JPS62221621A - 総合輸液剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １、発明の背景 〔技術分野〕 本発明は新規総合輸液剤に関し、詳しくは生理的カロリ
ー源たる還元糖、窒素源たるアミノ酸混合物及び必須栄
養素である電解質を同時に配合してなる栄養学的にすぐ
れた組成の総合輸液剤に関する。

［従来技術］ 今日まで還元糖並びに必須及び非必須アミノ酸を含み、
更にナトリクム、カリクム、リン、マグネシクム、クロ
ルなどの生体に必須の電解質を含む総合輸液剤（以下、
総合輸液と云う）Ｆｉいまだ実用化されていない。例え
ば、電解質を含むアミノ酸輸液は知られているものの、
かかる輸液には還元糖が含まれておらず、又アミノ酸と
還元糖を含む輸液には電解質としてナトリクム、クロル
しか含まれていない〔医薬品研究１２．（１）、　　９
１〜１１１　（１９８１））。しかもこれらナトリウム
やクロルは意図的に含有せしめたものではなく、いずれ
もアミノ酸を塩酸塩で用いることに由来するクロル或い
は該塩酸塩を中和した結果としてナトリウムが不可避的
に含まれることになるにすぎないものである。また従来
、還元糖、アミノ酸及び必須栄％素たる電解質を同時に
配合した総合輸液が実用化されてこなかったのは、かか
る総合輸液にあっては還元糖、アミノ酸及び電解質の各
成分の最適組成を決定することが困難であるという理由
と共に当該輸液中の還元糖９例えばグルコースが加熱滅
菌時或いは保存中にアミノ酸と〆イラード（Ｍａｉｌｌ
ａｒｄ　）反応を起し当該輸液が褐色に着色（所謂、褐
変現象）すること、及びその際電解質が存在すればアミ
ノ酸とグルコースとの着色が一層促進・増強される［Ｔ
ｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ１１
２．１６３１−１６３７（１９８２））　という技術的
難点を克服しえなかった為である。従って褐変現象を防
止する為電解質を少なくシ、更に褐変の大きな原因とさ
れているＬ−トリプトファン［ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、　１１２．１６３４（１９
８２））やＬ−プロリンをＮ−アシル化物の形で用いる
方法が提案されてきている〔特開昭５１−１１５９０９
号、新薬と臨床、旦、３０５（１９８０））。

〔解決すべき技術的課題〕 しかしながら、たとえＬ−プロリンやＬ−）リブドアア
ンをＮ−アシル化物の形で用いることで輸液の着色を防
止することができるとしても、Ｌ−ブロリンやＬ−トリ
プトファンのＮ−アシル化物それ自体は非生理的アミノ
酸であり生体にとって最適なものであるとは言い難い。

しかもこの方法で得られる従来公知の輸液は電解質とし
てナトリクム、クロルのみしかふくまれておらず生体内
で必須のカリクム、マグネシクム又はリンなどの電解質
は全く含まれていない。従ってこの方法で得られる輸液
は、実際の臨床投与時には、電解質輸液とアミノ酸−還
元糖輸液を混合して投与するか、或いは両輪液を別々に
投与することとなる。

しかるに混合して投与する場合には注入輸液のｐＨや浸
透圧が製造時のそれから変化するため被投与患者に適し
たものとなるよう管理する必要が生じる上、該輸液がナ
トリウムやクロルを含む場合には被投与患者へのナトリ
ウムやクロルの過剰投与を避けるため輸液中のナトリウ
ムやクロル量を計算して投与しなければならないといっ
た問題も生じる。しかも混合に際しては各種微生物等に
汚染されるという機会も増加する。又両輪液を逐次投与
する場合には注入時間が長くなり、患者に長時間の苦痛
を与える他、何よりもアミノ酸代謝に必要な各電解質成
分がアミノ酸と同時に注入されないのでは栄養学的にみ
て充分な効果を期し難いという問題がある。それゆえ当
該技術分野においては非修飾アミノ酸をそのまま用いた
輸液であって。

還元糖及び電解質を含有し、しかもメイラード反応によ
る褐変現象が抑えられた総合輸液の開発が強く望まれて
きている。

２、発明の目的 本発明は、このような課題を解決したものであって、還
元糖、生理的アミノ酸及び電解質の三要素の組成比率を
特定比率範囲内でバランスさせることにより栄養学的に
すぐれた効果を発揮させると共に褐変現象を実質的に抑
制できることを見出し１本発明を完成したものである。

零発すｊは還元糖、生理的アミノ酸及び電解質を含有す
る輸液において実質的に着色しない総合輸液を提供する
ことを目的とする。

かかる目的を達成する本発明は下記第１表に示す還元糖
、生理的アミノ酸及び電解質組成ならびに配合量を有す
る総合輸液剤である。

第１表 （但し、システィン及び／又はシスチンの一部又は全部
をメチオニンで代替することができ、チロシンの一部又
は全部１にフェニルアラニンで代替することができる。

） ３、発明の構成 上記＠１表に示す組成ならびに配合量（以下。

単に組成と云う）を有する零発り］の総合輸液はその目
的に応じ各種の投与形態で投与しうるが、とりわけ末梢
静脈投与に適した組成を有し、しかも生理的力ｒｒ　Ｉ
）−源たる還元糖、窒素源たる生理的アミノ酸（以下、
アミノ酸と云う）及び生体に必須の各種電解質の三要素
すべてを安定な状態で含有するという新規な特徴を有す
るものであるから。

栄養学的にすぐれた効果を奏する。例えば、還元糖は力
ｏリー源として最も代謝され易く有効利用でき、もう一
方の要素であるアミノ酸を蛋白質合成に利用させること
ができる。又、アミノ酸組成は経静脈栄養におけるアミ
ノ酸代謝の特徴を考慮して、全アミノ酸と必須アミノ酸
との比、或いは必須アミノ酸と非必須アミノ酸との比な
どのアミノ酸組成上のバランスを保ちつつ分岐鎖アミノ
酸含量は全アミノ酸に対し、２９〜３３（Ｗ／Ｗ）％と
高いこと、及びその他のアミノ酸も栄養的に充分に含ま
れるという特徴を有している。加えて電解質組成につい
ても栄養を維持するのに必要な量を過不足なく満たして
いるという特徴を有する。

かかる特徴を有する本発明の輸液においてより好ましい
組成の一態様としては９例えば次の様な還元糖、アミノ
酸および電解質組成の輸液をあげることができる。

Ｌ−インロイシン　　　　　２２２０〜２４６０すｑＬ
−ロイシン　　　　　　　３５２０〜３９００Ｌ　−ハ
ｌ）　ン２３５０〜２６０Ｏ Ｌ−メチオニン　　　　　　１２３０〜１４７０Ｌ−７
エニルアラニン　　　２０１０〜２２３０Ｌ−チロシン
　　　　　　　　１３０〜１５０Ｌ−トリプトファン　
　　　　４１ｏ〜　４７゜Ｌ−リジン　　　　　　　　
２ｏ９ｏ〜２３１゜Ｌ−スレオニン　　　　　　１２５
０〜１３９゜Ｌ〜アルギニン　　　　　　２８９０〜３
２１０Ｌ−ヒスチジン　　　　　　１２２０〜１３６０
Ｌ−７ラニン　　　　　　　２２４ｏ〜２４９゜Ｌ−ア
スパラギン酸　　　　　　０〜１５０Ｌ−グルタミン酸
　　　　　　　０〜１００グリシン　　　　　　　　　
１４３０−１５９ＯＬ−プロリン　　　　　　　　１８
２０〜１９９０Ｌ−セ＋）　ン１０９０〜ｔ２２０ ナトリクム　　　　　　　　　２５　〜３５　ｍｍｏｌ
／ｌクロル　　　　　　　　　　４５〜５５カリクム　
　　　　　　　　　２０〜３゜マグネシクム　　　　　
　　　２５〜３．５リ　　　　ン　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
，５〜　　　　３．５（但し、上記組成中へは、必要と
あればＬ−システィン又は／およびＬ−シスチンをそれ
ぞれＯ〜３００＊／Ａ’をさらに配合することができる
）本発明の総合輸液において還元糖としては生体内でカ
ロリー源として代謝・利用されるものであれば特に限定
されないが、グルコース又はマルトースが好ましく、こ
れらは混合して用いることもできる。本発明の輸液に用
いられるアミノ酸は遊離型であってもよく、またカリク
ム塩、ナトリクム塩の如き金属塩９．硫酸塩、塩酸塩の
如き鉱酸塩。

酢酸塩、リンゴ酸塩の如き有機酸塩であっても好適だ使
用でき、更にはアミノ酸とアミノ酸の塩。

ペプチド等の形であっても使用することができる。

又、本発明におけるアミノ酸組成の範囲内においてＶｉ
　Ｌ−システィン及びＬ−シスチンは金儲アミノ酸とし
てＬ−メチオニンと栄養学的に等価であることからし一
システィン及び／又はＬ−シスチンの一部又は全部をＬ
−メチオニンで代替することができ、同様の理由で芳香
族アミノ酸たるチロシンの一部又は全部をＬ−フェニル
アラニンで代替することができる。

また本発明の輸液に用いられる電解質はナトリクムの供
給源としては水酸化ナトリクム、塩化ナトリクム、有機
酸のナトリクム塩、アミノ酸のナトリクム塩など一般的
なナトリクム化合物が使用でき、クロルの供給源として
は塩酸、塩化ナトリクム、塩化カリクム１．アミノ酸の
塩酸塩などが使用でき、カリクムの供給源としては水酸
化カリクム、塩化カリクム、有機酸のカリクム塩、アミ
ノ酸のカリタム塩などが使用でき、マグネシウムの供給
源としては塩化マグネシクム、硫酸マグネシクム、有機
酸のマグネシクム塩、アミノ酸のマグネシウム塩などが
使用できる。リン、ナトリクム及びカリクムの供給源と
してはリン酸−水素ナトリクム、リン酸二水素ナトリク
ム、リン酸−水素カリクム、リン酸二水素カリクムなど
が使用できる。上記還元糖、アミノ酸及び電解質の輸液
中における各濃度は、＃１記第１表に示す各組成の範囲
内であれば、投与対象患者の状態、疾患９年令により適
宜変動させることができるが、還元糖のより好ましい濃
度範囲は約５〜９　Ｗ／Ｖ％、とシわけ６〜８　Ｗ／Ｖ
％であり、アミノ酸についてはその全アミノ酸濃度が約
２．５〜３．５　Ｗ／Ｖ％の範囲にあるのが好ましい。

更に電解質についてはナトリクムイオン濃度が２５〜３
５ｍｍｏｌ／／　、カリクムイオン濃度が２０〜３０　
ｍｍｏｌ／／　、クロルイオン濃度４５〜５５　ｍｍｏ
ｌ／７　、　？グネシクムイオン濃度２．５〜３．５　
ｍｍｏｌ／／　、　　リンイオン濃度２．５〜３．５　
ｍｍｏｌ／ｌであるのが好ましい。また製剤の安定化の
面からは、還元糖（グルコースとして）と全アミノ酸の
両者の濃度（Ｗ／Ｖ％）の積が７〜２５．とりわけ１２
〜２４．最も好ましくは１７〜２３となるようにその各
濃度を調整しておけば、特にすぐれた輸液の安定化効果
を達成することができる。

本発明の総合輸液の液性はｐＨ４，０〜６．０とするの
が好ましく、このためには、有機酸たとえば乳酸を用い
るのが好ましい。また、安定化剤、　ｐｉ（Ｉ８整剤等
輸液の調整上常用されるその他の物質を含んでいてもよ
い。さら忙１本発用の輸液は１通常用いられる輸液乃至
注射剤の製造法に準じて製造し、加熱滅菌に付すことが
できる。

かくして得られた本発明の総合輸液は還元糖。

アミノ酸及び電解質の三要素すべてを含有し栄養学的に
すぐれたものであると共にＮ−アセチル−トリプトファ
ンの如き非生理的アミノ酸を用いることなくすべて生理
的に活性なアミノ酸のみを用いて褐変現象を抑え得たも
のである。加えて、末梢静脈注入用輸液成分として実質
的に必要と考えられる成分を含んでいるため、他剤と併
用する必用がなく、併用に伴う液性の変動、微生物や異
物による汚染等の諸問題を回避しうるという利点も併せ
て有するものである。

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが本発明
はこれらに限定されるものではない。

実施例１ く処　方〉 グルコース　　　　　　　　　７５０　ｇＬ−イソロイ
シン　　　　　　　２３．４ｆＬ−ロイシン　　　　　
　　　　３７．１ｆｌＬ−バリン　　　　　　　　　２
４．７＃Ｌ−メチオニン　　　　　　　　１３．０ｆＬ
−フェニルアラニン　　　　　２１．０ｆＬ−チロシン
　　　　　　　　　　１．４ＰＬ−スレオニン　　　　
　　　　１３．０ｆＬ−アラニン　　　　　　　　　２
３．’１ｙＬ−プロリン　　　　　　　　　　１８．８
ｆＬ−セリン　　　　　　　　　１１．０１グリシン　
　　　　　　　　　　　１５．１ｆＬ−アスパラギン酸
　　　　　　　１．４ｆＬ−アルギニン　　　　　　　
　１５、ＯｇＬ−アルギニン塩酸塩　　　　　１９．０
ｆＬ−ヒスチジン　　　　　　　　１２．９ＰＬ−リジ
ン塩酸塩　　　　　　　２７．５ｆＬ−システィン塩酸
塩１水和物　　１．５９Ｌ　−ト　　リ　　プ　ト　　
フ　ァ　ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　４．４　ｇ乳酸ナトリクム　　　　　　　　２８
．０ｇ塩化カリクム　　　　　　　　　１３．４ｊ’リ
ン酸−水素カリクム　　　　　　２．６ｇ塩化マグネシ
クム・ａ水ｍ　　　　ａ、ｏｙ亜硫酸水素ナトリクム　
　　　　　５．Ｏｆ乳　　酸　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１３．（１上記を注射用蒸留水７．５１
に溶解し、蒸留水を更に加えて全量１０１とし、ミリポ
アフィルタ−で濾過して５００．ｄ！＠ｉ液用バイアル
瓶に分注して密封後、加熱滅菌を行ない総合輸液を得た
。

得られた輸液は滅菌後も無色澄明であり着色は認められ
なかった。

実施例２ く処　方〉 グルツース　　　　　　　　　７５　　　ｆ／Ｌ−イン
ロイシン　　　　　　　２．４０ｆＬ−ロイシン　　　
　　　　　　　３．８６ｆＬ−バリン　　　　　　　　
　２．５６ｊｌＬ−メチオニン　　　　　　　　１．２
０ｆＬ−フェニルアラニン　　　　　２．１５１Ｌ−チ
ロシン　　　　　　　　　０．１４ＰＬ−スレオニン　
　　　　　　　１．３５ＰＬ−アラニン　　　　　　　
　　２．４０ＦＬ−プロリン　　　　　　　　　　１．
９４ｆＬ−セリン　　　　　　　　　１１２ｆグリシン
　　　　　　　　　　　１．５１ｊｌＬ−アスパラギン
酸　　　　　　０．１４ｆＬ−グルタミン酸　　　　　
　　０．１（ＩＬ−アルギニン　　　　　　　　２．９
０ｆＬ−ヒスチジン　　　　　　　　１．３（ＩＬ−リ
ジン塩酸塩　　　　　　　２．９１ｆＬ−）リプトファ
ン　　　　　　０．４４９塩化ナトリクム　　　　　　
　　１．３（１塩化カリクム　　　　　　　　　１．４
０ｊｌリン酸−水素カリクム　　　　　０．３０ｇｍ化
マグネシクム・６水塩　　　０．２５ｆ亜硫酸水素ナト
リクム　　　　　０．４０ｆ乳　　酸　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１．２５Ｆ上記を注射用蒸留水
７００．４Ｋｆ＃解し、蒸留水を更に加えて全量１１！
とじ、ミリポアフィルタ−で濾過して２０〇−輸液用バ
イアル瓶に分注して密封後、加熱滅菌を行ない総合輸液
を得た。

得られた輸液は滅菌後も無色澄明であり着色は認められ
なかった。

実施例３ く処　方〉 マルトース　　　　　　　　　　７０　　９Ｌ−インロ
イシン　　　　　　　２．５０ｆＬ−ロイシン　　　　
　　　　　４．０（ＩＬ−バリン　　　　　　　　　２
．７５１Ｌ−メチオニン　　　　　　　　１．２０ｆＬ
−７エニルアラニン　　　　　２．３１ｊ’Ｌ−チロシ
ン　　　　　　　　　０．１５ＰＬ−スレオニン　　　
　　　　　１，４４ｆＬ−アラニン　　　　　　　　　
２・５８ｆＬ−プロリン　　　　　　　　　　１．９０
ＦＬ−セリン　　　　　　　　　　１．２５ｇグリシン
　　　　　　　　　　　１．５５ｆＬ−アスパラギン酸
　　　　　　０．１４ＰＬ−アルギニン　　　　　　　
　０．８（ＩＬ−アルギニン塩酸塩　　　　　３．１！
ＭＬ−とスチレン　　　　　　　　１．００１１Ｌ−と
スチジン塩酸塩１水和物　　０．４０ｆＬ−リジン塩酸
塩　　　　　　　３．０５ｆＬ−システィン塩酸塩１水
和物　０．１３ｆ乳　−ト　　リ　　プ　ト　　７　ア
　ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．
４（１乳酸ナトリクム　　　　　　　　２．７Ｆ３ｆ塩
化カリクム　　　　　　　　　１．５（１リン酸−水素
力リクム　　　　　０．２１ｆ塩化マグネシクム・６水
塩　　　０．２０ｐ亜硫酸水素ナトリクム　　　　　０
．４５ｆ乳　　酸　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１．３５Ｎ上記を注射用蒸留水７５０−に溶解し、
蒸留水を更に加えて全ｆｆ１ｌ／とり、ミリポアフィル
タ−でろ過して２００−輸液用バイアル瓶に分注して密
封後、加熱滅菌を行ない総合輸液を得た。

得られた輸液は滅菌後も無色澄明であり着色は蔭められ
なかった。

実施例４ 〈処　方〉 グルコース　　　　　　　　　７１０　　ＦＬ−インロ
イシン　　　　　　　２４．！ＭＬ−ロイシン　　　　
　　　　　３５．０ｆＬ−バリン　　　　　　　　　２
４．（ＩｌｌＬ−メチオニン　　　　　　　　１３．５
ＩＬ−７エニルアラニン　　　　　２０．３ｆＬ−チロ
シン　　　　　　　　　　１．０ＩＬ−スレオニン　　
　　　　　　１３．ＯｇＬ−アラニン　　　　　　　　
　２３．５ｆＬ−プロリン　　　　　　　　　　１６．
８ｊＦＬ−セリン　　　　　　　　　１１．３ｇグリシ
ン　　　　　　　　　　　　１４．５９Ｌ−アルギニン
　　　　　　　　２９゜５ＩＬ−ヒスチジン　　　　　
　　　１２．５ｆＬ−リジン塩酸塩　　　　　　　２６
．０ｆＬ−システィン塩酸塩１水和物　　１．０ｆＬ−
トリプトファン　　　　　　　４．０ｍｌ乳酸ナトリク
ム　　　　　　　　２９．１９塩化ナトリクム　　　　
　　　　　０．９２塩化カリクム　　　　　　　　　１
５．８ｊＦリン酸−水素カリタム　　　　　　２．６ｇ
塩化マグネシクム・６水！　　　　　３．Ｏｆ亜硫酸水
素ナトリクム　　　　　　５．５ｇ乳　　酸　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１４．０ｆ上記を注射用蒸
留水７．５１に溶解し、蒸留水を更に加えて全ｆａｉｉ
ｏ／とじ、ミリポアフィルタ−でろ過して１０００−輸
液用軟質プラスチック（架橋ＥＶＡ）製バッグに分注し
て密封後、加熱滅菌を行ない総合輸液ｔｌ−得た。

得られた輸液は滅菌後も無色澄明であり着色は認めちれ
なかった。

４、　発明の効果 以上述べたように本発明の前記第１表に示す還元糖、生
理的アミノ酸および電解質組成を有する総合輸液は栄養
学的にすぐれたものであると共に。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記第１表に示す、還元糖、生理的アミノ酸およ
   び電解質組成ならびに配合量を有する総合輸液剤。 第１表 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、システイン及び／又はシスチンの一部又は全部
   をメチオニンで代替することができ、チロシンの一部又
   は全部をフェニルアラニンで代替することができる。）
2. （２）還元糖がグルコース又は／及びマルトースである
   特許請求の範囲第１項記載の総合輸液剤。