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Blutplasmaexpander Die Erfindung betrifft einen Blutplasmaexpander.
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Durch eine Unfailverletzung oder nach einem operativen Eingriff tritt
Verringerung der Hämoglobinkonzentration, eine Erhöhung der Blutsenkungsgeschwindigkeit
des peripheren Bluts und ein Verlust von roten Blutkörperchen (RBK) im effektiven
Blutvolumen ein. Diese Symptome werden als Anämie bezeichnet. Ebenso ist unmittelbar
nach der Verletzung die Zahl der weißen Blutkörperchen erhöht und die der Thrombozyten
verringert, wodurch eine panzytische Reaktion hervorgerufen wird. Zur Berichtigung
der panzytischen Veränderungen ist die bertragung von Gesamtblut nützlich. Jedoch
waren die meisten Chirurgen nicht in der Lage, angemessene Mengen an-peripherem
Totalhämoglobin, roten Blutkörperchen und Thrombozyten durch die Verwendung. von
Gesamtblut aufrechtzuerhalten, selbst wenn sehr viel mehr übertragen als durch Blutung
verloren wurde. Außerdem ergibt die Sammlung und
Lagerung von Gesamtblut
im allgemeinen eine hyperosmolare saure Wasserlösung, die durch die Veränderungen
der RBK und des Blutwassers während der Sammlung und Lagerung verursacht wird. Darüberhinaus
ist Gesamtblut teuer und kann zu unerwünschten immunohämatologischen Reaktionen
des Empfängers führen.
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Chirurgen und Anästhesisten haben im allgemeinen anstelle einer Gesamtblutinfusion
vier andere Möglichkeiten, diese Nachteile zu berichtigen. Das kann geschehen durch
die Übertragung von 1) Plasma, 2) (abgetrennte) Erythrozyten, 3) synthetische wässrige
Lösungen oder 4) synthetische wassrige Lösungen, die synthetische Proteine enthalten.
Plasma hat einige der Nachteile von Gesamtblut. Abgetrennte Erythrozyten haben neben
ihrem hohen Preis den Nachteil, bei Wiederverwendung als Infusion in ihrer Funktion
und Struktur beeinträchtigt zu sein. In den vergangenen Jahren wurden synthetische
wässrige Lösungen, mit oder ohne Protein, verwendet, um normale Bedingungen im peripheren
Gefäßvolumen wieder herzustellen und den Blutdruck aufrechtzuerhalten.
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Bei der Entwicklung von synthetischen wässrigen Lösungen wurde bisher
und auch heute noch die Bedeutung der ionischen Komponenten, besonders Natriumchlorid,
unterstrichen, ohne andere physikochemische Anforderungen besonders zu berücksichtigen.
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Die erst kürzlich eingeführten wässrigen Lösungen bieten sich
wegen
ihres ionischen Gehalts, der dem des Plasma sers in gesundem Zustand entspricht,
an. Ebenso wird das Blutserum von Patienten, die einer Vielzahl von Anästhetika
und Arzneimitteln sowie operativen Techniken zunehmender Komplexität ausgesetzt
sind'dem Eindringen von Korperflüssigke-Iter ausgesetzt, die in ihrem physikochemischen
Gehalt von dem im gesunden Zustand häufig extrem abweichen.
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Eine Xnderung des ionischen Gehalts von wässrigen Lösungen hat nicht
zu einem während der Operation oder bei Unfallverletzungen als optimal angesehenen
Zustand bezüglich des Wassers bzw. des Flüssigkeitshaushaltes geführt. Darüber hinaus
sollen synthetische, wässrige Lösungen zusätzlich zur Aufrechterhaltung des Serumvolumens
den Patienten allgemein unterstUtzen..
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Zum Ersatz von Blutserumverlust kann während einer Operation oder
eines Umfalls Wasser zur Injektion (steril, U.S.P.) verwendet werden, wenn der einzige
Zweck der Ersatz des Wasserverlustes ist. Allerdings ist die Anämie der Verletzung
nach der Operation nach Gebrauch von sterilem Wasser oder von ähnlichen hypo-osmolaren
Lösungen ausgeprägter, so daß sich die Morbidität verlängert, besonders in der Zeit
nach der Operation im Krankenhaus; deswegen wird auch immer häufiger vor, während
und nach der Operation Gesamtblut verwendet.
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Die Zugabe von Natriumchlorid in sogenannten isotonischen Konzentrationen
zu sterilem Wasser hat die postoperative Anämie nur minimal verringert. Eine solche
Lösung erhöht
die Wasserretention erheblich, wie durch die Gewichtszunahme
während der Operation bei der Verabreichung einer Salzlösung nachgewiesen ist. Die
Ergänzung einer normalen Salzlösung mit Kalium und Calcium in den dem Plasmawasser
entsprechenden Konzentrationen (10 mXq/l total) zeigt nur geringe zusätzliche Wirkung.
Folglich hat die Zugabe von Ionen, entsprechend dem Vorkommen und den Konzentrationen
im Serum, zu sterilem Wasser keine wesentliche Verringerung der Anämie zufolge,
die bei der Verwendung von sterilem Wasser allein beobachtet wird, Beispiele für
vergleichbare gebräuchliche Lösungen sind
ösung ungefährer Kationen
(mÄq/l) Anionen (mÄq/l) pH -Wert Na+ K+ Mg ++ Ca ++ C1 Phosphat HCO3+ Acetat Gluconat
Lactat enschliches lasma 7.4 140 4-5 2-3 5 102 2.5 2.7 - - 5 ormosol R+ H 7.4 7.4
140 5 3 - 98 - - 27 23 -6.5 130 4 - 3 - 109 - - - - 28 ormale alzlösung 5.4 154
- - - 154 - - - - -extrose (5 % in alzlösung) 4.6 154 - - - 154 - - - - -olysal
++ 6.2 140 10 310 103 - - - 55 - -lasmalyt +++ 6.2 140 10 3 5 103 - - 47 - 8 Handelsmarke
der Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois + Handelsmarke der Cutter Laboratories,
Berkeley 10, California ++ Handelsmarke der Baxter Laboratories, Inc, Morton Grove,
Illinois
Einige dieser Lösungen sind in besonderen Versuchen mit
der erfindungsgemässen wässrigen Lösung verglichen worden.
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Die Anmelder haben eine therapeutische Lösung gefunden, die vorzugsweise
parenteral zu geben ist, mit der zumindest die meisten Nachteile bisher bekannter
gleichartiger wässriger Lösungen vermieden werden. Die Zusammensetzung basiert auf
den mittleren Werten des Gelösten im extrazellularen Wasser (ECW) und ist so ausgewählt,
daß das Eindringen von Wasser in die festen Zellen nach operativen, anästhetischen
und unfallbedingten Verletzungen auf einem Minimum gehalten wird. Ebenso verr/ingert
die erfindungsgemässe parenterale Lösung die Abnahme funktioneller Störungen in
allen Körpersystemen, besonders im Herz und in den zirkulierenden Flfissiekeiten,
Lunge, Niere, im Magen-Darm-Trakt und im Gehirn. Das erfindungsgemsse Mittel ist
inTablettenform, in oraler Form mit geschmacksverbessernden Zusätzen usw. anwendbar.
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Die in Figur 1 gezeigte grafische Darstellung zeigt die Ergebnisse
von Versuchen an Kaninchen, bei denen während Blutungen Lösungen erfindungsgemässer
Zusammensetzung als Plasmaexpander eingesetzt wurden, und die den Einfluß des pH-Wertes
der erfindungsgemässen Lösung auf die Ergebnisse aufzeigt. Das erfindungsgemässe
Mittel ist vorzugsweise isoosmolar in Bezug auf die Osmolalitit des ECW. Die Mobilität
der Ionen im ECW ist maximal, so daß die Abnahme
oder Überladung
des intrazellularen Wassers (ICW) auf ein Mindestmaß verringert wird. Ebenso soll
der Wassergehalt dem Verhältnis von Wasserverlust zu Verlust an gelöstem Stoff entsprechen,
welches sich während der Operation oder der Verletzung bildet.
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Im extrazellularen Wasser sind die hauptsächlich vorkommenden Kationen
H+, K+, Na+, Ca++ und Mg++, und die Hauptanionen OH , HCO3-, Cl , S04 . HP04 und
IOA ("impermeable" organische Anionen). Die relative Größe der hydratisierten Ionen,
bezogen auf K+, und ihre Geschwindigkeit in Wasser in einem gleichförmigen elektrischen
Feld betragen Gelöstes Gelöstes Geschwindigkeit des ge- Relative Durch-Kation Anion
lösten Ions unter dem Ein- messer des gelöfluß von einem Volt/cm sten Ions, in (einwertiges
Ion) oder 0,5 Angström Volt/cm (zweiwertig) 315 0.20 K+ 64.2 1.00 Na+ 43.2 1.49
OH 173 0.37 HCO3- 133 0.72 Cl- 65.2 0.98 IOA 35 1.84 SO4-- 34 1.89 HPO4-- 28 2.29
Ca++ 25.5 2.51 Mg++ 22.5 2.84
Der Beweglichkeitskoeffizient eines
jeden Ions in verdünnter wässriger Lösung hängt von der GröRe des hydratisierten
Ions und seiner Geschwindigkeit in einem gleichmäßigen elektrischen Feld ab. Der
Beweglichkeitskoeffizient wird durch Veränderungen des pH-Wertes, der Osmolalität
und des Gehalts der Lösung beeinflußt.
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Die Mg ++ HP04 und S04 Ionen werden als Komponenten des interzellularen
Wassers oder des interstitiellen Wassersubstrates in die Glykolyse oder die oxidativen
Reaktionsfolgen beim Energiestoffwechsel einbezogen. Die erfindungsgemässe parenterale
Lösung enthält Natrium und Kalium als die hauptsächlichen, gelösten Kationen und
Bicarbonat, HCO3 und Chlorid, Cl als die hauptsächlichen gelösten Anionen. Sie wurden
gewählt, weil ihr Beweglichkeitskoeffizient und der der Wasserstoff- und Hydroxylionen
im Vergleich zu dem der anderen Ionen unter allen Bedingungen maxiial ist. Magnesium,
Mg++ wurde als wesentliches gelöstes Kation geringerer Konzentration und Phosphat,
HPO4 und/oder Sulfat, so4 und/oder GluRonat oder andere organische Anionen als die
wesentlichen gelösten Anionen geringerer Konzentration gewählt.
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Die Magnesium ++, HPO4 und SO14 Ionen tragen zur Stabilisierung der
Geschwindigkeit der gelösten Stoffe und zu deren Verteilung im extrazellularen Wasser
und/oder dem intrazellularen Wasser bei.Die Konzentrationen der Ionen in der erfindungsgemässen
wässrigen Lösung betragen in Millimol
Ion Minimum Maximum vorzugsweise
am besten Natrium (Na+) 75 150 85-140 128 Kalium (K+) 5 50 10-40 17 Magnesium (Mg++)
1 30 2-20 5 Phosphat (HPO4--) oder Sulfat (SO4--) oder organische Ionen 1 30 2-20
5 Bicarbonat (HCO3-) 5 50 10-40 25 Chlorid (Cl-) 75 150 85-130 120 Die verwendbare
Lösung kann eine Osmolalität (definiert als das Produkt des Aktivitätskoeffizienten
jeder Spezie mal der Menge in Millimol, die in einem Liter Wasser gelöst ist) im
Bereich von etwa 170 zu etwa 460, vorzugsweise von 260 bis 340, noch besser von
290 bis 310 und am besten von etwa 300 besitzen. Der pH-Wert kann sich erstrecken
von etwa 5,95 bis 8,4, vorzugsweise von 6,8 bis 8,2, und noch besser von etwa 7,0
bis etwa 8,0. Der brauchbarste Bereich erstreckt sich zwischen etwa 7,0 und etwa
7,6.
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Es ist nicht notwendig, daß Mg++, SO4-- und HPO4-- Ionen anwessend
sind,
aber ihre Gegenwart ist zur Stabilisierung der Geschwindigkeit der gelösten Stoffe
und deren Verteilung in ECW und/ oder ICW von Vorteil. Bekannte wasserlösliche Salze,
die die obigen Ionen enthalten, sind zur Herstellung der Lösung in U.S.P.- Wasser
nützlich. Solche Salze sind beispielsweise NaCl, KCl, NaHCO3, KHCO3, MgCl2, Na2SO4,
Na2HPO4, MgSO4 und K2HPO4.
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Eine bevorzugte Mischung parenteralen Anwendung enthält etwa 25 Millimol
NaHC03> etwa 17 Millimol KCl, etwa 103 Millimol KCl und etwa 5 Millimol MgS04.
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Lösungen mit einer Osmolalität von weniger als etwa 290 können so
hergestellt werden, daß sie in die Zellen eindringen können; solche Lösungen sind
demnach zur Behandlung von Hitzschlag nützlich. Wenn die Osmolalität größer als
etwa 310 ist, kann die Lösung so zusammengestellt werden, daß sie Wasser aus den
Zellen herauszieht. Solche Lösungen sind dann für beispielsweise die Behandlung
von Uberdosen an Barbituraten oder in ähnlichen Situationen nützlich, in denen eine
unübliche Wasserakkumulation innerhalb der Zellen stattfindet.
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Der brauchbarste pH-Wert der Lösung liegt zwischen etwa 5,95 und etwa
8,4. Innerhalb dieses breiten Bereiches ist ein pH-Wert von etwa 6,8 bis 8,2, besser
noch von 7.0 bis 8.0 vorzuziehen. Der brauchbarste Bereich liegt zwischen etwa 7,0
bis etwa 7,6. pH-Werte innerhalb der beschriebenen Grenzen werden am besten durch
Verwendung der
angegebenen Salze erreicht; eine solche Lösung wird
deutlich gegenüber pH-VerEnderungen gepuffert sein. Der pH-Wert kann mit bekannten
Säuren oder Basen z.B. MCl, M2C03 NaOH, C02gas usw, deren Reaktionen mit der Lösung
keine anderen als die erwähnten Ionen ergeben, eingestellt werden.
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Obwohl die Lösung vorzugweise parenteral verabreicht wird, kann sie
auch oral angewendet werden. Bei oraler Verabreichung werden zweckmäßigerweise die
Salzkomponenten so gewählt, dass die Lösung nicht unangenehm schmeckt wie beispielsweise
bei Verwendung von KCl. Eine geschmacklich annehmbare Lösung enthält KHC03, NaHC03,
MgC12 und Na2S04. Es können geschmacksverbessernde Zusätze, wie z.B. Orangenaroma
usw. und pharmazeutisch verträgliche Vitamine, die mit der erfindungsgemässen Mischung
verträglich sind, zugesetzt werden. Beispielsweise ist Vitamin C brauchbar, wenn
die Lösung oral genommen werden soll. Andere Zusätze, die pharmazeutisch annehmbar
und mit dem erfindungsgemässen Mittel verträglich sind, können ebenso hinzugefüxt
werden.
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Kationen und Anionen in benötigter Menge konnen sowohl in wasserfreier
als auch in konzentriert wässriger Form vorliegen.
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Die wässrige Form kann höher konzentriert als die erwünschte Osmolalität
sein und würde vor Verwendung auf die erwünschte Osmolalität verdünnt.
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Durch das Aufkonzentrieren der Lösung können Verschiffungskosten,
Lagerkosten usw. reduziert werden.
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Hinsichtlich der wasserfreien Form können die entsprechenden Salze
und die entsprechenden Mengen in einer Schutzbehälter aufbewahrt werden, (der pharmazeutisch
annehmbar ist) so daß die benötigte Verdünnung und die erwünschte Menge am Ort der
Verwendung erhalten werden kann. Ebenso können die Salze in eine gleichmäßige Mischung
gepreßt und mit einem zusätzlichen inerten Verdünner z.B. Bindemittel ersetzt werden.
Auf diese Weise können die Salze in Tablettenform gebracht und zur Verdünnung und
eventuell zur oralen Verabreichung verwendet werden.
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Das Tablettenbindemittel ist pharmazeutisch verträglich und Ubt vorzugsweise
einen möglichst geringen osmotischen Effekt aus und ist nicht ionisiert.Zu den brauchbaren
Bindemitteln gehören solche wie nichtionische Dtergentien wie Pluronic F-68 (Handelsmarke
von Wyandotte Chemicals Corp., definiert als Kondensat von Xthylenoxid mit einem
Kondensat von Propylenoxid und Propylenglycol) und ähnliche nichtionische Detergentien,
vorzugsweise mit Molekulargewichten von etwa 8.000. Ebenso kann die Tablette pharmazeutisch
annehmbare Mittel zum Schäumen wie Zitronensäure, Weinsäure u.s.w.
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enthalten. Liegen die Salze in der wasserfreien Form vor, können die
Konzentrationen (Mol.%) der Ionen betragen:
Ion Bereich bevorzugter
Bereich bevorzugtester Bereich Na+ 46.3-3.26 44.0-35.9 42.7 K+ 3.1-10.9 5.2-10.1
5.7 Mg + .6- 6.5 1.0- 5.1 1.7 HPO4-- oder SO4-- .6-6.5 1.0-5.1 1.7 HCO3- 3.1-10.9
5.2-10.1 8.3 Cl 46.3-32.6 44.0-33.4 40.0 Sind keine Mg++ und HPO4-- und/oder SO4--
Ionen vorhanden, kann die molare Zusammensetzung aus etwa 37,5 bis 46,9 % Na+, etwa
31,1 bis 12,5% K , etwa 3,1 bis 12,5 % HCOd und etwa 46,9 bis 37,5 % Cl- bestehen.
Aber die Anwesenheit von Mg++ und HPO4 und/oder S04 Ionen ist vorzuziehen, Die erfindungsgemässe
Lösung wird vorzugsweise vor, während oder nach der Operation oder während der Betäubung
verabreicht.
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Bei Bedarf wird es in Mengen angewandt, die zum Ausgleich des Verlustes
von Wasser und Osmolalität im ECW berechnet sind. Übermässige Anwendung der Lösung
kann vom Säugetier hingenommen werden;
sie kann jedoch die Beweglichkeit
der beweglichen Zellen im ECW beeinflussen. Die Lösung wird vorzugsweise vor der
Verletzung und in Mengen entsprechend dem Verlust an Osmolalität und Wasser im ECW
verabreicht. Wird die Lösung vor Operation und Betäubung verabreicht, so beginnt
man damit am besten zwei Stunden vor der Betäubung. Die folgenden Vorteile ergeben
sich, wenn die erfindungsgemässe Lösung sorgfältig verabreicht wird; 1. Isoosmolare
Expansion des ECW bei vorherbestimmbarem Ausgleich der verabreichten wässrigen Lösung
mit dem zirkulierenden und dem interstitiellen Wasser (ISW) des ECW.
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2. Als Folge von t: große Unempfindlichkeit gegenüber Uberausdehnung
des zirkulierenden Wasservolumens; auf diese Weise kann Hypertonie, Herz-Lungen-Versagen
und Koma vermindert werden; 3. Als Folge von 1: Aufrechterhaltung der Suspensionsparameter
des Gelösten, z.B.derbeweglichen Zellen, Lipoide und Proteine im ECW; 4. Als Folge
von 1 und 3: isoosmolare Expansion der großen, gelösten Teilchen im ECW; 5. Als
Folge von 4: größstmögliche Verminderung der Zerstörung der beweglichen Zellen (besonders
der roten Blutkörperchen) und der intravaskularen Zellaggregationen, die sonst auf
beabsichtigte oder
unbeabsichtigte Verletzungen folgt; 6. Als Folge
von 1: verringertes Durchtränken der Gewebe während der Operation mit oder ohne
vorheriger Unfallverletzung.
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Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemässen Lösung liegt darin, daß
im Vergleich zu anderen bisherigen, parenteral verabreichten Lösungen weniger der
erfindungsgemässen Lösung eingesetzt werden muß, um die erwünschten physiologischen
Ergebnisse zu erzielen.
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In den meisten Fällen wird der Flüssigkeitsverlust während Operation
oder Verletzung durch etwa die gleiche Menge der erfindungsgemässen Lösung ersetzt.
Darin besteht ein vorteilhafter Gegensatz zur allgemeinen Meinung und Verfahrensweise,
nach der der Flüssigkeitsverlust bei Verwendung von einer Ringer-Lösung auf Laktatbasis
mit der vierfachen Menge dieser Lösung ersetzt werden soll, und nach der bei Verwendung
einer normalen Salzlösung der Verlust an Flüssigkeit durch etwa das doppelte Volumen
an Lösung ersetzt werden soll.
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Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung Beispiele
Mongrel-Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 15 kg wurden unter Pentobarbitalnatrium-Betäubung
zur zweiseitigen Plazierung von Ligaturen oberhalb des Nierenbeckens und/oder für
Splenektomie operativ behandelt.
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Sieben Tage nach der Operation wurden diese Tiere einer Wasserbelastung
ausgesetzt. Zur Bestimmung der Wasserabgabe wurden keine Ligaturen im Nierenbecken
vorgenommen. Der Blutdruck der Aorta, das Hämatokrit (HKT) das Blutwasservolumen
(BLW) und das Volumen des extrazellularen Wassers (EZW) wurden vor und nach Zugabe
oder Abgabe und zu bestimmten Zeiten bestimmt. Bei Vergleich mit einem Kontrolltier
wurde weder die Zugabe, noch die Abgabe beeinflußt, und die Nachbestimmung wurde
nach der gleichen Zeitspanne wie für Auffüllen oder Entleeren durchgeführt. Bei
den Zugabeversuchen wurden die Bestimmungen alle 30 Minuten durchgeführt. Bei den
Entnahmeversuchen wurden die Bestimmungen unmittelbar nach der Blutung, zwei Stunden
nach der Blutung und 5 Tage nach der Blutung durchgeführt. Das PV (oder BlW) wurde
mit dem T-1824 Farbstoff, auch als Evan's Blau bezeichnet, gemessen; das Gleichgewicht
des Farbstoffs konnte sich in 30 Minuten einstellen. Im HKFRest wurden mehrere arterielle
und venöse microhämatokritische Bestimmungen durchgeführt (und hinsichtlich des
eingeflossenen Plasmas korritiert) und durch den Faktor 0,85 in Beziehung zur wahren
oder Hämatokritzahl des '§Gesamtkörpers" gesetzt. Dieser Faktor wurde empirisch
durch Volumenvergleich der roten Blutkörperchen und der Blutflüssigkeitsmessungen
bei 25 Kaninchen bestimmt. Die Masse der roten Blutkörperchen wurde aus dem Hämatokrittest
und dem Volumen der Blutflüssigkeit berechnet. ECW wurde mit radioaktivem Brom (Br-82)
gemessen, wobei sich das Isotopen-Gleichgewicht über zwei Stunden einstellen konnte.
Interstitielles
Wasser (ISW) wurde als Differenz zwischen ECW und
TBV bestimmt.
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Die Osmolalität wurde mit handelsüblichen Osmometern gemessen. Die
spezifischen Gewichte aller wässrigen Lösungen, sowohl der hinzugefügten als der
abgezogenen, wurden bestimmt, so daß besondere Korrelationen zwischen dem Gewicht
der hinzugefügten oder abgezogenen Flüssigkeiten herausgearbeitet wurden. Der Partialdruck
des Wasserdampfs in der umgebenden Luft wurde dem Partialdruck des Wasserdampfs
in der ausgeatmeten Luft des Tieres angepaßt.
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Während der Wasserzugabe wurden die Ligaturen oberhalb des Nierenbeckens
fest angezogen. Dadurch wurden die Wasserverluste der Versuchstiere nach dem 30
Minuten-Zeitraum zur Verteilung der zugefügten wässrigen Lösung, während der folgenden
zwei Stunden zur Einstellung des Isotopen-Gleichgewichts und der 30 Minuten zur
Einstellung des Farbgleichgewichts auf ein Mindestmaß begrenzt.
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Nach sorgfältigem Wiegen der getrockneten Reagenzien und Zugabe von
sterilem Wasser (zur Injektion, U.S.P.), auf ein Volumen von 1.000 ml wurden alle
Lösungen am Tage des Verbrauchs hergestellt. Die Sterilisation wurde im Autoklaven
durchgeführt, worauf ein 5 ml Aliquot von jeder Probe entnommen und auf Gehalt an
Gelöstem, Osmolalität, pH-Wert und Sterilität analysiert wurde.
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Nach Bestimmung der Werte wurden die Ligaturen entfernt , die Einschnitte
geschlossen und die Tiere inihre Käfige zurückgebracht.
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Während der Flüssigkeitsentnahme des BzW wurden 15 Kaninchen aus jeder
der fünf Versuchsreihen bei einem Blutverlust von 47% TBV beobachtet.
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In einer Versuchsreihe wurde kein Flüssigkeitsersatz verabreicht und,
wie in Tabelle 1 aufgeführt, lebte kein Tier länger als 24 Stunden; diese Tiere
starben sekundär an Herz- und Lungenversagen.
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In vier weiteren Versuchsreihen wurde die erfindungsgemässe Lösung
(U.S.P.-Wasser mit einem Gehalt von 25 Millimol &aHCO3, 17 Millimol KCl, 103
Millimol NaCl und 5 Millimol Mg04, Osmolalität 300, pH: 7,6 bis 7,8) und andere
wässrige Lösungen infudiert, wobei jeweils eine Lösung bei einer Reihe von Kaninchen
am Beginn der ventricularen Fasern und bis zum beginnenden Einsetzen des Herzstillstandes
eingegeben wurde. Die infudierten Mengen waren gleich denen des Blutverlustes. Bei
Verwendung der erfindungsgemässen Lösung, mit einer zusätzlichen Zugabe an RBK von
16%, Uberlebten alle Tiere. Bei Verwendung der anderen wässrigen Lösungen waren
die Oberlebensraten deutlich niedriger. Hinsichtlich der anderen wässrigen Lösungen
wurde die deutlichste Erhöhung der TBV mit Natriumchlorid erreicht, aber die Abnahme
des pH-Wertes und der RBK trug zur niedrigen Überlebensquote bei. Ebenso führte
die Veränderung des pH-Wertes und der RBK bei den anderen wässrigen Lösungen zu
verringerten Überlebensraten. Darüberhinaus besteht keine statistische Differenz
zwischen den Tieren, die entweder keinen Flüssigkeitsersatz oder eine Ringer-Lösung
auf Laktat- oder Acetatbasis erhalten haben. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 1
wiedergegeben.
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Tabelle 1 Vergleich der erfindungsgemäen Lösung mit anderen wässrigen
Lösungen (alle Werte wurde 1 Stunde nach Blutersatz durch das gleiche Volumen der
wässrigen Lösung genommen).
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Tabelle I Bedingung TBV HKT RBC BIW ISW EZW Prozent Mortalität, 24
Stunden Ausgangszustand vor der Entnahme 1050 44 465 585 2670 3720 47%iger Blutverlust
555 31 165 390 2590 3145 100, W/O Wasserersatz + 53 35 62 93 85 Nach Anwendung der
erfindungsgemässem Lösung 800 31 235 565 2840 3640 Null (0%) + pH 7.6 76 51 97 106
98 300 mO/L++ 495 ml Nach Natriumchlorid 820 18 148 672 2912 3732 80 + pH 5.5 78
32 115 109 100 308 mO/l 495 ml Nach Ringer-Lösung+++ und/oder Normosol-R 570 23
150 420 3639 4209 90 + pH 6.5 54 32 72 136 113 260 mO/l 495 ml Nach Polysal und/
oder Plasma-Lite 615 26 160 455 3030 3645 75 + pH 6.7 58 34 78 114 89 280 mO/L 495
mL + Prozent des Ausgangszustandes ++Millimol pro Liter +++ auf Laktatbasis
Tabelle
II zeigt den Einfluß der Veränderung der Osmolalität der erfindungsgemässen Lösung
(pH = 6.8 - 8.2) auf die Mortalität von Kaninchen nach Flüssigkeitsabgabe durch
47%igen Blutverlust (bezogen auf das Totalblutvolumen (TBV) des Ausgangszustandes),
der bei Nichtverwendung von parenteralen Lösungen zu 100iger Mortalität führte.
Eingesetzte erfindungsgemässe Lösung und Blutverlust sind mengenmässig gleich: Tabelle
II Osmolalität der infu- Mortalität RBK-Masse nach Infusion, dierten Lösung pro
Hundert pro Hundert des TBV nach (Millimol/Liter) 47Zigem Blutverlust 460 15 - 10
340 15 - 10 310 Null + 4.0 300 Null - + 15 290 Null + 2,5 260 25 + 1,5 170 25 -
7 Die obigen Werte zeigen deutlich den bevorzugten Bereich der Osmolalität, besonders
den Bereich von 290 bis 310.
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Fünf Kaninchen aus jeweils zehn Versuchsreihen wurden während der
Flüssigkeitsentnahmeversuche bei 47%-igem Blutverlust des TBV beobachtet. Die genaue
Menge des Blutverlustes wurde beim Beginn des Herzstillstandesdurch Natriumchlorid-
und Natriumbicarbonatmischungen bei einem pH-Bereich von 5,5 bis 8,8 ersetzt.
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Obwohl diese Lösungen nicht gleich der erfindungsgemässen Lösung sind,
entsprechen die erhaltenen Werte denen bei Verwendung der erfindungsgemässen Lösung.
Bezogen auf minimale Mortalität, d.h.
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keine Mortalität, reicht der-bevorzugte pH-Wert von 6>8 bis 8,2.
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Zusätzliche Werte bezüglich des pH-Bereichs wurden in Flüssigkeitsentnahmeversuchen
bei etwa 47%-igem Blutverlust von TBV verhalten, bei denen mehrere Versuchsreihen
von fünf Kaninchen untersucht wurden. Es wurde unter gleichen Bedingungen wie oben
beschrieben gearbeitet; bei beginnendem Herzstillstand wurde die genaue Menge des
Blutverlustes durch Lösungen ersetzt, die einen pH-Wert zwischen 6,2 und 9,2 zeigten.
Die Lösungen wurden hergestellt, indem der pH-Wert einer Lösung folgender Zusammensetzung
mit einem anfänglich auf 7,5 festgestellten pH-Wert verändert wurde: Jede 100 ml
enthalten: Natriumchlorid U.S.P. 0.66 gm Natriumbicarbonat U.S.P. 0.15 gm Kaliumchlorid
U.S.P. 0.10 gm Magnesiumsulfathepthahydrat U.S.P. 0.12 gm Wasser zur Injektion U.S.P.
Rest
Der pH-Wert wurde durch Zugabe von etweder HCl oder NaOH auf
den jeweils in den Versuchsreihen benötigten pH-Wert eingestellt.
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100%-ige Mortalität trat ein, wenn nach 47 bis 50 %-igem Blutverlust
kein Ersatz stattfand. Die weiteren Ergebnisse dieser Versuche sind in Abb. 1 wiedergegeben.
In Abb. 1 gibt die vertikale Achse die Mortalität in S in logarithmischer Auftragung
wieder. Die horizontale Achse in Abb. 1 gibt den log. des pH-Wertes wieder.
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Die gezeichnete Kurve der Abb. 1 besitzt im niederen pH-Bereich einen
gestrichelten Teil, der eine konservative Extrapolation der beobachteten Daten bei
pH-Werten von 6,2, 6,5 und 6,8 zur Bestimmung von pH-Werten bei einer 50%-igen Mortalitätsrate
(LD50) und einer 100%obigen Mortalitätsrate wiedergibt.
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Aus Abb. 1 kann abgelesen werden, dass die geringste Mortalität, in
den Versuchsreihen keine Mortalität, mit Lösungen beobachtet wurde, die einen pH-Wert
zwischen 6,8 und 8,2 besassen. Abb. 1 zeigt ebenfalls, dass auf der Seite der oberen
pH-Werte bei einem pH-Wert von etwa 8,8 eine 100%-ige Mortalität beobachtet wird,
während die etrapolierte Kurve auf der Seite der niederen pH-Werte zeigt, dass 100%Tage
Mortalität bei einem pH von etwa 5,3 auftritt. Die Bedeutung des pH-Wertes, zumindest
bei solch schweren Verletzungenlwie sie bei den besprochenen Versuchsreihen vorlagen,
kann sowohl bei hohem als bei niederem pH-Wert aus der Stufenform der Kurve an jeden
Ende des pH-Bereichs abgelesen werden.
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Während man in den meisten Fällen bei Verwendung der erfindungsgemässen
Lösung Lösungen mit pH-Werten innerhalb des Bereichs der Null-Mortalität (edv) verwenden
würde, zeigen die Werte in Abb. 1, dass etwas sauere oder basischer Lösungen ebenfalls
zweckmässig sein können, besonders dann, wenn ein Blutverlust bei Verletzungen von
weniger als 7 bis 50 % des TBV eintritt.
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Aus diesen Gründen werden die pH-Werte der 50%-igen Mortalitätsrate
als die äusseren Werte des bevorzugten pH-Bereichs für die erfindungsgemässen Lösungen
betrachtet.
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Während zuvor nachdrücklich die Wichtigkeit des pH-Wertes diskutiert
wurde und Werte aus Versuchen an schwerverletzten Kaninchen für die Wichtigkeit
des pH-Wertes herangezogen wurden, sollte nicht übersehen werden, dass der pH-Wert
als Parameter der Erfindung weniger wichtig ist als beispielsweise die Osmolalität.
Der Grund für die geringere Bedeutung des pH-Wertes als Lösungsparameter liegt darin,
dass unter den meisten Bedingungen die zugegebene Menge an Lösung als Ersatz für
den Flüssigkeitsverlust klein ist, und dass das menschliche Blut und das menschliche
Wassersystem gute selbstpuffernde Systeme sind. Ersteres zeigt sich bei einer typischen
Operation, bei der der Totalverlust an Flüssigkeit etwa nur 7 bis 10 % des TBV beträgt,
weit weniger also als der 47 %-ige Blutverlust bei den oben beschriebenen Versuchsserien
mit Kaninchen. Letzteres geht daraus hervor, dass das
menschliche
Blut ein schnell selbstpufferndes System von einem pH-Wert von etwa 7,5 ist. Die
praktische Bedeutung dieser Tatsachen liegt darin, dass Lösungen, die die anderen
Parameter der erfindungsgemässen Lösung berücksichtigen, bei Bedarf in geringen
Mengen bei praktisch jedem pH-Wert zugegeben werden können, solange das zugegebene
Volumen nicht so gross ist, dass die Puffercharakteristika des menschlichen Blutes
und/oder des allgemeinen Wassersystems aufgehoben und dadurch unerwünschte saure
oder alkalische Bedingungen verursacht werden. Bei Versuchen zur Beladung von Kaninchen
mit verschiedenen Lösungen wurden 15 Kaninchen in drei verschiedenen Versuchsreihen
mit 1.) wässrigen Chloridlösungen, 2.) wässrigen Natriumbicarbonatlösungen und 3.)
der erfindungsgemässen Lösung mit einem Gehalt von 25 Millimol NaHCO3, 17 Millimol
KCl, 103 Millimol NaCl und 5 Millimol MgS04 verabreicht.
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Der durchschnittliche EZW der Kaninchen betrug 3000 ml. Versuchsergebnisse
werden in Tabelle III wiedergegeben:
Tabelle III Verabreichte wässrige
Lösung ECW nach der Infusion IZW RBK-Masse Prozentanstieg Prozentwechsel Prozent
TBV Prozent Wasservolumen Osmolalität Wasser Anstieg oder mO/L Volumen,ml Total,ml
mO/L Volumen EZW Abnahme A. Wässrige Lösungen von Natriumchlorid 290 600 3610 20.3
-0.66 298 0 Abnahme 5.2 300 600 3605 20 -0.45 299 0 Abnahme + 1.2 310 600 3798 26.6
-1.66 295 6.6 Abnahme 6.4 B. Wässrige Lösungen von Natriumbicarbonat 290 600 3625
20.8 -0.71 297 0 Abnahme 1.8 300 600 3656 21,5 +0,15 302 0 Anstieg + 1.5 310 600
3710 23.4 +0.15 301 3.6 Abnahme 3.3 C. Erfindungsgemässe Lösung 300 600 3600 20
0 300 0 Anstieg 20
Aus den obigen Werten geht hervor, dass bei
Verwendung der erfindungsgemässen Lösung das Volumen des EZW um den Betrag der zugeführten
Flüssigkeit zugenommen hatte, und dass weder Zunoch Abnahme der Osmolalität eintrat.
Ebenso hatte sich die RBK-Komponente des TBV um den gleichen Prozentsatz wie das
EZW ebenso wie die Blutflüssigkeit,und das TBV, nämlich um 20 %, erhöht. 30 Minuten
nach ZufUhrung der Flüssigkeit wurden die Werte genommen und die Ergebnisse der
Versuche mit der erfindungsgemässen Lösung und denen der anderen wässrigen Lösungen
verglichen. Die Zugabe betrug 100 % TBV. Die Werte werden in Tabelle IV wiedergegeben:
Tabelle
IV Bedingungen TBV HZT RBK BlW ISW EZW Prozent Mortalität nach 24 Stunden Ausgangszustand
bevor Belastung 1100 44 485 615 3900 5000 Erfindungsgemässe Lösung 1320 44 585 735
4800 6120 Null pH;7.6 300 mO/L + +20 -- +20 +20 +23 +20 Natriumchlorid 1160 37 435
725 5300 6460 20 pH:5.5 308 mO/L + +5 -17 -17 +18 +36 +29 (Normalsalz) Ringer-Lösung
(Laktatbasis) und/oder Normosol-R 1135 37 432 703 4915 6050 Null pH:6.5 260 mO/L
+ Polysal und/oder Plasma-Lyte 1128 39 440 788 4932 6060 Null pH 6.7 280 mO/L +
+3 -11 -11 +28 +27 +22 + % des Ausgangszustandes
Die obigen Werte
zeigen, dass mit Natriumchlorid die RBK um 17 % vermindert waren, und 20 % der Kaninchen
starben, während bei Verwendung der anderen Lösungen keine Mortalität auftrat; jedoch
trat bei allen Versuchen (1) Dislokation von Wasser und Gelöstem und Verminderung
der RBK (im Vergleich zu denen mit der erfindungsgemässen Lösung, die (in den FlUssigkeitsbelastungsversuchen
durch die Osmolalität von 300 gekennzeichnet war) auf.
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Während der Flüssigkeitsbelastungsversuche und der Flüssigkeitsentnahmeversuche
wurde der Einfluss auf den Aorta- und Femoralblutdruck beobachtet. Ergebnisse dieser
Versuche werden in Tabelle V aufgeführt. Die erfindungsgemässe wässrige Lösung ist
die gleiche, die in den Flüssigkeitsbelastungsversuchen beschrieben wurde.
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Tabelle V Bedingungen Zunahme des Blutdrucks (%) Abhnahme d. Blutdruks
(%) Blutflüssigkeitszunahme (%) Aorta Femoral Aorta Femoral Flüssigkeitsbelastung
(% des TBV) 10 2.3 1 25 20 3 8 11 30 8 15 35 Flüssigkeitsentzung (% des TBV durch
Verletzung) 10 2.0 2 20 3 12.25 4 30 5.0 60 9.5 35 7.0 77 10 47 9.3 99 18
Die
Zuführung der erfindungsgemässen Lösung zum EZW wurde bei verschiedenen Osmolalitäten
und pH-Werten durchgeführt.
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Die Zuführung betrug 100 % des TBV. Die infudierten Lösungen enthielten
Na+, K+, C1 und HCO3 als die hauptsächlichen Komponenten und Mg++, HPO4 -- und S04
als Nebenkomponenten (3 bis 10 Millimole) bei den angegebenen Osmolalitäten und
pH-Werten. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI wiedergegeben: Tabelle VI Osmolalität
Veränderung Prozent (mO/L) pH % ECW d. RBK % Mortalität 300 7.8 +22.5 +22 Null 6.8
+21 +12 170 7.6 +11 0 6.8 + 9 - 3 260 7.8 +15 + 5 " 6.8 +13.5 0 290 7.8 +20 +10
" 6.8 +19 + 3 310 7.8 +26 + 8 " 6.8 +28 + 2 " 340 7.8 +34 0 6.8 +40 - 5 " 460 7.8
+40 - 5 6.8 +57 -10 "