide, enoxaparina, tinzaparina, anistreplasa, dipiridamol, estreptoquinasa, ticlopidina y urocinasa.

52. La formulación de fármaco de la reivindicación 49, donde dicho PPI se selecciona del grupo que consiste de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol, y dexlansoprazol.

53. La formulación de fármaco de la reivindicación 49, donde dicho PPI es omeprazol y dicho segundo agente es clopidogrel.

54. La formulación de fármaco de la reivindicación 53, donde (a) el omeprazol se formula para el suministro en dos pulsos de 20 mg, y el clopidogrel se formula para el suministro como un solo pulso de 75 mg, y/o (b) dicho omeprazol se suministra en dos pulsos, uno proporcionado inmediatamente y uno proporcionado sustancialmente después de 2 horas, y dicho clopidogrel se suministra dentro de aproximadamente 2 horas de administración.

55. La formulación de fármaco de las reivindicaciones 49-54, donde dicha formulación suministra sustancialmente dicho segundo agente dentro de 2 horas, y dicha formulación suministra sustancialmente un segundo pulso de dicho PPI después de 2 horas.

56. La formulación de fármaco de las reivindicaciones 49-55, adicionalmente comprender aspirina.

57. La formulación de fármaco de la reivindicación 56, donde dicha aspirina se formula para suministro entérico.

58. La formulación de fármaco de las reivindicaciones 49-57, donde dicha formulación suministra un primer pulso de dicho PPI inmediatamente.

59. La formulación de fármaco de las reivindicaciones 49-58, donde dicha formulación suministra dicho PPI en dos pulsos, uno proporcionado inmediatamente y uno sustancialmente después de 2 horas, y dicha formulación suministra clopidogrel dentro de aproximadamente 2 horas de administración.

60. Un método para tratar un sujeto con una terapia antiplaquetaria que comprende administrar a dicho sujeto: (a) aspirina con cubierta entérica coformulada con omeprazol de liberación inmediata; y (b) clopidogrel, donde (a) y (b) se dosifican por lo menos a 10 horas de separación.

61. El método de la reivindicación 60, donde la aspirina se dosifica a 325 mg y el omeprazol se dosifica a 20-40 mg.

62. El método de las reivindicaciones 60-61, donde el clopidogrel se dosifica después del omeprazol/aspirina.

63. El método de las reivindicaciones 60-62, donde el clopidogrel se dosifica a 75-300 mg.

64. El método de las reivindicaciones 60-63, donde dicho sujeto se trata diariamente con (a) y (b).