JP2003511413A - 医薬的使用のための溶液中における浸透圧剤としての、l−カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体の使用 - Google Patents
医薬的使用のための溶液中における浸透圧剤としての、l−カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体の使用Info
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Abstract
Description
ニチンおよびそのアルカノイル誘導体の、医薬的使用のための溶液における、特
に腹膜透析における浸透圧剤としての使用に関する。
臓移植を受けなければならない。両治療法はいずれにしても、患者の生活の質お
よび社会的コストという観点から見て非常に厳しいものである。透析治療の総説
としては、例えば、本明細書中にその全容を組み込むPastan S. and Bailey J.
in the New England Journal of Medicine, 14 May 1998, pp. 1428-1436を参照
されたい。
タイプの透析法の間には大きな違いがあり、例えば、血液透析の場合は、治療コ
ストが高く、高価な装置と資格のあるスタッフを有する専用の部局が必要であり
、そして患者の生活の質が劣る。一方、腹膜透析は、自己療法の形態で患者自身
が扱うことができるなど、簡単に実行できるために非常に好都合である。イタリ
アでは、例えば透析患者の15%が腹膜透析を用いており、これはアメリカにお
けるもの(16%)と実質上同じであるが、一方で腹膜透析の患者の割合はカナダ
(38%)および英国(52%)ではもっと高く、メキシコでは90%にもなる。こ
の割合の違いは、全ての国家保健組織が費用を持つべく整えられているわけでは
ない血液透析のコストと比較して、腹膜透析のコストが低いことにもよる。しか
し、腹膜透析セッションは個人の日常活動中に自主的な一定の方法で行うことが
できるものであるため、腹膜透析が患者の生活スタイルを束縛する程度が少ない
という事実を見逃すべきではない。加えて、自動装置により、該透析は夜中でも
行うことができる。
液透析セッションに伴う血流および/または動脈血圧の変化に耐えることができ
ない心不全または不安定狭心症の患者には腹膜透析が指定される(前記の引用例
を参照されたい)。 ESRD患者に関しては、腹膜透析で始まり、血液透析を経て、最終的に腎臓
移植が必要な段階に達する治療の進展を想定することができる。
関連する場合があるとしても、2つの異なるカテゴリー、即ち、臨床上望ましく
ない影響と技術上の問題に分けることができる。本明細書に記載する発明の目的
は、これらの不都合および有害な影響を改善することである。 腹膜透析セッションの典型的な実行法では、プラスチックカテーテルを腹腔に
差し込み、次いで皮下組織に固定する。透析溶液は生理的量のナトリウム、カル
シウム、マグネシウム、適合性生理的バッファー、および、溶液を血漿より高浸
透圧性にする性質を持つ非毒性浸透圧剤を含有する。溶液をカテーテルを通して
腹腔に注入し、数時間停留させる。この間に、腹膜により拡散によって溶質が交
換され、新鮮な液体との交換が達成される。腎臓機能が透析の最初の数年で低下
する場合、交換されるべき透析液の投与量がその間に増す。 腹膜炎が、もっとも頻繁に起こる重篤な合併症である。他のタイプの合併症は
、アミノ酸およびアルブミンの損失、透析溶液の不適合、腹腔における容積効果
、代謝上の結果、消化管に支障をきたす症状、食欲低下その他である(総説とし
ては、C.M. Mion, R. and Gokal and N.P. Mallick, lancet, 1999, 353; 823-2
8を参照されたい)。
最小に抑えること、 −アシドーシスを矯正することができ、かつ生理的pHを有すること、 −非発熱性であること、金属および合成物質残存物がないことなど、技術的事項
を考慮する必要性に加えて、溶液は細菌および真菌の生育を阻害しなければなら
ず、免疫防御力を損なってはならず、かつ腹膜に対して不活性でなければならな
い。腹膜透析のための典型的な溶液には、浸透圧剤としての種々の濃度のグルコ
ース、および種々の量のラクテート(これは、患者の一部における不耐性の問題
のために、アセテートに置き換わった)、ナトリウム、カリウムおよびカルシウ
ムが含まれる。溶液の滅菌および安定化に関する問題を解決するために、バッフ
ァー系も研究されている。
の溶液に関する分野において一般的に用いられる加熱滅菌によりグルコースが分
解され、その結果アルデヒドおよび5−ヒドロキシ−メチルフルフラルなどの毒
性二次誘導体が産生する。グルコース(デキストロースとも呼ばれる)を含む溶液
の慣用的な加熱滅菌は、グルコースのカラメル化を防ぐために正確に5.0から
5.5の間のpHで行われる。この酸性のpHにより、該溶液を用いる患者にお
いて、例えば腹痛、および溶質除去の低下を伴う腹膜硬化などのさらなる問題が
生じる(Schmidt et al., Arch. Int. Med., 141; 1265-1266, 1981)。
としてグルコースを用いることに関連する複雑な問題に対して解決策を提供する
ことである。 グルコースは、市場において非常に入手し易いこと、およびそのコストが低い
ことのために広く用いられている。これは相対的に安全な物質であるが、高濃度
でそれを使用し、そしてそれが迅速に吸収されると限外濾過の時間が短くなり、
また、代謝合併症、例えば高インシュリン血症、高脂血症、および体重増加など
が起こる。加えて、高い浸透圧性および低いpHにより体腔上皮やマクロファー
ジが損なわれ得る。さらに、ストロマタンパク質がグリコシル化される可能性が
あり、これにより腹膜がさらに損傷を受ける。さらに、末梢血好中球において、
食作用の阻害、殺菌活性の阻害およびLTB4合成の阻害も報告されている。適
用時間が6時間またはそれ以上であり得る継続歩行可能な腹膜透析(CAPD)で
は、グルコース濃度は限外濾過能力を維持できるように非常に高いものとなって
いる。腹膜透析のための溶液の生物学的適合性に関する総説としては、C.J. Hol
mes in Peritoneal Dialysis International, Vol. 13, pp. 88-94を参照された
い。
題を克服するために、現在の技術水準において、当該分野の専門家に、2の異な
るタイプの溶液が以下のように指向されている。 1)代謝上の影響を最小に抑えて限外濾過を継続すること、およびそれにも関わ
らず限外濾過の態様を変えないことができる低分子量の浸透圧剤を用いること;
2)上記両事項を達成する試みにおいて、高分子量の浸透圧剤を用いること。
びアミノ酸混合物のみが一定の臨床上の関心を持たれているように思われる。イ
タリアでは、例えば、1.1%の複合アミノ酸溶液が、登録商標Nutrine
alPD2およびPD4の下にBaxterにより市販されている。
ではない。他の糖類は代謝上の影響を持つ。例えば、フルクトースは高トリグリ
セリド血症および高浸透圧症を引き起こし、ソルビトールは高浸透圧症およびそ
の蓄積を引き起こし、キシリトールは乳酸アシドーシスおよび高浸透圧症を引き
起こす。グリセロールは良好な耐性を示すが、その限外濾過能力は持続時間が短
く、さらに高浸透圧症を引き起こし、また、食細胞における有害な影響も報告さ
れている(de Fijter CWH et al., Advances in Continuous Ambulatorial Perit
oneal Dialysis, Toronto, Peritoneal Dialysis Publication, 1991, 154-7)。
アミノ酸は栄養不良の患者に有用であるが、アシドーシスを引き起こし、窒素量
が増し、これは、尿毒症の患者に忌避とされる。他方、高分子量浸透圧剤は、ペ
プチドの場合免疫原となる可能性があること、デキストラン(MW60−200
kDa)の場合、吸収、腹膜内出血(これはラットで立証された)および限外濾過
の問題、ポリアニオンおよびカチオン(MW40−90kDa)の場合は心血管不
安定、腹膜損傷および出血、ゼラチン(MW20−390kDa)の場合は半減期
が長いこと、免疫原となる可能性、アレルゲン性および溶液の粘性が高いこと、
およびグルコースポリマーの場合はマルトースが停留することなど、それ自体全
一連の不都合を示す。
圧剤からのみ生じるのではなく、溶液の他の成分からも生じる。例えば、滅菌を
行うには溶液のpHが低いことが必要であるが、ラクテートは、この溶液の低p
Hと合わさると、抹消および腹膜白血球の種々の機能的活性を抑制し、そして単
核細胞によるIL‐6およびTNFαの産生を阻害する。 Gokalは、浸透圧剤に関するその総説で、1990年に、その時点ではグルコ
ースに代わり得る浸透圧剤はないことを結論づけた(Coles GA, Davies M, Willi
ams JD (eds): CAPD: Host Defence, Nutrition and Ultrafiltration. Contrib
. Nephrol., Basel, Karger, 1990, vol. 85, pp. 126-133)。
、グルコースに代わる浸透圧剤を見出すのに、非常な努力がなされている。多く
の特許引用文献のうち、Terumo Corp.の名称で出願された特許JP110712
86を挙げるが、この文献では、浸透圧剤が1:0.05−5のモル比のグルコー
スとマルトースの混合物から成り、280−600mOsm/kgの浸透圧を有
し、pH6.0−7.5の、除水性が高くかつグルコース吸収性が低い溶液が開示
されている。肥満患者、糖尿病患者のために、同会社はN‐アセチルアミノ酸お
よび(L‐アミノ酸)、N‐アセチル−D‐グルコサミン、グルクロン酸および/
またはアスコルビン酸からなる複合浸透圧剤を供給している(特許JP1107
1273)。6価の脂環式アルコール、ヘキソン酸および糖酸との糖類の混合物
が、Baxter Int Inc.の名称で出願された特許JP11049671に開示され
ている。Allied Therapeutics Ltd.により出願された特許出願WO990114
4は、合成水素化二糖および三糖を開示する。Trevinoにより出願された特許M
X9601855は、デキストラン60を用いる。Baxterはまた、特許JP10
094598で、3〜12の残基を含む非還元オリゴ糖類または多糖類を提案し
ている。Bieffe Medital SpAにより出願された特許出願WO9801141では
、抗凝血活性または出血作用を持たないグリコサミノグリカンの使用が開示され
ている。Baxter Intenational Inc.の名称で出願された米国特許US56290
25、US5589197およびUS5631025は、少なくとも一つのアミ
ノ酸もしくはポリペプチド、またはポリグルコースを含む物質が浸透圧剤として
想定されている、ナトリウム含量の低い腹膜透析のための溶液を開示する。Miss
ouri大学は、グルコースに部分的に、または完全に代わる浸透圧剤として、化学
的に架橋されたゼラチンを供給している(US4604379)。Roquette Frere
sの名称で出願されたUS5837060には澱粉加水分解物が開示されている
。Morishita Roussel KKおよびAjinomoto Co. Inc.により出願された特許JP7
323084は、グルコースに代わる中性溶液を調製するためのトレハロースの
使用を開示する。米国特許US4761237も参照されたい。
では、栄養不良の患者の栄養補助的観点から好都合であるアミノ酸または短ペプ
チドの使用を指向する内容が提供されている。Baxter International Inc.は、
その米国特許US5776503の下に、非常に複雑な、しかしコストが非常に
高いにも関わらず、グルコースに代わるものとして提案されている多くのものに
未だ取って代わられていないアミノ酸混合物を供給する。Giltech Limitedの名
称で出願された米国特許US5780438は、浸透圧剤がカゼインまたはホエ
イタンパク質のタンパク質分解から得られたペプチド混合物から成る安定な溶液
を開示する。Research Corporation Technologiesの名称で出願された米国特許
US5869444は、グルコースに代わるものを詳細に論考し、当該分野の専
門家にアミノ酸性低分子量浸透圧剤を示している。しかし、前記した栄養上の利
点は認めるとしても、発明者らは、それらはコストが高く、また、血液中の窒素
量が増加するという不利益があることを強調する。また、この引用特許では、例
えばホエイなどの高品位タンパク質の酵素加水分解から誘導されるオリゴペプチ
ド(300−2000Da)の使用が提案されており、これは透析の機能的および
栄養的両観点から有益である。しかし、この特許では、高分子量成分に関する危
険性、抗原またはアレルゲンとなる可能性を避けるために、徹底的かつ注意深く
制御された加水分解工程と分離工程が必要であることが認められている。タンパ
ク質源の中で、言及されるものにはコラーゲン(この使用はしかし、今日ではプ
リオン混入の問題(BSE、スクレイピー)のために疑問視されている)、カゼイ
ン以外のミルクタンパク質その他が含まれる。記載中、発明者らは加水分解工程
の質を確実なものにすることに関して、一連の問題点を認めている。 腹膜透析の他の態様に関しては、DE19748290、WO991762、
JP10330270、WO9852599、WO9850060、CA221
9822、WO9917762およびUS5827820が挙げられる。 列挙した全文献は本明細書中に引用により完全に組み込まれる。
−カルニチンとその低級アルカノイル誘導体の組み合わせが、腹膜透析のための
溶液の調製における浸透圧剤として、および一般的に、医薬使用のための溶液の
ための浸透圧剤として有用であることが驚くべきことに見出された。 本明細書に開示する発明の一対象は、医薬上許容される塩の形態であってよい
L−カルニチンおよびその低級アルカノイル誘導体、ここで低級アルカノイル誘
導体が意味するのは2〜8の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖脂肪族アシル残
基である、の、医薬使用のための溶液における浸透圧剤としての、特に腹膜透析
のため溶液の調製のための使用である。本発明のもう一つの対象は、浸透圧剤が
、他の浸透圧剤または1もしくはそれ以上の公知浸透圧剤と組み合わせてよいL
−カルニチンまたは前記のそのアルカノイル誘導体の一つであることに特徴付け
られる、医薬使用のための溶液から成る。
を有することが知られている。特に、本出願人の名称で出願された米国特許US
4327167は、規則的な透析を受けている慢性尿毒症患者の治療のための治
療法における、前記のアルカノイルカルニチンの使用を開示する。さらに、アル
カノイルカルニチンを含む血液透析のためのポリ塩水溶液も開示されている。本
出願人の名称で出願された特許EP0793962は、慢性閉塞性アテローム動
脈硬化症(間欠性跛行)の選択的治療に有用な医薬の調製のためのプロピオニルL
−カルニチンの使用を開示する。本出願人の名称で出願された特許IT1155
772は、心筋無酸素症、虚血、不整脈症候群および心不全の治療におけるアル
カノイルL−カルニチンの使用を開示する。本出願人の名称で出願された特許U
S4255449は、末梢性構音障害(dyslipidaemias)の治療におけるL‐カル
ニチンの使用を開示する。本出願人の名称で出願された特許出願WO99060
39は、末梢性構音障害の治療のための、L−カルニチンおよびそのアルカノイ
ル誘導体とポリコサノールの組み合わせの使用を開示する。糖尿病(diabetes me
llitus)、詳細には末梢神経障害の副作用を治療および予防するための、L−カ
ルニチンおよびアルカノイル誘導体と他の活性成分、例えばガンマリノール酸と
の組み合わせに関して多く開示されている(WO9841113を参照されたい)
。
患者において透析後症候群を克服するための、経口投与および静脈内投与を組み
合わせるL−カルニチンの特定投与療法の使用を示す。 米国特許US4237167は、規則的な血液透析治療を受けている尿毒症の
患者において透析後症候群を克服するための、経口投与および静脈内投与を組み
合わせるアシルL−カルニチンの特定投与療法の使用を示す。
6、チアミン、ビタミンB12および任意にビタミンCおよび/またはカルニチ
ンからなる群から選択される少なくとも一つのビタミンの有効量を含む、透析の
ための組成物を開示する。これらの調製物の目的は、血液透析または腹膜透析両
透析患者が被るビタミンの損失を補うことである。有効量がその明細書中に示さ
れている。遊離L−カルニチン場合、50μmol/l未満の量が、各透析セッ
ション中のビタミンおよびカルニチン欠損の予防のために、透析患者のために明
記されている。好ましい濃度は50〜300μmol/lの範囲である。つまり
、Guptaにより開示される溶液中に存在するL−カルニチンの量は、L−カルニ
チンが浸透圧剤として作用するのに必要な量未満である。
い。グルコースをL−カルニチンまたはそのアルカノイル誘導体の一つで置きか
えると、前記の有害な影響が除かれる。さらに、カルニチン(本明細書に開示す
る発明において定義されるL−カルニチンまたはそのアルカノイル誘導体を意味
する)は重炭酸塩バッファーと適合性があり、それゆえ、グルコース溶液に関し
て典型的なpH5.0または5.5など、生理的pH未満で溶液を用いなければな
らないという不利益が回避される。
ルL−カルニチンを用いることは、カルニチンは、以下に記載する投与量で害の
ない非毒性の、良好な耐容性物質であるので、他の公知の浸透圧剤と比較してさ
らに有益である。アミノ酸と異なり、カルニチンはタンパク質の代謝に全く影響
せず、それゆえ、尿毒症患者の窒素の蓄積を悪化させない。高分子量浸透圧剤と
の違いに関して言えば、利点は直接的である。カルニチンは生きている生命体、
特にヒトを含む哺乳類に存在する天然物質である。このため、生体異物質を体に
導入することに関する危険性が除かれる。
生じるカルニチンの損失を補うのに必要な量のL−カルニチンが透析患者に提供
される。CAPDを被っている患者におけるカルニチンレベルのデータに関して
は、Kidney Int. 1996 Jan; 49(1): 158-62およびPerit. Dial. Int. 1993; 13
Suppl 2を参照されたい。 本明細書に開示する本発明の適用のさらなる利点は、浸透圧剤として用いた場
合、カルニチンの損失を補うのみならず、腎不全に関連する一連の疾患、例えば
前記の特許に開示される疾患において、それ自身も治療効果を発揮できることで
ある。 発明は、実施例を用いてさらに詳細にここに開示する。本明細書に開示する発
明のさらなる対象は、その個々の利点と共に、本発明が属する分野の専門家には
明らかであろう。
するアシル基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、2−メチル−ブチリル、2,2−ジメチルプロピオニル、
ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイルおよび全てのその可能な異性体であ
る。
当と考えられる場合、その医薬上許容される塩の一つを用いることができる。L
−カルニチンまたはそのアルカノイルL−カルニチン誘導体の医薬上許容される
塩が意味するのは、望ましくない毒性または副作用を引き起こさない酸とのいず
れかの塩である。これらの酸は、薬理学者および医薬技術の専門家に周知である
。
は、これらに限定されるものではないが、クロライド、ブロマイド、オロテート
、酸アスパルテート、酸シトレート、酸ホスフェート、フマレートおよび酸フマ
レート、マレエートおよび酸マレエート、酸オキサレート、酸スルフェート、グ
ルコースホスフェート、タートレートおよび酸タートレートである。好ましい塩
はフマレート、アスパルテート、シトレートおよびマレエートとの塩である。
用時に希釈される濃縮形態両形態の、本発明による浸透圧剤を含む、腹膜透析の
ための溶液である。 投与量、薬量および投与法は、一般に、症例についての主治医の知識、患者の
状態および治療されるべき疾患の程度に従い、主治医により決定される。 第1の好ましい具体例では、本明細書に開示される発明において、L−カルニ
チン分子内塩が用いられる。 第2の好ましい具体例では、カルニチンはフマル酸との塩の形態で存在する。
いかなる理論によっても拘束されることを望まないが、出願人は、フマレート塩
が、透析患者のエネルギーの必要性を供給するのに特に好都合である可能性があ
ると考えている。実際、フマレートは、臓器虚血の治療に有用なエネルギー基質
である。出願人は、引用により完全に本明細書中に組み込まれる特許出願99R
M0003328に開示されるように、臓器虚血、特に虚血性心疾患の治療にお
けるL−カルニチンフマレートの効力を立証している。 本明細書に開示される本発明の第3の具体例では、L−カルニチンとアセチル
L−カルニチンの組み合わせが用いられる。この組み合わせは、患者にアセチル
L−カルニチンを補充するのにさらに好都合である。
は前記の医薬上許容される酸との塩としてのL−カルニチン単独、または分子内
塩としてのそのアルカノイル誘導体の一つもしくは医薬上許容される酸との塩と
してのそのアルカノイル誘導体の一つと組み合わせたL−カルニチン、または、
分子内塩もしくは医薬上許容される酸との塩としてのそのアルカノイル誘導体の
一つである。 本発明の第1の態様では、浸透圧剤として、カルニチンはグルコースに完全に
代わるものとして用いられる。
あり、生理的に許容されることが予想される最高の濃度である。カルニチンの濃
度は、本発明に関して想定される使用に関して十分な効果を保証するものである
ことが理解される。特に、腹膜透析において治療効果が十分に得られると考えら
れる。 特記しない場合、濃度は重量/体積(w/v)で示されることが理解される。 濃度の例は、約0.5〜約10%であり、好ましくは約0.7〜約7%であり、
およびより好ましくは約1〜5%である。本発明の典型的な具体例では、カルニ
チン濃度は、市販の製品においてグルコースに関して通常用いられるもの、すな
わち1.5〜4.25%である。
ることができることが理解される。例としては、約0.5%から始まる濃度であ
る。 必要ならば、別法として、カルニチンを用いてグルコースを部分的に置きかえ
ることができる。カルニチンとグルコースの各濃度は、本発明で想定される使用
に関して十分な効果が得られる限り、自由に変更することができる。グルコース
との組合せの例としては、4.0%グルコース−0.25%カルニチン;1.0%
グルコース−0.5%カルニチン;0.5%グルコース−1.0%カルニチン;0.
25%グルコース−4.0%カルニチンである。0.5%グルコース−1.0%カ
ルニチンの組合せが好ましい。
剤との組み合せから成る。例えば、好ましい組合せは、すでに市場に存在する製
剤のように、アミノ酸との組み合わせ、または前記特許のジペプチドおよび/ま
たはポリペプチドとの組み合わせである。特に有利な具体例の1つとしては、重
炭酸塩バッファーを用いる特許DE19748290に開示される対のバッグに
おいてカルニチンを用いることである。WO9907419に開示される溶液中
で、カルニチン、特にL‐カルニチンの量を、浸透圧剤として有効な濃度まで増
すことも有用である。 他の可能な具体例では、本発明による浸透圧剤は、Baxter International Inc
.の名称で出願された米国特許US5827820に開示される浸透圧剤と組み
合わせて用いられる。
分子量の浸透圧剤、特にイコデキストリンと組み合せることも想定される。 本発明の特定の具体例では、当該分野で通常用いられる界面活性剤を腹膜透析
溶液に添加する。パルミトイルL‐カルニチンが特記される。 本発明の一の特定対象は、浸透圧剤が医薬上許容される塩の形態であってよい
L‐カルニチンおよび/またはそのアルカノイル誘導体、ここでアルカノイルは
2〜8の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族基である、であることに特
徴付けられる、医薬使用のための溶液から成る。本発明の特定の対象は、腹膜透
析のための溶液からなる。
透析に適した容器、一般的には医薬使用に適した物質から成るバッグに収める。
腹膜透析のための容器は当該分野の専門家には知られており、特に記載を要さず
、読者は、本発明が属する分野の専門文献や一的知識を参考にできる。例として
は、単一チャンバーまたは複数チャンバー、例えばダブルチャンバーを有するバ
ッグ、または自動装置を用いて使用時に混合される異なる溶液を含む別個のバッ
グが挙げられる。本発明による溶液を含む腹膜透析のための容器は、本特許出願
により保護される範囲に含まれる。 本明細書に開示する発明を、好ましい具体例を実施する実験的試験を用いてこ
こに開示する。本発明の範囲内にある同等の具体例を、当業者は、その一般的知
識のみを用いて、試行錯誤により実施することができ、これに関し、本発明の一
部としてのさらなる記載は全く必要でないことが十分に理解される。
ス膜から成るチューブを用いて行った。 バッファー溶液に、重炭酸塩バッファー(30mM)およびNaCl(100m
M)中スカラー濃度のカルニチン(0.5、1.0および1.5%)pH7.2を添加
した。1.5%のグルコース溶液を対照として用いた。 バッファー溶液の組成は以下のようである。:ナトリウム134mmol/l、
カルシウム1.75mmol/l、マグネシウム0.5mmol/l。グルコースを
含む溶液をpH5.5にて、35mmol/lのL‐ラクテートで緩衝処理した。
カルニチンを含む溶液をグルコースの場合同様、pH7.0‐7.6にて34mm
ol/lの重炭酸塩で緩衝処理した。10mlの種々の透析溶液をチューブに入
れ、次いでチューブを0.9%のNaCl溶液で満たした1リットルの目盛付き
シリンダーにつるした。塩水浴は、点滴ポンプを用いて透析チューブの中心軸に
沿ってまっすぐ流し、500ml/分の速度で再循環させた。チューブ内に回収
された液量を、膜の壁に付着している液体を吸収紙で除去した後、重量測定した
。チューブを次いで、シリンダー内に戻し、15、30、45、60、90、1
20、180、240、300および360分で連続的に重量測定した。 表1は、時間の経過と共に透析溶液から回収された液体の重量が増すことを示
す。
に増加する。アッセイした全濃度に関して、240分で停滞状態に達する。1.
5%グルコースを含むサンプルの傾向は、1.5%のカルニチンを含むサンプル
の傾向に匹敵する。
-Dawley rat)(Charles River)で腹膜透析実験を行った。動物をインアクチン(1
00mg/kg)の腹腔内注射で麻酔し、コントロールされた温度の手術台に置い
た。動物を気管開口術に供して、左頚静脈にPE50医薬シリコンチューブをカ
ニューレ挿入した。麻酔投与の30分後、動物に塩水溶液を、実験期間を通じて
2.3ml/hの速度で注入した。37℃に予め加熱した透析溶液(15ml)を麻
酔投与の1時間後に、15テフロン(登録商標)針カニューレで腹腔に接種した
。注射された液体の量は、液体の注射の前後で注射器を電子計を用いて測量する
ことにより測定した。各分析期間の終わり(2、4および6時間)にラットの腹腔
にアクセクターで切開を施し、腹膜に存在する全液体を1mlの注射器で吸出し
た。表面の液体を取り出した後、腸を注意深く腹腔から移動させて、背中側の壁
に残っている液体を集めた。回収された液体をビーカーに入れ、測量した。0時
間と比較した重量の変化は、注射された腹膜溶液から回収された液体の量を示し
た。
ルに従い、一連のインビボ実験を行った。 種々の分析時間で動物の腹腔から回収された液体に関する初期重量と最終重量
に関するデータを用いて、各動物における液量の増加の割合を算定した。 表2は、透析液として種々の濃度(1.5、2.5および4.25%)のグルコー
スを用いた実験に関するデータを示す。これら高浸透溶液は、臨床で一般的に用
いられるものであり、コントロールデータとして提供する。
始めの2時間で完了した。実際、4時間および6時間で、腹腔内の液量は一定で
ある。 同じ実験を、スカラー濃度のカルニチンを用いて行なった。結果を表3に示す
。
かる。腹膜内の液量の増加の割合は、グルコースにより生じるものよりもわずか
に大きい。また、カルニチンを含む溶液による液体の回収はこの場合迅速であり
、2時間以内に活性はピークに達し、その後の観察時間(4時間、6時間)では、
液量のさらなる増加はなかった。 カルニチンの腹膜透析のための浸透圧剤としての活性をインビボで確認した後
、トータルの浸透度パーセントを1.5%に維持しての、カルニチンとグルコー
スもしくはアミノ酸(aa)の混合物を用いる一連の実験を行なった。結果を表4
にまとめる。 他方、表5は、用いたアミノ酸の組成を示す。アミノ酸溶液の組成は、そのよ
うな溶液が用いられる場合に起こる可能性のある代謝アシドーシスを最小に抑え
た最適組成である。
、21.7〜25.9%の範囲である。また、この増加率は後半の観察時間(4時
間および6時間)において、Car+aa(1.0+0.5%)を含む溶液の場合に
時間と共に増加する傾向が認められるのを除いて、全溶液に関して一定であった
。
Claims (29)
- 【請求項1】 医薬上許容される塩の形態であってよいL−カルニチンおよ
び/またはそのアルカノイル誘導体の、ここでアルカノイルは2〜8の炭素原子
を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族基である、医薬使用のための溶液における浸
透圧剤としての使用。 - 【請求項2】 浸透圧剤がL−カルニチンである、請求項1記載の使用。
- 【請求項3】 浸透圧剤がアセチルL−カルニチンである、請求項1記載の
使用。 - 【請求項4】 浸透圧剤がL−カルニチンと少なくとも一つのそのアルカノ
イル誘導体の組み合わせである、請求項1〜3のいずれか1項記載の使用。 - 【請求項5】 アルカノイル誘導体がアセチルL−カルニチンである、請求
項4記載の使用。 - 【請求項6】 少なくとも一つの他の浸透圧剤を医薬使用のための溶液中に
混合される、請求項1〜3いずれか1項、または請求項4または5いずれかに記
載の使用。 - 【請求項7】 他の浸透圧剤がグルコースである、請求項6記載の使用。
- 【請求項8】 医薬使用のための溶液が腹膜透析のために用いられるもので
ある、前記請求項いずれか1項記載の使用。 - 【請求項9】 浸透圧剤が、医薬上許容される酸との塩の形態であってよい
L−カルニチンおよび/または1もしくはそれ以上のL−カルニチンアルカノイ
ル誘導体、ここでアルカノイルは2〜8の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の
脂肪族基である、であることに特徴付けられる、医薬使用のための溶液。 - 【請求項10】 浸透圧剤が、医薬上許容される酸との塩の形態であってよ
いL−カルニチンおよび/または1もしくはそれ以上のL−カルニチンアルカノ
イル誘導体、ここでアルカノイルは2〜8の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
の脂肪族基である、であることに特徴付けられる、腹膜透析のための溶液。 - 【請求項11】 浸透圧剤が、医薬上許容される酸との塩の形態であってよ
いL−カルニチンと少なくとも1つのそのアルカノイル誘導体との組み合わせで
ある、ここでアルカノイルは2〜8の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪
族基である、請求項10記載の溶液。 - 【請求項12】 アルカノイル誘導体が医薬上許容される酸との塩の形態で
あってよいアセチルL−カルニチンである、請求項11記載の溶液。 - 【請求項13】 医薬上許容される塩が、フマレート、アスパルテート、シ
トレートおよびマレエートから成る群から選択される、請求項10−12のいず
れか1項に記載の溶液。 - 【請求項14】 濃縮形態の、請求項10−13のいずれか1項記載の溶液
。 - 【請求項15】 浸透圧剤が1.5%w/v濃度のL−カルニチンである、請
求項10−13のいずれか一項記載の溶液。 - 【請求項16】 浸透圧剤がL−カルニチンと他の浸透圧剤の組み合わせか
らなる、請求項10−14のいずれか一項記載の溶液。 - 【請求項17】 浸透圧剤が約0.5〜約10%w/vの範囲の濃度のL−カ
ルニチンであることに特徴付けられる、腹膜透析のための溶液。 - 【請求項18】 浸透圧剤が約0.7〜約7%w/vの範囲の濃度のL−カル
ニチンであることに特徴付けられる、腹膜透析のための溶液。 - 【請求項19】 浸透圧剤が約1〜約5%w/vの範囲の濃度のL−カルニ
チンであることに特徴付けられる、腹膜透析のための溶液。 - 【請求項20】 浸透圧剤が約1.5%w/vの濃度のL−カルニチンである
ことに特徴付けられる、腹膜透析のための溶液。 - 【請求項21】 浸透圧剤が約2.5%w/vの濃度のL−カルニチンである
ことに特徴付けられる、腹膜透析のための溶液。 - 【請求項22】 浸透圧剤が約4.25%w/vの濃度のL−カルニチンであ
ることに特徴付けられる、腹膜透析のための溶液。 - 【請求項23】 浸透圧剤が1.0%w/vの濃度のL−カルニチンと0.5
%w/vの濃度のグルコースの組み合わせであることに特徴付けられる、腹膜透
析のための溶液。 - 【請求項24】 浸透圧剤が0.5%w/vの濃度のL−カルニチンと1.0
w/vの濃度のアミノ酸混合物の組み合わせであることに特徴付けられる、腹膜
透析のための溶液。 - 【請求項25】 浸透圧剤が0.8%w/vの濃度のL−カルニチンと0.7
%w/vの濃度のアミノ酸混合物の組み合わせであることに特徴付けられる、腹
膜透析のための溶液。 - 【請求項26】 浸透圧剤が1.0%w/vの濃度のL−カルニチンと0.5
%w/vの濃度のアミノ酸混合物の組み合わせであることに特徴付けられる、腹
膜透析のための溶液。 - 【請求項27】 アミノ酸混合物が以下の組成を有する、請求項24−26
のいずれか一項記載の溶液。 【表1】 - 【請求項28】 パルミトイルL−カルニチンを界面活性剤として含む、前
記請求項いずれか一項記載の、腹膜透析のための溶液。 - 【請求項29】 前記請求項いずれか一項記載の溶液を含む、腹膜透析のた
めの容器。
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