WO2004096207A1 - 体温低下抑制剤 - Google Patents

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WO2004096207A1
WO2004096207A1 PCT/JP2004/006304 JP2004006304W WO2004096207A1 WO 2004096207 A1 WO2004096207 A1 WO 2004096207A1 JP 2004006304 W JP2004006304 W JP 2004006304W WO 2004096207 A1 WO2004096207 A1 WO 2004096207A1
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amino acid
body temperature
glycine
cysteine
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PCT/JP2004/006304
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Takashi Ogawa
Yukifumi Kokuba
Toshiyuki Katsura
Kazunori Satou
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Ajinomoto Co., Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to, for example, an agent for suppressing hypothermia in the form of a drug or a food, particularly an agent for suppressing hypothermia that suppresses a decrease in body temperature due to general anesthesia during surgery.
  • the body temperature regulation mechanism is suppressed by general anesthesia, so that the patient becomes susceptible to the surrounding environmental temperature and the patient's body temperature (core temperature) decreases.
  • This decrease in body temperature has led to complications such as chills 'discomfort, shivering, tachycardia', changes in ischemic electrocardiogram, delayed arousal, wound infection, delayed wound healing, reduced immunity, and blood clotting disorders.
  • heat insulation materials such as aluminum heat insulation materials, circulation heating mats, heating infusions, and warm air heating during surgery.
  • the conventional circulating heating mat has a limited area of heat retention depending on the position of the patient, and the heat retention effect is not sufficient.
  • warm air heating is an effective means, but it requires a consumable such as a warming cover that covers the patient, which is a problem in terms of cost. If the decrease in body temperature falls below the threshold of the body temperature center, it takes a long time to recover the body temperature, even if conventional warming measures are taken.
  • a high-dose integrated amino acid infusion preparation total amino acid concentration of 1 ow / v% or more was effective in suppressing hypothermia (Eva SeUden, et al: Anesth Analg 89: 1551-1556).
  • An object of the present invention is to provide an agent for suppressing hypothermia, which suppresses hypothermia due to general anesthesia and the like, and prevents and / or ameliorates complications associated with hypothermia.
  • Another object of the present invention is to provide an agent for suppressing a decrease in body temperature in the form of a pharmaceutical product or a food or drink.
  • Another object of the present invention is to provide a hypothermic inhibitor that prevents and / or ameliorates perioperative complications.
  • Another object of the present invention is to provide a peripheral blood mononuclear cell TNF-producing inhibitor.
  • Another object of the present invention is to provide an infusion for intravenous administration.
  • the present inventors have conducted intensive studies on various types of amino acids in order to achieve the above object.As a result, during general anesthesia, lower doses of amino acids than those reported so far have an effect of suppressing a decrease in body temperature. Have found that a certain amino acid alone has an inhibitory effect on body temperature decrease, and have completed the present invention.
  • the present invention provides an agent for suppressing hypothermia, comprising as an active ingredient at least one amino acid selected from the group consisting of norin, aspartic acid, criricine and cysteine.
  • the present invention also provides a body temperature lowering inhibitor comprising, as an active ingredient, an amino acid mixture comprising at least two kinds of amino acids selected from the group consisting of palin, aspartic acid, glycine and cysteine. .
  • the present invention also provides a peripheral blood mononuclear cell TNF production inhibitor comprising at least one amino acid selected from the group consisting of valine, aspartic acid, glycine and cysteine as an active ingredient. I do.
  • the present invention also relates to the group consisting of palin, aspartic acid, glycine and cysteine
  • An infusion for intravenous administration comprising at least one amino acid selected from the group consisting of: BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • Amino acids that can be used as an active ingredient in the agent for suppressing hypothermia of the present invention are valine, aspartic acid, glycine, and cysteine, and valine is more preferable. Each of these amino acids may be contained as a single amino acid, or each amino acid may be contained in any combination. Amino acids used as the active ingredient are preferably valine, aspartic acid, glycine, and cysteine, and preferably do not contain other amino acids. However, if necessary, other amino acids may be used. Each amino acid can be used irrespective of commercial products, synthetic products, and other production methods. Any of the D-form, L-form and DL-form can be used, but the L-form is preferred.
  • Each amino acid does not necessarily need to be used as a free amino acid, and may be in the form of a salt acceptable for pharmaceuticals or foods and drinks, for example, inorganic acid salts, organic acid salts, in vivo hydrolysable esters, N- It may be used in the form of an acyl derivative or the like. Further, they may be used in the form of peptides in which the same or different amino acids are peptide-bonded. Cystine may be used in the form of cystine.
  • the administration method of the body temperature lowering inhibitor of the present invention can be oral administration, intravenous administration, etc., but is not particularly limited thereto. In the case of intravenous administration, it is preferable to continuously administer it from the peripheral vein, central vein and the like.
  • the dosage of palin, aspartic acid, glycine, and cysteine as the active ingredients can be appropriately selected depending on the administration method, patient symptoms and severity, and the type of dosage form.
  • 1 Omg per dose for each dose It may be administered within the range of ⁇ 100 mg.
  • the dose should be about 1/20 to 1/2 that of oral administration.
  • These dosages may be administered in several divided doses if necessary, or may be administered several times a day as needed.
  • 1 It is preferable to administer at an administration rate in the range of 0 mg to 100 mg / kg / hr for at least about 2 hours.
  • the administration is preferably performed before the body temperature decreases or before the start of anesthesia. It is also preferable to administer continuously or continuously during anesthesia.
  • the pharmaceutical form of the hypothermia inhibitor of the present invention for example, a pharmaceutical preparation
  • a pharmaceutical preparation can be changed depending on the administration method and is not particularly limited.
  • liquids, tablets, capsules, granules, fine granules, powders, powders and the like can be considered.
  • suitable pharmaceutically acceptable liquid or solid excipients fillers, extenders, solvents, emulsifiers, lubricants, flavor correctors, flavors, dyes, It is preferable to add an auxiliary agent such as a buffer substance.
  • the body temperature decrease inhibitor of the present invention is preferably in the form of an infusion preparation, the embodiment of the infusion preparation will be particularly described in detail.
  • the infusion preparation may contain any of valine, aspartic acid, glycine and cysteine or any combination of valine, aspartic acid, glycine and cysteine. Also, it is not necessary to contain amino acids other than valine, aspartic acid, glycine and cysteine, and it is more preferable not to contain other amino acids in consideration of the possibility of affecting the effect of the active ingredient amino acid. Yes.
  • At least one amino acid of norin, aspartic acid, glycine, and cysteine is 10% or less, preferably 0.01 to 9 W / V%.
  • the concentration may be set in the range of 0.03 to 6 W / V%, more preferably 0.05 to 4 W / V%, and most preferably 0.1 to 3.3%.
  • the total amino acid concentration is preferably less than 10 W / V%, more preferably in the range of 1 to 9 W / V%. , Most preferably 1.5-5W / V% Range.
  • the total amino acid concentration is less than 10 W / V%, preferably 1 to 9 W / V%, more preferably 1.5 to 5 W / V%.
  • An amino acid preparation may be used.
  • L-threonine 0.05 0.8 (preferably 0.1 to 0.4) WZV% L-tryptophan 0.01 1.0 (preferably 0.02 to 0.5) WZV% L-valine 0.01 '2.0 (preferably 0.05 to 1.0) WZV% L-alanine 0.051.0 (Preferably 0.1 to 0.5) W / V% L-arginine 0.051.0 (preferably 0.1 to 0.5) W / V% L-aspartic acid 0.011.0 (preferably 0.02 to 0.5) WZV% L-cysteine 0.005 to 0.5 (Preferably 0.01 to 0.1) W / V% L-glucamic acid 0.005 to 0.5 (preferably 0.01 0.25) WZV% L-histidine 0.01 to 0.5 (preferably 0.05 to 0.3) WV% L-proline 0.01 to: L 0.0 (preferably 0.05 to 0.5) W / V% L-serine 0.01 to 1.0 (preferably 0.02 to 0.5) W / V% L-tyros
  • the above-mentioned infusion preparation may be arbitrarily blended with a required amount of components such as an electrolyte, a sugar, a pH adjuster, a trace element, and a vitamin which are usually used as an infusion component. In particular, it is preferable to incorporate an electrolyte.
  • the electrolyte referred to here is a compound that generates ions in an aqueous solution, and particularly, an inorganic salt or an organic salt that generates ions such as Na +, K +, and C ⁇ ⁇ in an aqueous solution is preferable. More specifically, it is preferable that an electrolyte which generates ions in the following concentration ranges is blended.
  • electrolytes that generate Na + include sodium chloride, sodium L-lactate, sodium catenate, sodium bicarbonate, sodium dihydrogen phosphate, sodium monohydrogen phosphate, and sodium acetate.
  • the electrolyte that generates K + includes potassium chloride.
  • Cri5.0 Examples of electrolytes that generate 0 to 16 OmEq / L include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride.
  • pH of such an infusion preparation is adjusted to 3.0 to 8.5. More convenient infusion preparations include palin, aspartic acid,
  • Cystine may be directly incorporated into an existing infusion preparation, in which case the hypothermia inhibitor of the present invention may be used in the form of powders, granules, tablets, concentrated liquids, or a combination thereof containing a required amount. May be used.
  • an electrolyte solution is preferable, and particularly, an isotonic electrolyte infusion solution and a hypotonic electrolyte infusion solution used in the perioperative period are preferable.
  • physiological saline, Ringer's solution, lactate Ringer's solution, Ringer's acetate solution, start Liquid, dehydration replenisher, maintenance liquid, and postoperative recovery liquid are preferred.
  • an infusion solution containing sugar in them may be used.
  • the above infusion preparation should be used 2 hours before surgery 0.1-6 O ml / kg / hr during the operation ⁇ preferably 10-40 m 1 kg
  • the infusion preparation of the body temperature lowering inhibitor of the present invention is preferably filled in a container, and each component may be divided into a plurality of chambers and filled as needed.
  • a reducing sugar is added as the saccharide
  • the amino acid and the saccharide may preferably be separated and housed since the amino acid and the reducing sugar may cause a Maillard reaction with time.
  • the first chamber may be filled with a sugar-electrolyte solution
  • the second chamber may be filled with an amino acid solution.
  • a method of partitioning into two chambers a method of partitioning with a seal portion that can be peeled off by external pressure during use is preferable.
  • a soft resin material which is excellent in flexibility and transparency and hardly breaks even when dropped after storage at low temperature is preferable.
  • polyolefins which are usually used for medical containers can be suitably mentioned.
  • the polyolefins include polymerization polymers such as polyethylene, polypropylene, poly 1-butene, and poly 4-methyl-pentene.
  • the container body may be any of the above-mentioned resins obtained by blow molding, inflation or deflation molding. Alternatively, a resin sheet formed by welding the peripheral edges of two resin sheets may be used.
  • a form to be mixed with an existing infusion preparation it may be a container which can contain only the necessary components in a required amount, such as powders, granules, tablets, concentrated solutions, or a combination thereof, or may be a vial.
  • a kit product with an existing infusion solution may be used.
  • a bicarbonate ion-containing infusion preparation it is preferable to manufacture it by the method described in Japanese Patent No. 3271650, which is filled in a gas-impermeable container or filled in a gas-permeable plastic container. Further, it is preferable to package with a gas impermeable secondary packaging material.
  • the body temperature lowering inhibitor of the present invention can be used not only in the form of pharmaceuticals as described above, but also by incorporating it into foods and beverages by referring to the embodiments of the pharmaceuticals, thereby improving its use in foods and beverages. Can be easily implemented.
  • the agent for suppressing a decrease in body temperature of the present invention can be used for any symptom (1) of a disease state for the purpose of suppressing a decrease in body temperature, but is particularly useful for suppressing a decrease in body temperature due to anesthesia.
  • Anesthesia includes general anesthesia and local anesthesia.
  • General anesthesia includes inhalation anesthesia using isoflurane, sevoflurane, analgesic, sedative, and sleeping gas (such as laughing gas), and intravenous anesthesia using provophor.
  • the agent for suppressing a decrease in body temperature of the present invention is useful for suppressing the decrease in body temperature due to general anesthesia during surgical operation among these anesthesias.
  • At least one amino acid selected from the group consisting of valine, aspartic acid, glycine and cysteine can be used in a dose range in which the effect of the present invention is exerted without reducing the effect of an intravenous anesthetic (propofol). General anesthesia can be introduced.
  • At least one amino acid selected from the group consisting of valine, aspartic acid, glycine and cysteine is a perioperative complication that develops during and after surgery (chills, discomfort, shivering, tachycardia, ischemic electrocardiogram) Changes, delayed arousal, perioperative complications such as wound infection, delayed wound healing, decreased immunity, blood clotting disorders, etc., and is also useful for promoting or improving recovery from surgical invasion It is.
  • An agent for preventing and / or treating perioperative complications which comprises at least one amino acid selected from the group consisting of parin, aspartic acid, glycine and cysteine of the present invention as an active ingredient, and surgical invasion
  • All of the forms of the recovery promoter, the peripheral blood mononuclear cell TNF-suppressor of production decrease, and the infusion for intravenous administration can be prepared in the same manner as the form of the above-mentioned suppressor of body temperature decrease.
  • a hypothermia inhibitor that suppresses a decrease in body temperature due to general anesthesia and the like, and prevents and / or ameliorates complications associated with hypothermia, and further provides a hypothermia inhibitor that promotes recovery from surgical invasion.
  • the body temperature lowering inhibitor of the present invention the body temperature (core temperature) can be suppressed by adding a caloric solution to the infusion of the cell envelope composition that has been administered in the perioperative period so far, thereby achieving the conventional body temperature. Compared with the method of suppressing the decrease, it can be performed simply and inexpensively. Further, by combining with the conventional method, it is possible to more effectively suppress the decrease in body temperature.
  • the phosphoric acid solution, a.spartic acid solution, glycine solution, and cysteine solution are mixed with distilled water for injection so that the respective amino acids become 0.1 W / V%, 1 W / V%, or 2 W / V%.
  • the amino acid mixture was prepared by dissolving the amino acids in the amounts shown in Table 1 in distilled water for injection. Each solution was sterilized by filtration before administration.
  • the rats used for the evaluation were recovered for several days with a catheter inserted into the external vein beforehand, the tip of which was put out on the back, and locked with heparin.
  • Physiological saline solution and 0.1 W / V%, 1.ow / v% palin solution, aspartic acid solution, glycine solution, cysteine solution, and 10.5 ml / kg of the amino acid mixture shown in Table 1 from the insertion catheter Four doses were administered at 15-minute intervals from 60 minutes before administration of the anesthetic (Provophor), followed by continuous administration at 42 m1 / kg for 1 hour at the same time as the start of anesthetic administration. The number of cases in each group was 4 to 6.
  • Anesthesia was first administered by intravenous administration of 15 mg / kg bolus via a catheter via a bolus, and continuous administration of 45 mg / kg Zhr was also started at the same time. One hour later, the administration rate was 22.5 mg / kg / hr, and continuous administration was performed for a total of 3 hours.
  • the body temperature was measured using a rectal thermometer before administration of the amino acid solution, and at 30-minute intervals from the start of administration of the anesthetic to 3 hours after the end of administration.
  • the measurement results were expressed as a standard deviation (average standard deviation) as a change amount (pre-administration value-post-administration value) to each pre-administration value 3 hours after administration of the anesthetic solution.
  • the statistical test is to compare the two groups with saline.
  • Table 2 shows the results. An inhibitory effect on the decrease in body temperature (core temperature) was observed with a phosphorus solution, an aspartic acid solution, a cysteine solution, a glycine solution, and an amino acid mixture solution.
  • Raw food physiological saline solution
  • AA amino acid solution
  • the administration was carried out from the catheter by the following four methods. In group A, 105 mg / kg (1% valine solution, 10.5 mL / kg) 8 times at 15 minute intervals, and for group B, 105 mg / kg (1% valine solution, 10.5 mL / kg) at 15 minute intervals After 4 doses, then continue to administer 420 mg / kg / hr (1% valine solution at 42 mL kg) for 1 hour, and for groups C and D, administer 420 mg / kg hr (1% valine solution at 42 mL / kg) for 2 hours did.
  • Provophor anesthetic was initially administered at 15 mg / kg from the catheter, and after induction anesthesia, was continuously administered at 33.75 mg / kg / hr for 3 hours.
  • the decrease in body temperature from before administration to the end of anesthesia was 6.1 ⁇ 1.9 ° C in Group A; 4.3 ⁇ 1.2 ° C in Group B; 6.1 ⁇ 1.4 ° C in Group C; and 6.9 ⁇ 1.0 in Group D.
  • the decrease in body temperature in Group B was the smallest, followed by Groups A and C, and the effect of suppressing body temperature decrease was not observed in Group D.
  • Body temperature rise from the end of anesthesia administration to 1 hour after the end of anesthesia administration was highest in Group B (2.0 ⁇ 1.2 ° C) and Group C (2.0 ⁇ 0.9 ° C), followed by Group A.
  • valine was shown to be effective in producing hypothermia before or at the same time as the administration of propofol anesthetic, and the rise in body temperature after the end of anesthetic administration was observed before or after anesthetic administration. This was strongly observed when palin was administered simultaneously with the administration of an anesthetic. As described above, it is preferable to administer parin before administration of the anesthetic and during administration of the anesthetic.
  • valine 105 mg / kg (5.25 ml / kg of 2 W / V% phosphoric acid) was administered 4 times at 15-minute intervals from 60 minutes before administration of the provophor anesthetic via the insertion catheter, and then 42 Omg / kg / hr ( Solution was continuously administered at 21 ml / kg) for 5 hours.
  • ⁇ Physiological saline was administered instead of the phosphate solution.
  • the administration of propofol anesthesia was started by intravenously administering 15 mg / kg by bolus via the catheter, and immediately after that, continuous administration of 45 mg / kg / hr was started. One hour later, the administration rate was 33.75 mg / kg / hr, and continuous administration was performed for 5 hours. The number of cases in each group was eight.
  • the rod was opened, the cecum was exposed from the abdominal cavity, and exposed to air for 30 minutes. After completion of the operation, the cecum was returned to the abdominal cavity and sutured.
  • the body temperature was measured with a rectal thermometer before the amino acid administration and 3 hours after the administration of propofol. The results are shown at a reduced temperature relative to the Pre value.
  • the survival rate was determined from the number of survivors 24 hours after the start of the experiment.
  • the survival rate (one day later) was 12.5% in the control group and 87.5% in the valine group, indicating that the valine administration improved the survival rate.
  • the test was performed in three groups: a normal group, a palin administration group, and a control group.
  • the rats used for the evaluation (7 to 8 weeks of age) were allowed to recover for several days with a catheter inserted into the external jugular vein in advance, with the tip of the dorsal vertebrae locked with heparin.
  • the administration of propofol anesthesia was initially performed at 15 mg / kg via a catheter, followed by induction anesthesia, followed by continuous administration at 33.75 mg / kg / hr for 3 hours.
  • PBMC peripheral blood mononuclear cells
  • LPS lipopolisa ccaraide
  • the values were almost the same as those in the normal group.
  • the body temperature at the end of anesthesia administration was 31.2 ⁇ 0.8 ° C in the palin administration group!
  • the temperature of the control group was 30.0 ⁇ 1.1 ° C., and the palin administration group showed a higher value than the control group.
  • Table 1 1 the amount of amino acids was prepared by dissolving in distilled water for injection, pH of this when filter-sterilized c was 5 ⁇ 71.
  • Table 1 2 of the amount of amino acids was prepared by dissolving in distilled water for injection, pH of this when filter-sterilized c was found to be 5.92. Table 1 2
  • Example 15 Amino acids and electrolytes having the compounding amounts shown in Table 16 were prepared by dissolving them in distilled water for injection, and sterilized by filtration. At this time, the concentration of each ion was Na +: 154 mEq / L, CI ": 154 mEq / L, and the pH was 5.80. Table 16
  • Example 16 Amino acids and electrolytes having the compounding amounts shown in Table 17 were prepared by dissolving in distilled water for injection, and sterilized by filtration. At this time, the concentration of each ion was Na + : 154 mEq / L, CI ": 151 ⁇ 2Eq / L, and the pH was 5.56. Table 17
  • Amino acids and electrolytes in the blending amounts shown in Table 18 were prepared by dissolving in distilled water for injection, and sterilized by filtration. At this time, the concentration of each ion was Na + : 35 mEq / L, K + : 20 mEq / L, CI ': 35 mEq / Ls L-Lactate ": 20 mEq / L, and the pH was 5.34.
  • Amino acids and electrolytes in the amounts shown in Table 19 were prepared by dissolving in distilled water for injection, and sterilized by filtration. At this time, the concentration of each ion was Na +: 35 mEq / L, K +: 20 mEq / L, CI ": 35 mEq / L, L-Lactate”: 20 mEq / L, and the pH was 5.41.
  • the prepared sugar electrolyte solution and amino acid solution are aseptically filtered, and 34 Qml of the sugar electrolyte solution is filled into the first chamber of a plastic container (double bag) separated by a partition wall. After sealing the first chamber, fill the second chamber of each plastic container with 660 ml of amino acid solution and seal it.
  • the sealed plastic container filled with both liquids is subjected to high-pressure steam sterilization, and after cooling, it is packed in an outer packaging together with an oxygen scavenger.

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Abstract

　バリン、アスパラギン酸、グリシン及びシステインからなる群から選択される少なくとも１種のアミノ酸を有効成分として含有する体温低下抑制剤を提供する。この体温低下抑制剤によれば、全身麻酔等による体温低下を抑制し、体温低下に伴う合併症を予防および／または改善することができる。該体温低下抑制剤は、バリン、アスパラギン酸、グリシン及びシステインのいずれかの濃度が０．０１～１０Ｗ／Ｖ％であるのが好ましく、更に電解質を含有するのが好ましく、又、輸液製剤の形態であるのが好ましい。

Description

体温低下抑制剤 発明の背景
本発明は、 例えば、 医薬品又は食品の形態にある体温低下抑制剤、 特に手術時 の全身麻酔による体温低下を抑制する体温低下抑制剤に関する。
外科手術時等の患者においては、 全身麻酔により体温調節機構が抑制されるた め、 周囲の環境温度の影響を受けやすい状態となり患者の体温 （核心温） の低下 が起こる。 この体温低下により悪寒 '不快感、 シバリング、 頻脈 '虚血性心電図 変化、 覚醒遅延、 創部感染、 創傷治癒遅延、 免疫力低下、 血液凝固障害等の合併 症が発症している。
このような体温低下を防止するため、 外科手術時にアルミニウム保温材、 循環 式加温マット、 加温輸液、 温風式加温等による保温対策が知られている。
しかしながら、 従来の循環式加温マヅトは患者の体位によっては保温部位が局 部的になり保温効果が十分でなかった。 また、 温風式加温は有効な手段であった が患者を被うウォーミングカバ一等の消耗品が必要であることからコストの面で 問題となっている。体温低下が体温中枢の閾値を越えて低下した場合、 従来の保 温対策を行っても体温回復には長時間を必要とする。 また、 高用量の総合型のァ ミノ酸輸液製剤 （総アミノ酸濃度 1 o w/v%以上） が体温低下抑制に有効であ るとの報告 （Eva SeUden, et al: Anesth Analg 89： 1551-1556,1999；藤原 広明、 他：外科と代謝 ·栄養 第 36卷 4号： 215-220、 2002； T.Kasai, et al: British Journal of Anaesthesia 90： 58-61,2003) があるが、 本発明の有効成 分の開示はなく、 また本発明と同じ総アミノ酸濃度のアミノ酸製剤は開示されて いない。 発明の開示
本発明は、 全身麻酔等による体温低下を抑制し、 体温低下に伴う合併症を予防 および/または改善する体温低下抑制剤を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 医薬品又は飲食品の形態にある体温低下抑制剤を提供すること を目的とする。
本発明は、 又、 周術期合併症を予防および/あるいは改善する体温低下抑制剤 を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 末梢血単核球 T N F—ひ産生低下抑制剤を提供することを目的 とする。
本発明は、 又、 静脈投与用輸液を提供することを目的とする。
本発明者らは、 上記目的を達成するため様々な種類のアミノ酸について鋭意研 究した結果、 全身麻酔時にこれまでに報告されていた用量より低い量のアミノ酸 が体温低下抑制作用を有すること、 更にはある種のアミノ酸においては単独でも 体温低下抑制作用を有することを見出し、 本発明を完成するに至った。
. すなわち、 本発明は、 ノ リン、 ァスパラギン酸、ク'リシン及びシスティンから なる群から選択される少なくとも 1種のアミノ酸を有効成分として含有すること を特徴とする体温低下抑制剤を提供する。
本発明は、 又、 パリン、 ァスパラギン酸、 グリシン及びシスティンからなる群 から選択される少なくとも 2種のアミノ酸を組み合わせてなるアミノ酸混合物を 有効成分として含有することを特徴とする体温低下抑制剤を提供する。
本発明は、 又、 バリン、 ァスパラギン酸、 グリシン及びシスティンからなる群 から選択される少なくとも 1種のアミノ酸を有効成分として含有することを特徴 とする末梢血単核球 T N F ひ産生低下抑制剤を提供する。
本発明は、 又、 パリン、 ァスパラギン酸、 グリシン及びシスティンからなる群 から選択される少なくとも 1種のアミノ酸からなる静脈投与用輸液を提供する。 発明を実施するための最良の形態
本発明の体温低下抑制剤において、 有効成分として使用できるアミノ酸は、 バ リン、 ァスパラギン酸、 グリシン、 システィンであり、 中でもバリンがより好ま しい。 これらのアミノ酸は、 それぞれ単独のアミノ酸として含有しても良いし、 それぞれのアミノ酸を任意に組み合わせて含有しても良い。 有効成分として使用 するアミノ酸はバリン、 ァスパラギン酸、 グリシン、 システィンのみが好ましく 他のアミノ酸を含まないことが好ましいが、 必要に応じて他のアミノ酸を含ませ て使用しても良い。 それぞれのアミノ酸は、 市販品、 合成品、 その他製法に関係 なく使用できる。 D体、 L体、 D L体の何れでも使用可能であるが、 . L体である ことが好ましい。 各アミノ酸は必ずしも遊離アミノ酸として使用される必要はな く、 医薬品又は飲食品で許容される塩の形態でもよく、 例えば無機酸塩、 有機酸 塩、 生体内で加水分解可能なエステル体、 N—ァシル誘導体などの形態で使用し てもよい。 また、 同種あるいは異種のアミノ酸をペプチド結合させたペプチド類 の形態で使用してもよい。 システィンは、 シスチンの形態で使用しても良い。 . 本発明の体温低下抑制剤の投与方法としては、 経口投与、 静脈内投与などが可 能であるが、 特にこれらに限定されるものではない。 静脈内投与の場合は末梢静 脈、 中心静脈等から持続投与することが好ましい。
有効成分とするパリン、 ァスパラギン酸、 グリシン、 システィンの投与量は投 与方法、 患者の症状や程度、 剤形の種類により適宜選択すれば良いが、 経口投与 の場合、 1投与あたりそれぞれ 1 O m g〜l 0 0 0 O mgの範囲で投与すればよ い。 静脈内投与する場合は経口投与の 1 /2 0〜 1 / 2程度の量を投与すればよ い。 これらの投与量は必要によっては数回に分割して投与しても良いし、 また必 要によっては 1日数回投与しても良い。 一方、 静脈内に持続投与する場合には 1 0mg〜l 00 Omg/kg/hrの範囲の投与速度で少なくとも 2時間程度投 与することが好ましい。 また投与スケジュールとしては、 体温が低下する前ある いは麻酔開始前に投与することが好ましい。 さらに持続的に投与あるいは麻酔中 継続的に投与することも好ましい。
本発明の体温低下抑制剤の医薬品形態、 例えば、 医薬品製剤は、 投与方法によ つて変更可能であり特に限定されるものではない。 例えば、 液剤、 錠剤、 カプセ ル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 粉末剤、 散剤等が考えられる。 このような剤型を調製す るためには医薬上許容しうる液体または固体状の適当な賦形剤、 充填剤、 増量剤 、 溶剤、 乳化剤、 滑沢剤、 風味補正剤、 香料、 染料、 緩衝物質等の補助剤を加え て行うのが好ましい。
本発明の体温低下抑制剤は、 輸液製剤の態様にあるのが好ましいので、 輸液製 剤の態様について特に詳細に説明する。 輸液製剤においてはバリン、 ァスパラギ ン酸、 グリシン、 システィンいずれかまたはバリン、 ァスパラギン酸、 グリシン 、 システィンのうち任意の組合せを含有すればよい。 またバリン、 ァスパラギン 酸、 グリシン、 システィン以外のアミノ酸を含有しなくてもよく、 有効成分であ るアミノ酸の効果に影響を与える可能性を考慮するとむしろ他のァミノ酸は含有- しない方が好まし.い。
バリン、 ァスパラギン酸、 グリシン、 システィン以外のアミノ酸を含有しない 輸液製剤の場合、 ノ リン、 ァスパラギン酸、 グリシン、 システィンの少なくとも いずれか一つのアミノ酸を 10%以下、 好ましくは 0. 01〜9W/V%、 より 好ましくは 0. 03~6W/V%、 更に好ましくは 0. 05〜4W/V%、 最も 好ましくは 0. 1〜3. 3%の濃度範囲に設定すればよい。
一方バリン、 ァスパラギン酸、 グリシン、 システィン以外のアミノ酸を含有す る輸液製剤の場合、 総ァミノ酸濃度が 10 W/V%未満であることが好ましく、 更には 1〜9W/V%の範囲が好ましく、 最も好ましくは 1. 5〜5W/V%の 範囲である。 例えば以下のような各アミノ酸の濃度範囲で、 総アミノ酸濃度が 1 0W/V%未満、 好ましくは 1〜9W/V%、 更に好ましくは 1. 5〜5W/V %となるように配合した総合ァミノ酸製剤としても良い。
L -イソロイシン 0.05〜： 1.0 (好ましくは 0.：!〜 0.5) WZV%
L-ロイシン 0.1〜1.5 (好ましくは 0.2〜0.8) W/V
L-リジン塩 0.1〜1·0 (好ましくは 0.2〜0.7) W/V% L-メチォニン 0.02-0.8 (好ましくは 0.05〜0.4) W/V%
L-フエ二ルァラニン 0.0 0.8 (好ましくは 0.05〜0.4) W7V%
L-トレオニン 0.05 0.8 (好ましくは 0.1〜0.4) WZV% L-トリプトファン 0.01 1.0 (好ましくは 0.02〜0.5) WZV% L -バリン 0.01' 2.0 (好ましくは 0.05〜； 1.0) WZV% L-ァラニン 0.05· 1.0 (好ましくは 0.1〜0.5) W/V% L -アルギニン 0.05· 1.0 (好ましくは 0.1〜0.5) W/V% L-ァスパラギン酸 0.01· 1.0 (好ましくは 0.02〜0.5) WZV% L -システィン 0.005〜0.5 (好ましくは 0.01〜0.1) W/V% L-グル夕ミン酸 0.005〜0.5 (好ましくは 0.01 0.25) WZV% L -ヒスチジン 0.01〜0.5 (好ましくは 0.05〜0.3) W V% L -プロリン 0.01〜： L .0 (好ましくは 0.05〜 0.5) W/V% L -セリン 0·01〜1,0 (好ましくは 0.02〜0.5) W/V% L -チロシン 0.005〜0.1 (好ましくは 0.008〜0.05) WZ V%
グリシン 0.05〜： L.0 (好ましくは 0.1〜0.5) W/V% 尚、 パリンの濃度を 0.01〜0.3WZV%とするのがより好ましく、 グリシ ンの濃度を 0.05〜0.4W/V%とするのがより好ましい。 又、 システィンの 濃度を 0.01〜0.0 SWZV とするのがより好ましい。 上記輸液製剤には、 輸液成分として通常用いられる電解質、 糖、 PH調整剤、 . 微量元素、 ビタミン等の成分を必要とされる量を任意に配合しても良い。 特に電 解質を配合していることが好ましい。 ここでいう電解質とは水溶液中でイオンを 生じる化合物であり、 特に Na+、 K+、 C Γなどのイオンを水溶液中で生じさ せる無機塩、 有機塩などが好ましい。 更に具体的には、 以下の濃度範囲のイオン を生じさせる電解質を配合していることが好ましい。
Na+ 20. 0〜160. OmEq/L
K+ 3. 0〜40. OmEq/L
C 1— 15. 0〜16 OmEq/L
Na+を生じさせる電解質としては、 塩化ナトリウム、 L-乳酸ナトリウム、 ケ ェン酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸二水素ナトリウム、 リン酸一水 素ナトリウム、 酢酸ナトリウムなどがある。 K+を生じさせる電 質としては、 塩化カリウムなどがある。 Cri5. 0〜16 OmEq/Lを生じさせる電解質とし ては、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 塩化カルシウム、 塩化マグネシウムなど がある。
このような輸液製剤は pHが 3. 0〜8. 5に調製されていることが好ましい より簡便な輸液製剤としては、 使用時にパリン、 ァスパラギン酸、
システィンを直接既存の輸液製剤に配合してもよく、 その際本発明の体温低下抑 制剤は、 必要とされる量を含有する粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 濃厚液剤、 あるいはこ れらの組合せの形態であっても良い。 配合される輸液製剤としては、 電解質液が 好ましく、 中でも周術期に使用されるような等張電解質輸液、 低張電解質輸液が 好ましく、 例えば、 生理食塩水、 リンゲル液、 乳酸リンゲル液、 酢酸リンゲル液 、 開始液、 脱水補給液、 維持液、 術後回復液が好ましい。 またそれらに糖を配合 した輸液でもよい。 手術時に投与する際には、 上記輸液製剤を手術 2時間前から 術中にかけて 0 . 1〜6 O m l/k g/h rヽ 好ましくは 1 0〜4 0 m 1 k g
/h rの速度で投与するのが好ましい。
本発明の体温低下抑制剤の輸液製剤は、 容器に充填されることが好ましく、 必 要に応じて各成分を複数の室に分割して充填しても良い。 糖として還元糖を配合 した場合ァミノ酸と還元糖が経時的にメイラード反応を生じる場合があるため、 アミノ酸と糖は隔離収容される方が好ましい。 例えば 2室を有する輸液容器にお いて、 第 1室に糖 ·電解質液を充填し、 第 2室にアミノ酸液を充填すればよい。 2室に区画する方法としては、 使用時に外部からの押圧で剥離可能なシール部で 区画する方法が好ましい。 輸液容器の本体を構成する材料としては、 可撓性、 透 明性に優れ、 且低温保存後に落下しても破袋し難い軟質の樹脂材料が好ましい。 特に、 通常医療用容器に用いられているポリオレフイン類からなるものを好適に 挙げることができる。 ポリオレフイン類は、 例えば、 ポリエチレン、 ポリプロピ レン、 ポリ 1 -ブテン、 ポリ 4 -メチル - ペンテン等の重合応体を挙げることが できる。'容器本体は、 前記樹脂をブロー成形、 インフレーションあるいはデフレ —シヨン成形したものいずれでも使用できる。 また、 2枚の樹脂シートの周縁部 を溶着して形成したものでも良い。既存の輸液製剤に配合する形態の場合には、 必要成分のみを必要量、 粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 濃縮溶液、 あるいはこれらの,組合 せの形態で含有できる容器でよく、 バイアル瓶でも良い。 この場合既存の輸液製 剤とのキット製品としてもよい。 なお重炭酸イオン含有輸液製剤の場合には、 特 許第 3271650号公報に記載されている方法で製造することが好ましく、 ガス不透 過性容器に充填するか、 ガス透過性プラスチヅク容器に充填し更にガス不透過性 2次包材で包装することが好ましい。
また、 本発明の体温低下抑制剤は、 上記のように医薬品の形態で実施すること ができるだけでなく、 医薬品の実施形態を参考にして飲食品へ含有させることに より飲食品への用途'を容易に実施できる。 本発明の体温低下抑制剤は、 体温低下を抑制する目的であればどのような症状 ■病態にも使用することが可能であるが、 特に麻酔による体温低下を抑制する際 に有用である。 麻酔には、 全身麻酔、 局所麻酔がある。 全身麻酔には、 イソフル ラン、 セボフルラン、 鎮痛、 沈静、 就眠作用のあるガス （笑気ガスなど） などに よる吸入麻酔や、 プロボフォールなどによる静脈麻酔がある。 一方局所麻酔には 、 テトラカイン、 ジブ力インなどによる脊髄麻酔 （腰椎麻酔）、 リドカイン、 メ ビパ'力イン、 プビバ力インなどによる硬膜外麻酔、 いわゆる局所麻酔 （浸潤麻酔 、 表面麻酔） がある。 本発明の体温低下抑制剤は、 これらの麻酔のうち、 特に外 科手術時の全身麻酔による体温低下抑制に有用である。
さらにバリン、 ァスパラギン酸、 グリシン及びシスティンからなる群から選択 される少なくとも 1種のアミノ酸は、 本発明の効果を奏する投与量範囲において 、 静脈麻酔剤 （プロボフォール） の効果を減弱させることなく通常の全身麻酔を 導入できる。
またバリン、 ァスパラギン酸、 グリシン及びシスティンからなる群から選択さ れる少なくとも 1種のアミノ酸は、 手術中から手術終了後に発症する周術期合併 症 （悪寒 '不快感、 シバリング、 頻脈 '虚血性心電図変化、 覚醒遅延、 .創部感染 、 創傷治癒遅延、 免疫力低下、 血液凝固障害等などの周術期合併症） の予防およ び Zあるいは改善、 更には手術侵襲からの回復の促進にも有用である。
手術時の全身麻酔によって、 末梢血単核球からの TNF- や IL-1 ?などの炎症性 サイトカインの産生 '分泌抑制等、 免疫系機能が低下することが知られている。 また開胸手術や開腹手術といった侵襲によって、 免疫系が抑制することが知られ ている。 パリン、 ァスパラギン酸、 グリシン及びシスティンからなる群から選択 される少なくとも 1種のアミノ酸は、 末梢血単核球の TNF-ひ産生低下を抑制する ことが、 創部感染、 創傷治癒遅延、 免疫力低下などの周術期合併症の予防および /あるいは改善、 手術侵襲からの回復の促進に関与していると考えられる。 本発明のパリン、 ァスパラギン酸、 グリシン及びシスティンからなる群から選, 択される少なくとも 1種のアミノ酸を有効成分として含有することを特徴とする 周術期合併症予防及び/または治療剤、 手術侵襲回復促進剤、 末梢血単核球 T N F—ひ産生低下抑制剤、 静脈投与用輸液の形態は何れも上記体温低下抑制剤の形 態と同様に調製することが可倉である。
本発明により、 全身麻酔等による体温低下を抑制し、 体温低下に伴う合併症を 予防および/または改善する体温低下抑制剤、 更には手術侵襲からの回復を促進 する体温低下抑制剤が提供される。 本発明の体温低下抑制剤を用いると、 体温 ( 核心温） の低下抑制をこれまでの周術期に投与されていた細胞外被組成の輸液に 添カロした製剤とすることで、 従来の体温低下抑制方法に比較し、 簡便に安価で行 うことが出来る。 また、 従来の方法と組み合わせることによりさらに有効に体温 低下の抑制を達成できる。
次に、 実施例により本発明を説明する。
実施例 1
( 1 ) アミノ酸液の調製 .
ノ リン液、 ァ.スパラギン酸液、 グリシン液、 システィン液は、 それぞれのアミ ノ酸が 0 . 1 W/V%、 1 W/V%もしくは 2W/V%となるように注射用蒸留水に溶解して 調製した。 アミノ酸混合液は、 表 1の配合量のアミノ酸を注射用蒸留水に溶解し て調製した。各液は、 投与前にろ過滅菌した。
表 1
Figure imgf000011_0001
( 2 )体温低下抑制効果測定 1
評価に用いるラヅトは予め外類静脈にカテーテルを挿入し背部にその先端を出 しへパリンでロックした状態で数日間回復させた。 挿入カテーテルより生理的食 塩液及び 0. 1W/V%、 1. ow/v%のパリン液、 ァスパラギン酸液、 グリ シン液、 システィン液、 表 1のアミノ酸混合液 10. 5 ml/kgを麻酔剤 （プ ロボフォール） の投与前 60分より 15分間隔で 4回投与後、 さらに麻酔剤投与開始 と同時に 42 m 1 /k gで 1時間持続投与した。 各群の例数は 4〜 6例とした。 麻酔剤の投与は、 最初に 15 mg/kgを bolusにてカテーテルから静脈内投与 し、 同時に 45mg/kgZhrの持続投与をも開始した。 その 1時間後からは 投与速度を 22. 5mg/kg/hrにし、 合計 3時間の持続投与を行った。体 温の測定は、 直腸体温計にてアミノ酸液を投与する前に前値を測定し、 麻酔剤投 与開始から終了後の 3時間までは 30分間隔で測定した。 測定結果は、 麻酔液投与 3時間後の各々の投与前値に対する変ィ匕量 （投与前値- 投与後値） とし、 平均士標準偏差で示した。 統計学的な検定は、 生理食塩液と の 2群間比較を
stuaent τ -testにて f了つ i。
結果を表 2に示す。 ノ リン液、 ァスパラギン酸液、 システィン液、 グリシン液 、 及びアミノ酸混合液で体温（核心温）低下抑制効果が認められた。
表 2
生食：生理的食塩液、 AA：アミノ酸液
Figure imgf000012_0001
(平均士標準偏差、 下線部 P <0.01ヽ 単位： °C)
( 3 ) 体温低下抑制効果測定 2
投与タイミングの違い （以下の A〜D) により、 パリンの体温低下抑制効果に 差異がみられるか否か検討した。 評価に用いるラヅト （7〜8週齢） は、 予め外 頸静脈にカテーテルを揷入し、 背部にその先端をだしへパリンでロツクした状態 で数日間回復させた。 ノ、'リンは、
A :プロボフォール投与開始前 2時間
B：プロボフォール投与開始前 1時間 +プロボフォール投与開始後 1時間
C：プロボフォール投与開始と同時に 2時間 D：プロボフォール投与開始後 1時間の時点より 2時間
の 4通りの方法でカテーテルより投与を行った。 A群には 105mg/kg (1%バリン 溶液を 10.5mL/kg) を 15分間隔で 8回、 B群には 105mg/kg (1%バリン溶液を 10. 5mL/kg) を 15分間隔で 4回投与後、 さらにその後 420mg/kg/hr (1%バリン溶液 を 42mLkg) で一時間持続投与、 C群及び D群は 420mg/kghr (1%バリン溶液を 42mL/kg) で 2時間持続投与した。 各群 （n=8〜9) のパリン総投与量は同じであ る。 プロボフォール麻酔剤は最初に 15mg/kgでカテ一テルより投与し導入麻酔後 、 33.75mg/kg/hrで 3時間持続投与した。
その結果、 投与前から麻酔終了時までの体温低下は、 A群が 6.1±1.9°C；、 B群 が 4.3±1.2°C、 C群が 6.1±1.4°C；、 D群が 6.9±1.0°Cであり、 B群の体温低下幅が 最も小さく、 次いで、 A群及び C群が同程度であり、 D群では体温低下抑制効果 は認められなかった。 また、 麻酔投与終了時から麻酔投与終了後 1時間までの体 温の上昇は、 B群 （2.0±1.2°C) 及び C群 （2.0±0.9°C) が最も高く、 次いで A群
(1.1±0.5°C) 、 D群 （1.0±0.6°C) であった。 以上より， バリンはプロポフォ —ル麻酔剤投与開始前または麻酔剤投与と同時に投与を行ったときに体温低下抑 制作用が強く現れ， 麻酔剤投与終了後の体温の上昇は， 麻酔剤投与前後または麻 酔剤投与と同時にパリンを投与したときに強く認められた。 このように、 麻酔剤 投与前から麻酔剤投与中にパリンを投与することが好ましい。
(4)手術侵襲からの回復に対する効果
評価に用いるラット （7週齢） は、 予め外頸静脈にカテ一テルを挿入し背部に その先端を出しへパリンでロックした状態で数日間回復させた。 バリン投与群に は、 挿入カテーテルよりバリン 105mg/kg(2W/V% リン液を 5. 2 5ml/kg)をプロボフォール麻酔剤の投与前 60分より 15分間隔で 4回投 与後、 さらにプロボフォール麻酔剤投与開始と同時に 42 Omg/kg/hr(
Figure imgf000013_0001
ン液を 21 ml/kg)で 5時間持続投与した。 対照群には、 Λ リン液の代わりに生理食塩水を投与した。 プロボフォール麻酔剤の投与は、 最初 に 15 mg/kgを bolusにてカテ一テルか.ら静脈内投与し、 直後に 45mg/ kg/hrの持続投与をも開始した。 その 1時間後からは投与速度を 33. 75 mg/kg/hrにし、 5時間の持続投与を行った。 各群の例数は 8例とした。 外科侵襲は、 bolus麻酔後、 ラヅトを開腹し盲腸部を腹腔から露出させ 30分間 空気暴露し、 終了後盲腸部を腹腔内に戻し縫合した。体温の測定は、 直腸体温計 にてアミノ酸投与前に前値を測定し、 プロボフォール投与後 3時間に測定した。 結果は Pre値に対する低下した温度で示した。 生存率は実験開始 24時間後の生 存数から求めた。
その結果、 対照群の体温低下は、 9.02±0.66°C(n=6、 3時間測定まで 2例死亡 )であったのに対してバリン投与群では 7.83±0.87°C(IF8 )であり 1.19°Cの体温 低下抑制が認められた。 また、 生存率 （1日後）は、 対照群が 12.5%であったの に対しバリン投与群では 87.5%であり、 バリン投与により生存率の改善が見られ た。
(5)末梢血単核球 TNF—ひ産生に対する効果
試験は正常群， パリン投与群， 対照群の 3群で実施した。 評価に用いるラヅト (7〜8週齢） は， 予め外頸静脈にカテーテルを挿入し， 背部にその先端をだし へパリンでロックした状態で数日間回復させた。 パリン投与群 (n=6) には挿入 カテーテルより 105mg/kg (2W/V% リン液を 5.25mL/kg) をプロボフォー ル麻酔剤の投与前 60分より 15分間隔で 4回投与後、 さらにプロボフォール麻酔剤 投与開始と同時に 420mgkg/hr ( 2 / ％バリン液を 21mL/kg) で」時間持続 投与した。 対照群 （n=6) にはパリンの代わりに生理食塩液を投与した。 プロボ フォール麻酔剤の投与は、 最初に 15mg/kgでカテーテルより投与し導入麻酔後、 33.75mg/kg/hrで 3時間持続投与した。 開腹侵襲は、 麻酔投与と同時にラヅトを 開腹し、 盲腸部を腹腔から露出させたのちただちに元に戻し、 閉腹した。 なお， 正常群はカテーテル挿入、 被験液投与及びプロボフォールの投与は行わなかった
。麻酔投与終了と同時に腹部大動脈より血液を採取し、 Nycoprepl.077Aを用い て比重法により末梢血単核球 （PBMC) を分離'精製した。 PBMCは lipopolisa ccaraide (LPS) は 1 zg/mL存在下で 10%FCS含有 RPMI1640mediumにて 24時 間培養 （37。C, 95%空気， 5%C02) した。 培養開始 24時間後において培養上清 を回収し、 TNF-α測定まで凍結保存した。 TNF-ひの測定は ELISA法にて行つ た。
その結果、 TNF-ひ産生量は対照群 （619.3±367.4pg/i x i06cells) では正常群 (1141.7±288.6pg/i x i0scells) と比較して低値を示したが、 パリン投与群 (1 389.8 ±415.8pg/i x i06cells) は対照群と比較して有意に高値 (p<0.05) を示し
、 正常群と同程度の値を示した。 なお、 麻酔投与終了時の体温は、 パリン投与群 が 31.2±0.8°C！、 対照群が 30.0± 1.1°Cであり、 パリン投与群は対照群と比較して 高値を示した。
実施例 2
表 3の配合量のアミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過、 滅菌 （105。C、 25分） した。 このときの各イオンの濃度は、 Na+ : 130mEq/L、 Γ :
4mEq/L、 Ca2 + : 3mEq/L、 CI'： 109mEq/L、 L- Lactate— : .28mEq/Lであり、 p Hは 6.
21〜6.22であった。
表 3
Figure imgf000015_0001
実施例 3
表 4の配合量のアミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過滅 菌した。 このときの各イオンの濃度は、 Na+: 90mEq/L、 CI—: 70mEq/L、 L-Lactat e— : 20mEq/Lであり、 p Hは 6.13〜6.17であった。
表 4
Figure imgf000016_0001
実施例 4
表 5の配合量のアミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過滅 菌する。 このときの各イオンの濃度は、 Na+: 84mEq/L、 K+： 20mEq/L、 CI—: 66mE q/L、 L- Lactate- : 20mEq/Lであり、 p Hは 3·5〜6.5である。
表 5
Figure imgf000016_0002
実施例 5
表 6の配合量のアミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過滅 菌する。 このときの各イオンの濃度は、 Na+: 35mEq/L、 K+： 20mEq/L、 CI'： 35mE q/L、 L-Lactate" : 20mEq/Lであり、 p Hは 3·5〜6.5である。 表 6
Figure imgf000017_0001
実施例 6
表 7の配合量のァミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過滅 菌する。 このときの各イオンの濃度は、 Na+ : 30mEq/L、 CI—: 20mEq/L、 L-Lactat 6— : 10]1¾ でぁり、 11は3.5〜6.5でぁる。
表 7
Figure imgf000017_0002
実施例 7
表 8の配合量のアミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過滅 菌した。 このときの各イオンの濃度は、 Na+ : 90mEq/L、 CI'： 90mEq/L、 L-Lactat e- : 20mEq/Lであり、 pHは 5.27であった。
表 8
Figure imgf000017_0003
実施例 8
表 9の配合量のアミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過滅 菌した。 このときの各イオンの濃度は、 Na+ : 90mEq/L、 CI" : 90mEq/L、 L-Lactat e" ： 20mEq/Lであり、 pHは 5.37であった。 表 9
Figure imgf000018_0001
実施例 9
表 1 0の配合量のァミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過 滅菌した。 このときの各イオンの濃度は、 Na+ : 90mEq/L、 CI'： 90mEq/L、 L-Lact ate- ： 20mEq/Lであり、 pHは 5.44であった。 表 1 0
Figure imgf000018_0002
実施例 1 0
表 1 1の配合量のアミノ酸を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過滅菌した c このときの pHは 5 · 71であった。
Figure imgf000018_0003
実施例 1 1
表 1 2の配合量のアミノ酸を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過滅菌した c このときの pHは 5.92であつた。 表 1 2
物質名 濃度 (W/V%)
L -バリン 5.5
総アミノ酸 5.5 実施例 1 2
表 1 3の配合量のアミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過 、 滅菌 （105°C、 25分） する。 このときの各イオンの濃度は、 Na+ : 135mEq/L、 K+ ： 4mEq/L、 Ca2+: 3mEq/L、 Mg2+: lmEq/L、 CI" : 113mEq/L、 HC03— ： 25mEq/L, Citra te : 5mEq/Lであり、 pHは 6.5〜7.8である。
表 1 3
Figure imgf000019_0001
実施例 1 3
表 1 4の配合量のアミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過 、 滅菌 （105°C、 25分） した。 このときの各イオンの濃度は、 Na+ : 135mEq/L、 K+ ： 4mEq/L、 Ca2+: 3mEq/L、 Mg2+: q/L、 CI- : 113mEq/L、 HC03— : 25mEq/L、 Citra te : 5mEq/Lであり、 pHは 6.6であった。
表 1 4
Figure imgf000019_0002
実施例 1 4
表 1 5の配合量のアミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過 、 滅菌 （105°C、 25分） する。 このときの各イオンの濃度は、 Na+ : 135mEq/L、 K+ ： ½Eq/L、 Ca2+: 3mEq/L、 Mg2+: lmEq/L、 CI"： 113mEq/L、 HC03— ： 25mEq/L、 Citra te : 5mEq/Lであり、 pHは 6.5〜7.8である。 表 1 5
Figure imgf000020_0001
実施例 1 5 表 1 6の配合量のアミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過 滅菌した。 このときの各イオンの濃度は、 Na+ : 154mEq/L、 CI"： 154mEq/Lであり 、 pHは 5.80であった。 表 1 6
Figure imgf000020_0002
実施例 1 6 表 1 7の配合量のアミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過 滅菌した。 このときの各イオンの濃度は、 Na+ : 154mEq/L、 CI" : 15½Eq/Lであり 、 pHは 5.56であった。 表 1 7
物質名 濃度 (W/V%)
L-バリン 3.3
塩化ナトリウム 0. 9
総アミノ酸 3.3 実施例 1 7
表 1 8の配合量のアミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過 滅菌した。 このときの各イオンの濃度は、 Na+ : 35mEq/L、 K+: 20mEq/L、 CI' : 35 mEq/Ls L-Lactate" : 20mEq/Lであり、 pHは 5.34であった。
表 1 8
Figure imgf000021_0001
実施例 1 8
表 1 9の配合量のアミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過 滅菌した。 このときの各イオンの濃度は、 Na+ : 35mEq/L、 K+ : 20mEq/L、 CI"： 35 mEq/L、 L-Lactate" : 20mEq/Lであり、 pHは 5.41であった。
表 1 9
Figure imgf000021_0002
実施例 1 9
表 2 0の配合量のァミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過 滅菌した。 このときの各イオンの濃度は、 Na+ : 35mEq/L、 K+: 20mEq/L、 CI" : 35 mEq/Ls L-Lactate" : 20mEq/Lであり、 pHは 5.49であった。 表 20
Figure imgf000022_0001
実施例 20
表 21の配合量のアミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過 滅菌する。 このときの各イオンの濃度は、 Na+: 130mEq/LN Γ: 4mEq/L、 Ca2+： 3 mEq/Ls Cr: 109mEq/LN L-Lactate— : 28mEq/Lであり、 p Hは 6.0〜7.5である。 表 2 1
Figure imgf000022_0002
実施例 21 ■
表 22の配合量のアミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過 、 滅菌 （105°C、 25分） する。 このときの各イオンの濃度は、 Na+: 130mEq/L、 + ： 4mEq/L、 Ca2+: 3mEq/L、 CI—: 109mEq/L、 Acetate' :28mEq/Lであり、 ρΙ« 6.5 〜7.5である。
表 22
Figure imgf000022_0003
2 表 2 3の配合量のァミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過 、 滅菌 （105°C、 25分） した。 このときの各イオンの濃度は、 Na+ : 130mEq/L、 K+ ： 4mEq/L、 Ca2+: 3mEq/L、 CI' : 109mEq/L、 Acetate' : 28mEq/Lであり、 pHは 6.68 であった。
表 2 3
Figure imgf000023_0001
実施例 2 3
表 2 4の配合量のアミノ酸及び電解質を注射用蒸留水に溶解して調製し、 ろ過 、 滅寧 （105°C、 25分） する。 このときの各イオンの濃度は、 Na+ : 130mEq/L、 K+ ： 4mEq/L、 Ca2+: 3mEq/L、 CI"： 109mEq/L、 Acetate" : 28mEq/Lであり、 pHは 6.5 〜7.5である。
表 2 4
Figure imgf000023_0002
実施例 2 4
( 1 ) 糖'電解質液の調製
表 2 5の配合量に従い、 塩化ナトリウム、 L-乳酸ナトリウム、 プドウ糖を注射 · 用蒸留水に溶解し、 糖 ·電解質液を調製する。 表 25
Figure imgf000024_0001
(2) アミノ酸液の調製
L-バリンを 5 W/V%となるように注射用蒸留水に溶解し、 ァミノ液を調製す る。
(3) プラスチック製容器への充填、 滅菌、 包装
調製した糖 ·電解質液とアミノ酸液の両液を無菌ろ過し、 '糖 ·電解質液は 34 Qmlを、 隔壁で仕切られたプラスチック製容器 （ダブルバッグ） の第 1室に充 填する。 第 1室を密封後、 各プラスチック容器の第 2室にアミノ酸液 660ml を充填し、 密封する。 両液を充填 '密封したプラスチック容器は高圧蒸気滅菌を 行ない、 冷却後に脱酸素剤とともに外包装材で包装する。

Claims

請求の範囲
1. バリン、 ァスパラギン酸、 グリシン及びシスティンからなる群から選択され る少なくとも 1種のァミノ酸を有効成分として含有することを特徴とする体温低 下抑制剤。
2. ァミノ酸がバリンである請求項 1記載の体温低下抑制剤。
3. ノ 'リン、 ァスパラギン酸、 グリシン及びシスティンからなる群から選択され る少なくとも 2種のアミノ酸を組み合わせてなるアミノ酸混合物を有効成分とし て含有することを特徴とする体温低下抑制剤。
4. アミノ酸混合物がバリンを含有する請求項 3記載の体温低下抑制剤。
5. 医薬品の形態である請求項 1〜4いずれか記載の体温低下抑制剤。
6. 医薬品が輸液製剤の形態である請求項 5記載の体温低下抑制剤。
7. ノ、'リン、 ァスパラギン酸、 グリシン及びシスティンのいずれかの濃度が 0 . 0 1〜1 0 W/V%である請求項 6記載の体温低下抑制剤。
8. バリン濃度が 0 . 0 1〜； 1 0 W/V である請求項 6記載の体温低下抑制剤
9. 総アミノ酸濃度が 1 0 W/V%未満である請求項 6〜 8いずれか記載の体温 低下抑制剤。
10. 更に電解質を含有することを特徴とする請求項 5〜 9いずれか記載の体温 低下抑制剤。
11. 使用時に輸液製剤に配合することを特徴とする請求項 5〜1 0いずれか記 載の体温低下抑制剤。
12. 飲食品の形態である請求項 1〜 4いずれか記載の体温低下抑制剤。
13. パリン、 ァスパラギン酸、 グリシン及びシスティン以外のアミノ酸を含有 しないことを特徴とする請求項 1〜 1 2いずれか記載の体温低下抑制剤。
14. 周術期合併症を予防および/あるいは改善する請求項 1〜 1 3いずれか記 載の体温低下抑制剤。 '
15. 手術侵襲からの回復を改善する請求項 1〜 1 3いずれか記載の体温低下抑 制剤 o
16. 末梢血単核球における T N F— α産生低下を抑制する請求項 1〜1 3いず れか記載の体温低下抑制剤。
17. 体温低下前或いは麻酔開始前から投与するための請求項 1〜： L 3いずれか 記載の体温低下抑制剤。
18. バリン、 ァスパラギン酸、 グリシン及びシスティンからなる群から選択さ れる少なくとも 1種のアミノ酸を有効成分として含有することを特徴とする周術 期合併症予防及び/または治療剤。
19. パリン、 ァスパラギン酸、 グリシン及びシスティンからなる群から選択さ れる少なくとも 1種のアミノ酸を有効成分として含有することを特徴とする手術 侵襲回復促進剤。
20. ノ リン、 ァスパラギン酸、 グリシン及びシスティンからなる群から選択さ れる少なくとも 1種のアミノ酸を有効成分として含有することを特徴とする末梢 血単核球 T N F—ひ産生低下抑制剤。 '
21. パリン、 ァスパラギン酸、 グリシン及びシスティンからなる群から選択さ れる少なくとも 1種のアミノ酸からなる静脈投与用輸液。
22. 更に電解質を含有する請求項 2 1記載の静脈投与用輸液。
23. 周術期患者用である請求項 2 1又は 2 2の何れか記載の静脈投与用輸液。
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