CN101549019A - 枫蓼颗粒制剂、其用途及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于治疗胃肠道疾病的枫蓼颗粒制剂、其用途及制备方法。枫蓼颗粒制剂为有糖型，其包括用于治疗胃肠道疾病的枫蓼颗粒制剂，其包括牛耳枫与辣蓼的水提浸膏、糖粉和糊精，其中所述的牛耳枫与辣蓼的水提浸膏、糖粉和糊精的质量份数比为1～5∶5～10∶0.5～1。枫蓼颗粒制剂颗粒制粒工艺简单，药材提取物不需要制成干膏粉，制粒过程采用沸腾床一步制粒技术，减少工业化生产中的粉尘污染，符合中药制剂生产的现代化要求，制得的枫蓼颗粒制剂颗粒溶散速度快，口感好且生物利用度高，患者依从性好，易于运输贮藏。

Description

枫蓼颗粒制剂、其用途及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地，本发明涉及一种枫蓼颗粒中药制剂、其用途及其制备方法。

背景技术

枫蓼中药的原始处方来源于海南省琼海县民间验方，主要成份为牛耳枫与辣蓼，在海南有丰富的资源，多年来用于治疗急性胃肠炎，疗效显著，二药配伍，温凉并用，以和阴阳，苦辛并进以顺其升降，使胃肠得和，升降复常。牛耳枫为君药，现代医学研究表明，牛耳枫的主要有效成份为黄酮类和生物碱类化合物，其中黄酮类化合物有芦丁、槲皮素、异鼠李素等，芦丁为其主要功效成份之一，但并非是提供全部治疗效果的物质，一般以测定芦丁的含量作为指标，但是其只是作为一种指标预示其它有效成份的含量。

本申请人经过多年的工艺及临床等研究于1982年申报并获批准生产该处方的中药制剂“肠胃炎片”。早在1989年，本申请人就对“肠胃炎片”进行剂型改进，研制成单剂量颗粒剂，改为颗粒剂后吸收快，易贮存，易服用(片剂服四片)，经过国内医药界数十位科研、临床、生产专家多年的研究，于1991年经国家卫生部审评正式获得新药证书和批准文号。

枫蓼颗粒制剂自1991年获批上市以来，已连续生产和销售十多年，被列为国家二级中药保护品种，其生产工艺、质量稳定，产品疗效确切，对腹痛、腹泻、腹胀、消化不良等均有明显的治疗作用，但是，枫蓼颗粒制剂在制粒工艺过程中的成品率还有待提高。

发明内容

因此，本发明的目的在于，提供一种具有较高成品率的枫蓼颗粒制剂。

本发明的另一个目的在于，提供一种具有较高成品率的枫蓼颗粒制剂的用途及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种枫蓼颗粒制剂，其包括牛耳枫与辣蓼的水提浸膏、糖粉和糊精，其中所述的牛耳枫与辣蓼的水提浸膏、糖粉和糊精的质量份数比为1～5∶5～11∶0.5～1，优选地，所述的牛耳枫与辣蓼的水提浸膏、糖粉和糊精的质量份数比为2∶11∶1，和/或优选地，所述枫蓼颗粒制剂仅由牛耳枫与辣蓼的水提浸膏、糖粉和糊精组成。

优选地，所述的枫蓼颗粒制剂，其含有芦丁0.02～0.06％。

优选地，所述的牛耳枫与辣蓼的水提浸膏是用牛耳枫与辣蓼以2∶1的质量份数比制备的，具体方法如下：取2份牛耳枫和1份辣蓼，第一次加水6倍提取1.5小时，第二次加水4倍提取1小时，合并两次提取液后浓缩至相对密度1.26±0.01(沸测)。

另一方面，本发明所提供的枫蓼颗粒制剂在制备用于治疗胃肠道疾病的药物中的应用，其中所述的胃肠道疾病包括急性肠炎、急性胃肠炎、慢性胃炎、慢性结肠炎、溃疡性结肠炎和肠易激综合征。

又一方面，本发明所提供的枫蓼颗粒制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)水提取牛耳枫与辣蓼；(2)浓缩提取液制成浸膏；(3)加入填充剂混匀制成湿颗粒；(4)干燥；其中牛耳枫与辣蓼的质量份数比为2∶1，牛耳枫与辣蓼的水提浸膏、糖粉和糊精的质量份数比为1～5∶5～11∶0.5～1。

优选地，所述的枫蓼颗粒制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)药材的前处理：以2∶1的质量份数比取牛耳枫与辣蓼洗净，切成小段，置多功能提取器中备用；(2)水提取：提取2次，第一次加水6倍，提取1.5小时，第二次加水4倍，提取1小时；(3)浓缩：合并两次提取液，于夹层浓缩锅中，以0.8-1kg压力浓缩至相对密度1.15±0.01(沸测)，取出，迅速降温至35-40℃，静置沉淀，取上层液离心，离心药液继续用文火浓缩至相对密度1.26±0.01(沸测)，加入0.3％苯甲酸钠充分搅拌溶解后，取出冷却沉淀，离心过滤，制得牛耳枫与辣蓼的水提浸膏；(4)制粒：将糖粉、糊精置混合机中搅拌均匀，然后缓缓加入牛耳枫与辣蓼的水提浸膏，搅拌均匀，制成软材，过不锈钢筛制粒；(5)沸腾干燥：使湿颗粒在运动中进行连续进出料干燥，在80℃下进行初步干燥后，再于95℃下干燥15分钟，使干颗粒水份含量低于3％。

优选地，本发明所提供的枫蓼颗粒制剂的制备方法，还包括整粒和分装的步骤，其中所述整粒步骤是在往复振荡机上完成，分装步骤使用的是铝箔分装。

对本发明所提供的枫蓼枫蓼颗粒制剂颗粒进行了药理、毒理学研究，药理实验表明：本产品可抑制胃酸分泌，对动物在体回肠的收缩幅度和频率均有明显的抑制作用，对实验性胃炎模型亦有明显的治疗效果，可调节胃肠功能，具有消炎、止痛、抑制肠蠕动等功效。毒理学实验研究表明：枫蓼枫蓼颗粒制剂颗粒毒性较小，小鼠灌胃给药的最大耐受量为32g/kg，为成人口服日用量的400倍，观察期间无一动物死亡，亦未见明显的毒性反应。按1.29g/kg(相当于成人日口服剂量的16倍)、2.58g/kg(相当于成人日口服剂量的32倍)和5.16g/kg(相当于成人日口服剂量的64倍)给大鼠连续灌胃45天，动物无一死亡，外观行为活动、粪便、摄食和体重增长等均未见异常；血常规、血液生化学、重要脏器的脏器系数和各脏器病理组织学检查等与正常对照组比较均未见有明显改变。

本发明所提供的枫蓼颗粒制剂，除了成品率高外，还具有以下优点：

(1)枫蓼颗粒制剂颗粒粒度均匀、甜度适宜、溶散速度快，口感好且生物利用度高，患者依从性好，易于运输贮藏。

(2)枫蓼颗粒制剂制粒工艺简单，药材提取物不需要制成干膏粉，制粒过程采用沸腾床一步制粒技术，减少工业化生产中的粉尘污染，符合中药制剂生产的现代化要求。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明所提供的用于治疗胃肠道疾病的有糖型枫蓼颗粒制剂进行详细说明。

实施例1 本发明枫蓼颗粒制剂的成型工艺的筛选

本实施例对本发明枫蓼颗粒制剂的成型工艺进行适当筛选，采用正交设计，以颗粒收率为指标，筛选使生产成品率提高的最佳工艺。

本实验设计的是成型工艺中糊精与糖粉比例(水提浸膏的用量为2份)、生产环境温度和相对湿度三因素三水平的正交实验，正交实验条件如表1所示，实验结果如表2所示。

表1 枫蓼颗粒制剂成型工艺正交水平表

表2 枫蓼颗粒制剂成型工艺正交实验结果

*P(0.05，2)＝19.0

在枫蓼颗粒制剂成型工艺中，通过正交实验对影响制粒的因素：糊精与蔗糖的比例、环境温度、环境相对湿度进行了考察，结果如表2所示，其中一次成品率按照以下公式计算：一次成品率＝一次性生产出合格颗粒重量/总投料量，合格颗粒的标准为能够通过10～65目的颗粒。从表2中可以看出，糊精与蔗糖的比例对一次制得颗粒的成品率有显著影响(P＜0.05)，且A3为最佳因素，即糊精与糖粉以1∶11的质量份数比加入，而环境温度、相对湿度对制粒无显著影响。

实施例2 本发明枫蓼颗粒制剂的处方

本发明所提供的枫蓼水提浸膏，由牛耳枫与辣蓼的按照2∶1的质量份数比水提制备，具体方法如下：取牛耳枫20000g，辣蓼10000g，第一次加水6倍提取1.5小时，第二次加水4倍提取1小时，合并两次提取液后，浓缩至相对密度1.26±0.01(沸测)，制得枫蓼水提浸膏。

本实施例提供本发明枫蓼颗粒制剂的一个优选处方如下：

枫蓼水提浸膏        1185g

糖粉                6519g

糊精                593g

制成                1000袋

按照上述处方所制成枫蓼颗粒制剂的规格是8g/袋，服用时用开水冲服，一次8g，一日3次。

实施例3 本发明枫蓼颗粒制剂的制备方法

本实施例提供本发明枫蓼颗粒制剂的制备方法，具体步骤如下：

(1)药材的前处理：取药材牛耳枫20000g、辣蓼洗净10000g，切成5cm长小段，置多功能提取器中备用。

(2)提取：提取2次，第一次加水6倍，提取1.5小时，第二次加水4倍，提取1小时(均以2kg压力，沸后计时)。提取时用水总量为10倍，第一次加水量适当多些，因药材在煎煮前吸收水量，而第二次加水时已不存在吸水的问题，故加水量少些，分二次加入不同量水提取，使生产操作方便合理。

(3)浓缩：合并两次提取液，于夹层浓缩锅中，以0.8-1kg压力浓缩至相对密度1.15±0.01(沸测)，取出，迅速降温至35-40℃，静置沉淀12小时，取上层液离心，离心药液继续用文火浓缩(0.5-0.6kg压力)至相对密度1.26±0.01(沸测)，加入0.3％苯甲酸钠充分搅拌溶解后，取出冷却沉淀18小时，离心过滤至溶化性符合规定。在沸腾状态下测定药液浓缩的相对密度，便于操作并节省生产时间。

(4)制粒：将糖粉、糊精置混合机中搅拌均匀，然后缓缓加入浸膏，搅拌均匀，制成软材，14目不锈钢筛制粒。

(5)沸腾干燥：从进料口吸入湿颗粒，当吸入湿颗粒超过50kg时，开启出料口，使湿颗粒在运动中进行连续进出料干燥，床温控制在80℃。经初步干燥的颗粒在床温95℃下干燥15分钟，使干颗粒水份含量低于3％。沸腾干燥有利于增加接触面积，热效率好，温度分布均匀，干燥时间短，不易破坏药品的质量，使制剂含量稳定，有效成份不易迁移。

(6)整粒：以10目筛和40目筛在往复工振荡机上整粒。

(7)分装：铝箔分装。检验合格的颗粒采用颗粒分装机进行分装，装量8g/袋。分装过程用托盘天平随时称量，控制装量范围在7.7-8.3g。

实施例4 枫蓼水提浸膏的临床前药效学研究

本实施例为实施例2或3中所获得的枫蓼水提浸膏的临床前药效学研究：

1、镇痛抗炎研究

具体实验原理及方法参见徐淑云等编著的《药理实验方法学》(人民卫生出版社，1982)，实验结果及分析如下：

表3 抗炎实验结果(蛋清法)

从表3的统计结果可以看出，本品在300mg/kg、200mg/kg、100mg/kg的各剂量组，对大鼠用蛋清足跖部致炎模型有较明显的抗炎作用，与对照组比较有极显著差异(＜0.001)。

表4 抗炎实验结果(毛细管通透性)

从表4的统计结果可以看出，本品在300mg/kg、200mg/kg、100mg/kg的各剂量组，对磷酸组胺致炎大鼠渗出毛细血管的血浆蛋白有明显的抑制作用，与对照组比较有极显著差异(P＜0.01)。

表5 镇痛及抗炎实验结果

表5的统计结果表明，枫蓼水提浸膏对小鼠由醋酸引起的疼痛性扭体有明显的抑制作用，在400mg/kg以上的剂量，与对照组比较有极显著差异(P＜0.01或P＜0.001)。

2、解痉研究

具体实验原理及方法参见《中草药有效成份的研究》(第二分册)(人民卫生出版社，1972.12)，实验结果如下：

表6 解痉实验结果(乙酰胆碱)

表7 解痉实验结果(氯化钡)

表6的实验结果表明对乙酰胆碱引起的离体豚鼠回肠痉挛没有抑制作用(P＞0.05)。表7的实验结果表明枫蓼水提浸膏对氯化钡引起的离体豚鼠回肠痉挛，有一定的抑制作用(P＜0.01或P＜0.001)。说明该药有缓解平滑肌痉挛的作用，推测其机理不是对抗神经介质的作用，可能是直接作用于平滑肌。

3、在体肠蠕动研究

实验原理参照徐淑云等编著的《药理实验方法学》(人民卫生出版社，1982)，应用小鼠进行肠内容物推动试验，观察受试药物枫蓼水提浸膏对小肠推进运动的影响。实验方法如下：

(1)取小鼠，随机分为对照组，阳性药物组与给药组。给药组按剂量腹腔注射枫蓼水提浸膏混悬液，阳性药物组腹腔注射阿托品注射液(10mg/kg)，对照组腹腔注射等体积生理盐水；15分钟后，每鼠口服15％活性碳阿拉伯胶混悬液0.2ml，15分钟后，断颈椎处死小鼠，剖腹。从幽门开始测量活性碳移动距离，然后再测量每鼠小肠总长度，转换成活性碳移动距离占小肠总长度的百分率，进行统计处理，结果见表8。

表8 在体肠蠕动实验结果(腹腔注射)

(2)取小鼠，随机分为给药组，阳性药物组及对照组。给药组按剂量口服给药，阳性药物组口服阿托品(5mg/kg)，对照组口服等体积生理盐水。45分钟后，每鼠口服15％的活性碳阿拉伯胶混悬液0.2ml，再15分钟后，断颈椎处死小鼠，实验结果见表9。

表9 在体肠蠕动实验结果(口服给药)

从表8可以看出，枫蓼水提浸膏腹腔注射有较强的抑制小鼠肠蠕动的作用，在300mg/kg以上的各剂量组与对照组比较有极显著差异(P＜0.001)，表9也表明枫蓼水提浸膏口服对小鼠肠蠕动也有较强的抑制作用，各剂量组与对照组比较有极显著差异(P＜0.001)。

4、胃液分泌及胃液酸度研究

取180-190g雄性大白鼠，禁食48小时(任意饮水)，随机分为对照组和给药组，乙醚麻醉下开腹结扎幽门，立即于腹腔按剂量注射药液，对照组注射等体积蒸馏水，缝合腹部，禁食、禁水，7小时后处死动物，取出胃，采集胃液，记录其体积，经离心后(2000转/分，10分钟)，分别抽取一定量，测定其pH，游离酸和总酸，经统计处理见表10。

表10 胃液分泌及胃液酸度实验结果

从表10可以看出，枫蓼水提浸膏按300mg/kg、200mg/kg腹腔给大鼠，对胃液量、胃液pH、游离酸和总酸都有抑制作用，与对照比较有极显著差异(P＜0.001)。100mg/kg的剂量，对大鼠胃液量，胃液pH和总酸度也有一定的抑制作用(P＜0.05)，但对游离酸无抑制作用(P＜0.05)，本品在200mg/kg以上的剂量上，对大鼠胃酸有较强的抑制作用。

5、急性胃炎研究

具体实验原理及方法参见施新猷编著的《医学动物实验方法》(人民卫生出版社，1986)和《中草药有效成份的研究》(第二分册)(人民卫生出版社，1972.12)，具体结果见表11和表12。

表11 阿斯匹林法实验结果

表11的实验结果表明，枫蓼水提浸膏对阿斯匹林诱发的急性胃炎有较强的抑制作用，从表9可以看出，按每公斤体重300mg、200mg、100mg给大鼠，抑制率分别为91.97％、76.10％和39.88％，与对照组比较有极显著差异(P＜0.001)。

表12 利血平法实验结果

从表12可以看出，枫蓼水提浸膏对利血平诱发的急性胃炎也有较强的抑制作用，每公斤体重300mg、200mg、100mg给大鼠，抑制率分别为90％、83.63％和61.08％，与对照组比较有极显著差异(P＜0.001)。

6、慢性消化性溃疡研究

本研究使用方法如下：取大鼠，随机分为给药组及对照组，禁食12小时(任意饮水)。在乙醚麻醉下开腹，轻轻拉出胃，在胃体部的浆膜下，用微量注射器注入30％乙酸液20μl。缝合腹部。术后，给药组按剂量口服枫蓼水提浸膏，对照组口服等体积蒸馏水，每天两次(上午9:00、下午4:00)，连续给药14天。于第十五天处死动物，结扎幽门及贵门，取出胃，每个胃注入0.4％的甲醛液5ml，待固定10分钟后，沿胃大弯切开、用游标卡尺测量其病灶直径。然后进行统计处理，结果见表13。

表13 乙酸溃疡实验结果

其中，溃疡指数用溃疡直径表示。

从表13可以看出，枫蓼水提浸膏对大鼠由乙酸诱发的慢性消化性溃疡有一定的治疗作用，本研究的各剂量组与对照组比较有显著差异(P＜0.05或P＜0.001)。按每公斤体重300mg、200mg、100mg给大鼠口服枫蓼水提浸膏，对由乙酸诱发的慢性消化性溃疡抑制率分别为53.29％、41.25％和34.19％，故枫蓼水提浸膏对大鼠由乙酸诱发的慢性消化性溃疡有一定的治疗作用。

7.体外抑菌作用研究

以枫蓼水提浸膏为试验药物，盐酸黄连素为对照药物，管碟法测定药物的体外抑菌作用。试验方法如下：

取双碟15个，分成A、B、C三个组，每组5个双碟，分别加入大肠杆菌、痢疾杆菌、金黄葡萄球菌0.2％的菌液作为菌层，每个双碟中放3个钢圈，各钢圈中分别加入枫蓼水提浸膏、黄连素药液，37℃培养16小时，测量其抑菌圈的直径。实验结果见表14。

表14 体外抑菌作用结果

实施例5 本发明枫蓼颗粒制剂临床疗效研究

本实施例提供实施例2或3的的枫蓼颗粒制剂在临床治疗中的疗效观察研究：

1、对急性肠炎的临床疗效观察研究

本发明人根据该药组成和功效，进行治疗食滞型泄泻的疗效观察验证，同时与保和丸对照比较，旨在验证枫蓼颗粒制剂的临床疗效与安全性。对280例病例进行治疗观察，结果表明，枫蓼颗粒制剂具有缓解平滑肌痉挛、抑制肠蠕动作用，有明显抗炎作用，对大肠杆菌、金葡萄球菌、痢疾杆菌有一定的抑制作用。因此可用于治疗痢疾、肠炎、食滞等。研究结果显示，枫蓼颗粒制剂治疗急性肠炎疗效确实，总有效率达93％，又无毒副作用，是治疗急性肠炎的良好药物。

2、对慢性肠炎的临床疗效观察研究

本发明人对本品进行180例慢性肠炎的临床疗效观察，取得了令人满意的结果，对于慢性肠炎的总有效率可达92.22％。

3、对慢性胃炎的临床疗效观察研究

本发明人对大量胃肠疾病进行筛选，观察慢性胃炎128例，以纯中药制剂枫蓼枫蓼颗粒制剂颗粒口服治疗，取得较好疗效。证明此方具有明显的抗菌消炎，抑制胃酸分泌的功能，对幽门螺旋杆菌有一定的杀灭功效，具有抑制胃肠蠕动和解除胃肠痉挛的功效，对治疗慢性胃炎总有效率达99.23％。

4、对结肠炎的临床疗效观察研究

本发明人对362例腹泻患者进行枫蓼枫蓼颗粒制剂颗粒治疗的临床观察，结果如表15所示，表明枫蓼颗粒制剂的临床疗效非常好，是值得临床治疗腹泻推广应用的中成药。

表15 枫蓼颗粒制剂治疗腹泻疗效评价表

	病例数	痊愈	显效	有效	无效	总有效	总有效率(％)
								急性胃肠炎	100	86	7	5	2	98	98
慢性结肠炎	210	45	77	70	18	192	91
								溃疡性结肠炎	32	6	6	23	3	29	91
肠易激综合症	20	2	6	10	2	18	90
								合计	362	139	90	108	25	337	93.1
百分比(％)		38.4	24.9	29.8	6.9

Claims (8)

1.一种枫蓼颗粒制剂，其包括牛耳枫与辣蓼的水提浸膏、糖粉和糊精，其中所述的牛耳枫与辣蓼的水提浸膏、糖粉和糊精的质量份数比为1～5∶5～11∶0.5～1，优选地，所述的牛耳枫与辣蓼的水提浸膏、糖粉和糊精的质量份数比为2∶11∶1，和/或优选地，所述枫蓼颗粒制剂仅由牛耳枫与辣蓼的水提浸膏、糖粉和糊精组成。

2.根据权利要求1所述的枫蓼颗粒制剂，其特征在于，其含有的芦丁含量为0.02～0.06％。

3.根据权利要求1或2所述的枫蓼颗粒制剂，其特征在于，其中所述的牛耳枫与辣蓼的水提浸膏是用牛耳枫与辣蓼以2∶1的质量份数比制备的，具体方法如下：取2份牛耳枫和1份辣蓼，第一次加水6倍提取1.5小时，第二次加水4倍提取1小时，合并两次提取液后浓缩至相对密度1.26±0.01(沸测)。

4.权利要求1至3中任一项所述的枫蓼颗粒制剂在制备用于治疗胃肠道疾病的药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，其中所述的胃肠道疾病选自急性肠炎、急性胃肠炎、慢性胃炎、慢性结肠炎、溃疡性结肠炎和肠易激综合征。

6.权利要求1至3中任一项所述的枫蓼颗粒制剂的制备方法，其包括以下步骤：

(1)制备牛耳枫与辣蓼的水提浸膏，其中牛耳枫与辣蓼的质量份数比为2∶1；

(2)加入糖粉和糊精混匀制成湿颗粒，其中牛耳枫与辣蓼的水提浸膏、糖粉和糊精的质量份数比为1～5∶5～10∶0.5～1；

(3)干燥。

7.根据权利要求6所述的枫蓼颗粒制剂的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

(1)药材的前处理：以2∶1的质量份数比取牛耳枫与辣蓼药材洗净，切成小段，置多功能提取器中备用；

(2)水提取：提取2次，第一次加水6倍，提取1.5小时，第二次加水4倍，提取1小时；

(3)浓缩：合并两次提取液，于夹层浓缩锅中浓缩至相对密度1.15±0.01(沸测)，取出，迅速降温，静置沉淀，取上层液离心，离心药液继续用文火浓缩至相对密度1.26±0.01(沸测)，加入0.3％苯甲酸钠充分搅拌溶解后，取出冷却沉淀，离心过滤，制得牛耳枫与辣蓼的水提浸膏；

(4)制粒：将糖粉、糊精置混合机中搅拌均匀，然后缓缓加入牛耳枫与辣蓼的水提浸膏，搅拌均匀，制成软材，过不锈钢筛制粒，其中牛耳枫与辣蓼的水提浸膏、糖粉和糊精的质量份数比为1～5∶5～10∶0.5～1，优选地，该质量份数比为2∶11∶1；

(5)沸腾干燥：使湿颗粒在运动中进行连续进出料干燥，在80℃下进行初步干燥后，再于95℃下干燥15分钟，使干颗粒水份含量低于3％。

8.根据权利要求6或7所述的枫蓼颗粒制剂的制备方法，其特征在于，其还包括整粒和分装的步骤，其中所述整粒步骤是在往复工振荡机上完成，分装步骤使用的是铝箔分装。