MXPA02003635A

MXPA02003635A - Uso de l-carnitina y sus derivados de alcanoilo como agentes osmoticos en soluciones para uso medico.

Info

Publication number: MXPA02003635A
Application number: MXPA02003635A
Authority: MX
Inventors: Arduini Arduino
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1999-10-11
Filing date: 1999-10-11
Publication date: 2002-10-23
Also published as: US7932291B2; CZ303870B6; SI1220670T1; KR100642731B1; JP2003511413A; CA2386826A1; CZ20021063A3; DK1220670T3; EP1220670A1; SK4432002A3; HK1046090A1; DE69932860D1; WO2001026649A1; AU1073400A; HUP0203441A3; EP1220670B1; US20050085542A1; JP4638106B2; SK288072B6; KR20020038809A

Abstract

Se describe el uso de L-carnitina y sus derivados de alcanoilo, opcionalmente en forma de sal farmaceuticamente aceptable, como agentes osmoticos en la preparacion de soluciones para uso medico, en particular para dialisis peritoneal.

Description

USO DE L-CARNITINA Y SUS DERIVADOS DE ALCANOILO COMO AGENTES OSMÓTICOS EN SOLUCIONES PARA USO MEDICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención descrita se refiere al uso de L- carnitina y sus derivados de alcanoilo, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable como agentes osmóticos en soluciones para uso médico, en particular en diálisis peritoneal.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los pacientes que padecen de enfermedad renal en etapa terminal (o ESRD) deben ser sometidos a terapia de diálisis o sometidos a un transplante de riñon. Ambas intervenciones terapéuticas son extremadamente exigentes, tanto desde el punto de vista de la calidad de vida del paciente como de los términos de costos sociales. Para una revisión de la terapia de diálisis véase, por ejemplo, Pastan S. y Bailey J. en el New England Journal of Medicine, 14 mayo de 1998, pp. 1428-1436, incorporado en la presente invención para referencia en su totalidad. REF 137060 La terapia de diálisis comprende dos tipos de tratamiento, en específico diálisis peritoneal y hemodiálisis. Existen diferencias importantes entre los dos tipos de diálisis, tales como, en el caso de hemodiálisis, el costo de la terapia, la necesidad de departamentos dedicados con equipo costoso y personal calificado, y la calidad de vida del paciente. Por otro lado, la diálisis peritoneal disfruta de mayor preferencia debido a su facilidad de ejecución, la cual se puede manejar por el paciente mismo en forma de auto edicación. En Italia, po?~ ejemplo el 15% de los pacientes de diálisis utilizan diálisis peritoneal, lo cual es prácticamente el mismo porcentaje que en los Estados Unidos (16%), mientras que los porcentajes de pacientes sometidos a diálisis peritoneal son más altos en Canadá (38%) y el Reino Unido (52%) , y se eleva hasta un 90% en México. La razón de estos regímenes diferentes se debe atribuir también al costo más bajo de la diálisis peritoneal en comparación con el costo de la hemodiálisis para el cual no todos los sistemas nacionales de salud están preparados para soportar. Sin embargo, no se debe pasar por alto el hecho de que la diálisis peritoneal permite que el paciente mantenga un estilo de vida menos restringido, debido a que la sesión de diálisis se puede planear con una cierta medida de autonomía en el transcurso de las actividades normales de la persona. Además, los dispositivos automáticos también permiten la diálisis durante las horas nocturnas, A pesar de esto, la elección entre los dos tipos de diálisis no es libre; por ejemplo, la diálisis peritoneal se indica para pacientes con insuficiencia cardiaca o angina inestable, los cuales no pueden soportar las alteraciones de flujo sanguíneo y/o presión sanguínea arterial que acompaña la sesión de hemodiálisis (véase la referencia antes citada) . Se puede proponer un progreso terapéutico para el paciente con ESRD el cual, inicia con diálisis peritoneal, sigue mediante hemodiálisis y finalmente llega a una etapa en la cual es necesario el transplante de riñon. La diálisis peritoneal no está libre de desventajas y de efectos secundarios no deseados. Estas limitaciones pueden colocarse en dos categorías distintas incluso si están relacionadas, en específico los efectos clínicos adversos y los problemas técnicos. El propósito de la invención descrita en el presente documento es solucionar estas desventajas y efectos adversos. Durante la ejecución típica de una sesión de diálisis peritoneal, se implanta un catéter de plástico en la cavidad peritoneal y se fija a los tejidos subcutáneos. Una solución para diálisis contiene cantidades fisiológicas de sodio, calcio, magnesio, soluciones reguladoras fisiológicas compatibles y un agente osmótico no tóxico, de una naturaleza tal que haga que la solución sea hiperosmolar en comparación con el plasma. La solución se administra por infusión a través del catéter en la cavidad peritoneal en la cual éste permanece durante varias horas. Durante este tiempo, la membrana peritoneal intercambia solutos por difusión en tal forma que se obtiene el reemplazo con fluido nuevo. Debido a que la función renal se reduce en los primeros años de la diálisis, la dosis del fluido para diálisis que será intercambiada se incrementa en el transcurso del tiempo. La peritonitis es la complicación seria que se presenta con mayor frecuencia. Otros tipos de complicaciones son pérdidas de aminoácidos y de albúmina, incompatibilidad de la solución para diálisis, efectos de volumen en la cavidad peritoneal, consecuencias metabólicas, síntomas que afectan al tracto digestivo, apetito reducido y otros (para una revisión véase C.M. Mion, R. y Gokal y N.P. Mallick, Lancet, 1999; 353; 823-28).

Uno de los problemas que ocasiona más tensión en la diálisis peritoneal es la elección de un agente osmótico apropiado. Los requisitos de una solución ideal para diálisis peritoneal incluyen: - completar el requerimiento nutricional y evitar efectos metabólicos adversos; asegurar la absorción mínima del agente osmótico, el cual en cualquier caso, debe ser no tóxico; - tener la capacidad de corregir la acidosis y tener un pH fisiológico; además de las consideraciones respecto a las implicaciones técnicas, tales como la apirogenicidad, ausencia de metales y de residuos de materiales sintéticos, la solución también debe inhibir el crecimiento bacteriano y fúngico, no debe dañar las defensas inmunes y debe ser inerte con relación a la membrana peritoneal . Una solución típica para diálisis peritoneal contiene glucosa en diversas concentraciones como un agente osmótico, y diversas cantidades de lactato (el cual ha reemplazado al acetato debido a los problemas de intolerancia por parte del paciente) , sodio, potasio y calcio. También se han estudiado sistemas reguladores de pH en un intento para solucionar el problema de esterilización y estabilización de la solución. Con respecto a la esterilización, éste es un problema técnico crítico; de hecho, la esterilización por calor, utilizada en forma común en el sector de soluciones para uso médico, ocasiona la degradación de la glucosa, con la producción consecuente de derivados secundarios tóxicos, tales como los aldehidos y el 5-hidroxi-metilfurfural .

Tradicionalmente, la esterilización por_calor de la solución que contiene glucosa (también indicada como dextrosa) se efectúa a un pH entre 5.0 y 5.5, precisamente con el fin de evitar la caramelización de la glucosa. El pH ácido conduce también a problemas para el paciente que utiliza la solución, tales como, por ejemplo, dolor abdominal y esclerosis de la membrana peritoneal, lo cual implica una reducción de la eliminación de solutos (Schmidt et al., Arch. Int. Med., 141; 1265-1266, 1981). El propósito de la invención descrita en el presente documento es también proveer una solución para los problemas complejos relacionados con el uso de glucosa como un agente osmótico en soluciones para diálisis peritoneal. La glucosa se usa en forma exhaustiva debido a su gran disponibilidad en el mercado y a su bajo costo. Es una sustancia relativamente segura, pero su uso a concentraciones elevadas y su rápida_ absorción conduce a tiempos de ultrafiltración cortos, y a complicaciones metabólicas, tales como la hiperinsulinemia, hiperlipidemia y ganancia en peso. Además, la hiperosmoralidad y el pH bajo pueden dañar el mesotelio y los macrófagos. Además, la glucosilación potencial de las proteínas estrómicas conduce a un daño adicional al peritoneo. También se reporta la inhibición de fatocitosis, actividad bactericida y la síntesis de LTB4 en los neutrófilos de sangre periférica. En la diálisis peritoneal ambulante continua (CAPD) , en la cual el tiempo de aplicación puede ser de hasta 6 horas o más, las concentraciones de glucosa son muy altas para que puedan mantener la capacidad de ultrafiltración. Para una revisión de la biocompatibilidad de las soluciones para diálisis peritoneal véase C.J. Holmes en Peritoneal Dialysis International, Vol. 13, pp. 88-94, 1993. Para superar los problemas creados por el uso de glucosa como un agente osmótico en diálisis peritoneal, la técnica más avanzada instruye a los expertos en el campo hacia dos tipos distintos de solución: 1) el uso de agentes osmóticos de bajo peso molecular, que puedan soportar la ultrafiltración con efectos metabólicos mínimos, sin embargo sin alterar el perfil de ultrafiltración; 2) el uso de agentes osmóticos de alto peso molecular en un intento para que actúe en ambos factores. De los diversos agentes de bajo peso molecular propuestos, hasta la fecha, únicamente el glicerol y mezclas de aminoácidos podrían parecer de cierto interés clínico. En Italia, por ejemplo, se comercializa una solución de aminoácidos múltiples al 1.1% por Baxter bajo la marca comercial Nutrineal® PD2 y PD4. Estas alternativas propuestas para la glucosa no están libres de problemas; otros sacáridos tienen efectos metabólicos: por ejemplo, la fructosa da origen a hipertrigliceridemia y a hiperosmolaridad, el sorbitol a hiperosmolaridad y acumulación, el xilitol a la acidosis láctica y a hiperosmolaridad; el glicerol es bien tolerado, pero su capacidad de ultrafiltración dura muy poco y además causa hiperosmolaridad, aunque también se ha reportado un efecto adverso sobre los fagocitos (de Fijter C H et al., Advances en Continuous Ambulatorial Peritoneal Dialysis, Toronto, Peritoneal Dialysis Publication, 1991, 154-7). Los aminoácidos, aunque son útiles en pacientes con desnutrición, dan origen a la acidosis y a un incremento en la carga de nitrógeno, lo cual está contraindicado en un paciente urémico. Por otro lado, los agentes osmóticos de peso molecular alto presentan una serie completa de desventajas propias, tales como carácter inmunógeno posible en el caso de péptidos, absorción, sangrado intraperitoneal (demostrado en ratas) y ultrafiltración en el caso de los dextranos (PM 600-200 kDa) , inestabilidad cardiovascular, daño peritoneal y hemorragia en el caso de polianiones y cationes (PM 40-90 kDa) , vida media prolongada, capacidad inmunógena, capacidad alergénica y viscosidad alta de la solución en el caso de las gelatinas (PM 20-390 kDa) y retención de maltosa en el caso de polímeros de glucosa. Por desgracia, los efectos adversos de las soluciones para diálisis peritoneal parecen no partir únicamente del agente osmótico elegido, sino también de otros componentes de las soluciones. Por ejemplo, el lactato cuando se combina con el pH bajo de la solución, el cual es necesario para que se pueda realizar la esterilización, suprime varias actividades funcionales de los leucocitos periféricos y del peritoneo e inhibe la producción de IL-6 y TNFa por las células mononucleares. En su revisión de agentes osmóticos Gokal concluye en 1990 que en ese momento no existía un agente osmótico que pudiera reemplazar la glucosa (Coles GA, Davies M, Williams JD (eds) : CAPD: Host Defence, Nutrition and Ultrafiltration. Contrib. Nephrol . , Basel, Karger, 1990, vol. 85, pp . 126-133) . Se está haciendo un gran esfuerzo para encontrar un agente osmótico alternativo para la glucosa, que cumpla o que casi cumpla los requisitos de la solución "ideal" . Entre las numerosas referencias de patente, se debe citar la patente JP 11071286, presentada a nombre de Terumo Corp., la cual describe una solución en la cual el agente osmótico consiste de una mezcla de glucosa y maltosa en relaciones molares de 1:0.05-5 y con una presión osmótica de 280-600 mOsm/kg a pH 6.0-7.5, con características mejoradas de eliminación de agua y absorción reducida de glucosa. Para pacientes diabéticos, obesos, la misma compañía provee un agente osmótico complejo, constituido de N-acetilamina acida (L-aminoácido) , N-acetil-D-glucosamina, ácido glucurónico y/o ascórbico (patente JP 11071273) . En la patente JP 11049671, presentado a nombre de Ba^ter Int. Inc. se describen mezclas de sacáridos con alcoholes alicíclicos hexavalentes, ácido hexónico y ácido sacárico. La solicitud de patente WO 9901144, presentada por Allied Therapeutics Ltd., describe di- y trisacáridos hidrogenados sintéticos.

La patente MX 9601855, presentada por Treviño, utiliza dextrano 60. De nuevo Baxter, en la patente JP 10094598, propone oligosacáridos o polisacáridos no reductores que contienen desde 3 hasta 12 residuos. En la solicitud de patente WO 9801141, presentada por Bieffe Medital SpA, se describe el uso de glucosaminoglicanos, carentes de actividad anticoagulante o hemorrágica. Las patentes E.U.A. 5629025, E.U.A. 5589197 y E.U.A. 5631025, presentadas a nombre de Baxter International Inc., describen soluciones para diálisis peritoneal con un contenido bajo de sodio, para la cual se contemplan como agentes osmóticos sustancias que contienen por lo menos un aminoácido o polipéptido, o una poliglucosa. La universidad de Missouri brinda gelatina químicamente entrelazada como un agente osmótico para reemplazar la glucosa en forma parcial o total (E.U.A. 4604379) . Los hidrolizados de almidón se describen en la patente E.U.A. 5837060, presentada a nombre de Roquette Freres. La patente JP 7323084, presentado por Morishita Roussel KK y Ajinomoto Co . Inc. describe el uso de trehalosa para preparar soluciones neutras para reemplazar la glucosa. Véase también la patente E.U.A. 4761237. Examinando con mayor detalle los agentes osmóticos de bajo peso molecular a los cuales se refiere la presente invención, la técnica más avanzada provee enseñanzas dirigidas al uso de aminoácidos o de péptidos cortos, los cuales son convenientes desde el punto de vista del soporte nutricional de pacientes desnutridos. Baxter International Inc., en su patente E.U.A. 5776503, brinda una mezcla de aminoácidos, la cual es altamente compleja pero, a pesar de su costo muy elevado, tiene que ser superada por las muchas alternativas propuestas. La patente E.U.A. 5780438, presentada a nombre de Giltech Limited, describe una solución estable, en la cual el agente osmótico consiste una mezcla de péptidos obtenidos a partir de proteólisis de caseína o de las proteínas de suero. La patente E.U.A. 5869444, presentada a nombre de Research Corporation Technologies, discute en forma exhaustiva las alternativas para la glucosa y dirige a los expertos en la técnica hacia agentes osmóticos de bajo peso molecular de naturaleza aminoácida. Sin embargo, aunque se admite el beneficio nutricional, antes mencionado, los inventores enfatizan la desventaja del costo elevado, y la carga de nitrógeno incrementada en la sangre. Por lo tanto, en la patente citada, estos proponen el uso de oligopéptidos (300-2000 Da) derivados a partir de hidrólisis enzimática de proteínas de alta calidad, tales como el suero, las cuales son convenientes tanto desde el punto de vista funcional como desde el punto de vista de la diálisis y del punto de vista nutritivo. Sin embargo, en esta patente se percibe la necesidad de una hidrólisis completa y controlada en forma cuidadosa y de un procedimiento de preparación con el fin de evitar el riesgo de componentes de alto peso molecular, antígenos potenciales o alérgenos. Entre las fuentes de proteína, aquellas mencionadas incluyen colágeno, cuyo uso hoy en día es sin embargo, cuestionable debido a los problemas de la contaminación por priones (BSE, prurito lumbar), proteínas lácteas, pero no caseína, y otros. En el transcurso de la descripción, los inventores admiten una serie de dificultades para asegurar la calidad del procedimiento de hidrólisis. Con relación a otros aspectos de la diálisis peritoneal se citan los documentos DE 19748290, WO 991762, JP 10330270, WO 9852599, WO 9850060, CA 2219822, WO 9917762 y E.U.A. 5827820. Todos los documentos citados quedan incorporados en la presente invención para referencia en su totalidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto en forma sorpresiva que la L-carnitina, o en forma alternativa, uno de sus derivados de alcanoilo inferior, o L-carnitina en combinación con sus derivados de alcanoilo inferior, es útil como un agente osmótico para preparar soluciones para diálisis peritoneal, y en general como un agente osmótico para soluciones diseñadas para uso médico. Un objetivo de la invención descrita en el presente documento es el uso de L-carnitina y de sus derivados de alcanoilo inferior, en el cual lo que se quiere decir por derivado de alcanoilo inferior es un residuo acíclico de cadena recta o ramificada alifático que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, como un agente osmótico en soluciones para uso médico, en particular para la preparación de soluciones para diálisis peritoneal. Otro objetivo de la presente invención consiste de soluciones para uso médico caracterizadas porque el agente osmótico es L-carnitina o uno de sus derivados de alcanoilo, como se definen anteriormente, opcionalmente en combinación uno con otro o con uno o más agentes osmóticos.

La L-carnitina y sus derivados de alcanoilo inferior son conocidos porque tienen usos terapéuticos diversos. En particular, la patente E.U.A. 4327167, presentada en nombre del solicitante, describe el uso de alcanoil carnitinas, como las definidas anteriormente, en un método terapéutico para el tratamiento de pacientes con uremia crónica sometidos a diálisis regular. También se describen soluciones polisalinas para hemodiálisis que contienen una alcanoil carnitina. La patente EP 0793962, presentada a nombre del solicitante, describe el uso de propionil L-carnitina para la preparación de una medicina útil para el tratamiento selectivo de aterosclerosis obliterante crónica (claudicatio intermittens) . La patente IT 1155772, presentada a nombre del solicitante describe el uso de alcanoil L-carnitina en la terapia de anoxia del miocardio, isquemia, síndromes arrítmicos y de insuficiencia cardíaca. La patente E.U.A. 4255449, presentada a nombre del solicitante, describe el uso de L-carnitina en el tratamiento de dislipidemias. La solicitud de patente WO 9906039, presentada a nombre del solicitante, describe el uso de L-carnitina y sus derivados de alcanoilo en combinación con policosanoles para el tratamiento de dislipidemias. Existen numerosas descripciones de combinaciones de L-carnitina y de derivados de alcanoilo con otros ingredientes activos, por ejemplo ácido gama-linoleico (véase el documento WO 9841113) para el tratamiento y prevención de los efectos secundarios de diabetes mellitus, particularmente de neuropatía periférica. La patente E.U.A. 4272549 enseña el uso de regímenes de administración particular de L-carnitina combinada en forma oral y en forma intravenosa para combatir el síndrome de post-diálisis en pacientes urémicos sometidos a tratamiento de hemodiálisis regular. La patente E.U.A. 4237167 enseña el uso de regímenes de administración particulares de acil L-carnitina combinadas por vía oral y por vía intravenosa para combatir el síndrome de post -diálisis en pacientes urémicos sometidos a tratamiento de hemodiálisis regular. La solicitud de patente WO 9907419, presentada en nombre de Gupta, describe composiciones para diálisis que contienen una cantidad efectiva de por lo menos una vitamina que se selecciona del grupo que consiste de ácido fólico, vitamina B6, tiamina, vitamina B12 y opcionalmente vitamina C y/o carnitina. El propósito de estas preparaciones es compensar la pérdida de vitaminas a las cuales se someten los pacientes bajo diálisis peritoneal o hemodiálisis. Las cantidades efectivas se indican en la descripción. En el caso de L-carnitina libre, una cantidad menor de 50 µmol/l se especifica para el paciente sometido a diálisis durante cada sesión de diálisis para prevenir las deficiencias de vitamina y de carnitina. Las concentraciones preferidas varían desde 50 a 300 µmol/1. Por lo tanto, la cantidad de L-carnitina presente en las soluciones descritas por Gupta son menores de la cantidad necesaria para L-carnitina para que ésta actúe como un agente osmótico. Las ventajas de utilizar L-carnitina o uno de sus derivados de alcanoilo, como se definen anteriormente, son múltiples. El reemplazo de glucosa por L-carnitina o uno de sus derivados de alcoilo elimina los efectos secundarios antes descritos. Además, las carnitinas (es decir L-carnitina o sus derivados de alcanoilo como se definen en la invención antes descrita) son compatibles con la solución reguladora a base de bicarbonato, y por lo tanto eliminan la desventaja de tener que utilizar soluciones a pH fisiológico bajo, tal como las soluciones de glucosa típicas de pH 5.0 o 5.5. El uso de carnitinas, en particular L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina, tiene ventajas adicionales en comparación con otros agentes osmóticos conocidos debido a que las carnitinas son no tóxicas, son sustancias bien toleradas sin efectos secundarios a las dosis descritas posteriormente. A diferencia de los aminoácidos, las carnitinas no participan en el metabolismo de proteínas y por lo tanto no agravan la carga de nitrógeno del paciente urémico. En cuanto a la diferencia de los agentes osmóticos de alto peso molecular, la ventaja es inmediata: las carnitinas son sustancias naturales presentes en los organismos vivos, en particular mamíferos, incluyendo el hombre. Por esta razón, el riesgo de introducir sustancias xenobióticas en el cuerpo se elimina. Además, el uso de carnitinas como agentes osmóticos provee al paciente sometido a diálisis con la cantidad de L-carnitina necesaria para compensar las pérdidas de carnitina que se presentan durante la sesión de diálisis. Para los datos sobre los niveles de carnitina en pacientes sometidos a CAPD, véase Kidney Int. 1996 Jan; 49(1): 158-62 y Perit . Dial. Int. 1993; 13 Suppl . 2. Una ventaja adicional de la aplicación de la invención descrita en el presente documento es que la carnitina, cuando se utiliza como un agente osmótico, no únicamente compensa respecto a las pérdidas de carnitina, sino también puede ejercer sus propios efectos terapéuticos en una serie de enfermedades relacionadas con insuficiencia renal, tales como, por ejemplo, las enfermedades descritas en las patentes antes mencionadas . A continuación se describirá la invención con mayor detalle también con ayuda de ejemplos. Los objetivos adicionales de la invención descrita en la presente, con sus ventajas respectivas, serán evidentes para los expertos en la técnica a la cual pertenece la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Lo que se quiere decir por alcanoilo inferior es un grupo acilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 6, tal como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, 2-metil-butirilo, 2 , 2-dimetilpropionilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo y todos sus isómeros posibles. La invención descrita en la presente contempla el uso de carnitinas como una sal interior. Si se considera apropiado, se puede utilizar una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Lo que se quiere decir con sal farmacéuticamente aceptable de L-carnitina o de un derivado de alcanoilo L-carnítina es cualquier sal de éstos últimos con un ácido que no de origen a efectos secundarios o tóxicos no deseados. Estos ácidos son bien conocidos por los farmacólogos y los expertos en tecnología farmacéutica. Los ejemplos de sales farmacológicamente aceptables de L-carnitina o alcanoil L-carnitinas, aunque no éstas en exclusiva, son cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, maleato y maleato ácido oxalato ácido, sulfato ácido, glucosafosfato, tartrato y tartrato ácido. Las sales preferidas son aquellas con fumarato, aspartato, citrato y maleato. También el objetivo de la presente invención descrita son soluciones para diálisis peritoneal, tanto en forma de soluciones listas usar y en forma de concentrados que serán diluidos al momento de utilizarlas, que contienen un agente osmótico de conformidad con la presente invención. Las dosis, posología y régimen de tratamiento en general será determinado por el médico principal de conformidad con su conocimiento del caso, la condición del paciente y el grado de la enfermedad que será tratada. En una primer modalidad preferida, en la invención descrita en la presente se utiliza L-carnitina, sal interior.

En una segunda modalidad preferida, la carnitina está presente en forma de una sal con ácido fumárico. Aunque sin desear estar unido a cualquier teoría, el solicitante cree que la sal fumarato puede ser particularmente conveniente para suministrar el requerimiento de energía para el paciente sometido a diálisis. De hecho, el fumarato es un substrato de energía que es útil en el tratamiento de isquemia orgánica. El solicitante ha demostrado la eficacia de fumarato de L-carnitina en el tratamiento de isquemia de órgano, en particular la enfermedad isquémica del corazón, como se describe en la solicitud de patente 99RM0003328, incorporada en la presente invención para referencia en su totalidad. En una tercera modalidad de la invención descrita, se utiliza una combinación de L-carnitina y acetil L-carnitina. Esta combinación es ventajosa en forma adicional para proveer al paciente con un complemento de acetil L-carnitina. En la descripción de las posibles modalidades de la invención, lo que se quiere decir por carnitina es L-carnitina, como una sal interior, o una sal con un ácido farmacéuticamente aceptable, como los antes descritos, sola o en combinación con uno de sus derivados de alcanoilo como una sal interior, o como una sal con un ácido farmacéuticamente aceptable, o uno de sus derivados de alcanoilo, como una sal interior o como una sal con un ácido farmacéuticamente aceptable. En un primer aspecto de la presente invención, se utiliza carnitina como un agente osmótico como un sustituto total para la glucosa. Las concentraciones de carnitina son aquellas suficientes para que ésta actúe como un agente osmótico y se contemplan concentraciones hasta un máximo fisiológicamente tolerable. Se entiende que la concentración de carnitina será tal que asegure un efecto satisfactorio para los usos contemplados para la presente invención. En particular, se considera satisfactorio el efecto obtenido que se puede considerar como un efecto terapéutico en el contexto de diálisis peritoneal. En los casos en los que no se especifique de otra manera, las concentraciones se entiende que estarán en peso/volumen (p/v) . Los ejemplos de concentraciones son 0.5 aproximadamente hasta 10% aproximadamente, de preferencia 0.7 aproximadamente hasta 7% aproximadamente, y más preferido desde 1 aproximadamente hasta 5%. En una modalidad típica de la presente invención, las concentraciones de carnitina son aquellas utilizadas normalmente para glucosa en preparaciones comerciales, en específico desde 1.5 hasta 4.25%. Se entiende que los expertos en la técnica podrán determinar las concentraciones efectivas de conformidad con el tipo de solución utilizada. Los ejemplos son concentraciones que inician desde aproximadamente 0.5%. Si se requiriera, en forma alternativa, se puede utilizar la carnitina como un sustituto parcial para glucosa. La carnitina respectiva y las concentraciones de glucosa se pueden variar libremente, con la condición de que se obtenga un efecto satisfactorio en términos de los usos contemplados para la presente invención. Los ejemplos de combinaciones con glucosa son 4.0% de glucosa - 0.25% de carnitina; 1.0% de glucosa - 0.5% de carnitina; 0.5% de glucosa - 1.0% de carnitina; 0.25% de glucosa - 4% de carnitina. Se prefiere la combinación de 0.5% de glucosa -1.0% de carnitina. Otras posibles modalidades de la invención consisten de una combinación de carnitina como un agente osmótico con otros agentes osmóticos conocidos; por ejemplo, las combinaciones preferidas son aquellas con aminoácidos, tales como las formulaciones ya presentes en el mercado, o con dípéptidos y/o polipéptidos de las patentes antes mencionadas. Una modalidad particularmente ventajosa es el uso de carnitina en bolsas gemelas descritas en la patente DE 19748290, la cual utiliza solución reguladora de bicarbonatos. También es útil incrementar la dosis de carnítina, en particular L-carnitina, en las soluciones descritas en WO 9907419 hasta una concentración que sea efectiva como un agente osmótico. En otra posible modalidad, el agente osmótico de conformidad con la presente invención se utiliza en combinación con los agentes osmóticos descritos en la patente E.U.A. 5827820, presentada a nombre de Baxter International Inc. También se contempla en uso del agente osmótico de conformidad con la presente invención en combinación con agentes osmóticos de peso molecular alto, tales como, por ejemplo, aquellos descritos en las referencias antes citadas, y particularmente con icodextrina. En una modalidad particular de la presente invención, se agrega un agente tensioactivo utilizado normalmente en este campo a la solución para diálisis peritoneal. Se hace mención específica a palmitoil L-carnitina. Un objetivo específico de la presente invención consiste en soluciones para uso médico caracterizadas porque el agente osmótico es L-carnitina y/o sus derivados de alcanoilo, en los cuales el alcanoilo es un residuo alifático de cadena recta o ramificado que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Un objetivo particular de la presente invención consiste de soluciones para diálisis peritoneal. En cuanto a los aspectos que pertenecen a la capacidad de aplicación industrial, las soluciones que son los objetivos de la presente invención serán contenidos en contenedores apropiados para diálisis peritoneal, por lo general bolsas elaboradas a partir de material apropiado compatible con el uso médico. Los contenedores para diálisis peritoneal son conocidos por los expertos en el campo y no requieren ninguna descripción particular, refiriendo al lector a la literatura específica y al conocimiento general del campo técnico al cual pertenece la invención. Los ejemplos son bolsas con una sola cámara o con cámaras múltiples, por ejemplo una cámara doble, o bolsas separadas que contienen soluciones diferentes que serán mezcladas al momento de utilizar mediante equipo automático. Los Contenedores para diálisis peritoneal contienen una solución de conformidad con la presente invención y están cubiertas por una protección otorgada por la presente solicitud de patente. La invención descrita en el presente documento se describe a continuación con ayuda de pruebas experimentales que permiten la implementación de la modalidad preferida. Se entiende completamente que las modalidades equivalentes que quedan dentro del marco de la presente invención se pueden implementar por personas expertas en el campo, utilizando únicamente su conocimiento general, incluso por el método de ensayo y error, sin necesidad de una descripción adicional por parte de la presente invención.

Estudios de transporte in vi tro Se efectúa el transporte de fluido in vi tro utilizando tubos que consisten de membranas de celulosa semipermeables que contienen las diversas soluciones para diálisis diferentes. Se agregan soluciones reguladoras de pH con concentraciones escalares de carnitina (0.5, 1.0 y 1.5%) en solución reguladora de bicarbonatos (30 mM) y NaCl (100 mM) a pH 7.2. Se utiliza como referencia una solución de glucosa al 1.5%. La composición de la solución reguladora es la siguiente: sodio 134 mmoles/1, calcio 1.75 mmoles/1, magnesio 0.5 mmoles/1. Las soluciones que contienen glucosa se regularon a pH 5.5 con 35 mmoles/1 de L-lactato. Las soluciones que contienen carnitina se regularon respecto a la glucosa a pH 7.0-7.6 con 34 mmoles/1 de bicarbonato. Se colocan 10 ml de las diversas soluciones para diálisis en los tubos y los tubos se suspenden en un cilindro graduado de 1 litro lleno con solución de NaCl al 0.9%. El baño salino se recícla a una velocidad de 500 ml/minuto con flujo directo a través del eje principal del tubo de diálisis utilizando una bomba para infusión. La cantidad de fluido recuperado . dentro del tubo se determina en forma gravimétrica después de retirar el fluido que se adhiere a las paredes de la membrana con una hoja de papel absorbente. Después se pone el tubo de regreso al interior del cilindro y se somete a mediciones de peso sucesivas a 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 y 360 minutos. El cuadro 1 da los incrementos en peso del fluido recuperado a partir de la solución de diálisis en el transcurso del tiempo.

CUADRO 1 Transporte de fluido inducido por 10 ml de fluido que contiene concentraciones diferentes de carnitina o glucosa Los valores son las medias (n=3) ± S.D. de 3 experimentos diferentes. El peso del tubo de diálisis se incrementa en forma progresiva con el tiempo como una función de las concentraciones diferentes de carnitina. Se llega a la meseta para todas las concentraciones evaluadas a los 240 minutos. La tendencias las muestras que contienen 1.5% de glucosa es comparable con la de las muestras que contienen 1.5% de carnitina.

Experimentos in vivo Se efectúa el experimento de diálisis peritoneal en ratas Sprague-Dawley machos que pesan 500-600 g (Charles River) mantenidas en una dieta estándar con agua sin restricción. Los animales se anestesian con una inyección intraperitoneal de inactina (100 mg/kg) y se colocan en una tabla para operaciones a temperatura controlada. Los animales se someten a traqueostomía para canular la vena yugular izquierda con un tubo de silicón médico PE50. Treinta minutos después de la administración del anestésico, se infunde a los animales con una solución salina a una velocidad de 2.3 ml/h a través de todo el periodo del experimento. La solución para diálisis (15 ml) , después de calentarla previamente a 37°C, se inocula en la cavidad peritoneal con una cánula con aguja de teflón # 15 1 hora después de la administración del anestésico. Se determina la cantidad de fluido inyectado pesando la jeringa antes y después de la inyección del fluido, utilizando una balanza electrónica. Al fina de cada periodo de análisis (2, 4 y 6 horas) , se hacen incisiones en el abdomen de la rata con un instrumento acusector y se aspira todo el fluido presente en el peritoneo con una jeringa de 1 ml . Después de retirar el fluido de la superficie, se levantan los intestinos cuidadosamente desde la cavidad abdominal para recolectar el fluido residual remanente en la pared dorsal. El fluido recuperado se coloca en un vaso de precipitados y se pesa. El cambio en peso comparado con el tiempo 0 representa la cantidad de fluido recuperado proveniente de la solución peritoneal inyectada. Se conducen una serie de experimentos in vivo de conformidad con el modelo experimental antes descrito para evaluar la capacidad de transporte de los diversos fluidos para diálisis que contienen carnitina. Los datos que se refieren el peso inicial y final del fluido recuperado a partir del peritoneo de los animales en los diferentes análisis se utilizaron para calcular el porcentaje de incremento en volumen en cada animal. El cuadro 2 da los datos para un experimento en el cual se utiliza glucosa a concentraciones diferentes (1.5, 2.5 y 4.25%) como el fluido para diálisis. Estas soluciones hiperosmolares constituyen los datos de control debido a que éstos son los comúnmente utilizados en la práctica clínica.

CUADRO 2 Porcentaje de cambios en volumen de fluido recuperado de ratas sometidas a diálisis peritoneal con 15 ml de solución que contiene concentraciones diferentes de glucosa % de % de % de Soluciones incremento en incremento en incremento en volumen (2h) volumen (4h) volumen (6h) Glucosa 1.5% 21.1±1.5 21.5±1.9 21.7±1.6 Glucosa 2.5% 35.2±1.4 35.9±1.3 36.8±1.5 Glucosa 4.25% 59.8+1.6 60.5±1.7 59.1±1.6 Los resultados se expresan como las medias (n=3) ± S.D.

La glucosa a todas las concentraciones utilizadas ocasiona un incremento en el volumen de fluido intraperitoneal que se completa en las primeras 2 horas. De hecho, a las 4 y 6 horas el volumen de fluido en el peritoneo permanece constante .

Se efectúa el mismo experimento utilizando concentraciones escalares de carnitina. Los resultados se dan en el cuadro 3.

CUADRO 3 Porcentaje de cambios en volumen de fluido recuperado de ratas sometidas a diálisis peritoneal con 15 ml de solución que contiene concentraciones diferentes de carnitina % de % de % de Soluciones incremento en incremento en incremento en volumen (2h) volumen (4h) volumen (6h) Carnitina 25.8±1.3 22.5±1.6 25.311.4 1.5% Carnitina 38.1+1.4 37.3±1.4 35.811.6 2.5% Carnitina 61.5±1.5 64.L+1. 62.3+1.9 4.25% Los resultados se expresan como la media (n=3) ± S.D. La carnitina, también, demuestra ser un agente osmótico adecuado, por lo menos tan bueno como la glucosa. El porcentaje de incremento en el volumen de fluido intraperitoneal es ligeramente mayor que el producido por la glucosa. La recuperación de fluido por la solución que contiene carnitina también es rápida en este caso y llega a una actividad máxima dentro de 2 horas, sin producir incrementos adicionales en el volumen en los últimos tiempos de observación (4, 6 horas) . Después de confirmar la actividad de carnitina como un agente osmótico para diálisis peritoneal in vivo, se efectúa una seria de experimentos utilizando carnitina en mezclas con glucosa o aminoácidos (aa) , manteniendo el porcentaje total de osmolitos igual a 1.5%. Los resultados se dan resumidos en el cuadro 4. Por otro lado, el cuadro 5, da la composición de los aminoácidos utilizados. La composición de la solución de aminoácidos es la composición óptima para reducir el mínimo la acidosis metabólica que podría presentarse cuando se utilizan tales soluciones.

CUADRO 4 Porcentaje de cambios en volumen de fluido recuperado de ratas sometidas a diálisis peritoneal con 15 ml de solución que contiene mezclas diferentes de carnitina, glucosa y aminoácidos (aa) % de % de % de Soluciones incremento en incremento en incremento en volumen (2h) volumen (4h) volumen (6h) Carnitina 1.5% 25.8+1.3 22.5+1.6 25.311.4 Glucosa 1.5% 21.1+1.5 21.5+1.9 21.7+1.6 Car+Glu 1.0+0.55 25.6+1.6 28.4+1.6 27.6+1.5 Car+aa 0.5+1.0% 24.6+1.2 26.411.3 25.3+1.2 Car+aa 0.8+0.7% 23.1±1.5 24.5+1.4 26.0+1.5 Car+aa 1.0+0.5% 25.9+1.5 28.4+1.5 33.8+1.4 Los resultados se expresan como la media (n=3) ± S.D. La recuperación de fluido en las primeras 2 horas es comparable para todas las soluciones evaluadas y varía desde 21.7 hasta 25.9%. Además, este incremento permanece constante en los últimos tiempos de observación (4 y 6 horas) para todas las soluciones, excepto por una tendencia hacia un incremento con respecto al tiempo en el caso de la solución que contiene Car+aa (1.0+0.5%) .

CUADRO 5 Composición de la solución que contiene aminoácidos Aminoácidos Concentración (mg%) Leucina 74-112 Valina 100-151 Treonina 47-71 Isoleucina 61-92 Usina • HCl 55-83 Histidina 52-78 Metionina 32-48 Fenilalanina 42-62 Triptofano 20-30 Alanina 68-103 Prolina 43-65 Arginina 60-1 13 Glicina 36-55 Serina 48-72 Tirosina 20-35 Aspartato 55-83 Glutamato 55-83 Fenilalanina/tirosina 1.3-3.0 Ácidos generadores/neutralizantes 1-2.2 Esencia/total 0.4-0.7 Los siguientes ejemplos ilustran también la invención.

EJEMPLO 1 Solución para diálisis peritoneal Sodio 134.0 mmol/l Calcio 1.75 mmol/l Magnesio 0.5 mmol/l Cloruro 103.5 mmol/l Bicarbonato 34.0 mmol/l L-carnitina 1.5 % EJEMPLO 2 Solución para diálisis peritoneal Sodio 134.0 mmol/l Calcio 1.75 mmol/l Magnesio 0.5 mmol/l Cloruro 103.5 mmol/l Bicarbonato 34.0 mraol/1 L-carnitina 2.5 % EJEMPLO 3 Solución para diálisis peritoneal Sodio 134.0 mmol/l Calcio 1.75 mmol/l Magnesio 0.5 mmol/l Cloruro 103.5 mmol/l Bicarbonato 34.0 mmol/l L-carnitina 4.25 % EJEMPLO 4 Solución para diálisis peritoneal Sodio 10 134.0 mmol/l Calcio 1.75 mmol/1 Magnesio 0.5 mmol/l Cloruro 103.5 mmol/l Lactato 35.0 mmol/l L-carnitina 1.0 % Glucosa 0.5 Q, *o EJEMPLO 5 Solución para diálisis peritoneal Sodio 134.0 mmol/1 Calcio 1.75 mmol/l Magnesio 0.5 mmol/l Cloruro 103.5 mmol/l Bicarbonato 34.0 mmol/l 20 L-carnitina 1.0 % Mezcla de aminoácidos como la que se indica en el cuadro 5 0.5% EJEMPLO 6 Solución para diálisis peritoneal en bolsas gemelas Bolsa 1 Sodio 193.0 mmol/l Calcio 1.75 mmol/l Magnesio 0.5 mmol/l Cloruro 103.5 mmol/l Lactato 35.0 % Glucosa 0.5-4.0 % Bolsa 2 Bicarbonato 34.0 mmol/l L-carnitina 4.0-0.5 % EJEMPLO 7 Solución para diálisis peritoneal Sodio 134.0 mmol/l Potasio 2.0 mmol/l Calcio 1.75 mmol/l Magnesio 0.5 mmol/l Cloruro 105.5 mmol/l Bicarbonato 34.0 mmol/l L-carnitina 1.5- % 4.25 EJEMPLO 7 Solución para diálisis peritoneal Sodio 134.0 mmol/l Potasio 2.0 mmol/l Calcio 1.75 mmol/l Magnesio 0.5 mmol/l Cloruro 105.5 mmol/l Lactato 35.0 mmol/l L-carnitina 0.5-4.0 % Glucosa 4.0-0.5 % Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- El uso de 0.5% p/v aproximadamente hasta aproximadamente 10% p/v de L-carnitina y/o sus derivados de alcanoilo, caracterizado porque el alcanoilo es un grupo alifático de cadena recta o ramificada, que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, como un agente osmótico en soluciones para uso médico.
2.- El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho agente osmótico es L-carnitina.
3.- El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho agente osmótico es acetil L-carnitina.
4.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque dicho agente osmótico es una combinación de L-carnitina y por lo menos uno de sus derivados de alcanoilo.
5.- El uso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque dicho derivado de alcanoilo es acetil L-carnitina.
6.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, caracterizado porque por lo menos se combina algún otro agente osmótico en solución para uso médico.
7. - El uso como se reclama en la reivindicación 6, caracterizado porque dicho agente osmótico es glucosa.
8.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dicha solución para uso médico se utiliza para diálisis peritoneal.
9.- Una solución para uso médico caracterizada porque el agente osmótico es L-carnitina, y/o uno o más de sus derivados de alcanoilo de L-carnitina, en el cual el alcanoilo es un grupo alifático de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, opcionalmente en forma de una sal con un ácido farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de 0.5% p/v aproximadamente hasta aproximadamente 10% p/v.
10.- Una solución para _diálisis peritoneal caracterizada porque el agente osmótico es L-carnitina, y/o uno o más derivados alcanoilo de L-carnitina, en el cual el alcanoilo es un grupo alifático de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, opcionalmente en forma de una sal con un ácido farmacéuticamente aceptable, en una cantidad de 0.5% p/v aproximadamente hasta aproximadamente 10% p/v .
11.- La solución de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el agente osmótico es L-carnitina en combinación con por lo menos uno de sus derivados de alcanoilo, en el cual el alcanoilo es un grupo alifático de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, opcionalmente en forma de una sal con un ácido farmacéuticamente aceptable.
12.- La solución de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque dicho derivado de alcanoilo es acetil L-carnitina, opcionalmente en forma de una sal con un ácido farmacéuticamente aceptable.
13.- La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-12, caracterizada porque dicha sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de fumarato, aspartato, citrato y maleato.
14.- La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en forma de un concentrado.
15.- La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-13, caracterizada porque dicho agente osmótico es L-carnitina a una concentración de 1.5„ p/v.
16.- La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-14, caracterizada porque dicho agente osmótico consiste de una combinación de L-carnitina y otro agente osmótico.
17.- La solución para diálisis peritoneal, caracterizada porque el agente osmótico es L-carnitina a concentraciones que varían desde aproximadamente 0.7 hasta aproximadamente 7% p/v.
18.- La solución para diálisis peritoneal, caracterizada porque el agente osmótico es L-carnitina a concentraciones que varían desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5% p/v.
19.- La solución para diálisis peritoneal, caracterizada porque el agente osmótico es L-carnitina a una concentración de aproximadamente 1.5% p/v.
20.- La solución para diálisis peritoneal, caracterizada porque el agente osmótico es L-carnitina a una concentración de aproximadamente 2.5% p/v.
21.- La solución para diálisis peritoneal, caracterizada porque el agente osmótico es L-carnítina a una concentración de aproximadamente 4.25% p/v.
22.- La solución para diálisis peritoneal, caracterizada porque el agente osmótico es una combinación de L-carnitina a una concentración de 1.0% p/v y glucosa a una concentración de 0.5% p/v.
23.- La solución para diálisis peritoneal, caracterizada porque el agente osmótico es una combinación de L-carnitina a una concentración de 0.5% p/v y una mezcla de aminoácidos a una concentración de 1.0% p/v.
24.- La solución para diálisis peritoneal, caracterizada porque el agente osmótico es una combinación de L-carnitina a una concentración de 0.8% p/v y una mezcla de aminoácidos a una concentración de 0.7% p/v.
25.- La solución para diálisis peritoneal, caracterizada porque el agente osmótico es una combinación de L-carnitina a una concentración de 1.0% p/v y una mezcla de aminoácidos a una concentración de 0.5% p/v.
26.- La solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 24-25, caracterizada porque la mezcla aminoácido tiene la siguiente composición. Aminoácidos Concentración (mg%) Leucina 74-112 Valina 100-151 Treonina 47-71 Isoleucina 61-92 Lisina • HCl 55-83 Histidina 52-78 Metionina 32-48 Fenilalanina 42-62 Triptofano 20-30 Alanina 68-103 Prolina 43-65 Arginina 60-113 Glicina 36-55 Serina 48-72 Tirosina 20-35 Aspartato 55-83 Glutamato 55-83 Fenilalanina/tirosina 1.3-3.0 cidos generadores/neutralizantes 1-2.2 Esencia/total 0.4-0.7
27.- La solución para diálisis peritoneal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene palmitoil L-carnitina como un agente tensioactivo.
28.- El contenedor para diálisis peritoneal, caracterizado porque contiene una solución de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.