EA011489B1

EA011489B1 - Средство для лечения простудных заболеваний

Info

Publication number: EA011489B1
Application number: EA200700438A
Authority: EA
Inventors: Евгений Вениаминович КУПСИН
Original assignee: Закрытое Акционерное Общество «Научно-Производственное Объединение "Антивирал"»
Priority date: 2006-05-17
Filing date: 2007-03-13
Publication date: 2009-04-28
Also published as: RU2006117016A; EA200700438A1

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическим препаратам для лечения простудных заболеваний. Разработана композиция для перорального применения, которая быстро и эффективно помогает снять симптомы заболевания и при лечении которой не возникают осложнения после болезни. Комплексный препарат содержит в своем составе от трех до шести компонентов, активных в борьбе с проявлениями простуды. В заявляемое средство входят парацетамол, янтарная кислота, фенилэфрин, аскорбиновая кислота, рутин, фармацевтически приемлемая соль кальция в различных сочетаниях. Соединяя препараты в композицию, создали готовые лекарственные средства в виде таблеток, капсул, порошка для горячего питья («саше»), которые технологичны для выпуска промышленным способом, обладают высокой стабильностью.

Description

Изобретение относится к медицине и направлено на лечение заболеваний простудного характера.

Изобретение представляет собой комплексный препарат для перорального применения, обладающий анальгезирующим, жаропонижающим, противовоспалительным и местным сосудосуживающим действием. Препарат пригоден для выпуска в форме готовых лекарственных форм (ГЛС).

Простудные заболевания вызваны обычно охлаждением организма или его отдельных частей, происходит снижение сопротивляемости организма инфекциям, изменяются общие иммунобиологические свойства организма. Простудные заболевания сопровождаются повышением температуры, лихорадкой, головной болью, заложенностью носа, мышечными и суставными болями, обострением аллергических проявлений, гиперемией слизистой. Лечение простудных заболеваний направлено на ликвидацию симптомов болезни и на предотвращение осложнений.

Так как диагноз ОРВИ (острая респираторно-вирусная инфекция) в настоящее время ставят довольно часто, то создание композиций для их лечения является актуальной задачей.

Известен препарат «Терафлю от гриппа и простуды» (Видаль, стр. Б-915, изд. 2005) = 'ТегаР1и®адат81 со1б апб Ди'. В его состав входят парацетамол - 325 мг, фенирамин малеат - 20 мг, фенилэфрин - 10 мг, аскорбиновая кислота - 50 мг и вспомогательные вещества для приготовления лекформы.

Применяют этот препарат при инфекционно-воспалительных процессах, которые сопровождаются лихорадкой, головной болью, насморком, чиханием, заложенностью носа. Препарат имеет список противопоказаний, разрешен к применению после 15 лет. Главным его недостатком является влияние на мочеиспускание (задержка мочи), уменьшение психомоторных реакций, присутствие боли в эпигастрии, тошнота, у больных отмечены чувство усталости, сердцебиение.

Известен для лечения простудных заболеваний препарат «Ринза» = Ртха. состоящий из парацетамола - 500 мг, кофеина - 30 мг, фенилэфрина (соответствует фенилэфрин гидрохлориду, фарм. название) - 10 мг, хлорфенирамина малеата - 2 мг и вспомогательных веществ (Видаль, стр. Б-816, изд. 2005). Препарат применяют для лечения, когда у больных отмечены заложенность носа, головная боль, лихорадка, гиперемия слизистой, нарушения со стороны верхних дыхательных путей.

Данный препарат хорошо помогает при заложенности носа (действие фенилэфрина), редко вызывает головную боль. Его назначают, учитывая противопоказания: ИБС, внутриглазное давление, гипертиреоз и ряд других заболеваний.

Известен комплексный препарат для лечения простудных заболеваний «Колдрекс Хотрем со вкусом лимона» - «саше» (РЛС, стр. 433, изд. 2001). Он содержит парацетамол - 750 мг, фенилэфрин - 10 мг, аскорбиновую кислоту - 60 мг и вкусовые добавки с фармацевтически приемлемыми наполнителями для ГЛС. Препарат помогает для снятия болевого синдрома, отека слизистой носа, лихорадочного синдрома; он облегчает состояние больного при тонзиллите, фарингите, синусите. Кроме противопоказаний к его применению (гипертензия, диабет, заболевания сердца), следует учитывать, что он обладает побочным действием: вызывает сердцебиение, повышает АД, иногда вызывает тошноту, рвоту, диарею. Принимаю его по 1 пакету 3 раза в сутки.

В состав перечисленных и иных композиций для лечения простудных заболеваний включены парацетамол в разных дозах и фенилэфрин в дозе 10 мг на прием.

Наиболее близким к изобретению является состав для лечения простуды «Риниколд» = Ктшпсо1б (Видаль, стр. Б-818, изд. 2005).

В его состав входят парацетамол - 500 мг, кофеин - 30 мг, фенилэфрина - 10 мг, хлорфенирамин малеат - 2 мг и вспомогательные вещества для ГЛС. Его применяют для лечения головной боли, лихорадки, заложенности носа, болей в суставах и мышцах, которые вызваны простудой.

Побочные действия у этого комплексного препарата почти не отмечены, хотя иногда он провоцирует нарушение сна, головную боль, повышенную возбудимость, тошноту, сухость во рту.

Целью предлагаемого изобретения является расширение арсенала средств для лечения простудных заболеваний. В состав композиции для перорального применения включены препараты, исходя из их основного действия на организм, но подбор вели так, чтобы снизить побочное действие, уменьшить дозы компонентов на разовый прием, ускорить выздоровление больного, чтобы композицию можно было долго хранить в виде ГЛС.

Комбинируя препараты, удалось создать на основе парацетамола и фенилэфрина а композицию, которая за счет введения в нее янтарной кислоты обладает новыми свойствами и позволяет снизить дозу фенилэфрина в 2 раза, сохраняя его терапевтический эффект, одновременно снижая побочное действие.

Также при испытании предлагаемого состава не было отмечено развитие осложнений после болезни.

Используя в составе парацетамол, учитывали его способность оказывать анальгезирующее, противовоспалительное, жаропонижающее действие за счет ингибирования циклооксигеназы и угнетения синтеза простагландинов.

Фенилэфрин является симпатомиметиком, возбуждающим, в основном, периферические рецепторы; с его помощью устраняют отек слизистой носа.

Янтарная кислота, которая была введена в композицию, обладает способностью улучшать энергетический обмен в клетках головного мозга, миокарда, печени, почек; она является мощным регулятором

- 1 011489 защитных сил организма и стимулятором механизмов неспецифического иммунитета, обладает гепатопротекторными свойствами, является интермедиатором цикла Кребса.

Объединив эти три препарата в единую композицию при соотношении (весовом) в одноразовой дозе: парацетамол - 300-380 мг, янтарная кислота - 50-200 мг, фенилэфрин - 5 мг ±10% , т.е. 4,5 - 5.5 мг, получили препарат с противовоспалительным действием, значительно улучшающий состояние больного. При испытаниях на волонтерах он проявил себя как обезболивающее, жаропонижающее, антигипоксическое, метаболическое, детоксикационное с сосудосуживающим эффектом. Проводя испытания на волонтерах, наблюдали группу сравнения, которая получила только парацетамол. В каждой группе по 5 человек.

Отмечено, что предлагаемая композиция не вызывает сердцебиение, у больных отсутствуют чувство усталости, тошнота, нарушения со стороны почек.

Через два дня приема препарата у больных исчезли жалобы на головную боль; через 3 дня полностью исчезла гиперемия слизистой зева, пропала заложенность носа, вызванная отеком слизистой оболочки.

Симптомы простуды (температура, лихорадка, головная боль) перестали беспокоить уже через 3 дня, выздоровление отмечено через 5 дней, причем ни у одного больного не зарегистрированы осложнения.

Лечение с помощью предлагаемой композиции стимулирует местный иммунитет: наблюдали продукцию секреторного иммуноглобулина А (1д А), отмечали увеличение Т-лимфоцитов, увеличение уровня сывороточного интерферона (почти в 2 раза).

В группе сравнения больные тяжелее переносили болезнь, которая длилась у них 5-7 дней.

Применение в сочетании янтарной кислоты и парацетамола привело к быстрому снятию симптомов болезни, улучшило самочувствие пациентов, причем одноразовая доза составила небольшие дозы действующих веществ:

парацетамол - 300-380 мг, янтарная кислота - 50-200 мг, фенилэфрин в этой композиции составляет 4,5-5,5 мг.

Предлагаемая композиция состоит из химически совместимых препаратов, что позволяет использовать их в ГЛС с добавлением вспомогательных веществ. Приняв за основу композицию, состоящую из 3 основных действующих компонентов: парацетамола, фенилэфрина, янтарной кислоты, опробовали составы для лечения простудных заболеваний, состоящие из:

1) парацетамол - фенилэфрин - янтарная кислота и фармацевтически приемлемая соль кальция;

2) парацетамол - фенилэфрин - янтарная кислота, фармацевтически приемлемая соль кальция и рутин;

3) парацетамол - фенилэфрин - янтарная кислота, фармацевтически приемлемая соль кальция и аскорбиновая кислота;

4) парацетамол - фенилэфрин - янтарная кислота и рутин;

5) парацетамол - фенилэфрин - янтарная кислота и аскорбиновая кислота;

6) парацетамол - фенилэфрин - янтарная кислота, аскорбиновая кислота и рутин;

7) парацетамол - фенилэфрин - янтарная кислота, аскорбиновая кислота, рутин и фармацевтически приемлемая соль кальция.

Количества дополнительных компонентов в составе (на одноразовую дозу), в мг: аскорбиновая кислота - 270 - 330, рутин - 18-22, соль кальция - 90-110.

Были выбраны составы по п.5, п.6, п.7 для более подробного исследования их действия.

Для придания основному, из трех компонентов, составу дополнительных лечебных свойств в композицию включили дополнительно аскорбиновую кислоту. Аскорбиновая кислота участвует в регуляции окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, проницаемости капилляров, свертываемости крови, регенерации тканей, она активирует иммунные реакции. В сочетании с янтарной кислотой она придает композиции новые свойства, усиливая антиоксидантное действие янтарной кислоты. В качестве витамина С аскорбиновая кислота придает композиции противовоспалительные и антиаллергические свойства, она дает эффект нормализации проницаемости капилляров.

В композицию ее вводят в дозе на одноразовый прием 300 мг ±10%, т.е 270-330 мг.

Изучение композиции на волонтерах (5 человек) показало: что через 2 дня приема препарата у больных исчезли жалобы на головную боль, через 3 дня пропала гиперемия слизистой оболочки носоглотки, исчезла заложенность носа, улучшилось общее самочувствие пациентов. Полное выздоровление отмечено через 5 дней. В группе сравнения, получавшей только парацетамол, болезнь протекала тяжелее и длилась 5-7 дней.

Таким образом, следующий состав: парацетамол - 300-380 мг, фенилэфрин - 4,5-5,5 мг, янтарная кислота - 50-200 мг, аскорбиновая кислота - 270-330 мг, обладает лечебным эффектом, ускоряя выздоровление и не давая осложнений болезни. Состав с добавлением вспомогательных веществ пригоден для изготовления ГЛС.

Для улучшения композиции в нее был добавлен рутин (рутозид) в дозе 20 мг±10%, т. е. 18-22 мг на

- 2 011489 прием. Рутин является ангиопротектором, он уменьшает проницаемость капилляров, уменьшает отечность, воспаление, укрепляет сосудистые стенки, тормозит агрегацию и увеличивает степень деформации тромбоцитов. Введен в состав препарата в сочетании с аскорбиновой кислотой и янтарной кислотой. Их действие на организм взаимоусиливает клеточные процессы, благодаря чему у пациентов не наблюдали головную боль, тошноту, нарушения со стороны мочевой системы. Такая композиция способствует лучшему усвоению и полному выведению почками парацетамола. У больных не отмечено сердцебиение, нарушения со стороны нервной системы. Эффект облегчения состояния отчетливо прослеживается на вторые - третьи сутки приема препарата. Во всех композициях количество парацетамола ощутимо ниже, чем в препаратах группы Колдрекс. По изобретению его 300-380 мг, а в группе Колдрекса - 500-750 мг.

Состав с рутином (одноразовая доза), весовое соотношение: парацетамол - 300-380 мг, фенилэфрин - 4,5-5,5 мг, янтарная кислота - 50-200 мг, аскорбиновая кислота -270-330 мг, рутин - 18-22 мг, пригоден для длительного хранения и выпуска с фармацевтически приемлемыми наполнителями для ГЛС.

Включение в состав композиции рутина приводило к более быстрому исчезновению гиперемии и отечности слизистой оболочки носоглотки у пациентов по сравнению с контрольной группой.

Используя биологическое действие фармацевтически приемлемых солей кальция (лактат кальция, глицерофосфат кальция, глюконат кальция), в состав дополнительно ввели препарат кальция. Таким образом усилили действие композиции по изобретению на стенки сосудов, предотвращая развитие повышенной проницаемости и ломкости их, улучшили капиллярное кровообращение.

Препараты кальция важны и как антиаллергические препараты: лактат кальция, глицерофосфат кальция и др.

В композицию для испытаний включили глюконат кальция в дозе 100 мг±10%, т.е. 90-110 мг на одноразовый прием, т. е. в 10 раз меньше чем минимальная доза для приема в чистом виде.

Приготовив композицию, состоящую из парацетамола, фенилэфрина, янтарной кислоты, аскорбиновой кислоты, рутина и фармацевтически приемлемой соли кальция, обеспечили за счет кальция ее противоаллергическое, гемостатическое действие, повлияли на проницаемость капилляров.

Введение в состав композиции соли кальция существенно ускорило исчезновение симптомов простудных заболеваний в группе испытуемых волонтеров (на 1 - 2 дня) по сравнению с группой, принимавшей только парацетамол.

Состав, мг: парацетамол - 300-380, фенилэфрин - 4,5-5,5, янтарная кислота - 50-200, аскорбиновая кислота - 270-330, рутин - 18-22, глюконат кальция - 90-110.

Проведя изучение композиций на предмет лечения простудных заболеваний, установили, что введение в состав янтарной кислоты привело к значительному улучшению лечебных свойств композиции.

Процессы ее окисления, локализованные внутри клетки, т. к. сукциндегидраза содержится в митохондриальных мембранах и «гребнях», способствуют специфическому действию - улучшают свойства и остальных компонентов композиций.

Три композиции были экспериментально оценены на противовоспалительную активность на модели каррагенинового отека лапы у крыс, чтобы установить лечебный эффект препаратов и выбрать лучший состав из них.

Изучение противовоспалительной активности композиции, состоящей из парацетамола, фенилэфрина а, янтарной кислоты, аскорбиновой кислоты, кальция глюконата, рутина, (обозначена «С») проводили в сравнении с композициями этих препаратов:

1) без фенилэфрина (обозначена «А»),

2) без янтарной кислоты (обозначена «В»).

Проверку осуществляли в Институте токсикологии (г. С-Петербург) на модели патологического воспалительного процесса, для чего служил каррагениновый отек лапы крыс.

Острую воспалительную реакцию (отек) вызывали субплантарным (подплантарный апоневроз) введением 0,1 мл 1% раствора каррагенина.

Показателем противовоспалительного эффекта служили антиэксудативное, анальгезирующее и жаропонижающее действия.

Противоотечное действие оценивали онкометрическим методом (измерением объема воспаленной конечности).

Анальгезирующие свойства композиций оценивали по изменению под их влиянием порога болевой чувствительности при контактнотепловом раздражении. Исследования выполняли на оптоэлектронном анализаторе ТФ 003 НИН ТЦ «Фармаколог», Россия. Регистрируемым показателем являлось время латентного отдергивания пораженной конечности крысы в ответ на термическое болевое воздействие. Жаропонижающее действие препаратов определяли по их способности изменять температуру воспаленной конечности, температуру измеряли электротермометром фирмы Νίηοη КоМеп, Япония. Кроме этого, унифицированными биохимическими и гематологическими методами оценивали общие показатели активности воспалительного процесса: СОЭ (скорость оседания эритроцитов), уровни ЦРБ (Ц - реактивный белок), сиаловых кислот, фибриногена, содержание лейкоцитов.

Все результаты исследований оценивали с помощью методов непараметрической и параметрической статистики.

- 3 011489

В экспериментах использовали крыс-самцов массой 180-200 г.

Каждая экспериментальная группа включала по 10 особей. Тестируемые рецептуры начинали вводить в желудок в дозе 50 мг/кг предварительно за 3 дня до введения каррагенина (последнее введение за 1 ч до каррагенина).

Показатели каррагенинового отека оценивали через 3, 12 и 24 ч, 2, 3 и 4 дня после введения каррагенина. При этом лечение рецептурами продолжали. Позитивным контролем являлась группа крыс, получавшая вольтарен в дозе 10 мг/кг в расчете на активный компонент. При этом использовались таблетки Вольтарена производства ΝοναΓίίδ Рйагша АС (серия ЕХР 04.2008 13005 ΜΡΌ 0403) с содержанием активного компонента 50 мг. Экспериментальные рецептуры дозировали на общую массу всех компонентов.

Доза 50 мг/кг получается после экстраполяции однократной терапевтической дозы для человека средней массы 50-60 кг на крыс, для которых доза на 1 кг массы тела получается умножением человеческой в 5-6 раз.

Всего было исследовано 6 экспериментальных групп:

1) Интактная.

2) Контроль (каррагениновый отек).

3) Каррагениновый отек + рецептура А (50 мг/кг).

4) Каррагениновый отек + рецептура В (50 мг/кг).

5) Каррагениновый отек + рецептура С (50 мг/кг).

6) Каррагениновый отек+ вольтарен (10 мг/кг) обозначено «контроль» - К.

Комбинация (рецептура) А:
Аскорбиновая кислота	300 мг;
Парацетамол	350 мг;
Кальция глюконат	100 мг;
Рутин	20 мг;
Янтарная кислота	50 мг.
Комбинация (рецептура) В:
Аскорбиновая кислота	300 мг;
Парацетамол	350 мг:
Кальция глюконат	100 мг:
Рутин	20 мг;
Фенилэфрин	5 мг.
Комбинация (рецептура) С:
Аскорбиновая кислота	300 мг;
Парацетамол	350 мг;
Кальция глюконат	100 мг;
Рутин	20 мг;
Фенилэфрин	5 мг;
Янтарная кислота	50 мг

Рецептуры А, В, С и вольтарен предварительно разбавляли в крахмальной взвеси. Перед каждым введением препараты интенсивно перемешивали.

Оценивали следующие показатели: объем пораженной конечности, время развития болевого сигнала, 1°С пораженной и интактной конечности, опора на конечность, СОЭ, ЦРБ, сиаловые кислоты, фибриноген, лейкоциты.

Противовоспалительная активность рецептур на модели каррагенинового отека лапы у крыс Результаты экспериментов представлены в табл. 1, 2, 3, 4.

- 4 011489

Таблица 1. Объем воспаленной конечности крысы (см³х10; п=10) в динамике после субплантарного введения каррагенина и применения тестируемых препаратов, (М±т)

Эксперименталь |___Время наблюдения

ная группа	До воспалены я, исходный уровень	з часа	12 часо в	24 часа	²день	3 день	4 день
1	2113	21+3	2113	21+3	2113	2113	2113
2	2012	3313	3113	31+2	28+3	28+2	2912
3	2112	2713	2512	2311*	2412*	2212*	21±Г
4	19±2	2914	23+2*	2012*	21+3*	21 ±2*	2012*
5	21+3	2612*	23+2	24±2*	23+3	2212*	2113*
6	20+2	2512* __	23+2* _	21 ±2*	21+3*	21+2*	2012*

* достоверные отличия от группы №2 (р<1.15)

Графики изменения величины отека конечности крысы (см³х10; п=10) в динамике после субплантарного введения каррагенина и применения тестируемых препаратов (через 3, 24 ч и на 4 день наблюдения) представлены на фиг. 1. Испытаны рецептуры А, В, С и К - контроль.

Таблица 2. Площади под кривыми изменения величины отека конечности крысы (чх10см³, п=10)

Расчет площади под кривыми изменения величины отека конечности позволяет объективно оценить результат и сравнить действие препаратов - величина интеграла обратно пропорциональна эффективности рецептуры.

Таким образом, как видно из табл. 2, рецептура № 5 (С) оказалась наиболее эффективной.

Графики динамики изменения длительности болевого сигнала крыс (сх10; п=10) после стандартного термического раздражения на фоне каррагенинового отека и применения тестируемых препаратов (через 3, 24 ч и на 4 день наблюдения) представлены на фиг. 2. Испытаны рецептуры А, В, С и К - контроль.

Таблица 3. Время развития болевого сигнала у крыс (сх10; п=10) после стандартного термического раздражения на фоне каррагенинового отека и применения тестируемых препаратов, М±т)

Эксперименталь ная группа	Время наблюдения
До воспалени я, исходный уровень	3 часа	12 часо в	24 часа	2 день	3 день	4 день
1	2711	26+1	2612	2711	2511	2511	2811
2	ЗОН	2111	21+1	20+2	21+1	2112	2211
3	3011	4011*	5311*	4211*	4111*	4011*	38+2*
4	30+1	42+1*	43+Г	4011*	38±1*	4011*	3912*
₅ ‘ 2912	4411*	4311’	41+1’ 5211*	4012’	4311*	4112*
6 : 30+2	4611*	46+1*	5311*	5511*	5211*

* достоверные отличия от группы №2 (р<1.15)

Графики динамики изменения температур (ГС) воспаленной и интактной конечностей крыс (п=10) на фоне каррагенинового отека и применения тестируемых препаратов (через 3, 24 ч и на 4 день наблюдения) представлены на фиг. 3. Испытаны рецептуры А, В, С и К - контроль.

- 5 011489

Таблица 4. Температура (1°С) воспаленной и интактной конечностей крыс (п=10) на фоне каррагенинового отека и применения тестируемых препаратов, (М±т)

Эксперимента льная группа	Время наблюдения
До воспален ИЯ, исходный уровень	3 часа	12 часов	24 часа	2 день	3 день	4 День
1	33.511.4	36.7+1 .4	36.311.3	35.7+1.4	34.6+1.3	35.911. 3	35.211 .4
2	34.3+1.1	41.511 .5	42.3+1.5	40.311.5	40.2+1.6	43.011. 5	41.711 .6
3	35.511.3	42.711 .4*	40.3+1.4 *	36.811.4 ·*	36.211.6 *	36.1±1. 5*	37.711 .4*
4	33.811.2	41.4+1 .6*	42.311.4 ★	36.111.4 +	36.011.4 *	35.611. 5*	35.611 .5*
5	35.011.3	39.4+1 .3*	38.5+1.3	36.511.4 +	37.611.3 *	36.611. 3*	38.811 .4*
6	35.411.1	37.9+1	37.211.4	34.611.4 134.011.4	36.211.	35.7+1
		.3*	*	*	*	4*	.4*

* достоверные отличия от группы №2 (р<1.15)

Таблица 5. Показатели активности воспалительного процесса в динамике течения каррагенинового отека и применения тестируемых препаратов (п=10), М±т

Экспериментальная группа Время	соэ, мм/час	ЦРБ, мм реципитации	Сиаловые кислоты, Ммоль/л	Фибриноген, г/л	Содержание лейкоцитов, 11⁵/мм³
	наблюдения
1	2	3	4	5	6	7
1	3	611	1	2.111.4 .	2.511.4	6.311.3
	Зч	2812	>4	6.111.2	11.2+1.5	16.711.2
2	12 ч	28+3	>4	7.111,5	12.211.3	15.711.2
	24 ч	2714	>4	7.0±1 4	11.4+1 3	15.6+1.2
	4 день	2715	>4	6.911.1	9.011.4	15.411.5
	3 ч	2515	4+1	6.211.2	11.411.5	15.911.3*
3	12ч	11±1*	111	4.3+1.5*	5.2+1.0*	11.811.2*
	24 ч	1212*	311	4.411.5*	5.111.0*	11.6+1.1*
	4 день	6±Г	111*	3.6±1.3*	4.3±1.3*	7.3±1.4*
	3 ч	26+5	3+1	6.011.2	11.511 4	16.311.4*
4	12 ч	13±1*	3±1	4.411.6*	5.111.0*	11.811.1*
	24 ч	1211*	2+1	4.211.5*	5.011.0*	11.811.1*
	4 день	811*	111’	3.811.1*	4.511.5*	7.2+1.6*
	3 ч	2315	3+1	6.011.1	11.7+1.4	13.011.1*
5	12ч	1211*	111*	2.4+1.0*	4.211.6*	8.8+1.3*
	24 ч	1211*	1+1*	2.511.1*	4.011.7*	8.611.1*
	4 день	7+3*	1+1*	2.8+1.3*	2.211.7*	6.9+1.7*
	Зч (	2011*	3±1	6.211.2	9.111.3	14.8+1.7*
6	12ч I	1011*	111*	3.511.4*	2.411.8*	7.711.2*
	24 ч	11 ±2*	1±1*	3.511.5*	2.611.8*	7.911.0*
	4 день ί	511*	111*	1.611.3*	1.7+1.3*	6.211.5* \|

* достоверные отличия от группы №2 ±р<1.15

Данные, представленные в таблицах, свидетельствуют о наличии у тестируемых рецептур противовоспалительных свойств. Наиболее выраженные противовоспалительные свойства определяются у рецептуры С (№5). По своей активности эта рецептура не уступает известному противовоспалительному препарату Вольтарену.

По противовоспалительной активности при экспериментальном каррагениновом отеке лапы крыс (модель) препараты располагаются в порядке убывания следующим образом: Вольтарен = С>А>В.

Выяснив, какой состав обладает лучшими характеристиками при лечении простудных заболеваний, на его основе создали несколько готовых лекарственных форм: капсулы, таблетки, «саше».

- 6 011489

ГЛС проверены на стабильность. В каждом случае использовали состав вспомогательных веществ, разрешенных в фармации. Для лечения простудных заболеваний с помощью ГЛС были разработаны составы с добавлением вспомогательных веществ, необходимых для производства капсул, таблеток, порошка для приготовления раствора для приема внутрь («саше»).

Во время болезни лекарственное средство принимают 2-3 раза в день в течение 3-5 дней.

В процессе производства лекформ ингредиенты смешивали, предварительно проведя их гранулирование (с помощью увлажнителя), кроме аскорбиновой кислоты, которую вводили в гранулированную смесь в виде кристаллов.

За счет гранулирования активных компонентов смеси ей придается стабильность, состав хранится в течение 24 месяцев без изменений, сохраняя свою активность.

Проверяя составы капсул, таблеток, порошка для питьевого раствора на соответствие требованиям Фармакопеи ГФ XI, установили, что все значения входящих в состав компонентов находятся в норме, т.е. после хранения в течение 12, 24 месяцев соответствуют заявленному составу по качественным и количественным характеристикам.

Состав для капсул/таблеток: в качестве вспомогательных веществ использовали оксипропилцеллюлозу (ОПЦ), сахар молочный, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат.

Сахар молочный является наполнителем, ОПЦ - увлажнителем, необходимым при гранулировании активных ингредиентов смеси, кроме аскорбиновой кислоты, магния стеарат вводят как скользящее вещество, кремния диоксид коллоидный применяют как антистатик и скользящее вещество.

На одноразовую дозу активных веществ в капсулах/таблетках содержание вспомогательных веществ, в мг: ОПЦ - 8,1-9,9, сахар молочный - 39-47, кремния диоксид коллоидный - 4,5-5,5, магния стеарат - 7,6-9,2.

При получении порошка для приготовления раствора для приема внутрь («саше») использовали вспомогательные вещества: ОПЦ, аспартам, сахар молочный, кремния диоксид коллоидный, ароматизатор.

Ароматизатор прибавляют для коммерческой привлекательности, он придает приятный вкус питью. Ароматизатор имеет вкус меда, или черной смородины, или лимона, или иной, ароматизатор выбирают из фармацевтически приемлемых.

В качестве подсластителя используют аспартам, в качестве антистатика и скользящего вещества применяют кремния диоксид коллоидный.

На одноразовую фазу активных ингредиентов в композиции содержится вспомогательных, мг: ОПЦ 18-22, аспартам - 27-33, сахар молочный - 3800-4200, кремния диоксид коллоидный - 9-11, ароматизатор - 54-66.

При приеме лекарственных форм во время лечения простудных заболеваний побочных реакций не наблюдали.

Проверены на стабильность ГЛС следующих составов:

1) 5 ингредиентов: парацетамол, фенилэфрин, янтарная кислота, рутин, аскорбиновая кислота. Результаты проверки стабильности в табл. 1 и 3;

2) 6 ингредиентов: парацетамол, фенилэфрин, янтарная кислота, рутин, аскорбиновая кислота, глюконат кальция.

Результаты проверки стабильности в табл. 2 и 4.

Примеры.

Таблица 1 Порошок для приготовления раствора для приема внутрь, _____ одноразовая доза

Соответствие

Состав	мг	12 мес.	24 мес.	цветности
..............1 · ··· Действующее вещество I
Парацетамол	ι 350	352	350
Аскорбиновая кислота	I зоо	300	299
Янтарная кислота	120	121	120	Соотв.
Рутин	20	20	20
Фенилэфрин	: 5	5	5

Вспомогательное вещество

Оксипропилцеллюлоза 20 ·

Аспартам 30

Сахар молочный 4085 не проверяли

Кремний диоксид коллоидный 10

Ароматизатор______60 __ _____

Итого: 5000

- 7 011489

Таблица 2. Порошок для приготовления раствора для приема внутрь, одноразовая доза ______________________

Состав	мг	12 мес.	24 мес.	Соответствие цветности
Действующее вещество
Парацетамол	350	352	350
Аскорбиновая кислота	300	300	299
Янтарная кислота	120	121	120	Соотв.
Рутин	20	20	20
Фенилэфрин	5	5	5
Глюконат кальция	100	100	100
Вспомогательное вещество
Оксипропил целлюлоза	20
Аспартам	30
Сахар молочный	4085		не проверяли
Кремний диоксид коллоидный	10
Ароматизатор	60

Итого: 5100

Высокая стабильность составов обеспечена за счет наполнителя - сахара молочного. Капсулы/таблетки испытывали по 10 штук. Приводится средняя цифра.

Таблица 3. Капсулы, одноразовая доза

Состав	МГ	12 мес.	24 мес.	Соответствие цветности
Действующее вещество
Парацетамол	350	349	348
Аскорбиновая кислота	300	300	299
Янтарная кислота	120	119	118	Соотв.
Рутин	20	20	20
Фенилэфрин	5	5	5
Вспомогательное вещество
Оксипропил целлюлоза	9
Сахар молочный	43
Кремния диоксид коллоидный	5		не проверяли
Магния стеарат	8

Итого: 860

Таблица 4. Капсулы, одноразовая доза ? ί ' I I

Состав	МГ	12 мес.	24 мес.	Соответствие цветности
Действующее вещество
Парацетамол	350	351	349
Аскорбиновая кислота	300	299	298
Янтарная кислота	120	122	121	Соотв.
Рутин	20	20	20
Фенилэфрин	5	5	5
Глюконат кальция	100	101	99
Оксипропил целлюлоза	9
Сахар молочный	43
Кремния диоксид коллоидный	5		не проверяли
Магния стеарат	8

Итого: 960

В результате испытаний заявляемых составов установили, что они все пригодны для лечения простудных заболеваний. Составы применимы в производстве ГЛС.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Средство для лечения простудных заболеваний, характеризующееся тем, что представляет собой композицию из парацетамола, фенилэфрина и янтарной кислоты при следующем соотношении компонентов на одну дозу, мг: парацетамол - 300-380, янтарная кислота - 50-200, фенилэфрин - 4,5-5,5.
2. Средство для лечения простудных заболеваний по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит аскорбиновую кислоту в количестве 270-330 мг на одну дозу.

- 8 011489
3. Средство для лечения простудных заболеваний по п.2, отличающееся тем, что дополнительно содержит рутин в количестве 18-22 мг на одну дозу.
4. Средство для лечения простудных заболеваний по п.3, отличающееся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемые соли кальция в количестве 90-110 мг на одну дозу.
5. Средство для лечения простудных заболеваний по п.4, содержащее в качестве препарата кальция глюконат кальция.
6. Средство для лечения простудных заболеваний по п.3 или 4, характеризующееся тем, что выполнено в виде капсул или таблеток.
7. Средство для лечения простудных заболеваний по п.6, содержащее вспомогательные вещества 6,1-7,5 мас.%.
8. Средство для лечения простудных заболеваний по п.7, содержащее в качестве вспомогательных веществ оксипропилцеллюлозу, сахар молочный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат при соотношении компонентов в одной дозе, мг: оксипропилцеллюлоза - 8,1-9,9, сахар молочный - 39-47, кремния диоксид коллоидный - 4,5-5,5, магния стеарат - 7,6-9,2.
9. Средство для лечения простудных заболеваний по п.3 или 4, характеризующееся тем, что выполнено в виде порошка для приготовления раствора для приема внутрь и содержит вспомогательные вещества.
10. Средство для лечения простудных заболеваний по п.9, содержащее вспомогательные вещества 80-85 мас.%.
11. Средство для лечения простудных заболеваний по п.10, содержащее в качестве вспомогательных веществ аспартам, сахар молочный, оксипропилцеллюлозу, кремния диоксид коллоидный, ароматизатор при следующем соотношении компонентов на одну дозу, мг: оксипропилцеллюлоза - 18-22, аспартам - 27-33, сахар молочный - 3800-4200, кремния диоксид коллоидный - 9-11, ароматизатор - 54-66.