JPH03500775A - 非経口栄養サポート用アミノ酸組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 非経口栄養サポート用アミノ酸組成物 本発明は治療、特に術後及び外傷後の非経ロ栄畏サポート装置用組成物に関し、 本組成物は常用アミノ酸成分に加えてＬ−グルタミン及び／又はその誘導体α− ケトグルタレート並びに場合によりＬ−アスパラギン及びアセトアセテートも含 有している。

発明の背景 病気状態、外科手術及び傷害において、大きな変化が人体のエネルギー及びタン パク質代謝で生じる。これは例えば筋肉疲労、著しい感情鈍麻及び食欲の喪失に 至る活性細胞量の減少、並びに例えば胆管手術後患者が正常機能を回復するまで ５〜６週間続く全身倦怠を含めた回復期間を意味する。別の病気状態で非常に急 速に破壊された細胞群は、同量の破壊時間よりも約４倍の時間を修復に要する。

重篤な状態の病気及び傷害並びに術後状態において非経口栄養サポートが通常適 用される。以前、静脈内栄養サポート用製剤は、グルコース等のような高カロリ ー分炭水化物及び電解質の水溶液を通常３何していた。しかしながら病気の長期 状態又は傷害及び外科手術においては、体の窒素バランス、即ち窒素消失対窒素 摂取比が考慮されねばならない。ネガティブな窒素バランスの場合、非経口栄養 サポートは窒素バランスを改善するためアミノ酸供給で補充することができる。

別の非経ロ供梧用アミノ酸組成物も既に公知である：例えば腎不全におけるアミ ノ酸栄養組成物に関するスウェーデン特許出願第８２０３９６５−２号及び西独 特許公開第２５　３０　２４６号明細書、分岐鎖アミノ酸含有栄養組成物に関す る国際特許出願第８２１００４１１号明細書並びにＬ−アミノ酸からなる栄養水 溶液に関する国際特許出願第８３１０３９６９号明細書参照。

解決すべき問題 筋肉内の遊離アミノ酸バタ＝ンに関する調査から、重量の点で主要体組織である 骨格筋は遊離アミノ酸プールを有し、その６２％がグルタミンからなることが判 明した；バーグストレーム（Ｂｅｒｇｓ　Ｌ　ｒｏｗ）ら：ヒト筋肉組織中にお ける細胞内遊離アミノ酸濃度、ジャーナル・オブ・アプライド・フィジオロジ＝ （Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ’　ＡｐｐｌｉｅｄＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）　、第３６ 巻、第６号、１９７４年参照。病気状態、傷害及び外科手術において、この含有 率は少なくとも５０％に低下し、敗血症の状態では更に一層低下する；ビナーズ （Ｖｉｎｎａｒｓ）ら：ヒト筋肉組織中の細胞内遊離アミノ酸に関する術後状態 の影響、・アンルズ・オブ・サージエリ−（Ａｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｓｕｒｇｅｒ ｙ）　、第１８２巻、第６号、第６６５−６７１頁、１９７５年参照。

このグルタミン減少は今までに利用可能な方法によっては腸溶又は非経口栄養サ ポートによって影響され得ないことが判明した；ビナーズら二選択的手術をうけ た患者における４種の静脈内栄養管理の代謝効果、■、筋肉アミノ酸及びエネル ギー豊富ホスフェート、クリニカル・ニュートリジョン（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　Ｎ ｕｔｒｉｔｉｏｎ）、第２巻、第３−１１頁、１９８３年参照。ネガティブな窒 素バランスを術後直ちにポジティブにする６点の無能力と、細胞内グルタミンプ ール枯渇及び筋肉強度低下を正常化する点の無能力との間には相関関係がおそら く存在する。この低下は骨格筋内における外傷後のタンパク質合成能力低下にお そらく依／７しているのであろう；ワーナーマン（νｅｒｎｅｒｍａｎ）ら：筋 肉リポソーム分布により研究されるような外傷後のタンパク質合成、第７回ＥＳ ＰＥＮ会議の議事録（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　７ｔｈ　ＥＳＰ ＥＮ　Ｃｏｎｇｒｅｓｓ）　。

ジエッツエ（Ｄｉｃｔｚｃ）ら編集、カーゲル、バーゲル参照。

市販アミノ酸溶液へのオルニチン−α−ケトグルタレートタイプのジペプチドの 栄養サポート添加で、ある程度但し細胞内グルタミンプールを正常化するほどで はないが改筈することが判明した；リーンダ−（Ｌｃａｎｄｃｒ）ら：術直後状 態におけるオルニセチルの乏しい窒素効果、クリニカル・ニュートリジョン、第 ４巻、第４３−５１頁。

１９８５年参照。しかしながらこの製剤は非常に高価で付与するか否かについて 評価することはこれまで不可能であった。

術後、患者はよく食欲喪失を示して栄養供給を困難にするが、但し異なる種類の 栄養溶液をチューブ送込みにより供給するｎＪ能性は存在する。はとんどの患者 はこの送込み方法を我慢できないため、静脈内送込みに頼ることが必要になる。

エネルギー代謝用に人手しうる栄養基質は、様々な糖溶液及び今日では適切らし い脂肪エマルジョンである。しかしながら、チロシンは比較的不溶性のアミノ酸 であるためこれを十分量で加えることができず、しかもアミノ酸（グルタミン及 びアスパラギン）のある重要なアミド誘導体も金白゛しえないことから、入手し うるアミノ酸溶液は不適当である。これはかかるアミドの加熱滅菌溶液の場合に おける困難性と更にアミドが貯蔵された場合に不安定であるという事実に基づく 。もう１つの問題は、これらの化合物が比較的難溶性であってそのため調製され る場合に大量の水を要することである。これは、アミノ酸アミドのグルタミン、 そのケト誘導体α−ケトグルタレート、アスパラギン又はそのケトグルタレート 、アセトアセテートを含有した非経口栄養供給用の市販アミノ酸溶液が人手しえ ないことを意味する。

問題の解決 選択的手術、例えば胆管手術の後、ネガティブな窒素バランスは、骨格筋内のリ ポソーム活性を調べることにより評価されるタンパク質合成低下に主に依存して いることが判明した；ワーナーマンら：腹部手術後における骨格筋内でのタンパ ク質自成：総合的非経ロ栄養の効果。

ＪＰＥＮ、１９８５年参照。タンパク質破壊量の増加は、非常に重い外傷でのみ 、主に数面状態において生じる。

このタンパク質合成能力低下は慣用的静脈内又は腸溶性栄養サポートによって影 響をうけない。

非経口栄養プログラムへのＬ−グルタミン及び／又はα−ケトグルタレート並び に場合によりＬ−アスパラギンの組入れでタンパク質合成能力のこのような低ド を防止し、もって栄養バランスも改善して更にそれをポジティブにしうることが ここに初めて立証されたのである。

その場合に骨格筋中の細胞内における異常アミノ酸パターン、特に含まれるグル タミンブールの５０９６低下が部分的に防止されつる。

胆管手術をうけた患者の予備試験では、慣用的非経口栄養サポートプログラムへ のアミノ酸アミドのＬ−グルタミン又はそのケト誘導体α−ケトグルタレートの 組入れ並びに場合によりＬ−アスパラギン又はそのケト誘導体、アセトアセテー トの組入れで、患者の窒素バランスとひいてはかれらの回復も大きく改善させる ことを示した。更に傷害又は外科手術後に通常生じる病的アミノ酸変化は正常化 して、しかもリポソーム活性の低下が防止される。明らかに、これはタンパク質 代謝に対する傷害又は外科手術のネガティブな効果に関して作用することが更に 具体的に可能となった最初の例である。

こうして、上記の生命維持に必要なアミド誘導体は水溶液の滅菌濾過しかる後急 速冷却及び数カ月に限られた冷貯蔵によって投与に適した形に調製されうろこと が判明した。１つの代替例は、滅菌濾過溶液を凍結乾燥して無菌粉末を得ること である。投与直前に、この粉末は常用アミノ酸混合物に加えることができる。熱 に頼らない更に他の粉末無菌形も考えられる。溶解性を増加させるため化合物の Ｎａ塩を用いる可能性も考えられた。

このため本発明は治療、特に術後及び外傷後の非経口栄養サポート処置用組成物 に関するが、本組成物は常用アミノ酸混合物をベースとし、本組成物はＬ−グル タミン及び／又はα−ケトグルタレート並びに場合によりＬ−アスパラギン及び ／又はアセトアセテートを含有していて、水溶液１ｇ当たりの乾燥成分ｇとして 表された組成物の諸成分は以下のとおりであるニ ゲリシン　１−１２ システイン／シスチン　０．４−２．０バリン　２−８ 本組成物は、それがＬ−グルタミン５〜３０ｇ／ｆ！及び／又はα−ケトグルタ レート５〜２５ｇ／ｊ１１並びに場合によりＬ−アスパラギン０，５〜１０ｇ／ Ω及び／又は場合によりアセトアセテート０，５〜１（’）ｇ＃又はそれらの塩 もしくはエステルも含何することで特徴付けられる。

本発明の組成物中におけるし一グルタミンの好ましい量は１０〜３０ｇ１ｆ！、 特に好ましい量は１５〜２５ｇ＃ｌ）。

特に２０ｇ＃である。本発明の組成物中におけるα−ケトグルタレートの好まし い量は１０〜２５ｇ＃）い特に１６．５ｇ＃７である。

治療試験における好ましい組成物は下記の適切な成分を含有していた（水溶液Ｉ ＩＩ当たりの乾燥成分ｇとして表された）二 例　１２３４５ グリシン　５．９　５．９　５．９　５．９　’５．９アスパルテート　４．８ 　４．８　４．８　４．８　−’４．８グルタメート　６．８”　６．８　［ｉ ’、８　［ｉ、８　Ｇ、８アラニン　１２　１２　１２　．１２　１２アルギニ ン　８．４　８．４．　８．４　ｇ、４　８．４システイン／シスチン　０．４ ２　０．４２　０．４２　０．４２　０．４２ヒスチジン　５．１　５．１　５ ．１　５．１　．５．１イソロイシン　４．２　４．２　４．２　４．２　４． ２０イシン　５．９　５．９　５．９　５．９　５．９リジン　８．８　Ｂ、８ 　６．８　８．８　８．８メチオニン　４．２　４．２　４．２　４．２　４． ２フエニルアラニン　５．９　５．９　５．９　５．９　５．９プロリン　８． ０　８．０　ｇ、０　ｇ、０　８．０セリン　ｅ、ｏ　６．０　６．０　Ｂ、０ 　Ｂ、０トレオニン　４．２　４．２　４．２　４．２　４：２トリプトフアン 　１．４　１．４　１．４　１．４　１．４チロシン　０．４　０．４　０．４ 　０．４　０．４バリン　５．５　５．５　５．５　５．５　５；５Ｌ−グルタ ミン　２０　−　１０　１０　１０α−ケトグルタレート　−１８，５１０１０ １０アスパラギン　−−−２４ アセトアセテート　−　−−２− α−ケトグルタレートが本組成物中に含有される場合には、それは極端に難溶性 であるためそのナトリウム塩又はそのエステルの形で加えられねばならない。グ ルタミンもそのナトリウム塩の形で加えられ、これによってその溶解性を改善し ている。

本発明は治療、特に術後及び外傷後の非経口栄養サポート処置用組成物の製造に 際するし一グルタミン及び／又はその誘導体α−ケトグルタレート並びに場合に よりＬ−アスパラギン及び／又はアセトアセテートの用途にも関し、その用途は Ｌ−グルタミン及び／又はα−ケトグルタレート並びに場合によりＬ−アスパラ ギン及び／又はアセトアセテート又はそれらの塩もしくはエステルが水に溶解さ れかつ滅閑濾過されて治療処置直前に冷貯蔵及び凍結乾燥形又は他の無菌粉末形 として市販アミノ酸栄養溶液に加えられるという点で特徴付けられる。

発明の実施 Ｌ−グルタミン、α−ケトグルタレート並びに場合によりＬ−アスパラギン及び ／又はアセトアセテート又はそれらの塩もしくはエステルの市販形は３０〜５０ ℃で無菌無発熱性物質水に溶解される。その溶液は滅菌濾過され、急速に冷却さ れ、しかる後冷却状態で溶液中に数カ月間又は凍結状態で更に長期間貯蔵される が、あるいはバミン（Ｖａｉｉｎ■）タイプ〔カビビトラムＡＢ（ＫａｂｉＶｌ ｔｒｕＩＩＡＢ）のアミノ酸栄養組成物〕の場合常用市販タイプのアミノ酸溶液 と共に用いられるまで凍結乾燥後無菌粉末形として数年間貯蔵される。炭水化物 及び脂肪物質も注入溶液に加えることができる。α−ケトグルタレートを用いる 場合、これはそのナトリウム塩又はそのエステルの形で加えられねばならず、一 方し−グルタミンの場合にも可能であるが但し必要ではない。

次いで、大きなバッグ中又は各基質毎に別個のバイアル中のいずれかにおいて新 規に製造された上記組成物は外科手術又は傷害もしくは病気のいずれかに起因し て異常な窒素バランスを示す患者に投与されるが、投与は２〜４日間以上数週間 以下にわたり、又は患者が常食を口にし始めるまで０，１〜０．２ｇアミノ酸窒 素／ｋｇ体重／日を含んだ１２０〜１７０ｋＪ／ｋｇ体重／日の用量で行胆管手 術をうけた但し他の点では健康なボランティア患者１５例を６人の試験群及び９ 人のコントロール群に分けた。すべての患者をＱ、２ｇアミノ酸窒素／ｋｇ体重 ／日を含んだ３５ｍ１／ｋｇ体重／日の静注液摂取の非経口栄養サポートプログ ラム（Ｔ　Ｐ　Ｎ）に付した。この投与は、請求の範囲に記載された好ましい組 成物中の最初に記載された１８成分と一致するアミノ酸組成をＨするバランスの とれたアミノ酸溶液（バミン、カビビトラム）と更に等量の脂肪〔インドラリピ ッド（Ｉｎｔｒａｌ　＋ｐｌｄ＞　２０％、カビビトラム〕及び炭水化物〔グル コス（Ｇｌｕｋｏｓ）１０％、ファルマシア・インフュージョン（Ｐｈａｒｍａ ｃｌａＩｎｆｕｓｌｏｎ）　）の形で１３５ｋＪ／）ｃｇ体体重日日からなって いた。補充の電解質、トレーサー元素及びビタミンも投与した。ランダムに選択 された試験群には０．３ｇ／ｋｇ体重／日のＬ−グルタミンも投与したが、一方 コントロール群はこの補給をうけなかった。

尿を継続的に回収し、尿素含有率に関して分析した。

これに基づき窒素バランスを計算することができる：マッケンジー（ＭａｃＫｅ ｎｚｉｅ）ら、入院患者の窒素バランスを評確するための簡１１な方法：以前に 提案された技術の再検討及び支持データ、ジャーナル・オブ・アメリカン・コル ・ニュートリ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ’　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｏ１．　ＮｕＬ ｒ、）。

第４巻、第５７５−５８１頁、１９８５年参照。コントロール群の場合窒素バラ ンスは３０間にわたる測定でいずれの口も明らかにネガティブであったが、試験 群の場合それは統計学的にさほどネガティブでなく、しかしながら２０目の値に は実質的な広がりがあった。これらの値は平均値上偏差として下記表で示されて いる。

骨格筋内におけるタンパク質合成は全リポソーム；ａ度及びポリリポソームの百 分率割合を調べることにより評価した；ワーナーマンら：絶食中のヒト骨格筋の バイオプシー標品中におけるリポソームのサイズ分布、メタボリズム（Ｍｃｔａ ｂｏｌ　ｉｓｍ）、第３４巻、第７号、第６６５−６９６頁、１９８５年参照。

コントロール群ではこれらの値のかなりの低下がみられたが、一方試験群ではそ れらが手術後実質上未変化のままであった；３０目の値に関する下記表参照。

表 患者、外科手術、窒素バランス及び リポソーム濃度に関するデータ 試験群　コントロール群 性（男／女）４／２５／４ 年齢（年）５３±６　５８±４ 身長（（７））１６８±４１７１±４ 体重（ｋｇ）　６９±６　７０±４ 手術時間（１１ｉｎ）　１０２±１２８６±１５血液喪失量（ｍｌ）　１８０± ４０　２１０＋３０窒素バランス： １日目　０．９±０．８　−４．３±１，０２２日目　−２，５±２．３　−３ ．７±１，３３３日目　−１，０±１．３　−３．１±０．９全リポソ一ム濃度 （ＯＤ／＋ｎｇ　ＤＮＡ＊）　：手術前　４０，０±４．７　４９．２±５．８ 手術後　４２．５±３．５　３７．５±４．４ポリリポソームの百分率割合α） ： 手術前　５２．３±２．７　５０．６±１．５手術後　５３．２±１．８　３９ ．０±３．３ポリリポソ一ム濃度（ＯＤ／鎮ｇ　ＤＮＡ’ル手術前　２０．９± ２．Ｅｉ　２３．４±２．９手術後　２２．６±１．９　１４．５±２．５＊光 学密度単位／口ｇ組織ＤＮＡ 骨格筋内におけるグルタミンの細胞内濃度は、グルタミンを含むＴＰＮプログラ ムによって影響をうけた。グルタミンブールの通常約５０９６術後低下は一部防 １１．され、グルタミン濃度のわずかなＨ意の低下が観察されただけであった。

下記表参照。

術前及び術後３日目における骨格筋内細胞水中のグルタミン濃度ａａｏｌ／ｆ！ は以下のとおりであった：術前　術後３０目 コントロール群　２４．６５±２．３９　１５．１０±１．２８グルタミン群　 ２２．６４±１．８２　１７．７０±２．２６上記表は、窒素バランス及びひい ては術後回復が従来の組成価が投与されたコントロール群と比較して請求の範囲 に記載された組成物の非経口投与により好ましい影響をうけることを示している 。更に表では、全リポソーム濃度及びポリリポソームの百分率割合に関する術後 に不可避の低下が試験群で防止され、しかも骨格筋におけるグルタミン減少率が グルタミン群で少なかったことを示している。

胆管手術をうけた患者のもう１つの類似研究では、患者を８人の試験群及び９人 のコントロール群に分けた。

すべての患者を３５ｍ１／ｋｇ体重／日の静注液摂取と等量の脂肪（インドラリ ピッド２０％、カビビトラム）及び炭水化物（グルコス１０％、ファルマシア・ インフュージョン）の形で１３５　ｋＪ／ｋｇ体重／口に相当する二ネルギー摂 取との非経口栄養処置プログラム（Ｔ　Ｐ　Ｎ）に付した。コントロール群には バミン（カビビトラム）の形で０．２ｇアミノ酸窒素／ｋｇ体重／日投与した。

試験群にもα−ケトグルタレート（α−ＫＧ）を０．１３６ｇ／ｋｇ体重／日投 与した。このように双方の群に同窒素及び同カロリー量のアミノ酸及びエネルギ ーを投与した。

電解質、トレーサー元素及びビタミンも双方の群に投与した。

平均値±ＳＥＭの毎日の窒素バランスは以下のとおりであった： α−ＫＧ　−０，５４±０．５３　−１．６５±１．８６　−０．１５±１．０ ７　−２．３３±１．３０コントロール　−３，６４±Ｏ，Ｂ４　−２．８３± ０．８８　−３．ｌｆｉ±０．７０　−９．５７±１，３０有意差　＃（芦０． ０１）　＊（〆０．０５）　”（〆０．０５）骨格筋内のグルタミン濃度（ｉＩ ｌｏｌ／ｋｇ湿重量）は下記方法で影響をうけた。

術前　術後３日日　Δ α−Ｋ　Ｇ　１５．４２±０．７９１１．７５±０．８７−３．６７±０．４９ コントロール　１４．５８±１．３９　８．７１±ＯＪ３−５．８７±０．９１ （ｐ＜０．０５） このように本アミノ酸栄養組成物は、それらが窒素バランスを改善しかつタンパ ク質合成能力を変化させないことから術後及び外傷後の状態に非常に好ましい効 果を有しており、したがって以前の公知アミノ酸栄養組成物の場合よりも著しく 速いかつ改善された患者の回復を促進することができる。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　２　年　４　月　２７日 １、　国際出願の表示 ＰＣＴ／ＳＥ　８８１００５７８ ２、発明の名称 非経口栄養サポート用アミノ酸組成物 ３、特許出願人 住　所　スエーデン国ストックホルム、オレグルンドスベーゲン、２４ ５、　補正書の提出年月日 １９８９年　１２月　２０日 ６、　添付書類の目録 請求の範囲 １、　治療、特に術後及び外傷後の非経口栄養サポート処置用組成物であって、 水溶液１ｐ当たりの乾燥成分ｇとして表された下記成分ニ ゲリシン　１−１２ アスパルテート　１−１０ システイン／シスチン　０．４−２．０フエニルアラニン　４−１０ チロシン　０．２−１ バリン　２−８ を−含む常用アミノ酸混合物に基づいており、α−ケトグルタレート５〜２５ｇ ＃）並びに場合によりＬ−アスパラギン０．５〜１０ｇ／ｊｌｌ及び場合により アセトアセテート０．５〜１０ｇ／ｌｌ又はそれらの塩もしくはエステルを更に 含有することを特徴とする組成物。

２、α−ケトグルタレート５〜２５、好ましくは１０〜２５、最も好ましくは１ ６．５ｇ＃並びに場合によりＬ−アスパラギン０．５〜１０ｇ／４７及び場合に よりアセトアセテート０．５〜１０ｇ＃又はそれらの塩もしくはエステルを含有 した、請求項１に記載の組成物。

３、α−ケトグルタレートがそのナトリウム塩の形で供給される、請求項１又は ２に記載の組成物。

４、α−ケトグルタレート並びに場合によりＬ−アスパラギン及び場合によりア セトアセテートが水に溶解されかつ滅菌濾過されて、治療処置直前に冷貯蔵もし くは凍結乾燥形又は他の無菌粉末形として常用アミノ酸混合物に加えられる、請 求項１〜３のいずれか一項に記載された組成物の製造方法。

５、　治療、特に術後及び外傷後の非経口栄養サポート処置用に医薬製剤を製造 するための請求項１〜３のいずれか一項に記載された組成物の用途。

国際調査報告 １山−％ＩＩＭＩ　Ａ幹ｋｊｌ−Ｍ、ＰＣＴ／ＳＥ［１Ｂ１００５７８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療、特に術後及び外傷後の非経口栄養サポート処置用組成物であって、 水溶液１ｌ当たりのｇ乾燥成分ｇとして表された下記成分： グリシン１−１２ アスパルテート１−１０ グルタメート２−１２ アラニン２−２０ アルギニン２−１４ システイン／シスチン０．４−２．０ ヒスチジン２−８ イソロイシン２−８ ロイシン２−８ リジン２−１２ メチオニン１−６ フェニルアラニン４−１０ プロリン４−１０ セリン２−１０ トレオニン２−８ トリブトファン１−３ チロシン０．２−１ バリン２−８ を含む常用アミノ酸混合物に基づいており、Ｌ−グルタミン５〜３０ｇ／ｌ及び ／又はα−ケトグルタレート５〜２５ｇ／ｌ並びに場合によりＬ−アスパラギン ０．５〜１０ｇ／ｌ及び場合によりアセトアセテート０．５〜１０ｇ／ｌ又はそ れらの塩もしくはエステルを更に含有することを特徴とする組成物。 ２．Ｌ−グルタミン又はその塩もしくはエステルの賃が１０〜３０ｇ／ｌ、好ま しくは２０ｇ／ｌである、請求項１に記載の組成物。 ３．Ｌ−グルタミン５〜３０ｇ／ｌ、好ましくは１０〜３０ｇ／ｌ及びα−ケト グルタレート５〜２５ｇ／ｌ、好ましくは１０〜２５ｇ／ｌ並びに場合によりＬ −アスパラギン０．５〜１０ｇ／ｌ及び場合によりアセトアセテート０．５〜１ ｇ／ｌ又はそれらの塩もしくはエステルを含有した、請求項１に記載の組成物。 ４．α−ケトグルタレート５〜２５、好ましくは１０〜２５、最も好ましくは１ ６．５ｇ／ｌ並びに場合によりＬ−アスパラギン０．５〜１０ｇ／ｌ及び場合に よりアセトアセテート０．５〜１０ｇ／ｌ又はそれらの塩もしくはエステルを含 有した、請求項１に記載の組成物。 ５．α−ケトグルタレートがそのナトリウム塩の形で供給される、請求項１、２ 、３又は４に記載の組成物。 ６．Ｌ−グルタミンが遊離酸形で又はそのナトリウム塩の形で供給される、請求 項１、２又は３に記載の組成物。 ７．Ｌ−グルタミン及び／又はα−ケトグルタレート並びに場合によりＬ−アス パラギン及び場合によりアセトアセテートが水に溶解されかつ滅菌濾過されて、 治療処置直前に冷貯蔵もしくは凍結乾燥形又は他の無菌粉末形として常用アミノ 酸混合物に加えられる、請求項１〜６のいずれか一項に記載された組成物の製造 方法。 ８．治療、特に術後及び外傷後の非経口栄養サポート処置用に医薬製剤を製造す るための請求項１〜６のいずれか一項に記載された組成物の用途。