EA011489B1 - Preparation for treating catarrhal diseases - Google Patents
Preparation for treating catarrhal diseases Download PDFInfo
- Publication number
- EA011489B1 EA011489B1 EA200700438A EA200700438A EA011489B1 EA 011489 B1 EA011489 B1 EA 011489B1 EA 200700438 A EA200700438 A EA 200700438A EA 200700438 A EA200700438 A EA 200700438A EA 011489 B1 EA011489 B1 EA 011489B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- treatment
- composition
- colds
- phenylephrine
- paracetamol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и направлено на лечение заболеваний простудного характера.
Изобретение представляет собой комплексный препарат для перорального применения, обладающий анальгезирующим, жаропонижающим, противовоспалительным и местным сосудосуживающим действием. Препарат пригоден для выпуска в форме готовых лекарственных форм (ГЛС).
Простудные заболевания вызваны обычно охлаждением организма или его отдельных частей, происходит снижение сопротивляемости организма инфекциям, изменяются общие иммунобиологические свойства организма. Простудные заболевания сопровождаются повышением температуры, лихорадкой, головной болью, заложенностью носа, мышечными и суставными болями, обострением аллергических проявлений, гиперемией слизистой. Лечение простудных заболеваний направлено на ликвидацию симптомов болезни и на предотвращение осложнений.
Так как диагноз ОРВИ (острая респираторно-вирусная инфекция) в настоящее время ставят довольно часто, то создание композиций для их лечения является актуальной задачей.
Известен препарат «Терафлю от гриппа и простуды» (Видаль, стр. Б-915, изд. 2005) = 'ТегаР1и®адат81 со1б апб Ди'. В его состав входят парацетамол - 325 мг, фенирамин малеат - 20 мг, фенилэфрин - 10 мг, аскорбиновая кислота - 50 мг и вспомогательные вещества для приготовления лекформы.
Применяют этот препарат при инфекционно-воспалительных процессах, которые сопровождаются лихорадкой, головной болью, насморком, чиханием, заложенностью носа. Препарат имеет список противопоказаний, разрешен к применению после 15 лет. Главным его недостатком является влияние на мочеиспускание (задержка мочи), уменьшение психомоторных реакций, присутствие боли в эпигастрии, тошнота, у больных отмечены чувство усталости, сердцебиение.
Известен для лечения простудных заболеваний препарат «Ринза» = Ртха. состоящий из парацетамола - 500 мг, кофеина - 30 мг, фенилэфрина (соответствует фенилэфрин гидрохлориду, фарм. название) - 10 мг, хлорфенирамина малеата - 2 мг и вспомогательных веществ (Видаль, стр. Б-816, изд. 2005). Препарат применяют для лечения, когда у больных отмечены заложенность носа, головная боль, лихорадка, гиперемия слизистой, нарушения со стороны верхних дыхательных путей.
Данный препарат хорошо помогает при заложенности носа (действие фенилэфрина), редко вызывает головную боль. Его назначают, учитывая противопоказания: ИБС, внутриглазное давление, гипертиреоз и ряд других заболеваний.
Известен комплексный препарат для лечения простудных заболеваний «Колдрекс Хотрем со вкусом лимона» - «саше» (РЛС, стр. 433, изд. 2001). Он содержит парацетамол - 750 мг, фенилэфрин - 10 мг, аскорбиновую кислоту - 60 мг и вкусовые добавки с фармацевтически приемлемыми наполнителями для ГЛС. Препарат помогает для снятия болевого синдрома, отека слизистой носа, лихорадочного синдрома; он облегчает состояние больного при тонзиллите, фарингите, синусите. Кроме противопоказаний к его применению (гипертензия, диабет, заболевания сердца), следует учитывать, что он обладает побочным действием: вызывает сердцебиение, повышает АД, иногда вызывает тошноту, рвоту, диарею. Принимаю его по 1 пакету 3 раза в сутки.
В состав перечисленных и иных композиций для лечения простудных заболеваний включены парацетамол в разных дозах и фенилэфрин в дозе 10 мг на прием.
Наиболее близким к изобретению является состав для лечения простуды «Риниколд» = Ктшпсо1б (Видаль, стр. Б-818, изд. 2005).
В его состав входят парацетамол - 500 мг, кофеин - 30 мг, фенилэфрина - 10 мг, хлорфенирамин малеат - 2 мг и вспомогательные вещества для ГЛС. Его применяют для лечения головной боли, лихорадки, заложенности носа, болей в суставах и мышцах, которые вызваны простудой.
Побочные действия у этого комплексного препарата почти не отмечены, хотя иногда он провоцирует нарушение сна, головную боль, повышенную возбудимость, тошноту, сухость во рту.
Целью предлагаемого изобретения является расширение арсенала средств для лечения простудных заболеваний. В состав композиции для перорального применения включены препараты, исходя из их основного действия на организм, но подбор вели так, чтобы снизить побочное действие, уменьшить дозы компонентов на разовый прием, ускорить выздоровление больного, чтобы композицию можно было долго хранить в виде ГЛС.
Комбинируя препараты, удалось создать на основе парацетамола и фенилэфрина а композицию, которая за счет введения в нее янтарной кислоты обладает новыми свойствами и позволяет снизить дозу фенилэфрина в 2 раза, сохраняя его терапевтический эффект, одновременно снижая побочное действие.
Также при испытании предлагаемого состава не было отмечено развитие осложнений после болезни.
Используя в составе парацетамол, учитывали его способность оказывать анальгезирующее, противовоспалительное, жаропонижающее действие за счет ингибирования циклооксигеназы и угнетения синтеза простагландинов.
Фенилэфрин является симпатомиметиком, возбуждающим, в основном, периферические рецепторы; с его помощью устраняют отек слизистой носа.
Янтарная кислота, которая была введена в композицию, обладает способностью улучшать энергетический обмен в клетках головного мозга, миокарда, печени, почек; она является мощным регулятором
- 1 011489 защитных сил организма и стимулятором механизмов неспецифического иммунитета, обладает гепатопротекторными свойствами, является интермедиатором цикла Кребса.
Объединив эти три препарата в единую композицию при соотношении (весовом) в одноразовой дозе: парацетамол - 300-380 мг, янтарная кислота - 50-200 мг, фенилэфрин - 5 мг ±10% , т.е. 4,5 - 5.5 мг, получили препарат с противовоспалительным действием, значительно улучшающий состояние больного. При испытаниях на волонтерах он проявил себя как обезболивающее, жаропонижающее, антигипоксическое, метаболическое, детоксикационное с сосудосуживающим эффектом. Проводя испытания на волонтерах, наблюдали группу сравнения, которая получила только парацетамол. В каждой группе по 5 человек.
Отмечено, что предлагаемая композиция не вызывает сердцебиение, у больных отсутствуют чувство усталости, тошнота, нарушения со стороны почек.
Через два дня приема препарата у больных исчезли жалобы на головную боль; через 3 дня полностью исчезла гиперемия слизистой зева, пропала заложенность носа, вызванная отеком слизистой оболочки.
Симптомы простуды (температура, лихорадка, головная боль) перестали беспокоить уже через 3 дня, выздоровление отмечено через 5 дней, причем ни у одного больного не зарегистрированы осложнения.
Лечение с помощью предлагаемой композиции стимулирует местный иммунитет: наблюдали продукцию секреторного иммуноглобулина А (1д А), отмечали увеличение Т-лимфоцитов, увеличение уровня сывороточного интерферона (почти в 2 раза).
В группе сравнения больные тяжелее переносили болезнь, которая длилась у них 5-7 дней.
Применение в сочетании янтарной кислоты и парацетамола привело к быстрому снятию симптомов болезни, улучшило самочувствие пациентов, причем одноразовая доза составила небольшие дозы действующих веществ:
парацетамол - 300-380 мг, янтарная кислота - 50-200 мг, фенилэфрин в этой композиции составляет 4,5-5,5 мг.
Предлагаемая композиция состоит из химически совместимых препаратов, что позволяет использовать их в ГЛС с добавлением вспомогательных веществ. Приняв за основу композицию, состоящую из 3 основных действующих компонентов: парацетамола, фенилэфрина, янтарной кислоты, опробовали составы для лечения простудных заболеваний, состоящие из:
1) парацетамол - фенилэфрин - янтарная кислота и фармацевтически приемлемая соль кальция;
2) парацетамол - фенилэфрин - янтарная кислота, фармацевтически приемлемая соль кальция и рутин;
3) парацетамол - фенилэфрин - янтарная кислота, фармацевтически приемлемая соль кальция и аскорбиновая кислота;
4) парацетамол - фенилэфрин - янтарная кислота и рутин;
5) парацетамол - фенилэфрин - янтарная кислота и аскорбиновая кислота;
6) парацетамол - фенилэфрин - янтарная кислота, аскорбиновая кислота и рутин;
7) парацетамол - фенилэфрин - янтарная кислота, аскорбиновая кислота, рутин и фармацевтически приемлемая соль кальция.
Количества дополнительных компонентов в составе (на одноразовую дозу), в мг: аскорбиновая кислота - 270 - 330, рутин - 18-22, соль кальция - 90-110.
Были выбраны составы по п.5, п.6, п.7 для более подробного исследования их действия.
Для придания основному, из трех компонентов, составу дополнительных лечебных свойств в композицию включили дополнительно аскорбиновую кислоту. Аскорбиновая кислота участвует в регуляции окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, проницаемости капилляров, свертываемости крови, регенерации тканей, она активирует иммунные реакции. В сочетании с янтарной кислотой она придает композиции новые свойства, усиливая антиоксидантное действие янтарной кислоты. В качестве витамина С аскорбиновая кислота придает композиции противовоспалительные и антиаллергические свойства, она дает эффект нормализации проницаемости капилляров.
В композицию ее вводят в дозе на одноразовый прием 300 мг ±10%, т.е 270-330 мг.
Изучение композиции на волонтерах (5 человек) показало: что через 2 дня приема препарата у больных исчезли жалобы на головную боль, через 3 дня пропала гиперемия слизистой оболочки носоглотки, исчезла заложенность носа, улучшилось общее самочувствие пациентов. Полное выздоровление отмечено через 5 дней. В группе сравнения, получавшей только парацетамол, болезнь протекала тяжелее и длилась 5-7 дней.
Таким образом, следующий состав: парацетамол - 300-380 мг, фенилэфрин - 4,5-5,5 мг, янтарная кислота - 50-200 мг, аскорбиновая кислота - 270-330 мг, обладает лечебным эффектом, ускоряя выздоровление и не давая осложнений болезни. Состав с добавлением вспомогательных веществ пригоден для изготовления ГЛС.
Для улучшения композиции в нее был добавлен рутин (рутозид) в дозе 20 мг±10%, т. е. 18-22 мг на
- 2 011489 прием. Рутин является ангиопротектором, он уменьшает проницаемость капилляров, уменьшает отечность, воспаление, укрепляет сосудистые стенки, тормозит агрегацию и увеличивает степень деформации тромбоцитов. Введен в состав препарата в сочетании с аскорбиновой кислотой и янтарной кислотой. Их действие на организм взаимоусиливает клеточные процессы, благодаря чему у пациентов не наблюдали головную боль, тошноту, нарушения со стороны мочевой системы. Такая композиция способствует лучшему усвоению и полному выведению почками парацетамола. У больных не отмечено сердцебиение, нарушения со стороны нервной системы. Эффект облегчения состояния отчетливо прослеживается на вторые - третьи сутки приема препарата. Во всех композициях количество парацетамола ощутимо ниже, чем в препаратах группы Колдрекс. По изобретению его 300-380 мг, а в группе Колдрекса - 500-750 мг.
Состав с рутином (одноразовая доза), весовое соотношение: парацетамол - 300-380 мг, фенилэфрин - 4,5-5,5 мг, янтарная кислота - 50-200 мг, аскорбиновая кислота -270-330 мг, рутин - 18-22 мг, пригоден для длительного хранения и выпуска с фармацевтически приемлемыми наполнителями для ГЛС.
Включение в состав композиции рутина приводило к более быстрому исчезновению гиперемии и отечности слизистой оболочки носоглотки у пациентов по сравнению с контрольной группой.
Используя биологическое действие фармацевтически приемлемых солей кальция (лактат кальция, глицерофосфат кальция, глюконат кальция), в состав дополнительно ввели препарат кальция. Таким образом усилили действие композиции по изобретению на стенки сосудов, предотвращая развитие повышенной проницаемости и ломкости их, улучшили капиллярное кровообращение.
Препараты кальция важны и как антиаллергические препараты: лактат кальция, глицерофосфат кальция и др.
В композицию для испытаний включили глюконат кальция в дозе 100 мг±10%, т.е. 90-110 мг на одноразовый прием, т. е. в 10 раз меньше чем минимальная доза для приема в чистом виде.
Приготовив композицию, состоящую из парацетамола, фенилэфрина, янтарной кислоты, аскорбиновой кислоты, рутина и фармацевтически приемлемой соли кальция, обеспечили за счет кальция ее противоаллергическое, гемостатическое действие, повлияли на проницаемость капилляров.
Введение в состав композиции соли кальция существенно ускорило исчезновение симптомов простудных заболеваний в группе испытуемых волонтеров (на 1 - 2 дня) по сравнению с группой, принимавшей только парацетамол.
Состав, мг: парацетамол - 300-380, фенилэфрин - 4,5-5,5, янтарная кислота - 50-200, аскорбиновая кислота - 270-330, рутин - 18-22, глюконат кальция - 90-110.
Проведя изучение композиций на предмет лечения простудных заболеваний, установили, что введение в состав янтарной кислоты привело к значительному улучшению лечебных свойств композиции.
Процессы ее окисления, локализованные внутри клетки, т. к. сукциндегидраза содержится в митохондриальных мембранах и «гребнях», способствуют специфическому действию - улучшают свойства и остальных компонентов композиций.
Три композиции были экспериментально оценены на противовоспалительную активность на модели каррагенинового отека лапы у крыс, чтобы установить лечебный эффект препаратов и выбрать лучший состав из них.
Изучение противовоспалительной активности композиции, состоящей из парацетамола, фенилэфрина а, янтарной кислоты, аскорбиновой кислоты, кальция глюконата, рутина, (обозначена «С») проводили в сравнении с композициями этих препаратов:
1) без фенилэфрина (обозначена «А»),
2) без янтарной кислоты (обозначена «В»).
Проверку осуществляли в Институте токсикологии (г. С-Петербург) на модели патологического воспалительного процесса, для чего служил каррагениновый отек лапы крыс.
Острую воспалительную реакцию (отек) вызывали субплантарным (подплантарный апоневроз) введением 0,1 мл 1% раствора каррагенина.
Показателем противовоспалительного эффекта служили антиэксудативное, анальгезирующее и жаропонижающее действия.
Противоотечное действие оценивали онкометрическим методом (измерением объема воспаленной конечности).
Анальгезирующие свойства композиций оценивали по изменению под их влиянием порога болевой чувствительности при контактнотепловом раздражении. Исследования выполняли на оптоэлектронном анализаторе ТФ 003 НИН ТЦ «Фармаколог», Россия. Регистрируемым показателем являлось время латентного отдергивания пораженной конечности крысы в ответ на термическое болевое воздействие. Жаропонижающее действие препаратов определяли по их способности изменять температуру воспаленной конечности, температуру измеряли электротермометром фирмы Νίηοη КоМеп, Япония. Кроме этого, унифицированными биохимическими и гематологическими методами оценивали общие показатели активности воспалительного процесса: СОЭ (скорость оседания эритроцитов), уровни ЦРБ (Ц - реактивный белок), сиаловых кислот, фибриногена, содержание лейкоцитов.
Все результаты исследований оценивали с помощью методов непараметрической и параметрической статистики.
- 3 011489
В экспериментах использовали крыс-самцов массой 180-200 г.
Каждая экспериментальная группа включала по 10 особей. Тестируемые рецептуры начинали вводить в желудок в дозе 50 мг/кг предварительно за 3 дня до введения каррагенина (последнее введение за 1 ч до каррагенина).
Показатели каррагенинового отека оценивали через 3, 12 и 24 ч, 2, 3 и 4 дня после введения каррагенина. При этом лечение рецептурами продолжали. Позитивным контролем являлась группа крыс, получавшая вольтарен в дозе 10 мг/кг в расчете на активный компонент. При этом использовались таблетки Вольтарена производства ΝοναΓίίδ Рйагша АС (серия ЕХР 04.2008 13005 ΜΡΌ 0403) с содержанием активного компонента 50 мг. Экспериментальные рецептуры дозировали на общую массу всех компонентов.
Доза 50 мг/кг получается после экстраполяции однократной терапевтической дозы для человека средней массы 50-60 кг на крыс, для которых доза на 1 кг массы тела получается умножением человеческой в 5-6 раз.
Всего было исследовано 6 экспериментальных групп:
1) Интактная.
2) Контроль (каррагениновый отек).
3) Каррагениновый отек + рецептура А (50 мг/кг).
4) Каррагениновый отек + рецептура В (50 мг/кг).
5) Каррагениновый отек + рецептура С (50 мг/кг).
6) Каррагениновый отек+ вольтарен (10 мг/кг) обозначено «контроль» - К.
Рецептуры А, В, С и вольтарен предварительно разбавляли в крахмальной взвеси. Перед каждым введением препараты интенсивно перемешивали.
Оценивали следующие показатели: объем пораженной конечности, время развития болевого сигнала, 1°С пораженной и интактной конечности, опора на конечность, СОЭ, ЦРБ, сиаловые кислоты, фибриноген, лейкоциты.
Противовоспалительная активность рецептур на модели каррагенинового отека лапы у крыс Результаты экспериментов представлены в табл. 1, 2, 3, 4.
- 4 011489
Таблица 1. Объем воспаленной конечности крысы (см3х10; п=10) в динамике после субплантарного введения каррагенина и применения тестируемых препаратов, (М±т)
Эксперименталь |___Время наблюдения
* достоверные отличия от группы №2 (р<1.15)
Графики изменения величины отека конечности крысы (см3х10; п=10) в динамике после субплантарного введения каррагенина и применения тестируемых препаратов (через 3, 24 ч и на 4 день наблюдения) представлены на фиг. 1. Испытаны рецептуры А, В, С и К - контроль.
Таблица 2. Площади под кривыми изменения величины отека конечности крысы (чх10см3, п=10)
Расчет площади под кривыми изменения величины отека конечности позволяет объективно оценить результат и сравнить действие препаратов - величина интеграла обратно пропорциональна эффективности рецептуры.
Таким образом, как видно из табл. 2, рецептура № 5 (С) оказалась наиболее эффективной.
Графики динамики изменения длительности болевого сигнала крыс (сх10; п=10) после стандартного термического раздражения на фоне каррагенинового отека и применения тестируемых препаратов (через 3, 24 ч и на 4 день наблюдения) представлены на фиг. 2. Испытаны рецептуры А, В, С и К - контроль.
Таблица 3. Время развития болевого сигнала у крыс (сх10; п=10) после стандартного термического раздражения на фоне каррагенинового отека и применения тестируемых препаратов, М±т)
* достоверные отличия от группы №2 (р<1.15)
Графики динамики изменения температур (ГС) воспаленной и интактной конечностей крыс (п=10) на фоне каррагенинового отека и применения тестируемых препаратов (через 3, 24 ч и на 4 день наблюдения) представлены на фиг. 3. Испытаны рецептуры А, В, С и К - контроль.
- 5 011489
Таблица 4. Температура (1°С) воспаленной и интактной конечностей крыс (п=10) на фоне каррагенинового отека и применения тестируемых препаратов, (М±т)
* достоверные отличия от группы №2 (р<1.15)
Таблица 5. Показатели активности воспалительного процесса в динамике течения каррагенинового отека и применения тестируемых препаратов (п=10), М±т
* достоверные отличия от группы №2 ±р<1.15
Данные, представленные в таблицах, свидетельствуют о наличии у тестируемых рецептур противовоспалительных свойств. Наиболее выраженные противовоспалительные свойства определяются у рецептуры С (№5). По своей активности эта рецептура не уступает известному противовоспалительному препарату Вольтарену.
По противовоспалительной активности при экспериментальном каррагениновом отеке лапы крыс (модель) препараты располагаются в порядке убывания следующим образом: Вольтарен = С>А>В.
Выяснив, какой состав обладает лучшими характеристиками при лечении простудных заболеваний, на его основе создали несколько готовых лекарственных форм: капсулы, таблетки, «саше».
- 6 011489
ГЛС проверены на стабильность. В каждом случае использовали состав вспомогательных веществ, разрешенных в фармации. Для лечения простудных заболеваний с помощью ГЛС были разработаны составы с добавлением вспомогательных веществ, необходимых для производства капсул, таблеток, порошка для приготовления раствора для приема внутрь («саше»).
Во время болезни лекарственное средство принимают 2-3 раза в день в течение 3-5 дней.
В процессе производства лекформ ингредиенты смешивали, предварительно проведя их гранулирование (с помощью увлажнителя), кроме аскорбиновой кислоты, которую вводили в гранулированную смесь в виде кристаллов.
За счет гранулирования активных компонентов смеси ей придается стабильность, состав хранится в течение 24 месяцев без изменений, сохраняя свою активность.
Проверяя составы капсул, таблеток, порошка для питьевого раствора на соответствие требованиям Фармакопеи ГФ XI, установили, что все значения входящих в состав компонентов находятся в норме, т.е. после хранения в течение 12, 24 месяцев соответствуют заявленному составу по качественным и количественным характеристикам.
Состав для капсул/таблеток: в качестве вспомогательных веществ использовали оксипропилцеллюлозу (ОПЦ), сахар молочный, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат.
Сахар молочный является наполнителем, ОПЦ - увлажнителем, необходимым при гранулировании активных ингредиентов смеси, кроме аскорбиновой кислоты, магния стеарат вводят как скользящее вещество, кремния диоксид коллоидный применяют как антистатик и скользящее вещество.
На одноразовую дозу активных веществ в капсулах/таблетках содержание вспомогательных веществ, в мг: ОПЦ - 8,1-9,9, сахар молочный - 39-47, кремния диоксид коллоидный - 4,5-5,5, магния стеарат - 7,6-9,2.
При получении порошка для приготовления раствора для приема внутрь («саше») использовали вспомогательные вещества: ОПЦ, аспартам, сахар молочный, кремния диоксид коллоидный, ароматизатор.
Ароматизатор прибавляют для коммерческой привлекательности, он придает приятный вкус питью. Ароматизатор имеет вкус меда, или черной смородины, или лимона, или иной, ароматизатор выбирают из фармацевтически приемлемых.
В качестве подсластителя используют аспартам, в качестве антистатика и скользящего вещества применяют кремния диоксид коллоидный.
На одноразовую фазу активных ингредиентов в композиции содержится вспомогательных, мг: ОПЦ 18-22, аспартам - 27-33, сахар молочный - 3800-4200, кремния диоксид коллоидный - 9-11, ароматизатор - 54-66.
При приеме лекарственных форм во время лечения простудных заболеваний побочных реакций не наблюдали.
Проверены на стабильность ГЛС следующих составов:
1) 5 ингредиентов: парацетамол, фенилэфрин, янтарная кислота, рутин, аскорбиновая кислота. Результаты проверки стабильности в табл. 1 и 3;
2) 6 ингредиентов: парацетамол, фенилэфрин, янтарная кислота, рутин, аскорбиновая кислота, глюконат кальция.
Результаты проверки стабильности в табл. 2 и 4.
Примеры.
Таблица 1 Порошок для приготовления раствора для приема внутрь, _____ одноразовая доза
Соответствие
Вспомогательное вещество
Оксипропилцеллюлоза 20 ·
Аспартам 30
Сахар молочный 4085 не проверяли
Кремний диоксид коллоидный 10
Ароматизатор______60 __ _____
Итого: 5000
- 7 011489
Таблица 2. Порошок для приготовления раствора для приема внутрь, одноразовая доза ______________________
Итого: 5100
Высокая стабильность составов обеспечена за счет наполнителя - сахара молочного. Капсулы/таблетки испытывали по 10 штук. Приводится средняя цифра.
Таблица 3. Капсулы, одноразовая доза
Итого: 860
Таблица 4. Капсулы, одноразовая доза ? ί ' I I
Итого: 960
В результате испытаний заявляемых составов установили, что они все пригодны для лечения простудных заболеваний. Составы применимы в производстве ГЛС.
The invention relates to medicine and is directed to the treatment of diseases of the cold.
The invention is a complex preparation for oral administration, with analgesic, antipyretic, anti-inflammatory and local vasoconstrictor action. The drug is suitable for release in the form of finished dosage forms (FPP).
Catarrhal diseases are usually caused by cooling the body or its individual parts, there is a decrease in the body's resistance to infections, the general immunobiological properties of the body change. Colds are accompanied by fever, fever, headache, nasal congestion, muscle and joint pain, exacerbation of allergic manifestations, hyperemia of the mucous membrane. The treatment of colds is aimed at eliminating the symptoms of the disease and preventing complications.
Since the diagnosis of acute respiratory viral infections (acute respiratory viral infection) is currently being made quite often, the creation of compositions for their treatment is an urgent task.
The drug “Theraflu for the common cold and the common cold” is known (Vidal, p. B-915, ed. 2005) = 'TegP1i®adat81 so1b apb Di'. It consists of paracetamol - 325 mg, pheniramine maleate - 20 mg, phenylephrine - 10 mg, ascorbic acid - 50 mg, and excipients for preparing lekform.
This drug is used in infectious and inflammatory processes that are accompanied by fever, headache, runny nose, sneezing, nasal congestion. The drug has a list of contraindications, approved for use after 15 years. Its main disadvantage is the effect on urination (urinary retention), a decrease in psychomotor reactions, the presence of epigastric pain, nausea, patients have a feeling of fatigue, palpitations.
Known for the treatment of colds drug "Rinza" = Rtha. consisting of paracetamol - 500 mg, caffeine - 30 mg, phenylephrine (corresponding to phenylephrine hydrochloride, pharmaceutical name) - 10 mg, chlorpheniramine maleate - 2 mg and excipients (Vidal, p. B-816, ed. 2005). The drug is used to treat when nasal congestion, headache, fever, hyperemia of the mucous membranes, disorders of the upper respiratory tract are noted in patients.
This drug helps well with nasal congestion (the effect of phenylephrine), rarely causes a headache. He is prescribed, given the contraindications: coronary artery disease, intraocular pressure, hyperthyroidism and a number of other diseases.
The complex preparation for cold treatment Coldrex Hotrem with lemon flavor is known as “sachet” (RLS, p. 433, ed. 2001). It contains paracetamol - 750 mg, phenylephrine - 10 mg, ascorbic acid - 60 mg, and flavoring agents with pharmaceutically acceptable excipients for HLV. The drug helps to relieve pain, swelling of the nasal mucosa, febrile syndrome; it relieves the patient with tonsillitis, pharyngitis, sinusitis. In addition to contraindications to its use (hypertension, diabetes, heart disease), it should be borne in mind that it has side effects: causes heartbeat, increases blood pressure, sometimes causes nausea, vomiting, diarrhea. I accept it on 1 package 3 times a day.
The composition of the above and other compositions for the treatment of colds include paracetamol in different doses and phenylephrine at a dose of 10 mg per dose.
The closest to the invention is the composition for the treatment of colds "Rinikold" = Ktshpso1b (Vidal, p. B-818, ed. 2005).
It consists of paracetamol - 500 mg, caffeine - 30 mg, phenylephrine - 10 mg, chlorpheniramine maleate - 2 mg and adjuvants for HLV. It is used to treat headaches, fever, nasal congestion, pains in the joints and muscles that are caused by a cold.
Side effects of this complex drug are almost not observed, although sometimes it provokes sleep disturbance, headache, increased irritability, nausea, dry mouth.
The aim of the invention is the expansion of the means for the treatment of colds. The composition for oral administration includes drugs based on their main effect on the body, but the selection was carried out so as to reduce side effects, reduce the doses of the components for a single dose, speed up the patient's recovery, so that the composition can be stored for a long time as a drug.
By combining drugs, we managed to create a composition based on paracetamol and phenylephrine, which, due to the introduction of succinic acid, has new properties and reduces the dose of phenylephrine by 2 times, while maintaining its therapeutic effect, while reducing side effects.
Also when testing the proposed structure was not observed the development of complications after the disease.
Using paracetamol in the composition, its ability to exert an analgesic, anti-inflammatory, antipyretic effect due to inhibition of cyclooxygenase and inhibition of prostaglandin synthesis was taken into account.
Phenylephrine is a sympathomimetic that excites mainly peripheral receptors; with its help eliminate swelling of the nasal mucosa.
Succinic acid, which was introduced into the composition, has the ability to improve energy metabolism in the cells of the brain, myocardium, liver, and kidneys; she is a powerful regulator
- 1,011,489 body defenses and stimulator of the mechanisms of nonspecific immunity, has hepatoprotective properties, is an intermediary of the Krebs cycle.
Combining these three drugs into a single composition with a ratio (weight) in a single dose: paracetamol - 300-380 mg, succinic acid - 50-200 mg, phenylephrine - 5 mg ± 10%, i.e. 4.5 - 5.5 mg, received a drug with anti-inflammatory effect, significantly improving the patient's condition. When tested on volunteers, he showed himself as an anesthetic, antipyretic, antihypoxic, metabolic, detoxifying with a vasoconstrictor effect. Conducting tests on volunteers, we observed a comparison group, which received only paracetamol. In each group of 5 people.
It is noted that the proposed composition does not cause a heartbeat, patients have no feeling of fatigue, nausea, or kidney problems.
After two days of taking the drug, the patients had headache complaints; after 3 days, hyperemia of the pharyngeal mucosa completely disappeared, nasal congestion caused by mucosal edema disappeared.
Cold symptoms (fever, fever, headache) stopped bothering after just 3 days, recovery was noted after 5 days, and no patient had any complications.
Treatment with the proposed composition stimulates local immunity: production of secretory immunoglobulin A (1d A) was observed, an increase in T-lymphocytes, an increase in the level of serum interferon (almost 2 times) was observed.
In the comparison group, patients suffered more heavily than the disease, which lasted 5-7 days.
The use of succinic acid and paracetamol in combination resulted in the rapid removal of symptoms of the disease, improved the patient's well-being, with a single dose of small doses of active substances:
paracetamol - 300-380 mg, succinic acid - 50-200 mg, phenylephrine in this composition is 4.5-5.5 mg.
The proposed composition consists of chemically compatible drugs, which allows their use in FPP with the addition of auxiliary substances. Taking the composition, consisting of 3 main active components: paracetamol, phenylephrine, succinic acid, tested formulations for the treatment of colds, consisting of:
1) paracetamol - phenylephrine - succinic acid and a pharmaceutically acceptable calcium salt;
2) paracetamol - phenylephrine - succinic acid, pharmaceutically acceptable calcium salt and rutin;
3) paracetamol - phenylephrine - succinic acid, pharmaceutically acceptable calcium salt and ascorbic acid;
4) paracetamol - phenylephrine - succinic acid and rutin;
5) paracetamol - phenylephrine - succinic acid and ascorbic acid;
6) paracetamol - phenylephrine - succinic acid, ascorbic acid and rutin;
7) paracetamol - phenylephrine - succinic acid, ascorbic acid, rutin and a pharmaceutically acceptable calcium salt.
The number of additional components in the composition (per single dose), in mg: ascorbic acid - 270 - 330, rutin - 18-22, calcium salt - 90-110.
Were selected compositions according to claim 5, p. 6, p. 7 for a more detailed study of their actions.
To give the main, of the three components, the composition of additional therapeutic properties in the composition included an additional ascorbic acid. Ascorbic acid is involved in the regulation of redox processes, carbohydrate metabolism, capillary permeability, blood clotting, tissue regeneration, it activates immune responses. In combination with succinic acid, it gives the composition new properties, enhancing the antioxidant effect of succinic acid. As vitamin C, ascorbic acid gives the composition anti-inflammatory and anti-allergic properties, it gives the effect of normalizing capillary permeability.
In the composition it is administered in a single dose dose of 300 mg ± 10%, i.e. 270-330 mg.
The study of the composition on volunteers (5 people) showed that after 2 days of taking the drug, the patients had headache complaints, after 3 days the hyperemia of the nasopharyngeal mucosa disappeared, nasal congestion disappeared, the patients' general well-being improved. Full recovery noted after 5 days. In the comparison group receiving only paracetamol, the disease was more severe and lasted 5-7 days.
Thus, the following composition: paracetamol - 300-380 mg, phenylephrine - 4.5-5.5 mg, succinic acid - 50-200 mg, ascorbic acid - 270-330 mg, has a therapeutic effect, accelerating recovery and not giving complications diseases. The composition with the addition of auxiliary substances suitable for the manufacture of FPP.
To improve the composition, rutin (rutoside) was added to it at a dose of 20 mg ± 10%, i.e. 18-22 mg per
- 2 011489 reception. Rutin is an angioprotector, it reduces capillary permeability, reduces swelling, inflammation, strengthens vascular walls, inhibits aggregation and increases the degree of platelet deformation. Introduced to the drug in combination with ascorbic acid and succinic acid. Their action on the body enhances cellular processes, so that patients did not observe headache, nausea, and disorders of the urinary system. This composition contributes to a better absorption and complete elimination of paracetamol by the kidneys. Patients did not have palpitations, disorders of the nervous system. The effect of relief is clearly seen on the second - the third day of taking the drug. In all compositions, the amount of paracetamol is significantly lower than in the Coldrex preparations. According to the invention, it is 300-380 mg, and in the Coldrex group it is 500-750 mg.
Composition with rutin (single dose), weight ratio: paracetamol - 300-380 mg, phenylephrine - 4.5-5.5 mg, succinic acid - 50-200 mg, ascorbic acid -270-330 mg, rutin - 18-22 mg, suitable for long-term storage and release with pharmaceutically acceptable excipients for FPP.
The inclusion of rutin in the composition resulted in a more rapid disappearance of the hyperemia and edema of the nasopharyngeal mucosa in patients compared with the control group.
Using the biological effect of pharmaceutically acceptable calcium salts (calcium lactate, calcium glycerophosphate, calcium gluconate), calcium supplementation was additionally introduced into the composition. Thus, the effect of the composition according to the invention on the walls of blood vessels was increased, preventing the development of increased permeability and their fragility, improved capillary circulation.
Calcium preparations are also important as anti-allergic drugs: calcium lactate, calcium glycerophosphate, etc.
Calcium gluconate at a dose of 100 mg ± 10% was included in the test composition, i.e. 90-110 mg per single dose, i.e., 10 times less than the minimum dose for administration in pure form.
Preparing a composition consisting of paracetamol, phenylephrine, succinic acid, ascorbic acid, rutin and a pharmaceutically acceptable calcium salt, provided calcium with its anti-allergic, hemostatic effect, and influenced capillary permeability.
Introduction to the composition of the salt of calcium significantly accelerated the disappearance of symptoms of colds in the group of tested volunteers (by 1 - 2 days) compared with the group that took only paracetamol.
Composition, mg: paracetamol - 300-380, phenylephrine - 4.5-5.5, succinic acid - 50-200, ascorbic acid - 270-330, rutin - 18-22, calcium gluconate - 90-110.
After studying the compositions for the treatment of colds, it was found that the introduction of succinic acid in the composition led to a significant improvement in the therapeutic properties of the composition.
The processes of its oxidation, localized inside the cell, since succindehydrase is contained in the mitochondrial membranes and "ridges", contribute to a specific action - they improve the properties of the other components of the compositions.
Three compositions were experimentally evaluated for anti-inflammatory activity on a model of carrageenan paw edema in rats in order to determine the therapeutic effect of the preparations and select the best composition from them.
The study of the anti-inflammatory activity of the composition consisting of paracetamol, phenylephrine A, succinic acid, ascorbic acid, calcium gluconate, rutin (marked “C”) was carried out in comparison with the compositions of these preparations:
1) without phenylephrine (labeled "A"),
2) without succinic acid (marked “B”).
The test was carried out at the Institute of Toxicology (St. Petersburg) on the model of the pathological inflammatory process, for which carrageenan edema of the rats paw was used.
An acute inflammatory reaction (edema) was caused by subplantar (subplanetary aponeurosis) by the administration of 0.1 ml of a 1% solution of carrageenin.
An anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects served as an indicator of the anti-inflammatory effect.
Antiedematous action was evaluated by the oncometric method (by measuring the volume of the inflamed limb).
The analgesic properties of the compositions were assessed by the change, under their influence, of the threshold of pain sensitivity during contact-thermal irritation. Studies were performed on an optoelectronic analyzer TF 003 NIN TC "Pharmacologist", Russia. The recorded indicator was the latent withdrawal time of the affected rat limb in response to thermal pain. The antipyretic effect of the preparations was determined by their ability to change the temperature of the inflamed limb, the temperature was measured with an electrothermometer of the company ηηοη Кемеп, Japan. In addition, the general indicators of the activity of the inflammatory process were evaluated by standardized biochemical and hematological methods: ESR (erythrocyte sedimentation rate), levels of CRH (C - reactive protein), sialic acids, fibrinogen, leukocyte count.
All research results were evaluated using methods of non-parametric and parametric statistics.
- 3 011489
In the experiments used male rats weighing 180-200 g
Each experimental group consisted of 10 individuals. The tested formulations began to be introduced into the stomach at a dose of 50 mg / kg, preliminarily 3 days prior to the administration of carrageenin (the last administration was 1 hour before carrageenin).
Indicators of carrageenan edema were evaluated at 3, 12, and 24 hours, 2, 3, and 4 days after administration of carrageenin. At the same time, the recipe treatment was continued. A positive control was the group of rats who received voltaren at a dose of 10 mg / kg per active ingredient. In this case, Voltaren tablets manufactured by ΝοναΓίίδ Ряагша АС (EXP 04.2008 series 13005 ΜΡΌ 0403) with the active ingredient content of 50 mg were used. Experimental formulations were dosed on the total weight of all components.
A dose of 50 mg / kg is obtained after extrapolating a single therapeutic dose for a person with an average weight of 50-60 kg per rat, for which the dose per 1 kg of body weight is obtained by multiplying a human by 5-6 times.
A total of 6 experimental groups were investigated:
1) Intact.
2) Control (carrageenan edema).
3) Carragenine edema + formulation A (50 mg / kg).
4) Carragenine edema + formulation B (50 mg / kg).
5) Carragenine edema + formulation C (50 mg / kg).
6) Carragenine edema + voltaren (10 mg / kg) is designated “control” - K.
Formulations A, B, C and voltaren were prediluted in a starch suspension. Before each injection, the preparations were intensively mixed.
The following indicators were evaluated: the volume of the affected limb, the time of development of the pain signal, 1 ° C of the affected and intact limb, limb support, ESR, CRH, sialic acids, fibrinogen, leukocytes.
Anti-inflammatory activity of the formulations on the model of carrageenin paw edema in rats. The results of the experiments are presented in Table. 1, 2, 3, 4.
- 4 011489
Table 1. The volume of the inflamed rat limb (cm 3 x10; n = 10) in the dynamics after the subplanter administration of carrageenin and the use of the tested drugs, (M ± t)
Experimental | ___ Observation Time
* significant differences from group 2 (p <1.15)
Graphs of changes in the magnitude of edema of a rat's limb (cm 3 x10; n = 10) over time after subplanar administration of carrageenin and the use of test drugs (after 3, 24 hours and on day 4 of observation) are shown in FIG. 1. Tested formulas A, B, C and K - control.
Table 2. Areas under the curves of changes in the magnitude of edema of a rat's limb (× 10 cm 3 , n = 10)
The calculation of the area under the curves of changes in the value of limb edema allows us to objectively evaluate the result and compare the effect of the preparations - the integral value is inversely proportional to the effectiveness of the formulation.
Thus, as can be seen from the table. 2, recipe number 5 (C) was the most effective.
The graphs of the dynamics of changes in the duration of the pain signal of rats (cx10; n = 10) after standard thermal stimulation against the background of carrageenan edema and the use of the tested drugs (after 3, 24 hours and on the 4th day of observation) are presented in FIG. 2. Recipes tested A, B, C and K - control.
Table 3. The time of development of the pain signal in rats (C10; n = 10) after standard thermal stimulation against the background of carrageenan edema and the use of test drugs, M ± t)
* significant differences from group No. 2 (p <1.15)
The graphs of the dynamics of temperature change (HS) of the inflamed and intact limbs of rats (n = 10) against the background of carrageenan edema and the use of the tested drugs (after 3, 24 hours and on the 4th day of observation) are presented in FIG. 3. Formulations A, B, C and K are tested - control.
- 5 011489
Table 4. Temperature (1 ° С) of inflamed and intact rat extremities (n = 10) on the background of carrageenan edema and the use of test preparations, (M ± t)
* significant differences from group No. 2 (p <1.15)
Table 5. Indicators of the activity of the inflammatory process in the dynamics of the flow of carragenine edema and the use of the tested drugs (n = 10), M ± t
* significant differences from group №2 ± p <1.15
The data presented in the tables indicate the presence of anti-inflammatory properties in the formulations tested. The most pronounced anti-inflammatory properties are determined at the recipe C (No. 5). By its activity, this formulation is not inferior to the well-known anti-inflammatory drug Voltaren.
For anti-inflammatory activity in experimental carragenine swelling of the paws of rats (model), the drugs are arranged in descending order as follows: Voltaren = C>A> B.
Finding out what composition has the best characteristics in the treatment of colds, based on it created several ready-made dosage forms: capsules, tablets, “sachets”.
- 6 011489
SFS tested for stability. In each case, the composition of auxiliary substances permitted in pharmacy was used. For the treatment of colds with the help of FPP, formulations with the addition of excipients necessary for the production of capsules, tablets, powder for oral solution ("sachet") were developed.
During illness, the drug is taken 2-3 times a day for 3-5 days.
In the process of production of the lekoform, the ingredients were mixed, after their granulation was carried out (using a humidifier), except for ascorbic acid, which was introduced into the granulated mixture in the form of crystals.
Due to the granulation of the active components of the mixture, it is given stability, the composition is stored for 24 months without changes, while maintaining its activity.
Checking the composition of capsules, tablets, powder for drinking solution for compliance with the requirements of the Pharmacopoeia GF XI, it was established that all values of the components included in the composition are normal, i.e. after storage for 12, 24 months correspond to the claimed composition in qualitative and quantitative characteristics.
Composition for capsules / tablets: hydroxypropyl cellulose (OPC), milk sugar, colloidal silicon dioxide (aerosil), magnesium stearate were used as excipients.
Milk sugar is a filler, OPC - a humidifier, necessary when granulating the active ingredients of the mixture, except for ascorbic acid, magnesium stearate is injected as a gliding agent, colloidal silicon dioxide is used as an antistatic agent and glidant.
For a single dose of active substances in capsules / tablets, the content of excipients, in mg: OPTs - 8.1–9.9, milk sugar - 39-47, colloidal silicon dioxide - 4.5–5.5, magnesium stearate - 7, 6-9.2.
Upon receipt of the powder for the preparation of a solution for oral administration ("sachet") used excipients: OPC, aspartame, milk sugar, colloidal silicon dioxide, flavor.
Flavoring is added for commercial appeal, it gives a pleasant taste to the drink. The flavoring has the taste of honey, or black currant, or lemon, or another, flavoring is chosen from the pharmaceutically acceptable.
Aspartame is used as a sweetener, colloidal silicon dioxide is used as an antistatic agent and lubricant.
On a single phase of the active ingredients in the composition contains auxiliary, mg: OPT 18-22, aspartame - 27-33, milk sugar - 3800-4200, colloidal silicon dioxide - 9-11, flavoring - 54-66.
When taking dosage forms during the treatment of colds, no adverse reactions were observed.
Tested for the stability of the FPP of the following compositions:
1) 5 ingredients: paracetamol, phenylephrine, succinic acid, rutin, ascorbic acid. The results of the stability check in the table. 1 and 3;
2) 6 ingredients: paracetamol, phenylephrine, succinic acid, rutin, ascorbic acid, calcium gluconate.
The results of the stability check in the table. 2 and 4.
Examples
Table 1 Powder for solution for oral administration, _____ single dose
Conformity
Auxiliary substance
Hydroxypropyl cellulose 20 ·
Aspartame 30
Milk sugar 4085 is not checked
Colloidal silicon dioxide 10
Flavor ______ 60 __ _____
Total: 5000
- 7 011489
Table 2. Powder for the preparation of oral solution, single dose ______________________
Total: 5100
High stability of the compositions is provided by the filler - milk sugar. Capsules / tablets were tested in 10 pieces. The average figure is given.
Table 3. Capsules, single dose
Total: 860
Table 4. Capsules, single dose? ί 'II
Total: 960
As a result of testing the inventive formulations, it was established that they are all suitable for the treatment of colds. The compositions are applicable in the production of FPP.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006117016/15A RU2006117016A (en) | 2006-05-17 | 2006-05-17 | Means for the treatment of colds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200700438A1 EA200700438A1 (en) | 2007-12-28 |
| EA011489B1 true EA011489B1 (en) | 2009-04-28 |
Family
ID=38903280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200700438A EA011489B1 (en) | 2006-05-17 | 2007-03-13 | Preparation for treating catarrhal diseases |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA011489B1 (en) |
| RU (1) | RU2006117016A (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003065988A2 (en) * | 2002-02-04 | 2003-08-14 | Pharmacia Corporation | A combination for treating cold and cough |
| RU2237470C1 (en) * | 2003-01-27 | 2004-10-10 | Купсин Евгений Вениаминович | Combined preparation for removing symptoms of catarrhal diseases and grippe (variants) |
-
2006
- 2006-05-17 RU RU2006117016/15A patent/RU2006117016A/en unknown
-
2007
- 2007-03-13 EA EA200700438A patent/EA011489B1/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003065988A2 (en) * | 2002-02-04 | 2003-08-14 | Pharmacia Corporation | A combination for treating cold and cough |
| RU2237470C1 (en) * | 2003-01-27 | 2004-10-10 | Купсин Евгений Вениаминович | Combined preparation for removing symptoms of catarrhal diseases and grippe (variants) |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Instruktsiya po primeneniyu preparata. Anakold [naydeno 10.08.2007] Naydeno iz Internet <URL: http://medi.ru/doc/g5301.html> * |
| Koldreks Khotrem so vkusom limona. Opisanie preparata. [Naydeno 10.08.2007] naydeno iz Internet: <URL: http://www.rlsnet.ru/prep_koldrekshotremsovkusomlimona 69587.html> * |
| Yantarnaya kislota. Naydeno iz Internet [naydeno 10.08.2007], <URL: http://amberlec.chat.ru/amberkisl.htm> * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200700438A1 (en) | 2007-12-28 |
| RU2006117016A (en) | 2007-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5442178B2 (en) | Oral composition containing loxoprofen | |
| BR112020001285A2 (en) | beta-hydroxybutyrate and butanediol s-enantiomers and methods for their use | |
| MXPA05002827A (en) | Pharmaceutical formulations of modafinil. | |
| JP6192751B2 (en) | Loxoprofen-containing oral composition 5 | |
| AU782564B2 (en) | Treatment of fibromyalgia with Ubiquinone 10 and succinic acid | |
| Starkstein et al. | Apathy and depression following stroke | |
| JP2007023026A (en) | Ibuprofen-containing oral medicinal composition | |
| RU2406506C1 (en) | Pharmaceutical composition choline alphoscerate in form of solution for injections (cholitiline®) exhibiting nootropic activity and cholinomimetic action, method for treatment/prevention of cns diseases and effects of craniocereberal injures | |
| Minto et al. | “Temposil” a new drug in the treatment of alcoholism | |
| RU2237475C1 (en) | Combined preparation to remove symptoms of catarrhal diseases and grippe (variants) | |
| EA008765B1 (en) | Antiinflammatory preparation | |
| EA011489B1 (en) | Preparation for treating catarrhal diseases | |
| Galinsky et al. | Evaluation of activated charcoal-sodium sulfate combination for inhibition of acetaminophen absorption and repletion of inorganic sulfate | |
| RU2611383C2 (en) | Combined preparation for elimination of symptoms and treating acute respiratory viral infections and influenza | |
| JP2005524604A (en) | Oral preparation containing activated carbon and use thereof | |
| RU2262931C2 (en) | Pharmaceutical composition possessing cerebrovasodilating and nootropic activity | |
| JP2018076312A (en) | Pharmaceutical composition containing acetaminophen, isopropylantipyrine and ginger-derived components | |
| JP6856813B1 (en) | Zinc Intravenous Infusion Formulation | |
| CN107243010A (en) | Application of the ferroheme in the medicine and health food of sleep-disorder is improved | |
| RU2540509C1 (en) | Drug | |
| Dom-RAMIPRIL | DOMINION PHARMACAL | |
| RU2113805C1 (en) | Food additive "yantavit" | |
| Sugar et al. | Clotiapine Toxicosis in a Puppy | |
| JP2005015417A (en) | Antifatigue composition | |
| Standard | Pr RAMIPRIL |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment |