PL213131B1

PL213131B1 - Zastosowanie roztworu srodka osmotycznego i roztwór do dializy otrzewnowej

Info

Publication number: PL213131B1
Application number: PL354414A
Authority: PL
Inventors: Arduino Arduini
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1999-10-11
Filing date: 1999-10-11
Publication date: 2013-01-31
Also published as: US7932291B2; CZ303870B6; SI1220670T1; KR100642731B1; MXPA02003635A; JP2003511413A; CA2386826A1; CZ20021063A3; DK1220670T3; EP1220670A1; SK4432002A3; HK1046090A1; DE69932860D1; WO2001026649A1; AU1073400A; HUP0203441A3; EP1220670B1; US20050085542A1; JP4638106B2; SK288072B6

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie roztworu środka osmotycznego i roztwór do dializy otrzewnowej. Wynalazek dotyczy zatosowania L-karnityny i jej pochodnych alkanoiIowych, ewentualnie w postaci soli akceptowanej pod względem farmaceutycznym, jako środek osmotyczny w roztworach do użytku medycznego, szczególnie w dializie otrzewnowej.

Pacjenci cierpiący na chorobę nerek w końcowym stadium (lub ESRD) muszą albo przejść terapię dializacyjną albo poddać się przeszczepowi nerki. Obie interwencje terapeutyczne są niezwykle trudne, zarówno co się tyczy jakości życia pacjenta, jak i pod względem kosztów społecznych. Aby zapoznać się z terapią dializacyjną patrz, na przykład, Pastan S. and Bailey J. w New England Journal of Medecine, 14 maja 1998, str. 1428-1436.

Terapia dialityczna obejmuje dwa typy leczenia, a mianowicie dializę otrzewnową i hemodializę. Istnieją podstawowe różnice między dwoma typami dializy, takie jak w przypadku hemodializy koszty terapii, potrzeba istnienia w przypadku hemodializy koszty terapii, potrzeba istnienia specjalistycznych oddziałów z kosztownym sprzętem i wykwalifikowanym personelem oraz jakość życia pacjenta. Dializa otrzewnowa natomiast przynosi większą korzyść z powodu łatwości wykonania, może ja przeprowadzić sam pacjent w ramach samoleczenia. We Włoszech na przykład, 15% dializowanych pacjentów stosuje dializę otrzewnowa, tyle samo praktycznie co w USA (16%), natomiast procent pacjentów stosujących dializę otrzewnową jest wyższy w Kanadzie (38%) i Zjednoczonym Królestwie (52%), a w Meksyku dochodzi do 90%. Przyczynę różnic we wskaźnikach można przypisać również niższym kosztom dializy otrzewnowej w porównaniu z kosztami hemodializy. Do ponoszenia tych kosztów nie wszystkie krajowe systemy zdrowotne są przygotowane. Nie powinniśmy jednakże nie zauważać faktu, że dializa otrzewnowa umożliwia pacjentowi prowadzenie mniej ograniczającego stylu życia, ponieważ jej sesje można planować z pewnym stopniem autonomii w trakcie normalnego funkcjonowania pacjenta. Ponadto automatyczne urządzenia umożliwiają dializę również w czasie godzin nocnych.

Pomimo tego wybór między dwoma typami dializy nie jest łatwy, na przykład, dializa otrzewnowa wskazana jest dla pacjentów z niewydolnością serca lub niestabilną dusznicą bolesną, pacjentów którzy nie mogą znosić zmian przepływu krwi i/lub ciśnienia tętniczego, które towarzyszą sesji hemodializy (patrz odniesienie cytowane powyżej).

Można postulować sekwencję terapeutyczną dla pacjentów w ESRD, którzy rozpoczynają dializą otrzewnową, następnie poddawani są hemodializie i w końcu osiągają stadium, w którym potrzebny jest przeszczep nerki.

Dializa otrzewnowa nie jest pozbawiona wad i działań niepożądanych. Te strony ujemne można ująć w dwie różne kategorie, nawet jeśli są one powiązane, są to mianowicie kliniczne działania niepożądane i problemy techniczne. Celem wynalazku jest zaradzenie tym wadom i działaniom niepożądanym.

W trakcie typowego przeprowadzania sesji dializy otrzewnowej cewnik z tworzywa sztucznego wszczepia się w jamę otrzewnej i umiejscawia w tkankach podskórnych. Roztwór dializacyjny zawiera fizjologiczne ilości sodu, wapnia, magnezu, kompatybilny fizjologiczne bufor i nietoksyczny środek osmotyczny, takiego rodzaju, aby roztwór miał ciśnienie osmotyczne podwyższone ponad normę w porównaniu z osoczem krwi. Roztwór wlewa się przez cewnik do jamy otrzewnej, gdzie następnie pozostaje on przez kilka godzin. W tym czasie błona otrzewnej wymienia substancje rozpuszczone przez dyfuzję w taki sposób, aby uzyskać zastąpienie świeżym płynem. Ponieważ w ciągu pierwszych kilku lat dializowania czynność nerek maleje, z biegiem czasu dawka płynu dializacyjnego do wymiany zwiększa się.

Zapalenie otrzewnej jest poważnym powikłaniem, pojawiającym się najczęściej. Inne typy powikłań to ubytki aminokwasów i albuminy, niemieszalność roztworu dializacyjnego, skutki objętościowe w jamie otrzewnej, następstwa metaboliczne, objawy oddziałujące na przewód pokarmowy, zmniejszony apetyt i inne (patrz CM. Mion, R. i Gokal i N.P. Mallick, Lancet, 1999; 353; 823-28).

Jednym z najpilniejszych problemów w dziedzinie dializy otrzewnowej jest wybór odpowiedniego środka osmotycznego.

Niezbędne warunki, jakie musi spełnić idealny roztwór do dializy otrzewnowej obejmują:

- spełnienie wymagania żywieniowego i zapobieganie szkodliwym metabolicznym działaniom ubocznym,

- zapewnienie minimalnej absorpcji środka osmotycznego, który w każdym przypadku musi być nietoksyczny,

PL 213 131 B1

- zdolność do przeciwdziałania kwasicy i fizjologiczne pH,

- poza względami dotyczącymi implikacji technicznych, takimi jak apyrogenność, brak metali i pozostałości materiałów syntetycznych, roztwór musi również hamować rozwój bakterii i grzybów, nie może szkodzić ochronie immunologicznej i musi być obojętny w stosunku do błony otrzewnej.

Typowy roztwór do dializy otrzewnowej zawiera glukozę o różnych stężeniach jako środek osmotyczny i różne ilości mleczanu (który zastąpił octan z powodu problemów z nietolerancją ze strony pacjenta), sodu, potasu i wapnia. Starając się rozwiązać problem sterylizacji i stabilizacji roztworu badano również układy buforowe.

Co się tyczy aspektu sterylizacji, jest to krytyczny problem techniczny. Faktycznie sterylizacja cieplna, stosowana zwykle w dziedzinie roztworów do użytku medycznego, powoduje rozkład glukozy, z wynikającym z tego wytwarzaniem toksycznych pochodnych wtórnych, takich jak aldehydy i 5-hydroksymetylofurfural. Tradycyjnie sterylizację cieplną roztworu zawierającego glukozę (również podawaną jako destroza) przeprowadza się przy pH między 5 i 5,5, dokładnie w celu uniknięcia karmelizacji glukozy. Kwaśne pH jest źródłem kolejnych problemów pacjenta stosującego roztwory, takich jak na przykład, ból brzuszny i stwardnienie błony otrzewnej powodujące zmniejszone usuwania rozpuszczonych substancji (Schmidt i in., Arch Int. Med., 141; 1265-1266, 1981).

Celem wynalazku jest również zapewnienie rozwiązania złożonych problemów związanych ze stosowaniem glukozy jako środka osmotycznego w roztworach do dializy otrzewnowej.

Glukozę stosuje się szeroko z powodu jej dużej dostępności na rynku i niskiej ceny. Jest to substancja stosunkowo bezpieczna, lecz jej stosowanie przy wysokich stężeniach i szybka absorpcja prowadzą do krótkich czasów ultrafiltracji i powikłań metabolicznych, takich jak nadmierne stężenie insuliny we krwi, hiperlipidemia i wzrost wagi. Ponadto podwyższone ponad normę ciśnienie osmotyczne i małe pH mogą niszczyć mezotelium i makrofagi. Poza tym potencjalna glikozylacja zrębowych protein prowadzi do dalszego uszkadzania otrzewnej. Poinformowano również o hamowaniu fagocytozy, działania bakteriobójczego i syntezy LTB4 w obwodowych krwinkach białych obojętnochłonnych. W ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD), w której czas zabiegu może wynosić 6 godzin lub dłużej, stężenia glukozy są bardzo duże w celu umożliwienia utrzymania zdolności ultrafiltracji. Aby zapoznać się ze zgodnością biologiczną roztworów do dializy otrzewnowej patrz C.J. Holmes w Peritoneal Dialysis International, Tom 13, str. 88-94, 1993.

W celu przezwyciężenia problemów wynikających ze stosowania w dializie otrzewnowej glukozy jako środka osmotycznego, stan techniki ukierunkowuje specjalistów w tej dziedzinie na dwa różne typy rozwiązań:

1) stosowanie środków osmotycznych o małej masie cząsteczkowej zdolnych do wytrzymania ultrafiltracji przy minimalnych skutkach metabolicznych, bez jednakże zmiany profilu ultrafiltracji,

2) stosowanie środków osmotycznych o dużej masie cząsteczkowej z zamiarem działania na oba czynniki. Do dnia dzisiejszego spośród różnych zaproponowanych środków o małej masie cząsteczkowej jedynie glicerol i mieszaniny aminokwasów wydawałyby się interesujące z pewnych względów klinicznych. We Włoszech, na przykład, Baxter sprzedaje 1,1% roztwór wieloaminokwasu pod nazwą handlową Nutrineal® PD2 i PD4.

Stosowanie tych zaproponowanych alternatyw glukozy nie jest pozbawione problemów. Inne sacharydy wywołują skutki metaboliczne, na przykład, fruktoza wywołuje nadmiar trójglicerydów we krwi i podwyższone ponad normę ciśnienie osmotyczne, orbit podwyższone ponad normę ciśnienie osmotyczne i akumulację, melanowo-ksylitolową kwasicę i podwyższone ponad normę ciśnienie osmotyczne; glicerol jest dobrze tolerowany, lecz zdolność ultrafiltracji jest krótkotrwała i również on powoduje podwyższone ponad normę ciśnienie osmotyczne, chociaż poinformowano również o szkodliwym działaniu ubocznym na fagocyty (de Fijter CWH i in., Postępy w ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej, Toronto, Peritoneal Dialysis Publication, 1991, 154-7). Aminokwasy, chociaż użyteczne u niedożywionych pacjentów, powodują kwasicę i wzrost obciążenia azotem, co jest przeciwwskazane u pacjentów mocznicowych. Natomiast środki osmotyczne o dużej masie cząsteczkowej mają cały szereg własnych wad, takich jak możliwa immunogenność w przypadku peptydów, absorpcja, krwawienie wewnątrzotrzewne (wykazane u szczurów) i ultrafiltracja w przypadku dekstranów (MW 60-200 kDa), niestabilność sercowo-naczyniowa, uszkodzenie otrzewnowe i krwotok w przypadku polianionów i kationów (MW 40-90 kDa), przedłużony okres półtrwania, immunogenność, zdolność do wywoływania alergii i duża lepkość roztworu w przypadku żelatyn (MW 20-390 kDa) i zatrzymywanie maltozy w przypadku polimerów glukozowych.

PL 213 131 B1

Niestety szkodliwe działania uboczne roztworów do dializy otrzewnowej nie wiążą się jedynie z wybranym środkiem osmotycznym, lecz również z innymi składnikami roztworów. Mleczan, na przykład, połączony z małym pH roztworu, który jest niezbędny w celu umożliwienia przeprowadzenia sterylizacji, likwiduje różne funkcjonalne działania leukocytów obwodowych i otrzewnych oraz hamuje wytwarzanie IL-6 i TNFa przez komórki jednojądrowe.

W 1990 roku analizując środki osmotyczne Gokal doszedł do wniosku, że w tym czasie nie było środka osmotycznego zdolnego do zastąpienia glukozy (Coles GA, Davies M, Williams JD (eds); CAPD: Obrona żywiciela, żywienie i ultrafiltracja. Contrib. Nephrol., Basel, Karger, 1990, tom 85, str. 126-133.

Są czynione ogromne starania w celu znalezienia alternatywnego do glukozy środka osmotycznego spełniającego lub prawie spełniającego konieczne warunki „idealnego” roztworu. Wśród licznych opisów patentowych powinien być zacytowany patent JP 11071286 zgłoszony w imieniu Terumo Corp., który przedstawia roztwór, w którym środek osmotyczny to mieszanina glukozy i maltozy w stosunku molowym 1:0,05-5 i z ciśnieniem osmotycznym 280-600 mOsm/kg, przy pH 6,0-7,5, o lepszych własnościach usuwania wody i zmniejszonej absorpcji glukozy. Dla otyłych pacjentów cukrzycowych ta sama firma dostarcza złożony środek osmotyczny sporządzony z kwasu N-acetyloaminowego (L-aminokwas), N-acetylo-D-glukozoaminy, kwasu glukuronowego/lub kwasu askorbinowego (patent JP 11071273). Mieszaniny sacharydów z sześciowartościowymi alkoholami alicyklicznymi, kwasem heksanowym i kwasem cukrowym przedstawiono w patencie JP 11049671, zgłoszonym w imieniu Baxter Int. Inc., zgłoszenie patentowe WO 99/01144, zgłoszone przez Allied Therapeutics Ltd., przedstawia syntetyczne uwodornione di- i trisacharydy. Patent MX 9601855 zgłoszony przez Trevino stosuje dekstran 60. Ponownie Baxter w patencie JP 10094598 zaproponował nieredukujące oligosacharydy lub polisacharydy zawierające od 3 do 12 reszt. W zgłoszeniu patentowym WO 98/01141 zgłoszonym przez Bieffe Medital SpA przedstawia się stosowanie glukozo-aminoglikanów pozbawionych działania przeciwkrzepliwego lub krwotocznego. Patenty Stan. Zjedn. Ameryki US 5629025, US 5589197 i US 5631025 zgłoszone w imieniu Baxter International Inc. przedstawiają roztwory do dializy otrzewnowej o małej zawartości sodu, dla których przewiduje się jako środki osmotyczne substancje zawierające przynajmniej jeden aminokwas lub polipeptyd lub poliglukozę. Uniwersytet Missouri dostarcza chemicznie usieciowaną żelatynę jako środek osmotyczny w celu częściowego lub całkowitego zastąpienia glukozy (US 4604379). Hydrolizaty skrobi są przedstawione w US 5837060 zgłoszonym w imieniu Roquette Freres. Patent JP 7323084 zgłoszony przez Morishita Roussel KK i Ajinomoto Co. Inc. przedstawia stosowanie trehalozy w celu wytworzenia obojętnych roztworów z zamiarem zastąpienia glukozy. Patrz również patent Stan. Zjedn. Ameryki US 4761237.

Badając bardziej szczegółowo środki osmotyczne o małej masie cząsteczkowej, których dotyczy niniejszy wynalazek, stan techniki dostarcza danych nakierowanych na stosowanie aminokwasów lub krótkich peptydów korzystnych z punktu widzenia nośnika pokarmowego dla niedożywionych pacjentów. Baxter International Inc., zgodnie z jego patentem Stan. Zjedn. Ameryki US 5776503, dostarcza mieszaninę aminokwasów, która jest bardzo złożona, lecz pomimo bardzo dużych kosztów, musi jednak być lepsza niż wiele zaproponowanych alternatywnych rozwiązań. Patent Stan. Zjedn. Ameryki US 5780438 zgłoszony w imieniu Giltech Limited przedstawia stabilny roztwór, w którym środek osmotyczny składa się z mieszaniny peptydów otrzymanych z proteolizy kazeiny lub protein serwatki. Patent Stan. Zjedn. Ameryki US 5869444 zgłoszony w imieniu Research Corporation Technologies obszernie analizuje rozwiązania alternatywne do glukozy i nakierowuje specjalistów w dziedzinie na środki osmotyczne o małej masie cząsteczkowej o charakterze aminokwasu. Jednakże, mimo, że umożliwiają one korzyści żywieniowe wspomniane wcześniej, wynalazcy podkreślają ich wadę w postaci wysokich kosztów i zwiększonego obciążenia azotem we krwi. Tak więc, w cytowanym opisie patentowym proponują oni stosowanie oligopeptydów (300-2000 Da) pochodzących z enzymatycznej hydrolizy wysokojakościowych protein, takich jak serwatka, które są korzystne zarówno z funkcjonalnego punktu widzenia dializy, jak i ze względów żywieniowych. W patencie tym jednakże dostrzega się potrzebę bardzo dokładnego i starannego przeprowadzania kontrolowanej hydrolizy i procesu rozdzielania, aby uniknąć ryzyka związanego ze składnikami o dużej masie cząsteczkowej, potencjalnymi antygenami lub alergenami. Spośród źródeł protein wymienia się kolagen, stosowanie którego jednakże jest dzisiaj kwestionowane z powodu problemów zanieczyszczenia prionami (BSE, choroba owiec spowodowana prionami), proteiny mleka, lecz nie kazeinę i inne. Wynalazcy dostrzegają szereg trudności w zapewnieniu jakości procesu hydrolizy.

Co się tyczy innych aspektów dializy otrzewnowej cytuje się DE 19748290, WO 991762, JP 10330270, WO 98/52599, WO 98/50060, CA 2219822, WO 99/17762 i US 5827820.

PL 213 131 B1

Nieoczekiwanie stwierdzono, że L-karnityna lub alternatywnie jedna z jej niższych pochodnych alkanoilowych lub L-karnityna w połączeniu z jej niższymi pochodnymi alkanoilowymi, jest użyteczna jako środek osmotyczny w wytwarzaniu roztworów do dializy otrzewnowej i generalnie jako środek osmotyczny do roztworów do użytku medycznego.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie roztworu środka osmotycznego stanowiącego od 1,5% w/v do 10% w/v L-karnityny i/lub jej pochodnych alkanoilowych, w których alkanoil jest prostą lub rozgałęzioną grupą alifatyczną o 2-8 atomach węgla, ewentualnie w postaci soli dopuszczalnej farmaceutycznie do wytwarzania leku do dializy otrzewnowej.

Korzystne jest zastosowanie, w którym środkiem osmotycznym jest L-karnityna.

Korzystne jest zastosowanie, w którym środkiem osmotycznym jest L-karnityna acetylowa.

Korzystne jest zastosowanie, w którym środkiem osmotycznym jest połączenie L-karnityny i przynajmniej jednej z jej pochodnych alkanoilowych.

Korzystne jest zastosowanie, w którym pochodną alkanoilową jest L-karnityna acetylowa.

Korzystne jest zastosowanie, w którym roztwór środka osmotycznego do użytku medycznego zawiera jeszcze jeden inny środek osmotyczny.

Korzystne jest zastosowanie, w którym środkiem osmotycznym jest glukoza.

Korzystne jest zastosowanie, w którym roztwór do użytku medycznego stosuje się do dializy otrzewnowej.

Przedmiotem wynalazku jest roztwór do dializy otrzewnowej, charakteryzujący się tym, że jako środek osmotyczny zawiera L-karnitynę i/lub jedną lub więcej niż jedną pochodną alkanoilową L-karnityny, w których alkanoil jest prostą lub rozgałęzioną grupą alifatyczną z 2 do 8 atomami węgla, ewentualnie w postaci soli z kwasem akceptowanym pod względem farmaceutycznym, w ilości od 1,5% w/v do 10% w/w i glukozę o stężeniu od 0,25% w/v do 4% w/v.

Korzystnie roztwór, jako sól kwasu akceptowanego pod względem farmaceutycznym wybiera się z grupy składającej się z fumaranu, asparginianu, cytrynianu i maleinianu.

Korzystnie roztwór ma postać koncentratu.

Korzystnie roztwór, jako środek osmotyczny zawiera L-karnitynę o stężeniu 1,5% w/v.

Korzystnie roztwór, jako środek osmotyczny zawiera L-karnitynę o stężeniu zawartym w zakresie od 1,5% w/v do 7% w/v.

Korzystnie roztwór, jako środek osmotyczny zawiera L-karnitynę o stężeniu zawartym w zakresie od 1,5% w/v do 5% w/v.

Korzystnie roztwór, jako środek osmotyczny zawiera L-karnitynę o stężeniu 2,5% w/v.

Korzystnie roztwór, jako środek osmotyczny zawiera L-karnitynę o stężeniu 4,25% w/v.

Korzystnie roztwór, jako środek osmotyczny zawiera połączenie L-karnityny o stężeniu 1,5% w/v i glukozy o stężeniu 0,5% w/v.

Korzystnie roztwór, jako środek osmotyczny zawiera połączenie L-karnityny o stężeniu 1,5% w/v i mieszaniny aminokwasów o stężeniu od 0,5% w/v do 1,0% w/v.

Korzystnie roztwór, jako środek osmotyczny zawiera połączenie L-karnityny o stężeniu 1,5% w/v i mieszaniny aminokwasów o stężeniu 0,7% w/v.

Korzystnie roztwór, jako środek osmotyczny zawiera połączenie L-karnityny o stężeniu 1,5% w/v i mieszaniny aminokwasów o stężeniu 0,5% w/v.

Korzystnie roztwór zawiera mieszaninę aminokwasów o składzie:

Aminokwasy	Stężenie (mg %)
Leucyna	74-112
Walina	100-151
Treonina	47-71
Izoleucyna	61-92
Lizyna HCl	55-83
Histydyna	52-78
Metionina	32-48

PL 213 131 B1

Fenyloalanina	42-62
T ryptofan	20-30
Alanina	68-103
Prolina	43-65
Arginina	60-113
Glicyna	36-55
Seryna	48-72
Tyrozyna	20-35
Asparginian	55-83
Glutaminian	55-83
FenyIoalanina/Tyrozyna	1,3-3,0
Wytwarzające/zobojętniające kwasy	1-2,2
Podstawowe/Całkowite	0,4-0,7

Korzystnie roztwór zawiera L-karnitynę palmitoilową jako środek powierzchniowo czynny.

Wiadomo jest, że L-karnityna i jej niższe pochodne alkanoilowe mają różne zastosowania terapeutyczne.

Szczególnie patent Stan. Zjedn. Ameryki US 4327167 zgłoszony w imieniu obecnego zgłaszającego przedstawia stosowanie karnityn alkanoilowych zdefiniowanych powyżej w terapuetycznym sposobie leczenia pacjentów cierpiących na chroniczną mocznicę, poddawanych regularnej dializie. Opisane są również roztwory wielosolne do hemodializy zawierające karnitynę alkanoilową. Patent EP 0793962 zgłoszony w imieniu obecnego zgłaszającego przedstawia stosowanie L-karnityny propionylowej do wytwarzania leku użytecznego w selektywnym leczeniu chronicznej zamykającej miażdżycy tętnic (claudicatio intermittens). Patent IL 1155772 zgłoszony w imieniu obecnego zgłaszającego przedstawia stosowanie L-karnityny alkanoilowej w terapii zespołów anoksji mięśnia sercowego, niedokrwienia, arytmii i niewydolności serca. Patent Stan. Zjedn. Ameryki US 4255449 zgłoszony w imieniu obecnego zgłaszającego przedstawia stosowanie L-karnityny w leczeniu upośledzeń lipidemii. Zgłoszenie patentowe WO 99/06039 zgłoszone w imieniu obecnego zgłaszającego przedstawia stosowanie L-karnityny i jej pochodnych alkanoilowych w połączeniu z policosanolami w leczeniu upośledzeń lipidemii. Są liczne opisy połączeń L-karnityny i pochodnych alkanoilowych z innymi składnikami aktywnymi, tj. kwasem gamma-linolenowym (patrz WO 98/41113) do leczenia skutków ubocznych cukrzycy, szczególnie neuropatii obwodowej, i zapobiegania im.

Patent Stan. Zjedn. Ameryki US 4272549 przedstawia stosowanie określonych reżimów podawania L-karnityny połączonego doustnego i dożylnego w celu zwalczania syndromu podializowego u pacjentów mocznicowych poddawanych regularnemu leczeniu hemodializą.

Patent Stan. Zjedn. Ameryki US 4237167 przedstawia stosowanie określonych reżimów podawania L-karnityny acylowej połączonego doustnego i dożylnego w celu zwalczania syndromu podializowego u pacjentów mocznicowych poddawanych regularnemu leczeniu hemodializą.

Zgłoszenie patentowe WO 99/07419 zgłoszone w imieniu Gupta opisuje kompozycje do dializy zawierające skuteczną ilość przynajmniej jednej witaminy wybranej z grupy składającej się z kwasu foliowego, witaminy Be, tiaminy, witaminy B12 i ewentualnie witaminy C i/lub karnityny. Celem tych preparatów jest wyrównanie ubytku witamin, który ma miejsce w przypadku pacjentów poddawanych albo hemodializie albo dializie otrzewnowej. Skuteczne ilości podane są w opisie. W celu zapobieżenia niedoborom witamin i karnityny, w przypadku wolnej L-karnityny dla dializowanego pacjenta w czasie każdej sesji dializy określa się ilość mniejszą niż 50 pmol/l. Korzystne stężenia zawarte są w zakresie od 50 do 300 μmol/l. Tak więc, ilość L-karnityny obecna w roztworach przedstawionych przez Gupta jest mniejsza niż ilość konieczna, aby L-karnityna działała jako środek osmotyczny.

Korzyści stosowania L-karnityny lub jednej z jej pochodnych alkanoilowych zdefiniowanych powyżej są wielorakie. Zastąpienie glukozy przez L-karnitynę lub jedną z jej pochodnych alkanoilowych eliminuje szkodliwe działania uboczne przedstawione powyżej. Ponadto karnityny (oznaczające

PL 213 131 B1

L-karnitynę lub jej pochodne alkanoilowe zdefiniowane tutaj są kompatybilne z buforem wodorowęglanowym i dlatego zapobiegają wadom związanym z koniecznością stosowania roztworów przy pH mniejszym niż pH fizjologiczne, takie jak pH 5,0 lub 5,5, typowe dla roztworów glukozy.

Stosowanie karnityn, szczególnie L-karnityny, L-karnityny acetylowej i L-karnityny propionylowej, jest dodatkowo korzystne w porównaniu z innymi znanymi środkami osmotycznymi, ponieważ przy dawkach podanych poniżej karnityny są nietoksycznymi, dobrze tolerowanymi substancjami bez szkodliwych działań ubocznych. W przeciwieństwie do aminokwasów karnityny nie odgrywają żadnej roli w metabolizmie protein, a zatem nie wzmagają obciążenia azotem u pacjenta mocznicowego. Co się tyczy różnicy między środkami osmotycznymi o dużej masie cząsteczkowej korzyść jest bezpośrednia: karnityny są naturalnymi substancjami obecnymi w organizmach żywych, szczególnie ssakach, włączając człowieka. Z tego powodu eliminuje się ryzyko wprowadzenia do ciała substancji ksenobiotycznych.

Ponadto stosowanie karnityn jako środki osmotyczne dostarcza dializowanemu pacjentowi ilość L-karnityny konieczną dla wyrównania ubytku karnityny, który występuje w czasie sesji dializy. Aby zapoznać się z danymi dotyczącymi poziomów karnityny u pacjentów poddanych CAP, ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa, patrz Kidney Int. Styczeń 1996; 49 (1): 158-62 i Perit. Dial. Int. 1993; 13 Supl 2.

Następną korzyścią wynikającą z zastosowania wynalazku jest to, że karnityna stosowana jako środek osmotyczny nie tylko wyrównuje ubytki karnityny, lecz również może wywierać swe własne działanie terapeutyczne w szeregu chorób związanych z niewydolnością nerek, takich jak na przykład, choroby przedstawione w wyżej wymienionych opisach patentowych.

Szczegółowy opis wynalazku

Niższy alkanoil oznacza grupę acylową z od 2 do 8 atomami węgla, korzystnie od 2 do 6, taką jak grupa acetylowa, propionylowa, butyrylowa, izobutyrylowa, walerylowa, izowalerylowa, 2-metylobutyrylowa, 2,2-dimetylopropionylowa, heksanoilowa, heptanoilowa, oktanoilowa i wszystkie ich możliwe izomery.

Wynalazek przewiduje stosowanie karnityn jako soli wewnętrznej. Można zastosować, jeśli uważa się to za stosowne, jedną z jej soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym. Sól L-karnityny lub pochodna alkanoilowa L-karnityny akceptowana pod względem farmaceutycznym oznacza jakąkolwiek sól tej ostatniej z kwasem, który nie powoduje niepożądanych toksycznych lub ubocznych działań. Farmakologom i specjalistom w technice farmaceutycznej znane są dobrze te kwasy.

Przykłady soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym L-karnityny lub L-karnityn alkanoilowych, chociaż nie są to wyłącznie one, to chlorek, bromek, orotan, kwaśny asparginian, kwaśny cytrynian, kwaśny fosforan, fumaran i kwaśny fumaran, maleinian i kwaśny maleinian, kwaśny szczawian, kwaśny siarczan, glukozo-fosforan, winian i kwaśny winian. Korzystnymi solami są sole z fumaranem, asparginianem, cytrynianem i maleinianem.

Przedmiotem wynalazku są roztwory do dializy otrzewnowej, zarówno w postaci roztworów gotowych do użycia, jak i w postaci koncentratów do rozcieńczenia w momencie stosowania, zawierające środek osmotyczny.

Generalnie dozowanie, pozologia i tryb leczenia określi lekarz podstawowej opieki medycznej zgodnie ze swą wiedzą na temat danego przypadku chorobowego, stanu pacjenta i rozmiaru leczonej choroby.

W pierwszym korzystnym przykładzie wykonania wynalazku stosuje się L-karnitynę, sól wewnętrzną.

W drugim korzystnym przykładzie wykonania karnityna jest obecna w postaci soli z kwasem fumarowym. Sądzi się, że sól fumaranowa może być szczególnie korzystna w celu zaspokojenia zapotrzebowania energetycznego dializowanego pacjenta. Faktycznie fumaran jest substratem energetycznym, który jest użyteczny w leczeniu niedokrwienia organowego. Zgłaszający wykazał skuteczność fumaranu L-karnityny w leczeniu niedokrwienia organowego, szczególnie niedokrwiennej choroby serca, przedstawionej w zgłoszeniu patentowym 99RM0003328.

W trzecim korzystnym przykładzie wykonania wynalazku stosuje się połączenie L-karnityny i L-karnityny acetylowej. Połączenie to jest dodatkowo korzystne, ponieważ dostarcza pacjentowi dodatek L-karnityny acetylowej.

W opisie możliwych przykładów wykonania wynalazku karnityna oznacza L-karnitynę jako sól wewnętrzną lub sól z kwasem akceptowanym pod względem farmaceutycznym przedstawioną powyżej,

PL 213 131 B1 samą lub w połączeniu z jedną z jej pochodnych alkanoilowych jako sól wewnętrzna lub sól z kwasem akceptowanym pod względem farmaceutycznym przedstawioną powyżej lub jedną z jej pochodnych alkanoilowych jako sól wewnętrzną lub sól z kwasem akceptowanym pod względem farmaceutycznym.

W pierwszym aspekcie niniejszego wynalazku stosuje się karnitynę jako środek osmotyczny jako całkowity substytut dla glukozy.

Stężenia karnityny są dostateczne do tego, by działała ona jako środek osmotyczny i przewiduje się stężenia do wartości maksymalnych tolerowanych pod względem fizjologicznym. Wiadomo, że stężenie karnityny będzie takie, które zapewni zadawalające działanie w zastosowaniach przewidzianych w niniejszym wynalazku. Szczególnie uważa się za zadawalające takie, które można uważać za działanie lecznicze w kontekście dializy otrzewnowej.

O ile nie podano inaczej rozumie się, że stężenia są wyrażone w postaci masa/objętość (w/v).

Przykłady stężeń są w przybliżeniu 0,5 do w przybliżeniu 10%, korzystnie w przybliżeniu 0,7 do w przybliżeniu 7% i korzystniej w przybliżeniu 1 do 5%. W typowym przykładzie wykonania niniejszego wynalazku stężenia karnityny są stężeniami stosowanymi zwykle dla glukozy w preparatach handlowych, a mianowicie od 1,5 do 4,25%.

Rozumie się, że specjaliści w dziedzinie będą mogli określić skuteczne stężenia według typu stosowanego roztworu. Przykładami są stężenia zaczynające się od w przybliżeniu 0,5%.

Alternatywnie w razie potrzeby karnitynę można stosować jako częściowy substytut glukozy. Indywidualne stężenia karnityny i glukozy można swobodnie zmieniać, założywszy, że uzyska się zadawalające działanie, co się tyczy zastosowań przewidywanych dla niniejszego wynalazku. Przykładami połączeń z glukozą są: 4,0% glukoza - 0,25% karnityna; 1,0% glukoza - 0,5% karnityna, 0,5% glukoza -1,0% karnityna; 0,25% glukoza - 4,0% karnityna. Połączenie 0,5% glukoza - 1,0% karnityna jest korzystne.

Inne możliwe przykłady wykonania wynalazku stanowią połączenie karnityny jako środka osmotycznego z innymi znanymi środkami osmotycznymi. Na przykład, korzystnymi połączeniami są połączenia z aminokwasami, takimi jak preparaty obecne już na rynku lub dipeptydy i/lub polipeptydy z wyżej wspomnianych opisów patentowych. Szczególnie korzystnym przykładem wykonania jest zastosowanie karnityny w podwójnych torebkach przedstawione w opisie patentowym DE 19748290, który stosuje bufor wodorowęglanowy. Użyteczne jest również zwiększenie dawki karnityny, szczególnie L-karnityny, w roztworach przedstawionych w WO 99/07419 do stężenia, które jest skuteczne jako środek osmotyczny.

W innym możliwym przykładzie wykonania środek osmotyczny stosuje się w połączeniu ze środkami osmotycznymi przedstawionymi w patencie Stan. Zjedn. Ameryki US 5827820 zgłoszonym w imieniu Baxter International Inc.

Stosowanie środka osmotycznego przewiduje się również w połączeniu ze środkami osmotycznymi o dużej masie cząsteczkowej, takimi jak na przykład, środki przedstawione w wyżej wymienionej literaturze, a szczególnie z icodekstryną.

W szczególnym przykładzie wykonania niniejszego wynalazku do roztworu do dializy otrzewnowej dodaje się środek powierzchniowo czynny stosowany zwykle w tej dziedzinie. Szczególnie należy wspomnieć o L-karnitynie palmitoilowej.

Szczególnym przedmiotem niniejszego wynalazku są roztwory do użytku medycznego, charakteryzujące się tym, że środkiem osmotycznym jest L-karnityna i/lub jej pochodne alkanoilowe, w których alkanoil jest prostą lub rozgałęzioną resztą alifatyczną z od 2 do 8 atomami węgla, ewentualnie w postaci soli akceptowanych pod względem farmaceutycznym. Szczególnym przedmiotem niniejszego wynalazku są roztwory do dializy otrzewnowej.

Co się tyczy aspektów dotyczących stosowalności w przemyśle, roztwory, które są przedmiotem niniejszego wynalazku, będą zawarte w odpowiednich pojemnikach do dializy otrzewnowej, generalnie torebkach z odpowiedniego materiału możliwego do użytku medycznego. Pojemniki do dializy otrzewnowej znane są specjalistom w tej dziedzinie i nie wymagają one szczególnego opisu, czytelnik odwoła się do konkretnej literatury i do ogólnej wiedzy w dziedzinie technicznej, której wynalazek dotyczy. Przykładami są torebki z pojedynczą komorą lub wieloma komorami, np. z podwójną komorą lub oddzielne torebki zawierające różne roztwory do zmieszania w czasie użycia za pomocą automatycznego sprzętu.

Wynalazek przedstawiony w niniejszym zgłoszeniu ilustrują doświadczalne testy pozwalające na wdrożenie korzystnego przykładu wykonania.

PL 213 131 B1

Badania transportu in vitro

Transport płynu in vitro przeprowadzono stosując rurki składające się z półprzepuszczalnych błon celulozowych zawierających wiele różnych roztworów dializacyjnych.

Roztwory buforowe dodano w stężeniach skalarowych karnityny (0,5, 1,0 i 1,5%) w buforze wodorowęglanowym (30 mM) i NaCl (100 mM) przy pH 7,2. 1,5% roztwór glukozy stosowano jako odniesienie.

Kompozycja roztworu buforowego jest następująca: sód 134 mmol/l, wapń 1,75 mmol/l, magnez 0,5 mmol/l. Roztwory zawierające glukozę buforowano przy pH 5,5 za pomocą 3 5 mmol/1 L-mleczanu. Roztwory zawierające karnitynę buforowano jak dla glukozy przy pH 7,0-7,6 za pomocą 34 mmol/l wodorowęglanu. Dziesięć ml różnych roztworów dializacyjnych umieszczono w rurkach, a rurki zawieszono w 1-litrowym cylindrze miarowym wypełnionym 0,9% roztworem NaCl. Kąpiel soli zawracano do obiegu z szybkością 500 ml/min z bezpośrednim przepływem wzdłuż głównej osi rurki dializacyjnej, stosując pompę dyfuzyjną. Ilość płynu odzyskanego wewnątrz rurki określono wagowo po usunięciu za pomocą bibuły płynu przylegającego do ścianek błony. Rurkę umieszczono następnie wewnątrz cylindra i poddano kolejnym pomiarom po 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 i 360 minutach.

Tabela 1 podaje wzrost wagowy płynu odzyskanego z roztworu dializacyjnego w czasie.

T a b e l a 1

Transport płynu wywołany przez 10 ml płynu zawierającego różne stężenia karnityny lub glukozy

Czas (min)	Karnityna 0,5% (g płynu)	Karnityna 1,0% (g płynu)	Karnityna 1,5% (g płynu)	Glukoza 1,5% (g płynu)
15	0,0240,01	0,0740,02	0,1040,01	0,0940,02
30	0,0640,01	0,1340,02	0,2640,03	0,1940,03
45	0,1040,03	0,2040,03	0,3040,02	0,2740,02
60	0,1240,02	0,2240,03	0,3540,04	0,3140,04
90	0,1740,03	0,3340,03	0,4840,04	0,4140,04
120	0,19+0,02	0,3640,03	0,5440,04	0,47+0,04
180	0,2140,03	0,4240,04	0,6640,04	0,5440,04
240	0,2740,02	0,4940,03	0,7740,05	0,5940,04
300	0,2940,02	0,5140,03	0,7740,04	0,6340,05
360	0,2740,03	0,4840,04	0,7440,05	0,6240,04

Wartości są średnimi (n=3) ± S.D. 3 różnych doświadczeń.

Masa rurki dializacyjnej zwiększa się stopniowo w czasie jako funkcja różnych stężeń karnityny. Plateau osiąga się dla wszystkich stężeń oznaczanych po 240 minutach. Kierunek zmian w próbkach zawierających 1,5% glukozy jest porównywalny z kierunkiem zmian w próbkach zawierających 1,5% karnityny.

Doświadczenia in vivo

Doświadczenie dializy otrzewnowej prowadzono u samców szczurów szczepu Sprague-Dawley ważących 500-600 g (Charles River), utrzymywanych na standardowej diecie z wodą ad libitum. Zwierzęta znieczulono za pomocą wewnątrzotrzewnego zastrzyku inactin (100 mg/kg) i umieszczono na stole operacyjnym w kontrolowanej temperaturze. Zwierzęta poddano tracheostomii w celu kaniulacji lewej żyły szyjnej za pomocą silikonowej rurki medycznej PE50. Trzydzieści minut po podaniu środka znieczulającego zwierzęta poddano wlewowi z zastosowaniem roztworu soli w wodzie z szybkością 2,3 ml/godz. w trakcie całego doświadczenia. Roztwór dializacyjny (15 ml) po podgrzaniu do 37°C posiano w jamie otrzewnej za pomocą igły-kaniuli z teflonu 15 1 godzinę po podaniu środka znieczulającego. Ilość wstrzykniętego płynu określono przez ważenie strzykawki przed i po wstrzyknięciu płynu stosując wagę elektroniczną. Na końcu każdego okresu analizy (2, 4 i 6 godzina) zrobiono nacięcia na brzuchach szczurów za pomocą noża elektrycznego, a cały płyn obecny w otrzewnej zasycono za pomocą 1 ml strzykawki. Po usunięciu płynu powierzchniowego jelita starannie przemieszczono z jamy brzusznej w celu zebrania pozostałego płynu pozostającego na ścianie grzbietowej. Odzyskany płyn umieszczono w zlewce i zważono. Zmianę masy w porównaniu do czasu 0 stanowiła ilość płynu odzyskanego z otrzewnowego wstrzykniętego roztworu.

PL 213 131 B1

Przeprowadzono serię doświadczeń in vivo zgodnie z doświadczalnym modelem przedstawionym powyżej w celu oceny zdolności transportu w różnych płynach dializacyjnych zawierających karnitynę.

Dane dotyczącego początkowej lub końcowej masy płynu odzyskanego z otrzewnej zwierząt przy różnych czasach analizy wykorzystano do obliczenia wzrostu procentowego objętości dla każdego zwierzęcia.

Tabela 2 podaje dane dla doświadczenia, w którym zastosowano różne stężenia glukozy (1,5, 2,5 i 4,25%) jako płynu dializacyjnego. Te roztwory o ciśnieniu osmotycznym podwyższonym ponad normę stanowią nasze dane kontrolne, ponieważ stosuje się je zwykle w praktyce klinicznej.

T a b e l a 2

Procentowe zmiany objętości płynu odzyskanego ze szczurów poddanych dializie otrzewnowej za pomocą 15 ml roztworu zawierającego różne stężenia glukozy

Roztwory	% wzrost objętości (2 godz.)	% wzrost objętości (4 godz.)	% wzrost objętości (6 godz.)
Glukoza 1,5%	21,1±1,5	21,5±1,9	21,7±1,6
Glukoza 2,5%	35,2±1,4	35,9±1,3	36,8±1,5
Glukoza 4,25	59,8±1,6	60,5±1,7	59,1±1,6

Wyniki wyrażone są jako średnie (n=3)

Glukoza w różnych stosowanych stężeniach powoduje wzrost objętości płynu wewnątrzotrzewnego, który kończy się w ciągu pierwszych 2 godzin. Faktycznie w 4 i 6 godzinach objętość płynu w otrzewnej pozostaje stała.

To samo doświadczenie przeprowadzono stosując stężenia skalarne karnityny. Wyniki podaje tabela 3

T a b e l a 3

Procentowe zmiany objętości płynu odzyskanego ze szczurów poddanych dializie otrzewnowej za pomocą 15 ml roztworu zawierającego różne stężenia karnityny

Roztwory	% wzrost objętości (2 godz.)	% wzrost objętości (4 godz.)	% wzrost objętości (6 godz.)
Karnityna 1,5%	25,8±1,3	22,5±1,6	25,3±1,4
Karnityna 2,5%	38,1±1,4	37,3±1,4	38,5±1,6
Karnityna 4,25	61,5±1,5	64,1±1,8	62,3±1,9

Wyniki wyrażone są jako średnie (n=3) + S.D.

Karnityna również wykazuje, że jest dobrym środkiem osmotycznym, przynajmniej tak dobrym, jak glukoza. Wzrost procentowy objętości płynu wewnątrzotrzewnego jest nieznaczenie większy niż wzrost wywołany przez glukozę. Odzysk płynu przez roztwór zawierający karnitynę jest również w tym przypadku szybki i osiąga szczytową aktywność w ciągu 2 godzin, nie wywołując dalszego wzrostu objętości w późniejszych czasach obserwacyjnych (4, 6 godzina).

Po potwierdzeniu działania karnityny jako środka osmotycznego do dializy otrzewnowej in vivo przeprowadziliśmy serię doświadczeń stosując karnitynę w mieszaninach z glukozą lub aminokwasami (aa), utrzymując całkowitą zawartość procentową osmolitów równą 1,5%. Wyniki posumowano w tabeli 4.

Tabela 5 natomiast podaje kompozycję stosowanych aminokwasów. Kompozycja roztworu aminokwasów jest kompozycją optymalną dla zminimalizownia metabolicznej kwasicy, która może pojawić się przy stosowaniu takich roztworów.

T a b e l a 4

Procentowe zmiany objętości płynu odzyskanego ze szczurów poddanych dializie otrzewnowej za pomocą 15 ml roztworu zawierającego różne mieszaniny karnityny, glukozy i aminokwasów (aa)

Roztwory	% wzrost objętości (2 godz.)	% wzrost Objętości (4 godz.)	% wzrost objętości (6 godz.)
Karnityna 1,5%	25,8±1,3	22,5±1,6	25,3±1,4

PL 213 131 B1

Glukoza 1,5%	21,1±1,5	21,5±1,9	21,7±1,6
Kar+Glu 1,0+0,5%	25,6±1,6	28,4±1,6	27,6±1,5
Kar+aa 0,5+1,0%	24,6±1,2	26,4±1,3	25,3±1,2
Kar+aa 0,8+0,7%	23,1±1,5	24,5±1,4	26,0±1,5
Kar+aa 1,0+0,5%	25,9±1,5	28,4±1,5	33,8±1,4

Wyniki wyrażone są jako średnie (n=3) ± S.D.

Odzysk płynu w ciągu pierwszych 2 godzin jest porównywalny dla wszystkich analizowanych roztworów i zawiera się w zakresie od 21,7 do 25,9%. Ponadto wzrost ten pozostaje stały przy późniejszych czasach obserwacyjnych (4, 6 godzina) dla wszystkich roztworów, z wyjątkiem tendencji wzrostowej w czasie w przypadku roztworu zawierającego Car+aa (1,0+0,5%).

T a b e l a 5

Kompozycja roztworu zawierającego aa

Aminokwasy	Stężenie (mg %)
Leucyna	74-112
Walina	100-151
Treonina	47-71
Izoleucyna	61-92
Lizyna HCl	55-83
Histydyna	52-78
Metionina	32-48
Fenyloalanina	42-62
T ryptofan	20-30
Alanina	68-103
Prolina	43-65
Arginina	60-113
Glicyna	36-55
Seryna	48-72
Tyrozyna	20-35
Asparginian	55-83
Glutaminian	55-83
Fenyloalanina/Tyrozyna	1,3-3,0
Wytwarzające/zobojętniające	1-2,2
kwasy
Podstawowe/Całkowite	0,4-0,7

Poniższe przykłady zilustrują dodatkowo wynalazek.

P r z y k ł a d 1

Roztwór do dializy otrzewnowej

Sód	134,0 mmol/l
Wapń	1,75 mmol/l
Magnez	0,5 mmol/l
Chlorek	103,5 mmol/l
Wodorowęglan	34,0 mmol/l
L-karnityna	1,5%

PL 213 131 B1

P r z y k ł a d 2

Roztwór do dializy otrzewnowej

Sód	134,0 mmol/I
Wapń	1,75 mmol/l
Magnez	0,5 mmol/I
Chlorek	103,5 mmol/I
Wodorowęglan	34,0 mmol/l
L-karnityna	2,5%

P r z y k ł a d 3

Roztwór do dializy otrzewnowej

Sód	134,0 mmol/l
Wapń	1,75 mmol/l
Magnez	0,5 mmol/l
Chlorek	103,5 mmol/l
Wodorowęglan	34,0 mmol/l
L-karnityna	4,25%

P r z y k ł a d 4

Roztwór do dializy otrzewnowej

Sód	134,0 mmol/l
Wapń	1,7 5 mmol/l
Magnez	0,5 mmol/I
Chlorek	103,5 mmol/l
Mleczan	35,0 mmol/I
L-karnityna	1,0%
Glukoza	0,5%

P r z y k ł a d 5

Roztwór do dializy otrzewnowej

Sód	134,0 mmol/l
Wapń	1,75 mmol/l
Magnez	0,5 mmol/l
Chlorek	103,5 mmol/I
Wodorowęglan	34,0 mmol/l
L-karnityna	1,0%
Mieszanina aminokwasów jak w Tabeli 5	0,5%

P r z y k ł a d 6

Roztwór do dializy otrzewnowej w podwójnych torebkach

Torebka 1
Sód	193,0 mmol/I
Wapń	1,75 mmol/l
Magnez	0,5 mmol/l

PL 213 131 B1

Chlorek	103,5 mmol/l
Mleczan	35,0 mmol/l
Glukoza	0,5-4,0%
Torebka 2
Wodorowęglan	34,0 mmol/l
L-karnityna	4,0-0,5%

P r z y k ł a d 7

Roztwór do dializy otrzewnowej

Sód	134,0 mmol/l
Potas	2,0 mmol/I
Wapń	1,75 mmol/I
Magnez	0,5 mmol/I
Chlorek	105,5 mmol/l
Wodorowęglan	34,0 mmol/l
L-karnityna	1,5-4,25%

P r z y k ł a d 8

Roztwór do dializy otrzewnowej

Sód	134,0 mmol/l
Potas	2,0 mmol/l
Wapń	1,75 mmol/I
Magnez	0,5 mmol/l
Chlorek	105,5 mmol/l
Mleczan	3 5,0 mmol/l
L-karnityna	0,5-4,0%
Glukoza	4,0-0,5%

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie roztworu środka osmotycznego stanowiącego od 1,5% w/v do 10% w/v L-karnityny i/lub jej pochodnych alkanoilowych, w których alkanoil jest prostą lub rozgałęzioną grupą alifatyczną o 2-8 atomach węgla, ewentualnie w postaci soli dopuszczalnej farmaceutycznie do wytwarzania leku do dializy otrzewnowej.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym środkiem osmotycznym jest L-karnityna.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym środkiem osmotycznym jest L-karnityna acetylowa.
4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym środkiem osmotycznym jest połączenie L-karnityny i przynajmniej jednej z jej pochodnych alkanoilowych.
5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym pochodną alkanoilową jest L-karnityna acetylowa.
6. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym roztwór środka osmotycznego do użytku medycznego zawiera przynajmniej jeszcze jeden inny środek osmotyczny.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym środkiem osmotycznym jest glukoza.
8. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym roztwór do użytku medycznego stosuje się do dializy otrzewnowej.
9. Roztwór do dializy otrzewnowej, znamienny tym, że jako środek osmotyczny zawiera L-karnitynę i/lub jedną lub więcej niż jedną pochodną alkanoilową L-karnityny, w których alkanoil jest prostą lub rozgałęzioną grupą alifatyczną z 2 do 8 atomami węgla, ewentualnie w postaci soli z kwasem

PL 213 131 B1 akceptowanym pod względem farmaceutycznym, w ilości od 1,5% w/v do 10% w/v i glukozę o stężeniu od 0,25% w/v do 4% w/v.
10. Roztwór według zastrz. 9, znamienny tym, że sól kwasu akceptowalnego pod względem farmaceutycznym wybiera się z grupy składającej się z fumaranu, asparginianu, cytrynianu i maleinianu.
11. Roztwór według zastrz. 9, znamienny tym, że ma postać koncentratu.
12. Roztwór według zastrz. 9, znamienny tym, że jako środek osmotyczny zawiera L-karnitynę o stężeniu 1,5% w/v.
13. Roztwór według zastrz. 9, znamienny tym, że jako środek osmotyczny zawiera L-karnitynę o stężeniu zawartym w zakresie od 1,5% w/v do 7% w/v.
14. Roztwór według zastrz. 9, znamienny tym, że jako środek osmotyczny zawiera L-karnitynę o stężeniu od 1,5% w/v do 5% w/v.
15. Roztwór według zastrz. 9, znamienny tym, że jako środek osmotyczny zawiera L-karnitynę o stężeniu 2,5% w/v.
16. Roztwór według zastrz. 9, znamienny tym, że jako środek osmotyczny zawiera L-karnitynę o stężeniu 4,25% w/v.
17. Roztwór według zastrz. 9, znamienny tym, że jako środek osmotyczny zawiera połączenie L-karnityny o stężeniu 1,5% w/v i glukozy o stężeniu 0,5% w/v.
18. Roztwór do dializy otrzewnowej, znamienny tym, że jako środek osmotyczny zawiera połączenie L-karnityny o stężeniu 1,5% w/v i mieszaniny aminokwasów o stężeniu od 0,5% w/v do 1,0% w/v.
19. Roztwór według zastrz. 18, znamienny tym, że jako środek osmotyczny zawiera połączenie L-karnityny o stężeniu 1,5% w/v i mieszaniny aminokwasów o stężeniu 0,7% w/v.
20. Roztwór według zastrz. 18, znamienny tym, że jako środek osmotyczny zawiera połączenie L-karnityny o stężeniu 1,5% w/v i mieszaniny aminokwasów o stężeniu 0,5% w/v.
21. Roztwór według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera mieszaninę aminokwasów o składzie: