DE69932860T2

DE69932860T2 - Verwendung von l-carnitin und seinen alkanoyl-derivaten als osmotisches mittel in lösungen für medizinische verwendung

Info

Publication number: DE69932860T2
Application number: DE69932860T
Authority: DE
Inventors: Arduino Arduini
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1999-10-11
Filing date: 1999-10-11
Publication date: 2007-08-30
Anticipated expiration: 2019-10-12
Also published as: AU1073400A; US7932291B2; PL354414A1; SK288072B6; WO2001026649A1; HUP0203441A2; MXPA02003635A; HK1046090A1; PL213131B1; EP1220670A1; EP1220670B1; JP2003511413A; ES2270620T3; KR20020038809A; US20050085542A1; CY1106203T1; ATE336243T1; JP4638106B2; HUP0203441A3; DE69932860D1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von L-Carnitin und seinen Alkanoyl-Derivaten, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, als osmotische Mittel in Lösungen zur medizinischen Verwendung, insbesondere bei der Peritonealdialyse.
Hintergrund der Erfindung
Patienten, die an einer Nierenkrankheit im Endstadium (oder ESRD) leiden, müssen sich entweder einer Dialysetherapie oder einer Nierentransplantation unterziehen. Beide therapeutischen Eingriffe sind extrem belastend, sowohl unter dem Gesichtspunkt der Lebensqualität des Patienten als auch hinsichtlich der sozialen Kosten. Bezüglich einer Übersicht über dialytische Therapie siehe z.B. S. Pastan und J. Bailey in New England Journal of Medicine, 14. Mai 1998, S. 1428-1436.
Eine Dialysetherapie umfasst zwei Behandlungstypen, nämlich die Peritonealdialyse und die Hämodialyse. Es gibt wesentliche Unterschiede zwischen den zwei Dialysetypen, z.B. im Fall der Hämodialyse, die Notwendigkeit für bestimmte Abteilungen mit teurer Ausrüstung und qualifiziertem Personal und die Lebensqualität des Patienten. Eine Peritonealdialyse wird dagegen wegen der Einfachheit ihrer Durchführung bevorzugt, da sie vom Patienten selbst in Form einer Selbstmedikation gehandhabt werden kann. In Italien beispielsweise verwenden 15 % der Dialysepatienten eine Peritonealdialyse, was praktisch der gleiche Prozentsatz wie in den USA ist (16 %), während der prozentuale Anteil der Patienten mit Peritonealdialyse in Kanada (38 %) und in Großbritannien (52 %) höher ist und in Mexiko eine Höhe von 90 % erreicht. Der Grund für diese verschiedenen Raten ist auch den niedrigeren Kosten für eine Peritonealdialyse im Vergleich zu den Kosten einer Hämodialyse zuzuschrieben, da nicht alle nationale Gesundheitssysteme bereit sind, diese zu tragen. Wir sollten allerdings die Tatsache nicht übersehen, dass eine Peritonealdialyse es dem Patienten erlaubt, einen weniger eingeschränkten Lebensstil aufrechtzuerhalten, da die Dialysesitzung mit einem gewissen Maß an Autonomie im Ablauf der normalen Aktivitäten der Person geplant werden kann. Außerdem erlauben automatische Vorrichtungen auch eine Dialyse während der Nachtstunden.
Dennoch ist die Wahl zwischen den zwei Dialysetypen keine freie; Peritonealdialyse ist beispielsweise für Patienten mit Herzinsuffizienz oder instabiler Angina indiziert, die die Änderungen des Blutstroms und/oder des arteriellen Blutdrucks, die mit der Hämodialysesitzung verbunden sind, nicht unterstützen können (siehe die oben angegebene Literaturstelle).
Man kann einen therapeutischen Fortschritt für den ESRD-Patienten postulieren, der mit Peritonealdialyse startet, über Hämodialyse fortschreitet und schließlich ein Stadium erreicht, in dem eine Nierentransplantation notwendig wird.
Peritonealdialyse ist nicht ohne Nachteile und unerwünschte Nebenwirkungen. Diese Nachteile können in zwei unterschiedliche, wenn auch verwandte, Kategorien eingeteilt werden, nämlich nachteilige klinische Effekte und technologische Probleme. Der Zweck der hierin beschriebenen Erfindung besteht darin, diese Nachteile und Nebenwirkungen zu lindern.
Bei einer typischen Ausführung einer Peritonealdialysesitzung wird ein Kunststoffkatheter in die Peritonealhöhle implantiert und an den subkutanen Geweben verankert. Eine Dialyselösung enthält physiologische Mengen an Natrium, Calcium, Magnesium, kompatiblem physiologischem Puffer und eines nicht-toxischen osmotischen Mittels mit einer solchen Natur, dass es die Lösung im Vergleich zum Plasma hyperosmolar macht. Die Lösung wird über den Katheter in die Peritonealhöhle infundiert, wo sie über mehrere Stunden bleibt. Während dieser Zeit tauscht die peritoneale Membran gelöste Stoffe durch Diffusion derart aus, dass ein Ersatz mit frischer Flüssigkeit erreicht wird. Unter der Vorgabe, dass die Nierenfunktion in den ersten Jahren der Dialyse abnimmt, nimmt die Dosis an Dialysefluid, das auszutauschen ist, im Lauf der Zeit zu.
Peritonitis ist eine ernste Komplikation, die äußerst häufig auftritt. Andere Komplikationsarten sind Verlust an Aminosäuren und Albumin, Inkompatibilität der Dialyselösung, Volumeneffekte in der Peritonealhöhle, metabolische Konsequenzen, Symptome, die den Verdauungstrakt beeinträchtigen, verringerter Appetit und andere (bezüglich einer Übersicht siehe C.M. Mion, R. und Gokal und N.P. Mallick, Lancet, 1999; 353; 823-28).
Eines der dringendsten Probleme auf dem Gebiet der Peritonealdialyse ist die Wahl eines geeigneten osmotischen Mittels.
Die Anforderungen an eine ideale Lösung für Peritonealdialyse umfassen:

– Zuführen des Nährstoffbedarfs und Vermeidens von nachteiligen metabolischen Wirkungen;
– Gewährleisten einer minimalen Absorption des osmotischen Mittels, das in jedem Fall nicht toxisch sein muss;
– fähig sein, Azidose zu korrigieren, und einen physiologischen pH haben;
– zusätzlich zu Betrachtungen hinsichtlich technologischer Implikationen, z.B. Apyrogenität, Abwesenheit von Metallen und Resten synthetischer Materialien, muss die Lösung auch bakterielles und fungales Wachstum inhibieren, darf die Immunreaktionen nicht schädigen und muss für die peritoneale Membran inert sein.

Eine typische Lösung zur Peritonealdialyse enthält Glucose in verschiedenen Konzentrationen als ein osmotisches Mittel und verschiedene Mengen an Lactat (das Acetat wegen seiner Probleme der Intoleranz bei einem Teil der Patienten verdrängt hat), Natrium, Kalium und Calcium. Es wurden auch Puffersysteme beim Versuch, das Problem der Sterilisation und Stabilisierung der Lösung zu lösen, untersucht.
Was den Sterilisationsaspekt angeht, so gibt ein kritisches technologisches Problem; tatsächlich bewirkt die Hitzesterilisation, die üblicherweise auf dem Sektor von Lösungen zur medizinischen Verwendung eingesetzt wird, einen Abbau von Glucose mit daraus folgender Produktion von toxischen Sekundärderivaten, z.B. Aldehyden und 5-Hydroxymethylfurfural. Traditionell wird eine Hitzesterilisation der Lösung, die Glucose enthält (auch angegeben als Dextrose) bei einem pH genau zwischen 5,0 und 5,5 durchgeführt, um eine Karamelisierung der Glucose zu vermeiden. Der saure pH führt zu weiteren Problemen für den Patienten, der die Lösung verwendet, z.B. Abdominalschmerzen und Sklerose der Peritonealmembran, was eine Verringerung der Eliminierung von gelösten Stoffen mit sich bringt (Schmidt et al., Arch. Int. Med., 141; 1265-1266, 1981).
Der Zweck der hierin beschriebenen Erfindung besteht auch darin, eine Lösung für die komplexen Probleme bereitzustellen, die mit der Verwendung von Glucose als osmotisches Mittel in Lösungen zur Peritonealdialyse verbunden sind.
Glucose wird wegen seiner großen Verfügbarkeit auf dem Markt und seiner niedrigen Kosten in großem Umfang eingesetzt. Es ist eine relativ sichere Substanz, aber seine Verwendung bei hohen Konzentrationen und seine sofortige Absorption führt zu kurzen Ultrafiltrationszeiten und metabolischen Komplikationen, z.B. Hyperinsulinämie, Hyperlipidämie und Gewichtszunehme. Außerdem können Hyperosmolarität und niedriger pH das Mesothel und Makrophagen schädigen. Darüber hinaus führt die potentielle Glycosylierung von Stromaproteinen zu einer weiteren Schädigung am Peritoneum. Beschrieben wird auch die Inhibierung der Phagozytose, der bakteriziden Aktivität und der Synthese von LTB₄ in Neutrophilen des peripheren Bluts. Bei einer kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse (CAPD), bei der die Anwendungszeit 6 Stunden oder mehr sein kann, sind die Glucosekonzentrationen sehr hoch, um die Ultrafiltrationskapazität aufrecht zu erhalten. Für eine Übersicht über die Biokompatibilität von Lösungen zur Peritonealdialyse siehe C.J. Homes in Peritoneal Dialysis International, Band 13, S. 88-94, 1993.
Um die Probleme zu überwinden, die durch die Verwendung von Glucose als osmotisches Mittel bei der Peritonealdialyse erzeugt werden, lenkt der Stand der Technik Experten auf dem Gebiet in Richtung zweier unterschiedlicher Lösungstypen:

1) Die Verwendung von osmotischen Mitteln mit niedrigem Molekulargewicht, die fähig sind, eine Ultrafiltration mit minimalen metabolischen Effekten aufrecht zu erhalten, ohne allerdings das Ultrafiltrationsprofil zu verändern;
2) die Verwendung von osmotischen Mitteln mit hohem Molekulargewicht in einem Ansatz, auf beide Faktoren zu wirken.

Von den verschiedenen Mitteln mit niedrigem Molekulargewicht, die bis heute vorgeschlagen wurden, scheinen nur Glycerin und Gemische von Aminosäuren von gewissem klinischem Interesse zu sein. In Italien wird z.B. eine 1,1%ige Multi-Aminosäuren-Lösung von Baxter unter der Marke Nutrineal^® PD2 und PD4 vertrieben.
Diese vorgeschlagenen Alternativen für Glucose sind nicht problemfrei; andere Saccharide haben metabolische Effekte: Beispielsweise führt Fructose zu Hypertriglyceridämie und Hyperosmolarität; Sorbitol führt zu Hyperosmolarität und Akkumulierung; Xylit führt zu Milchsäureazidose und Hyperosmolarität; Glycerin wird gut toleriert, allerdings ist seine Ultrafiltrationskapazität von kurzer Dauer und bewirkt auch Hyperosmolarität, während auch eine Nebenwirkung auf Phagozyten beschrieben wurde (CWH de Fijter et al., Advances in Continuous Ambulatorial Peritoneal Dialysis, Toronto, Peritoneal Dialysis Publication, 1991, 154-7). Obgleich Aminosäuren bei unterernährten Patienten nützlich sind, führen sie zu Azidose und einer Erhöhung bei der Stickstoffbelastung, die bei einem urämischen Patienten kontraindiziert ist. Andererseits weisen osmotische Mittel mit hohem Molekulargewicht an sich eine ganze Reihe von Nachteilen auf, z.B. mögliche Immunogenität im Fall von Peptiden, Absorption, intraperitoneale Blutung (bei Ratten bewiesen) und Ultrafiltration im Fall von Dextranen (MG 60-200 kDa), kardiovaskuläre Instabilität, peritoneale Schädigung und Hämorrhagie im Fall von Polyanionen und -kationen (MG 40-90 kDa), verlängerte Halbwertszeit, Immunogenität, Allergenität und hohe Viskosität der Lösung im Fall von Gelatinen (MG 20-390 kDa) und Maltoseretention im Fall von Glucosepolymeren auf.
Unglücklicherweise stammen die nachteiligen Effekte von Lösungen zur Peritonealdialyse nicht nur von dem gewählten osmotischen Mittel, sondern auch aus anderen Komponenten der Lösungen. Lactat beispielsweise unterdrückt, wenn es mit dem niedrigen pH der Lösung kombiniert ist, der notwendig ist, um die Durchführung einer Sterilisation zu ermöglichen, verschiedene funktionelle Aktivitäten der peripheren und peritonealen Leukozyten und inhibiert die Produktion von IL-6 und TNFα durch mononukleäre Zellen.
In seiner Übersicht über osmotische Mittel schließt Gokal 1990, dass derzeit noch kein osmotisches Mittel fähig war, Glucose zu ersetzen (G.A. Coles, M. Davies, J.D. Williams (Hrsg.): CAPD: Host Defence, Nutrion and Ultrafiltration. Contrib. Nephrol., Basel, Karger, 1990, Bd. 85, 5. 126-133).
Es werden enorme Anstrengungen gemacht, um ein osmotisches Mittel als Alternative zu Glucose zu finden, das die Anforderungen der "idealen" Lösung erfüllt oder diesen wenigstens nahe kommt. Unter den zahlreichen Patentreferenzen möchten wir das JP-Patent 11071286 nennen, das im Namen der Terumo Corp. eingereicht wurde, das eine Lösung beschreibt, in der das osmotische Mittel aus einem Gemisch aus Glucose und Maltose in molaren Verhältnissen von 1:0,05-5 besteht und einen osmotischen Druck von 280-600 mOsm/kg bei pH 6,0 bis 7,5 hat, das verstärkte Wasserentfernungscharakteristika und verringerte Glucoseabsorption aufweist. Für fettleibige Diabetiker liefert dieselbe Firma ein komplexes osmotisches Mittel, das aus N-Acetylaminsäure (L-Aminosäure), N-Acetyl-D-glucosamin, Glucuronsäure und/oder Ascorbinsäure besteht (JP-Patent 11071273). Gemische von Sacchariden mit sechswertigen alicyclischen Alkoholen, Hexonsäure und Saccharinsäure werden im JP-Patent 11049671 beschrieben, das im Namen von Baxter Int. Inc. erreicht wurde. Die Patentanmeldung WO 99/01144, eingereicht von Allied Therapeutics Ltd., beschreibt synthetische hydrierte Di- und Trisaccharide. Das Patent MX-9601855, eingereicht von Trevino, verwendet Dextran 60. Baxter wiederum schlägt im JP-Patent 10094598 nicht-reduzierende Oligosaccharide oder Polysaccharide vor, die 3 bis 12 Reste enthalten. In der Patentanmeldung WO 98/01141, eingereicht von Bieffe Medital SpA, wird die Verwendung von Glycosaminoglycanen, die frei von Antikoagulans- oder Hamorrhagie-Aktivität sind, beschrieben. Die US-Patent 5,629,025, 5,589,197 und 5,631,025, eingereicht im Namen von Baxter International Inc., beschreiben Lösungen zur Peritonealdialyse mit niedrigem Natriumgehalt, für die Substanzen, die wenigstens eine Aminosäure oder ein Polypeptid oder eine Polyglucose enthalten, als osmotische Mittel in Betracht gezogen werden. The University of Missouri liefert chemisch vernetzte Gelatine als osmotisches Mittel, um Glucose teilweise oder ganz zu ersetzen ( US 4,604,379 ). Stärkehydrolysate sind in US 5,837,060 , eingereicht im Namen von Roquette Freres, beschrieben. Das JP-Patent 7323084, eingereicht von Morishita Roussel K.K. und Ajinomoto Co. Inc., beschreibt die Verwendung von Trehalose, um neutrale Lösungen herzustellen, um Glucose zu ersetzen. Siehe auch US-Patent 4,761,237.
Bei detaillierterer Untersuchung der osmotischen Mittel mit niedrigem Molekulargewicht, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht, liefert der Stand der Technik Lehren, die auf die Verwendung von Aminosäuren oder kurzen Peptiden gerichtet sind, die unter dem Gesichtspunkt der Ernährungsunterstützung von unterernährten Patienten vorteilhaft sind. Baxter International Inc. liefert in seinem US-Patent 5,776,503 ein Aminosäuregemisch, das hoch komplex ist, das aber trotz seiner sehr hohen Kosten durch die vielen vorgeschlagenen Alternativen noch übertroffen werden muss. Das US-Patent 5,780,438, eingereicht im Namen von Giltech Limited, beschreibt eine stabile Lösung, in der das osmotische Mittel aus einem Gemisch von Peptiden besteht, das aus der Proteolyse von Kasein oder Molkeproteinen erhalten wird. Das US-Patent 5,869,444, eingereicht im Namen von Research Corporation Technologies, diskutiert die Alternativen für Glucose ausgiebig und lenkt die Experten auf dem Gebiet in Richtung osmotischer Mittel mit niedrigem Molekulargewicht und mit Aminosäure-Natur. Obgleich die Erfinder den Nährstoffvorteil zugeben, der früher genannt wurde, belastet sie der Nachteil der hohen Kosten und der erhöhten Stickstoffbelastung im Blut. Somit schlagen sie im genannten Patent die Verwendung von Oligopeptiden (300-2000 Da) vor, die aus der enzymatischen Hydrolyse hoch qualitativer Proteine, z.B. Molke, stammen, die sowohl unter funktionellem Gesichtspunkt der Dialyse als auch unter Ernährungsgesichtspunkten vorteilhaft sind. In diesem Patent wird allerdings die Notwendigkeit für ein sehr gründliches und sorgfältig kontrolliertes Hydrolyse- und Trennverfahren erkannt, um das Risiko von Komponenten mit hohem Molekulargewicht, potentiellen Antigenen oder Allergenen, zu vermeiden. Unter den Proteinquellen umfassen die genannten Kollagen, dessen Verwendung heutzutage infolge von Problemen der Prionen-Kontamination (BSE, Scrapie) fraglich ist, Milchproteine, aber kein Kasein, und andere. Im Verlauf der Beschreibung geben die Erfinder eine Reihe von Schwierigkeiten bei der Gewährleistung der Qualität des Hydrolyseverfahrens zu.
Bezüglich anderer Aspekte der Peritonealdialyse werden DE 197 48 290 , WO 99/1762, JP-10330270, WO 98/52599, WO 98/50060, CA 2 219 822 , WO 99/17762 und US 5,827,820 genannt.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wurde überraschender Weise gefunden, dass L-Carnitin oder alternativ eines seiner niederen Alkanoyl-Derivate als osmotisches Mittel bei der Herstellung von Lösungen zur Peritonealdialyse und im Allgemeinen als osmotisches Mittel für Lösungen zur medizinischen Verwendung einsetzbar ist.
Eine Aufgabe der hierin beschriebenen Erfindung ist die Verwendung von L-Carnitin und seiner niederen Alkanoyl-Derivate, wobei durch niederes Alkanoyl-Derivat ein geradkettiger oder verzweigter aliphatischer acyclischer Rest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen gemeint ist, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, als osmotisches Mittel in Lösungen zur medizinischen Verwendung, insbesondere zur Herstellung von Lösungen zur Peritonealdialyse.
Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht in Lösungen zur medizinischen Verwendung, dadurch gekennzeichnet, dass das osmotische Mittel L-Carnitin oder eines seiner Alkanoyl-Derivate, wie sie oben definiert sind, gegebenenfalls in Kombination mit einem anderen oder mit einem oder mehreren bekannten osmotischen Mitteln ist.
Von L-Carnitin und seinen niederen Alkanoyl-Derivaten ist bekannt, dass sie verschiedene therapeutische Anwendungen haben. Das US-Patent 4,327,167, eingereicht im Namen der Anmelderin, beschreibt insbesondere die Verwendung von Alkanoylcarnitinen, wie sie oben definiert sind, in einem therapeutischen Verfahren für die Behandlung von chronischen urämischen Patienten, die eine regelmäßige Dialyse durchmachen. Beschrieben werden auch polysaline Lösungen zur Hämodialyse, die ein Alkanoylcarnitin enthalten. Das EP-Patent 0 793 962, das im Namen der Anmelderin eingereicht wurde, beschreibt die Verwendung von Propionyl-L-carnitin für die Herstellung eines Medikaments, das für die selektive Behandlung von chronischer Atherosklerose obliterans (claudicatio intermittens) einsetzbar ist. Das IT-Patent 1 155 772, das im Namen der Anmelderin eingereicht wurde, beschreibt die Verwendung von Alkanoyl-L-carnitin in der Therapie von myokardialer Anoxie, Ischämie, Arrhythmiesyndromen und Herzversagen. Das US-Patent 4,255,449, das im Namen der Anmelderin eingereicht wurde, beschreibt die Verwendung von L-Carnitin in der Behandlung von Dyslipidämie. Die Patentanmeldung WO 99/06039, die im Namen der Anmelderin eingereicht wurde, beschreibt die Verwendung von L-Carnitin und seinen Alkanoyl-Derivaten in Kombination mit Polycosanolen für die Behandlung von Dyslipidämien. Es gibt zahlreiche Beschreibungen von Kombinationen aus L-Carnitin und Alkanoyl-Derivaten mit anderen aktiven Ingredienzien, z.B. gamma-Linolsäure (siehe WO 98/41113) für die Behandlung und Prävention von Nebenwirkungen von Diabetes mellitus, insbesondere pheriphere Neuropathie.
Das US-Patent 4,272,549 lehrt die Anwendung von besonderen Verabreichungsplänen für L-Carnitin, kombiniert oral und intravenös, um das Post-Dialyse-Syndrom bei urämischen Patienten zu bekämpfen, die sich einer regelmäßigen Hämodialysebehandlung unterziehen.
Das US-Patent 4,237,167 lehrt die Anwendung von bestimmten Verabreichungsplänen von Acyl-L-carnitin, kombiniert oral und intravenös, um das Post-Dialyse-Syndrom bei urämischen Patienten, die eine regelmäßige Hämodialysebehandlung durchmachen, zu bekämpfen.
Die Patentanmeldung WO 99/07419, eingereicht im Namen von Gupta, beschreibt Zusammensetzungen für Dialyse, die eine wirksame Menge wenigstens eines Vitamins, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Folsäure, Vitamin B₆, Thiamin, Vitamin B₁₂ und gegebenenfalls Vitamin C und/oder Carnitin enthalten. Der Zweck dieser Präparate ist es, den Verlust an Vitaminen zu kompensieren, dem Patienten bei Hämodialyse oder Peritonealdialyse unterliegen. Die wirksamen Mengen sind in der Beschreibung angegeben. Im Fall von freiem L-Carnitin ist eine Menge von weniger als 50 μmol/l für den Dialyse-Patienten während jeder Dialysesitzung zur Prävention von Vitamin- und Carnitinmangel spezifiziert. Die bevorzugten Konzentrationen reichen von 50 bis 300 μmol/l. So ist die Menge an L-Carnitin, die in den von Gupta beschriebenen Lösungen vorliegt, geringer als die Menge, die für L-Carnitin notwendig ist, um als osmotisches Mittel zu wirken.
Die Vorzüge einer Verwendung von L-Carnitin oder einem seiner Alkanoyl-Derivate, wie sie oben definiert sind, sind mehrfach. Der Ersatz von Glucose durch L-Carnitin oder eines seiner Alkanoyl-Derivate eliminiert die oben beschriebenen nachteiligen Wirkungen. Darüber hinaus sind die Carnitine (d.h. L-Carnitin oder seine Alkanoyl-Derivate, wie sie in der hierin beschriebenen Erfindung definiert sind) mit dem Bicarbonatpuffer kompatibel und vermeiden daher den Nachteil, dass sie Lösungen mit unter physiologischem pH-Wert verwenden, z.B. pH 5,0 oder 5,5, wie er für Glucoselösungen typisch ist.
Die Verwendung von Carnitinen, insbesondere L-Carnitin, Acetyl-L-carnitin und Propionyl-L-carnitin ist außerdem im Vergleich zu anderen bekannten osmotischen Mitteln vorteilhaft, da Carnitine nicht-toxisch sind, gut tolerierte Substanzen ohne Nebenwirkungen in den unten beschriebenen Dosen sind. Anders als die Aminosäuren spielen die Carnitine keine Rolle im Proteinmetabolismus und verschlimmern damit die Stickstoffbelastung des urämischen Patienten nicht. Was den Unterschied von osmotischen Mitteln mit hohem Molekulargewicht angeht, so ist der Vorteil unmittelbar: die Carnitine sind natürliche Substanzen, die in lebenden Organismen, insbesondere Säugern, einschließlich Menschen, vorkommen. Aus diesem Grund wird das Risiko einer Einführung von xenobiotischen Substanzen in den Körper eliminiert.
Darüber hinaus versorgt die Verwendung von Carnitinen als osmotische Mittel den dialysierten Patienten mit der Menge an L-Carnitin, die notwendig ist, Carnitinverluste auszugleichen, die während der Dialysesitzung erfolgen. Bezüglich Daten über Carnitinlevel bei Patienten, die sich einer CAPD unterziehen, siehe Kidney Int., Januar 1996; 49(1): 158-62 und Perit. Dial. Int, 1993; 13 Suppl. 2.
Ein weiterer Vorteil der Anwendung der hierin beschriebenen Erfindung besteht darin, dass Carnitin, wenn es als osmotisches Mittel verwendet wird, nicht nur Carinitinverluste kompensiert, sondern auch fähig ist, seine eigenen therapeutischen Effekte bei einer Reihe von Krankheiten, die mit Niereninsuffizienz in Verbindung stehen, auszuüben, z.B. die Krankheiten, die in den oben genannten Patenten beschrieben werden. Die Erfindung wird nun detailliert mit Hilfe von Beispielen beschrieben. Weitere Gegenstände der hierin beschriebenen Erfindung mit ihren jeweiligen Vorzügen werden den Experten auf dem Gebiet, zu dem die vorliegende Erfindung gehört, klar werden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Mit Niederalkanoyl ist eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, gemeint, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovalery, 2-Methylbutyryl, 2,2-Dimethylpropionyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl und alle ihre möglichen Isomeren.
Die hierin beschriebene Erfindung fasst die Verwendung von Carnitinen als inneres Salz ins Auge. Wenn es für geeignet erachtet wird, kann eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze verwendet werden. Mit pharmazeutisch annehmbarem Salz von L-Carnitin oder einem Alkanoyl-L-carnitin-Derivat ist ein beliebiges Salz mit einer Säure gemeint, die nicht zu unerwünschten toxischen oder Nebenwirkungen führt. Diese Säuren sind den Pharmakologischen und Experten in der pharmazeutischen Technologie gut bekannt.
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin sind, obgleich nicht ausschließlich, Chlorid, Bromid, Orotat, saures Aspartat, saures Citrat, saures Phosphat, Fumarat und saures Fumarat, Maleat und saures Maleat, saures Oxalat, saures Sulfat, Glucosephosphat, Tartrat und saures Tartrat. Die bevorzugten Salze sind die mit Fumarat, Aspartat, Citrat und Maleat.
Gegenstand der hierin beschriebenen Erfindung sind Lösungen zur Peritonealdialyse, sowohl in Form von gebrauchsfertigen Lösungen als auch in Form von Konzentraten, die zum Zeitpunkt der Verwendung zu verdünnen sind, die ein osmotisches Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten.
Die Dosierungen, die Posologie und der Behandlungsplan im Allgemeinen werden den behandelnden Arzt nach Kenntnis des Falls, dem Zustand des Patienten und dem Grad der zu behandelnden Krankheit bestimmt.
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die hier beschrieben wird, wird L-Carnitin, inneres Salz, verwendet.
In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform liegt Carnitin in Form eines Salzes mit Fumarsäure vor. Obgleich keine Bindung an eine Theorie gewünscht wird, glaubt die Anmelderin, dass das Fumaratsalz zum Zuführen des Energiebedarfs des dialysierten Patienten besonders vorteilhaft ist. Fumarat ist in der Tat ein Energiesubstrat, das in der Behandlung von Organischämie einsetzbar ist. Die Anmelderin hat die Wirksamkeit von L-Carnitinfumarat bei der Behandlung von Organischämie, insbesondere bei ischämischer Herzkrankheit, wie in der Patentanmeldung 99RM0003328 beschrieben, bewiesen.
In einer dritten Ausführung der hierin beschriebenen Erfindung wird eine Kombination aus L-Carnitin und Acetyl-L-carnitin verwendet. Diese Kombination ist zusätzlich vorteilhaft, indem sie den Patienten mit einer Acetyl-L-carnitin-Ergänzung ergänzt.
In der Beschreibung der möglichen Ausführungsformen der Erfindung wird mit Carnitin L-Carnitin als inneres Salz oder als Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie sie oben beschrieben wurde, allein oder in Kombination mit einem seiner Alkanoyl-Derivate als inneres Salz oder als Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder eines seiner Alkanoyl-Derivate als inneres Salz oder Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gemeint.
In einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird Carnitin als osmotisches Mittel als Gesamtersatz für Glucose verwendet.
Die Carnitinkonzentrationen sind solche, die ausreichend sind, um als osmsotisches Mittel zu wirken, und es werden Konzentrationen bis zu einem physiologisch tolerierbaren Maximum ins Auge gefasst. Es wird eingesehen, dass die Carnitinkonzentration so sein wird, dass sie eine zufriedenstellende Wirkung für die für die vorliegende Erfindung ins Auge gefassten Verwendungen sicherstellt. Es wird insbesondere davon ausgegangen, dass sie ausreichend ist, um eine therapeutische Wirkung im Kontext mit Peritonealdialyse zu erreichen.
Wenn nichts anderes spezifiziert ist, werden die Konzentrationen als Gewicht/Volumen (G/V) verstanden.
Beispiele für Konzentrationen sind etwa 0,5 bis etwa 10 %, vorzugsweise etwa 0,7 bis etwa 7 % und bevorzugter etwa 1 bis 5 %. In einer typischen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Carnitinkonzentrationen solche, die normalerweise für Glucose in kommerziellen Präparaten eingesetzt werden, nämlich 1,5 bis 4,25 %.
Es ist einzusehen, dass Experten auf dem Gebiet fähig sein werden, wirksame Konzentrationen entsprechen dem Typ der verwendeten Lösung zu bestimmen. Beispiele sind Konzentrationen, die bei etwa 0,5 % beginnen.
Wenn erforderlich, kann alternativ Carnitin als partieller Ersatz zu Glucose eingesetzt werden. Die entsprechenden Carnitin- und Glucosekonzentrationen können frei variiert werden, vorausgesetzt, dass ein zufriedenstellender Effekt bezüglich der für die vorliegende Erfindung ins Auge gefassten Verwendungen erreicht wird. Beispiele für Kombinationen mit Glucose sind 4,0 % Glucose – 0,25 % Carnitin; 1,0 % Glucose – 0,5 % Carnitin; 0,5 % Glucose – 1,0 % Carnitin; 0,25 % Glucose – 4,0 % Carnitin. Die Kombination 0,5 % Glucose – 1,0 % Carnitin ist bevorzugt.
Andere mögliche Ausführungsformen der Erfindung bestehen in einer Kombination aus Carnitin als osmotisches Mittel mit anderen bekannten osmotischen Mitteln; bevorzugte Kombinationen sind z.B. solche mit Aminosäuren, z.B. die Formulierungen, die bereits auf dem Markt sind, oder mit Dipeptiden und/oder Polypeptiden der oben genannten Patente. Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform ist die Verwendung von Carnitin in Zwillings-Beuteln, die in DE 197 48 290 beschrieben ist, die Bicarbonatpuffer verwendet. Es ist auch nützlich, die Carnitindosis zu erhöhen, insbesondere L-Carnitin, in den in WO 99/07419 beschriebenen Lösungen, und zwar bis zu einer Konzentration, die als osmotisches Mittel wirksam ist.
In einer anderen möglichen Ausführung wird das osmotische Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung in Kombination mit den osmotischen Mitteln, die in US-Patent 5,827,820, eingereicht im Namen von Baxter International Inc., beschrieben sind, verwendet.
Die Verwendung des osmotischen Mittels gemäß der vorliegenden Erfindung wird auch in Kombination mit hoch molekulargewichtigen osmotischen Mitteln, z.B. jenen, die in den oben angegebenen Referenzen beschrieben werden, und insbesondere mit Icodextrin, in Betracht gezogen.
In einer besonderen Ausführung der vorliegenden Erfindung wird ein oberflächenaktives Mittel, das normalerweise auf diesem Gebiet eingesetzt wird, zu der Peritonealdialyselösung gegeben. Spezifisch erwähnt wird Palmitoyl-L-carnitin.
Ein spezifischer Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht in Lösungen zur medizinischen Verwendung, die dadurch gekennzeichnet sind, dass das osmotische Mittel L-Carnitin und/oder seine Alkanoyl-Derivate ist, wobei das Alkanoyl ein geradkettiger oder verzweigter aliphatischer Rest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes ist. Ein besonderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht in Lösungen zur Peritonealdialyse.
Was die Aspekte angeht, die die industrielle Anwendbarkeit betreffen, werden die Lösungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, in geeigneten Behältern zur Peritonealdialyse enthalten sein, im Allgemeinen in Beuteln, die aus einem geeigneten Material hergestellt sind, das mit einer medizinischen Verwendung kompatibel ist. Behälter zur Peritonealdialyse sind den Experten auf dem Gebiet bekannt und erfordern keine bestimmte Beschreibung; der Leser wird auf die spezifische Literatur und den allgemeinen Kenntnisstand des technischen Gebiets, zu dem die Erfindung gehört, verwiesen. Beispiele sind Beutel mit einer einzelnen Kammer oder mehreren Kammern, z.B. eine Doppelkammer, oder getrennte Beutel, die verschiedene Lösungen enthalten, die zum Zeitpunkt der Verwendung mittels einer automatischen Vorrichtung zu mischen sind. Behälter zur Peritonealdialyse, die eine Lösung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, werden durch den Schutz, der durch die vorliegende Patentanmeldung angestrebt wird, abgedeckt.
Die hierin beschriebene Erfindung wird nun mit Hilfe mit experimentellen Tests beschrieben, die die Ausführung der bevorzugten Durchführungsform gestatten. Es ist selbstverständlich, dass äquivalente Ausführungsformen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegen, durch die Person, die durchschnittliches Fachwissen besitzt, wenn ihr nur sein eigenes allgemeines Wissen zur Verfügung steht, sogar durch das Versuch- und Fehler-Verfahren durchgeführt werden kann, ohne dass es einer weiteren Beschreibung des Teils der Erfindung bedarf.
In-vitro-Transportstudien
Ein in-vitro-Flüssigkeitstransport wurde durchgeführt, indem Schläuche bzw. Röhren verwendet wurden, die aus semi-permeablen Cellulosemembranen bestehen, die die verschiedenen Dialyselösungen enthalten.
Pufferlösungen wurden mit skalaren Konzentrationen an Carinitin (0,5, 1,0 und 1,5 %) an Bicarbonatpuffer (30 mM) und NaCl (100 mM) mit pH 7,2 zugesetzt. Als Referenz wurde eine 1,5 % Glucoselösung verwendet.
Die Zusammensetzung der Pufferlösung ist wie folgt:
Natrium 134 mmol/l, Calcium 1,75 mmol/l, Magnesium 0,5 mmol/l. Die Lösungen, die Glucose enthalten, wurden mit 35 mmol/l L-Lactat auf pH 5,5 gepuffert. Die Lösungen, die Carnitin enthalten, wurden für Glucose bei pH 7,0-7,6 mit 34 mmol/l Bicarbonat gepuffert. 10 ml der verschiedenen Dialyselösungen wurden in die Schläuche bzw. Röhren gegeben und die Schläuche wurden in einem 1 1-Messzylinder, der mit 0,9 % NaCl-Lösung gefüllt war, suspendiert. Das Salzbad wurde mit einer Rate von 500 ml/min mit direktem Strom entlang der Hauptachse des Dialyseschlauchs unter Verwendung einer Infusionspumpe im Kreislauf geführt. Die Flüssigkeitsmenge, die im Inneren des Rohrs gewonnen wurde, wurde gravimetrisch nach Entfernung der Flüssigkeit, die an den Wänden der Membran haftete, mit einem Blatt absorbierenden Papier bestimmt. Der Schlauch wurde dann zurück in den Zylinder gebracht und sukzessiven Gewichtsmessungen bei 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 und 360 Minuten unterworfen.
Tabelle 1 gibt die Gewichtszunahme der aus der Dialyselösung im Lauf der Zeit gewonnenen Flüssigkeit an. Tabelle 1 Flüssigkeitstransport, induziert durch 10 ml Flüssigkeit, die unterschiedliche Konzentrationen an Carnitin oder Glucose enthält.
Die Werte sind Mittelwerte (n = 3) ± S.A. von drei verschiedenen Experimenten.
Das Gewicht des Dialyseschlauchs erhöht sich progressiv mit der Zeit als Funktion der verschiedenen Carnitinkonzentrationen. Das Plateau wird für alle analysierten Konzentrationen bei 240 Minuten erreicht. Der Trend der Proben, die 1,5 % Glucose enthalten, ist vergleichbar mit dem der Proben, die 1,5 % Carnitin enthalten.
In-vivo-Experimente
Das Peritonealdialyse-Experiment wurde männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 500-600 g (Charles River) durchgeführt, die bei Standardfutter mit Wasser ad libitum gehalten wurden. Die Tiere wurden mit einer intraperitonealen Injektion von Inactin (100 mg/kg) anästhesiert und auf einen Operationstisch mit kontrollierter Temperatur gelegt. Die Tiere wurden einer Tracheostomie unter Kanülierung der linken Jugularvene mit einem medizinischen PE50-Silikonschlauch unterzogen. 30 Minuten nach Verabreichung des Anästhetikums wurden den Tieren eine Kochsalzlösung mit einer Rate von 2,3 ml/h während des Zeitraums des Experiments infundiert. Die Dialyselösung (15 ml) wurde nach Vorerwärmen auf 37°C 1 Stunde nach Verabreichung des Anästhetikums in die Peritonealhöhle mit einer 15-Teflon-Nadel-Kanüle inokuliert. Die injizierte Flüssigkeitsmenge wurde bestimmt, indem die Spritze vor und nach Injektion der Flüssigkeit gewogen wurde, wobei eine elektronische Skala verwendet wurde. Am Ende jedes Analysenzeitraums (2, 4 und 6 h) wurden mit einem Akusektor Einschnitte in die Rattenabdomen gemacht, und die gesamte im Peritoneum vorliegende Flüssigkeit wurde mit einer 1 ml-Spritze abgesaugt. Nach Entfernung der Oberflächenflüssigkeit wurden die Därme sorgfältig aus der abdominalen Höhe verschoben, um die restliche Flüssigkeit, die an der dorsalen Wand geblieben war, zu sammeln. Die gewonnene Flüssigkeit wurde in einen Becher gegeben und gewogen. Die Gewichtsänderung im Vergleich zur Zeit 0 stellte die Menge an Flüssigkeit dar, die von der injizierten peritonealen Lösung wiedergewonnen worden war.
Nach dem oben beschriebenen experimentellen Modell wurden eine Reihe von in-vivo-Experimenten durchgeführt, um die Transportfähigkeit von verschiedenen Dialyseflüssigkeiten, die Carnitin enthalten, zu beurteilen.
Die Daten für das Anfangs- und End-Gewicht der Flüssigkeit, die aus dem Peritoneum der Tiere zu verschiedenen Analysezeiten wiedergewonnen worden war, wurden verwendet, um die prozentuale Zunahme beim Volumen bei jedem Tier zu errechnen.
Tabelle 2 gibt die Daten für ein Experiment an, in dem Glucose bei verschiedenen Konzentrationen (1,5, 2,5 und 4,25 %) als die Dialyseflüssigkeit verwendet wurde. Diese hyperosmolaren Lösungen stellen unsere Kontrolldaten dar, da sie diejenigen sind, die üblicherweise in der klinischen Praxis eingestellt werden. Tabelle 2 Prozentuale Änderungen beim Flüssigkeitsvolumen, das aus Ratten wiedergewonnen wird, die einer Peritonealdialyse mit 15 ml Lösung, die unterschiedliche Glucosekonzentrationen enthält, unterzogen wurden.
Resultate sind als Mittelwerte (n = 3) ± S.A. ausgedrückt.
Glucose verursacht bei allen verwendeten Konzentrationen eine Zunahme beim intraperitonealen Flüssigkeitsvolumen, die in den ersten 2 h beendet ist. In der Tat bleibt bei 4 und 6 h das Flüssigkeitsvolumen im Peritoneum konstant.
Dasselbe Experiment wurde unter Verwendung von skalaren Konzentrationen an Carnitin durchgeführt. Die Resultate sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 Prozentuale Änderungen beim Flüssigkeitsvolumen, das aus Ratten wiedergewonnen wurde, die einer Peritonealdialyse mit 15 ml Lösung, die verschiedene Konzentrationen an Carnitin enthielt, unterzogen wurden.
Die Resultate sind als Mittelwert (n = 3) ± S.A. ausgedrückt.
Auch Carnitin erweist sich als gutes osmotisches Mittel, das ebenso gut ist wie Glucose. Die prozentuale Erhöhung des intraperitonealen Flüssigkeitsvolumen ist etwas höher als die durch Glucose produzierte. Die Flüssigkeitswiedergewinnung durch die Lösung, die Carnitin enthält, ist auch in diesem Fall schnell und erreicht innerhalb von 2 h Spitzenaktivität, wobei keine weiteren Zunahmen im Volumen nach den letzten Beobachtungszeiten (4, 6 h) erzeugt wurden.
Nach Bestätigung der Aktivität von Carnitin als osmotisches Mittel zur Peritonealdialyse in vivo führten wir eine Reihe von Experimenten unter Verwendung von Carnitin in Gemischen mit Glucose oder Aminosäuren (aa) durch, wobei der Gesamtprozentgehalt an Osmolite gleich 1,5 % gehalten wurde. Die Resultate sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 5 liefert andererseits die verwendete Zusammensetzung an Aminosäuren. Die Zusammensetzung der Aminosäurelösung ist die optimale Zusammensetzung, um die metabolische Azidose zu minieren, die auftritt, wenn solche Lösungen verwendet werden.
Tabelle 4 Prozentuale Änderungen beim Flüssigkeitsvolumen, das aus Ratten wiedergewonnen wird, die einer Peritonealdialyse mit 15 ml Lösung, die verschiedene Gemische aus Carnitin, Glucose und Aminosäuren (aa) enthält, unterzogen wurden.
Die Resultate werden als Mittelwert (n = 3) ± S.A. ausgedrückt.
Die Flüssigkeitswiedergewinnung in den ersten 2 h ist für alle analysierten Lösungen vergleichbar und liegt im Bereich von 21,7 bis 25,9 %. Darüber hinaus bleibt diese Zunahme bei den späteren Beobachtungszeiten (4 und 6 h) für alle Lösungen konstant, ausgenommen für eine Tendenz zur Zunahme mit der Zeit im Fall der Lösung, die Car + aa (1,0 + 0,5 %) enthält. Tabelle 5 Zusammensetzung einer Lösung, die aa enthält
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Beispiel 1 Lösung zur Peritonealdialyse

Natrium 134,0 mmol/l

Calcium 1,75 mmol/l

Magnesium 0,5 mmol/l

Chlorid 103,5 mmol/l

Bicarbonat 34,0 mmol/l

L-Carnitin 1,5 %

Beispiel 2 Lösung zur Peritonealdialyse

Natrium 134,0 mmol/l

Calcium 1,75 mmol/l

Magnesium 0,5 mmol/l

Chlorid 103,5 mmol/l

Bicarbonat 34,0 mmol/l

L-Carnitin 2,5 %

Beispiel 3 Lösung zur Peritonealdialyse

Natrium 134,0 mmol/l

Calcium 1,75 mmol/l

Magnesium 0,5 mmol/l

Chlorid 103,5 mmol/l

Bicarbonat 34,0 mmol/l

L-Carnitin 4,25 %

Beispiel 4 Lösung zur Peritonealdialyse

Natrium 134,0 mmol/l

Calcium 1,75 mmol/l

Magnesium 0,5 mmol/l

Chlorid 103,5 mmol/l

Lactat 35,0 mmol/l

L-Carnitin 1,0 %

Glucose 0,5 %

Beispiel 5 Lösung zur Peritonealdialyse

Natrium 134,0 mmol/l

Calcium 1,75 mmol/l

Magnesium 0,5 mmol/l

Chlorid 103,5 mmol/l

Bicarbonat 34,0 mmol/l

L-Carnitin 1,0 %

Gemisch von Aminosäuren wie in Tabelle 5 0,5 %

Beispiel 6 Lösung für die Zwei-Beutel-Peritonealdialyse Beutel 1

Natrium 139,0 mmol/l

Calcium 1,75 mmol/l

Magnesium 0,5 mmol/l

Chlorid 103,5 mmol/l

Lactat 35,0 mmol/l

Glucose 0,5-4,0 %

Beutel 2

Bicarbonat 34,0 mmol/l

L-Carnitin 4,0-0,5 %

Beispiel 7 Lösung zur Peritonealdialyse

Natrium 134,0 mmol/l

Kalium 2,0 mmol/l

Calcium 1,75 mmol/l

Magnesium 0,5 mmol/l

Chlorid 105,5 mmol/l

Bicarbonat 34,0 mmol/l

L-Carnitin 1,5-4,25 %

Beispiel 8 Lösung zur Paritonealdialyse

Natrium 134,0 mmol/l

Kalium 2,0 mmol/l

Calcium 1,75 mmol/l

Magnesium 0,5 mmol/l

Chlorid 105,5 mmol/l

Lactat 35,0 mmol/l

L-Carnitin 0,5-4,0 %

Glucose 4,0-0,5 %

Claims

Verwendung von etwa 0,5 % G/V bis etwa 10 % G/V L-Carnitin oder seiner Alkanoyl-Derivate, in denen das Alkanoyl eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, gegebenenfalls in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, als osmotisches Mittel in Lösungen zur medizinischen Verwendung.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das osmotische Mittel L-Carnitin ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das osmotische Mittel Acetyl-L-carnitin ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das osmotische Mittel eine Kombination aus L-Carnitin und wenigstens einem seiner Alkanoyl-Derivate ist.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei das Alkanoyl-Derivat Acetyl-L-carnitin ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder Anspruch 4 oder 5, wobei mindestens ein anderes osmotisches Mittel in der Lösung zur medizinischen Verwendung kombiniert ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei das osmotische Mittel Glucose ist.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Lösung zur medizinischen Verwendung zur Peritonealdialyse eingesetzt wird.
Lösung zur Peritonealdialyse, dadurch gekennzeichnet, daß das osmotische Mittel L-Carnitin und/oder ein oder mehrere Alkanoyl-Derivate von L-Carnitin, wobei das Alkanoyl eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, gegebenenfalls in der Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in einer Menge von 0,5 % G/V bis 10 % G/V ist.
Lösung nach Anspruch 9, wobei das osmotische Mittel L-Carnitin in Kombination mit wenigstens seinen Alkanoyl-Derivaten, in denen das Alkanoyl eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, gegebenenfalls in der Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, ist.
Lösung nach Anspruch 10, wobei das Alkanoyl-Derivat Acetyl-L-carnitin, gegebenenfalls im der Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, ist.
Lösung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei das pharmazeutisch annehmbare Säuresalz aus der Gruppe bestehend aus Fumarat, Aspartat, Citrat und Maleat ausgewählt ist.
Lösung nach einem der Ansprüche 9 bis 12 in der Form eines Konzentrats.
Lösung nach einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei das osmotische Mittel L-Carnitin in einer Konzentration von 1,5 % G/V ist.
Lösung nach einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei das osmotische Mittel eine Kombination aus L-Carnitin und einem anderen osmotischen Mittel ist.
Lösung nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das osmotische Mittel L-Carnitin in Konzentrationen im Bereich von 0,7 bis 7 % G/V ist.
Lösung nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das osmotische Mittel L-Carnitin in Konzentrationen im Bereich von 1 bis 5 % G/V ist.
Lösung nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das osmotische Mittel L-Carnitin in einer Konzentration von etwa 1,5 % G/V ist.
Lösung nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das osmotische Mittel L-Carnitin in einer Konzentration von etwa 2,5 % G/V ist.
Lösung nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das osmotische Mittel L-Carnitin in einer Konzentration von etwa 4,25 % G/V ist.
Lösung nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das osmotische Mittel eine Kombination von L-Carnitin in einer Konzentration von 1,0 % G/V und Glucose in einer Konzentration von 0,5 % G/V ist.
Lösung nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das osmotische Mittel eine Kombination aus L-Carnitin in einer Konzentration von 0,5 % G/V und einem Aminosäuregemisch in einer Konzentration von 1,0 % G/V ist.
Lösung nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das osmotische Mittel eine Kombination aus L-Carnitin in einer Konzentration von 0,8 % G/V und einem Aminosäuregemisch in einer Konzentration von 0,7 % G/V ist.
Lösung nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das osmotische Mittel eine Kombination aus L-Carnitin in einer Konzentration von 1,0 % G/V und einem Aminosäuregemisch in einer Konzentration von 0,5 % G/V ist.
Lösung nach einem der Ansprüche 22 bis 24, wobei das Aminosäuregemisch die folgende Zusammensetzung hat: Aminosäuren Konzentration (mg %) Leucin 74-112 Valin 100-151 Threonin 47-71 Isoleucin 61-92 Lysin·HCl 55-83 Histidin 52-78 Methionin 32-48 Phenylalanin 42-62 Tryptophan 20-30 Alanin 68-103 Prolin 43-65 Arginin 60-113 Glycin 36-55 Serin 48-72 Tyrosin 20-35 Aspartat 55-83 Glutamat 55-83 Phenylalanin-Tyrosin 1,3-3,0 Erzeugende/neutralisierende Säure 1-2,2 Essentiell/Gesamt 0,4-0,7
Lösung zur Peritonealdialyse nach einem der vorangehenden Ansprüche, die Palmitoyl-L-carnitin als oberflächenaktives Mittel enthält.
Behälter zur Peritonealdialyse, der eine Lösung nach einem der Ansprüche 9 bis 26 enthält.