CN1715277A - 一种用于治疗心脑血管疾病的化合物及其制备方法和其在制药领域中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗心脑血管疾病的化合物及其制备方法和其在制药领域中的应用，其化合物名称为三羟乙基槲皮素。制备方法包括有以下步骤：a.以曲克芦丁为原料，加葡萄糖苷水解酶水解，在30－70℃条件下，保温搅拌3－5天；b.过滤，沉淀物用水洗涤、干燥。三羟乙基槲皮素药理活性明显优于曲克芦丁。其制备方法简单，可实现工业化生产，同时以该化合物为活性成分可制备成不同的药物剂型，用于治疗或预防心脑血管疾病以及用于治疗或预防脑卒中。
Description
技术领域
本发明涉及化合物及其制备方法和其在制药领域中的应用。
背景技术
曲克芦丁是临床上常用的用于治疗心脑血管疾病的药物。它是芦丁与环氧乙烷的合成产物。其化学结构如下：
临床应用表明，曲克芦丁有增加脑、冠状血管血流量，降低血管阻力，抗血小板、红细胞凝聚，降低血液粘稠度等作用。其临床疗效较好。
为寻求更理想的同类药物，人们一直在对类似化合物进行研究，但并未有所收获。
发明内容
本发明的目的之一就是提供一种比曲克芦丁效果更好的化合物A。
本发明的第二个目的是提供一种制备该化合物A的方法。
本发明的第三个目的是提供该化合物A在制药领域中的应用。
本发明的目的是这样实现的：
本发明所提供的用于治疗心脑血管疾病的化合物A，其化学结构如下：
该化合物A名称为：三羟乙基槲皮素。
该化合物A的制备方法包括有以下步骤：
a、以曲克芦丁为原料，加葡萄糖苷水解酶水解，在30-70℃条件下，保温3-5天；
b、过滤，沉淀物用水洗涤、干燥，即获得三羟乙基槲皮素；
其中葡萄糖苷水解酶的用量最好为原料量的0.1-10倍。
该化合物可以用于制备治疗或预防心脑血管疾病的药物，也可以用于制备治疗或预防脑卒中的药物。
本发明化合物三羟乙基槲皮素对急性脑缺血具有明显的保护作用，并可明显增强纤维蛋白溶解酶的活性、延长血液凝血时间、抑制血栓形成。而所有这些作用都非常有利于治疗和预防脑卒中和心脑血管疾病。三羟乙基槲皮素在治疗和预防脑卒中及心脑血管疾病方面比曲克芦丁具有更为显著的功效。
本发明经动物实验研究证明，该化合物药理活性明显优于曲克芦丁。其制备方法简单，可实现工业化生产，同时以该化合物为活性成分可制备成不同的药物制剂，用于治疗或预防心脑血管疾病以及用于治疗或预防脑卒中。
下面通过本发明化合物与曲克芦丁的药理试验比较进一步说明本发明所具有的有益效果。
受试药物：
实验组用药：本发明化合物(实施例1制备所得)。
阳性对照组用药：曲克芦丁(北京大恒榕业制药有限公司生产，批号：031142)。
空白对照组用药：0.25％羧甲基纤维素溶液。
实验动物：ICR小鼠、Wistar种大鼠，均有由北京大学医学部实验动物中心提供。
试验方法及结果：
1.对大鼠急性缺血性脑水肿的影响
Wistar大鼠60只，雌性，随机分为6组，分别为CMC伪模型组、CMC模型组、阳性药维脑路通100mg/kg组及三羟乙基槲皮素100、50、25mg/kg剂量组，药物用0.25％CMC配成混悬液，灌胃给药14天(1次/天)。于末次给药后1h，用9％水合氯醛腹腔注射0.5ml/100g麻醉动物，然后固定，分离出双侧颈总动脉，在动脉下放置手术线，使动物静卧3min，以平稳分离颈动脉和迷走神经时引起的血压波动。然后结扎双侧颈总动脉，缝合伤口，动物单笼放置，室温保持在23～25℃，观察48h，在手术后48h内如有动物死亡，立即断头取出大脑，称取脑湿重；存活动物在手术后48h断头取脑称脑湿重，然后将脑组织于110℃烘烤脱水，至恒重，称取脑干重。脑含水量按以下公式计算：脑含水量＝(湿重-干重)/湿重×100％，将给药组与伪模型组的脑含水量进行组间t检验。
表1.对大鼠急性缺血性脑水肿的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 脑湿重(mg) | 脑干重(mg) | 脑含水量(％) | 48h内死亡率(％) |
| CMC伪模型组CMC模型组维脑路通三羟乙基槲皮素三羟乙基槲皮素三羟乙基槲皮素 | --1001005025 | 1.213±0.0511.323±0.0731.323±0.0611.289±0.0791.290±0.0861.351±0.070 | 0.256±0.0160.246±0.0070.254±0.0190.250±0.0230.249±0.0160.262±0.012 | 78.9±0.381.4±0.4###80.8±0.8*80.6±0.5***80.7±0.8*80.6±1.0* | 06040304040 |
注：与CMC伪模型组比较：###P＜0.001
与CMC模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
由表1结果可见：结扎双侧颈总动脉可使大鼠脑含水量明显增加，与CMC伪模型组比较有非常显著的差异(P＜0.001)，急性脑水肿模型成功。大鼠连续14天灌胃给予100、50、25mg/kg的三羟乙基槲皮素，可使造模大鼠的脑含水量明显减轻，与CMC模型组比较有非常显著性和显著性意义(P＜0.001～0.05)，其预防脑水肿发生的作用优于同等剂量的维脑路通；此外不同剂量的给药组也可降低大鼠在造模后48h内的死亡率。
2.对SHRsp脑卒中的治疗作用
给7周龄SHRsp饮1％NaCl盐水，加速脑卒中发生，脑卒中发生后改饮普通饮水，将脑卒中大鼠随机分为CMC阴性对照组、维脑路通100mg/kg组、三羟乙基槲皮素100、50mg/kg组。每组大鼠10只，灌胃给药治疗14d。根据标准(大鼠脑卒中临床表现评分标准：0级正常；1级：活动能力轻度下降，或轻度兴奋；2级：活动能力明显下降，或激惹；3级：不能行走；4级不能站立，肢体瘫痪)，每天上午对大鼠脑卒中临床表现评分1次，以治疗后14d平均分数评估脑卒中临床表现的变化程度(即反映神经系统的损害程度)。每天上午称大鼠体重1次，并记录大鼠脑卒中14d后存活时间。数据处理采用t检验，以P＜0.05为显著差异，结果见表2。
表2对大鼠脑卒中的治疗作用(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 脑卒中评分 | 存活天数(d) | 体重(g) |
| CMC对照组维脑路通三羟乙基槲皮素三羟乙基槲皮素 | -10010050 | 3.85±1.082.30±1.45*1.91±1.32**2.22±1.52* | 3.5±4.08.8±5.1*9.4±5.6*8.2±4.5* | 144±9151±6154±8*149±7 |
注：与CMC对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
表2结果显示：三羟乙基槲皮素100mg/kg组治疗后，脑卒中评分与CMC对照组比较，有非常显著的降低(P＜0.01)，三羟乙基槲皮素50mg/kg及维脑路通100mg/kg组治疗后，与CMC对照组比较脑卒中评分也有显著的降低(P＜0.05)；三个治疗组治疗后动物存活天数均有明显延长(P＜0.05)；三羟乙基槲皮素100mg/kg组治疗后，体重明显大于CMC对照组(P＜0.05)，本实验中三羟乙基槲皮素治疗脑卒中的作用优于同等剂量的维脑路通。
3.对小鼠全脑缺血的保护作用：
ICR小鼠50只，体重20～25g，雌雄各半，随机分为5组：CMC对照组、维脑路通100mg/kg组、三羟乙基槲皮素100、50、25mg/kg组，连续灌胃给药7天，于末次给药1h后，在小鼠耳后部迅速断头，采用盲法观察小鼠呼吸次数和喘气维持时间，结果见表3，采用组间t检验进行统计处理。
表3对全脑缺血小鼠喘气次数与时间的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 喘气次数 | 喘气时间(s) |
| CMC对照组维脑路通三羟乙基槲皮素三羟乙基槲皮素三羟乙基槲皮素 | -1001005025 | 9.0±0.910.9±1.9*11.5±2.1**11.0±2.4*10.2±2.3 | 18.6±1.220.8±1.2***21.9±1.3***20.3±1.2**19.9±1.1* |
注：与CMC对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
由表3可见，三羟乙基槲皮素100mg/kg非常明显地增加脑缺血小鼠呼吸次数(P＜0.01)，三羟乙基槲皮素50mg/kg组以及维脑路通100mg/kg组小鼠呼吸次数也明显增加(P＜0.05)；各给药组均可明显延长断头小鼠呼吸维持时间(P＜0.001～0.05)，三羟乙基槲皮素有明确的量效关系。
4.对大鼠下腔静脉血栓形成的影响
Wistar大鼠50只，雌雄各半，体重180～220。随机分为5组：CMC对照组、维脑路通100mg/kg组、三羟乙基槲皮素100、50、25mg/kg组，连续灌胃给药7天，于末次给药1h后，大鼠腹腔注射20％乌拉坦(0.7ml/100g)麻醉，开腹分离下腔静脉，于左肾静脉下方用1#手术线结扎下腔静脉，缝合腹壁，结扎后6h重新开腹，在结扎下方2cm处夹闭血管，剖开管腔取出血栓，称湿重，干燥24h后，称取干重。结果见表4。
表4.对大鼠静脉血栓形成的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg体重) | 下腔静脉湿重(mg) | 下腔静脉干重(mg) |
| CMC对照维脑路通三羟乙基槲皮素三羟乙基槲皮素三羟乙基槲皮素 | -1001005025 | 12.5±3.69.1±2.7*8.9±2.9*9.3±2.1*10.0±3.1 | 3.6±1.91.8±1.3*1.7±1.5*2.0±1.2*2.1±1.7 |
注：与对照组比较：*P＜0.05
由表4结果可见：三羟乙基槲皮素100、50mg/kg连续7天灌胃给药，能明显抑制大鼠下腔静脉血栓的形成，两组大鼠形成的血栓与CMC对照组比较，重量明显减轻，有显著性意义(P＜0.05)。而25mg/kg组大鼠静脉血栓重量虽有减轻的趋势，但是与CMC对照组比较无显著性意义。
5.对血小板聚集的影响(半体内法)：
Wistar大鼠50只，随机分为5组：CMC对照组、维脑路通100mg/kg组、三羟乙基槲皮素100、50、25mg/kg组，连续灌胃给药7天，于末次给药1h后，腹腔注射20％乌拉坦(0.7ml/100g)麻醉，颈总动脉插入聚乙烯管取血3ml，用3.8％的拘缘酸钠溶液按1∶9抗凝。以1000rpm离心5min，制备富血小板血浆(PRP)，以4000rpm离心10min制备贫血小板血浆(PPP)，采用比浊法，加入诱导剂ADP(终浓度为4umol/L)，测定5min内血小板最大聚集率(％)，结果见表5，采用t检验进行组间比较。
表5对大鼠血小板聚集功能的影响(
x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 血小板聚集率(％) |
| CMC对照组维脑路通三羟乙基槲皮素三羟乙基槲皮素三羟乙基槲皮素 | -1001005025 | 65.9±12.851.5±13.9**42.4±13.6***47.5±14.7**52.7±14.0* |
注：与CMC对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
表5结果显示：连续7天灌胃三羟乙基槲皮素，对大鼠血小板聚集功能有明显抑制作用，且显示明确的量效关系，与同等剂量的维脑路通组比较，具有较强的抑制大鼠血小板聚集的作用。
实施例1：
本发明化合物三羟乙基槲皮素的制备：
曲克芦丁一公斤，溶于升30升水中，加入葡萄糖苷水解酶0.3公斤，在50℃保温搅拌4天，过滤，沉淀用水洗涤后干燥，得三羟乙基槲皮素(0.6公斤)。
三羟乙基槲皮素的鉴定：质谱FAB-MS：m/z 435(M+1)+；核磁共振碳谱13CNMR(DMSO-d6)：146.7(C-2)，136.7(C-3)，176.2(C-4)，160.4(C-5)，98.0(C-6)，164.6(C-7)，92.7C-8)，156.3(C-9)，104.1(C-10)，123.4(C-1′)，113.2(C-2′)，148.1(C-3′)，150.4(C-4′)，113.2(C-5′)，122.0(C-6′)，70.9，70.6，70.4(O-CH2X3)，59.7，59.6，59.4(-CH2X3)。.核磁共振氢谱1H-NMR(DMSO-d6)：12.41(s，1H，OH-5)，9.65(s，1H，OH-3)，7.82(d，1H，J＝8.41Hz，H-6′)，7.81(s，1H，H-2′)，7.16(d，1H，J＝8.71Hz，H-5)，7.15(s，1H，H-8)，6.34(s，1H，H-6)，4.08(m，6H，O-CH2-)，3.89(m，6H，-CH2-)。紫外光谱(MeOH)：λmax 254.8nm，368.2nm。
实施例2：
三羟乙基槲皮素服液：
将5000mg三羟乙基槲皮素，溶于1000ml水中，制成0.5％浓度的水溶液，加热溶解，混合均匀，装入20ml药瓶中，封口、消毒。服用方法：口服，每日服用三羟乙基槲皮素100-300mg。
实施例3：
三羟乙基槲皮素注射液：
取三羟乙基槲皮素2000mg，溶于1000ml水中，制成水溶液，加热溶解，混合均匀，分装成20mg/10ml/支浓度的注射液，蒸汽流通灭菌30分钟。
用法用量：肌注或静脉注射，每日50-100mg。
实施例4：
三羟乙基槲皮素片剂：
取三羟乙基槲皮素2000g，按公知片剂制备方法，加入淀粉，糊精、硬酯酸镁等，混合制成湿粒，机器冲压成片，每片含三羟乙基槲皮素100mg。
用法用量：口服，每日2-3次，每次100mg-300mg。
本发明在制药领域中的应用，完全不局限于此，例如：三羟乙基槲皮素还可引入药学上可以接受的盐类，如三羟乙基槲皮素磷酸盐，三羟乙基槲皮素盐酸盐，三羟乙基槲皮素硫酸盐等等。
本发明的药物剂型也完全不限于此，它可以制备成更多的剂型，如滴丸、胶囊剂、软胶囊剂、缓控释制剂等等。
Claims (5)
1、种用于治疗心脑血管疾病的化合物A，其特征在于它的化学结构如下：
化合物名称为三羟乙基槲皮素。
2、一种制备权利要求1所述化合物A的制备方法，其特征在于它包括有以下步骤：
a、以曲克芦丁为原料，加葡萄糖苷水解酶水解，在30-70℃条件下，保温搅拌3-5天；
b、过滤，沉淀物用水洗涤、干燥。
3、根据权利要求2所述的化合物A的制备方法，其特征在于葡萄糖苷水解酶的用量为原料量的0.1-10倍。
4、权利要求1所述化合物A在制备治疗或预防心脑血管疾病药中的应用。
5、权利要求1所述化合物A在制备治疗或预防脑卒中药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200410062585 CN1715277A (zh) | 2004-07-02 | 2004-07-02 | 一种用于治疗心脑血管疾病的化合物及其制备方法和其在制药领域中的应用 |
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| CN 200410062585 CN1715277A (zh) | 2004-07-02 | 2004-07-02 | 一种用于治疗心脑血管疾病的化合物及其制备方法和其在制药领域中的应用 |
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-
2004
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