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GEBIET DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung betrifft die Verwendung von bereits bekannten Bestandteilen
zur Erzeugung eines Medikamentes zur Behandlung von Kindern, die
durch Lernstörungen
beeinträchtigt
sind, und mehr spezifisch zur Behandlung von Kindern, die an Aufmerksamkeitsdefizit/hyperaktive
Störung
(ADHD) leiden.
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BESCHREIBUNG DES STANDES
DER TECHNIK
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ADHD
ist eine entwicklungsmäßig unangemessene
Unaufmerksamkeit und Impulsivität,
die im allgemeinen mit Hyperaktivität verbunden ist.
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Die
diagnostischen ADHD-Kriterien werden genau in dem Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, vierte Auflage (DSM-IV),
Seiten 85–85,
veröffentlicht
durch American Psychiatric Association, angegeben.
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Die
ADHD-Diagnose sollte tatsächlich
mit großer
Sorgfalt und nur dann erfolgen, wenn die Symptome der Unaufmerksamkeit
oder Hyperaktivität
für das
mentale Alter des Kindes übermäßig sind.
Die Unaufmerksamkeit im Klassenzimmer kann ebenfalls auftreten,
wenn Kinder mit hoher Intelligenz in akademisch nicht anregenden
Umgebungen vorhanden sind.
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ADHD
ist eine heterogene Erkrankung unbekannter Ethologie. Es ist eines
der hauptklinischen und öffentlichen
Gesundheitsprobleme in der ganzen Welt wegen der assoziierten Morbidität und Arbeitsunfähigkeit
bei Kindern und Heranwachsenden.
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Die
Auswirkung davon auf die Gesellschaft ist enorm angesichts der finanziellen
Kosten, der Belastung bei Familien, der Auswirkungen auf akademische
und berufliche Aktivitäten.
Die Symptome dieses Syndroms sind negativ für die Umgebung (Eltern und
Lehrer) und ebenfalls negativ für
das Kind. Die Störung
wird tatsächlich
durch die Beeinträchtigung
des sozialen und schulischen Funktionierens begleitet und dauert
bei der Hauptzahl der Fälle
während
der gesamten Kindheit an.
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Darüber hinaus
zeigen prospektive Langzeitstudien von hyperkinetischen Kindern
an, daß ein
wesentlicher Anteil davon hyperkinetische Symptome beibehält und auf
antisoziale Störungen übergeht.
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ADHD
beeinträchtigt
ungefähr
5 bis 10% der Kinder im Schulalter entsprechend den epidemiologischen
Studien, die in den Vereinigten Staaten und Europa durchgeführt werden.
ADHD wird 10-mal häufiger bei
Jungen als bei Mädchen
beobachtet.
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ADHD
ist eine allgemeine Ursache von Überweisungen
an Kinderärzte
und Psychiater für
Kinder und macht ungefähr
50% der psychiatrischen Klinikpopulation bei Kindern aus.
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Die
beeinträchtigten
Kinder teilen sich nicht notwendigerweise gemeinsame Charakteristiken.
Die meisten Kinder zeigen jedoch Mängel bezüglich ihrer Aufmerksamkeitszeit,
Impulskontrolle und des regelgesteuerten Verhaltens. Die gemeinsame
Hyperaktivität
und Impulsivitätssymptome
werden wie folgt beschrieben. Die Kinder zappeln häufig mit
den Händen
oder Füßen, verlassen
den Stuhl im Klassenzimmer oder zu Hause während des Essens, haben Schwierigkeiten,
eine Drehung abzuwarten, platzen mit Antworten heraus, bevor die
Fragen vollendet sind, sprechen häufig übermäßig, unterbrechen andere oder
drängen
sich ein, rennen häufig
bei Situationen, bei denen es unangemessen ist.
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Auf
der anderen Seite werden die allgemeinen Unaufmerksamkeitssymptome
wie folgt beschrieben. Die Kinder passen häufig bei Details nicht auf
oder machen Flüchtigkeitsfehler
bei Hausaufgaben oder anderen täglichen
Aktivitäten.
Sie haben ebenfalls Schwierigkeiten, Aufmerksamkeit bei Arbeiten
oder Spielaktivitäten
aufrechtzuerhalten, werden leicht durch äußere Reize abgelenkt, scheinen
häufig
nicht direkt dem zuzuhören
der spricht, folgen keinen Instruktionen und erledigen nicht die
Schularbeit oder tägliche
Aufgaben. Häufig
sind sie für
die Erledigung von Schularbeiten oder Hausaufgaben unmotiviert,
vermeiden Aufgaben, die verstärkte
mentale Mühe
erfordern, verlieren häufig
Dinge, die für
Arbeiten oder Aktivitäten
notwendig sind und vergessen allgemeine tägliche Aktivitäten. Bei
einigen Kindern ist die Hyperaktivität-Impulsivität bei dem
Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom predominant, während bei anderen Kindern das
Aufmerksamkeitsdefizit predominant ist. In den meisten Fällen sind
die Hyperaktivität-Impulsivität und Aufmerksamkeitsdefizitsymptome kombiniert.
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Wie
zuvor angezeigt, ist die ADHD-Ethiologie unbekannt. Genetische Faktoren,
prenatale und perinatale erworbene Hirnschädigung wurden als Ursachen
der Krankheit vorgeschlagen; bisher wurden jedoch keine definitive
Schlüsse
gezogen. Vor kurzem wurde nahegelegt, daß die beeinträchtigen
Kinder an einer Störung
des energetischen Regulierungsmechanismus leiden.
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Die
psychopharmakologischen Mittel, die bisher zur Behandlung der Erkrankung
vorgeschlagen werden, sind stimulierende Verbindungen (Amphetamin
und Methylfenidat), tricyclische Antidepressiva (Imipramin, Amitryptilin)
und Antipsychotika (Phenothiazine, Haloperidol).
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Zwei
weltweit am häufigsten
verwendete Verbindungen sind:
Methylfenidat und Clonidin. Die
zuletztgenannte wird hauptsächlich
als zentrales antihypertonisches Mittel verwendet.
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Methylfenidat
ist das Objekt mehrere klinischer Studien, die eine gute Wirksamkeit
sowohl bei der Hyperaktivität
als auch beim Aufmerksamkeitsdefizit gezeigt haben. Jedoch wurde
von der Erholung von Hyperaktivität häufig berichtet und manchmal
zeigte sich eine Erhöhung
der Impulsivität.
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Von
häufigen
nachteiligen Wirkungen wird während
der Behandlung mit Methylfenidat berichtet, wie dunkle Ringe unter
den Augen, vergrößerte Pupillen,
Kopfschmerzen und verminderter Appetit.
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Ebenso
wurde von der Schwierigkeit zum Einschlafen, dem nächtlichen
Aufwachen, Bettnässen, Schläfrigkeit,
Verminderung des systolischen und diastolischen Blutdruckes berichtet.
Die häufigsten
Nebenwirkungen sind Insomnie, verminderter Appetit und Gewichtsverlust.
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Clonidin
ist ebenfalls wirksam bei der Haus/Schulhyperaktivität und Aufmerksamkeitsstörungen,
aber die guten Wirkungen auf Zielprobleme mit Lehrern und Eltern
sind weniger signifikant als solche, die mit Methylfenidat erzielt
werden.
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Die
nachteiligen Wirkungen von Clonidin sind verschieden und häufig. Schläfrigkeit
ist die häufigste Wirkung.
Von einem erhöhten
Bedürfnis
für einen
kurzen Schlaf wurde ebenfalls berichtet.
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Häufig ist
ebenfalls das nächtliche
Aufwachen, manchmal begleitet von Albträumen. Ebenfalls wurde von Nausea,
vermindertem Appetit und trockenem Mund berichtet. Die Verminderung
des systolischen und diastolyischen Blutdruckes tritt häufiger auf
als mit der Methylfenidat-Behandlung.
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Die
nachteilige Wirkung beider Verbindungen, d.h. Methylfenidat und
Clonidin wurde während
der klinischen Versuche aufgezeichnet und ebenfalls von Patienten
berichtet, die an den Versuchen nicht teilnahmen, ebenso wie von
Eltern und Lehrern.
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Es
ist daher ein Ziel dieser Erfindung, ein therapeutisches Verfahren
zur Behandlung von Kindern anzugeben, die an ADHD leiden, umfassend
die Verabreichung eines Arzneimittels, das nicht nur zumindest ebenso
effektiv ist wie die bekannten Arzneimittel, sondern das ebenfalls
keine der oben genannten Nachteile und zu beanstandenden Nebenwirkungen
der bekannten Arzneimittel präsentiert,
an Kinder, die dieses benötigen.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Dieses
Ziel wird durch diese Erfindung erreicht, die die Verwendung von
Verbindungen als Medikament für
die Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit/hyperaktiven Störungen (ADHD)
angibt, umfassend die orale oder parenterale Verabreichung einer
therapeutisch effektiven Menge von L-Carnitin oder Alkanoyl-L-carnitin,
worin die Alkanoyl-Gruppe, die geradkettig oder verzweigt ist, 2
bis 8, bevorzugt 2 bis 5 Kohlenstoffatome hat, oder eines pharmakologisch
akzeptablen Salzes davon an ein Kind, das dieses benötigt, in
einer einzelnen oder multiplen Dosisverabreichungsroute.
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BESCHREIBUNG
DER SPEZIFISCHEN AUSFÜHRUNGSBEISPIELE
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Bevorzugte
Alkanoyl-L-carnitine sind Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-
und Isovaleryl-L-carnitin. Acetyl-L-carnitin, Porpionyl-L-carnitin
und Isovaleryl-L-carnitin sind besonders bevorzugt.
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In
der tatsächlichen
Praxis werden L-Carnitin, das Alkanoyl-L-carnitin oder das pharmakologisch akzeptable
Salz davon parenteral oder oral in irgendeiner der üblichen
pharmazeutischen Formen verabreicht. Diese umfassen feste und flüssige orale
Einheitsdosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Sirupe
und dgl., einschließlich
Präparate
mit verzögerter
Freisetzung, und injizierbare Fluidformen wie sterile Lösungen und
Suspensionen. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform", wie in dieser Beschreibung
verwendet wird, betrifft physikalisch diskrete Einheiten, die in
einzelnen oder vielfachen Dosen verabreicht werden, wobei jede Einheit
zusammen mit dem Träger
die vorbestimmte Menge an L-Carnitin oder eine molare äquivalente Menge
eines Alkanoyl-L-carnitins oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes davon umfaßt,
die berechnet ist, um die gewünschte
Wirkung bei der Verabreichung einer spezifischen Anzahl, einer oder
mehrerer solcher Einheiten zu erzeugen.
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Die
Dosis von L-Carnitin, Alkanoyl-L-carnitin oder einem pharmakologisch
akzeptablen Salz davon, das verabreicht wird, sollte unter Berücksichtigung
des Alters, des Gewichtes und des Zustandes des Kindes unter Anwendung
einer professionellen Beurteilung bestimmt werden. Obwohl effektive
Ergebnisse bei Dosen von L-Carnitin von nur 30 bis 40 mg/kg Körpergewicht
täglich
festgestellt werden können,
ist eine Dosis von etwa 50 bis etwa 120 mg/kg Körpergewicht täglich bevorzugt.
Alternativ können
molare äquivalente
Mengen von Alkanoyl-L-carnitin oder pharmakologisch akzeptablen
Salzen von L-Carnitin und Alkanoyl-L-carnitin ebenfalls effektiv
verwendet werden.
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Sollte
es als notwendig angesehen werden, können höhere Dosen wegen der extrem
niedrigen Toxizität
von L-Carnitin, den Alkanoyl-L-carnitinen und ihren Salzen sicher
verabreicht werden. Angesichts der Natur der gewünschten biochemischen Antwort
ist es häufig
gewünscht,
die tägliche
Dosierung in mehrere Verabreichungen zu unterteilen, wobei eine
Multidosis-Route
verwendet wird, wobei die Antwort angesichts der gesamten Verabreichungsmenge
beurteilt wird.
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Typische
Beispiele von L-Carnitin-haltigen Zusammensetzungen für die orale
und parenterale Verabreichung sind die folgenden:
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BEISPIEL 1
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Lösung oder sterile wäßrige Lösungen mit
Konzentrationen von 50 bis 500 mg pro ml.
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- A. Eine injizierbare Zusammensetzung (für Ampullen/Fläschchen)
wird wie folgt hergestellt:
| L-Carnitin | 50
ml |
| Wasser
für Injektionen
q.s. | 1
ml |
- B. Eine intravenöse
Zusammensetzung wird wie folgt hergestellt:
| L-Carnitin | 50
g |
| NaCl | 8,6
g |
| KCl | 0,3
g |
| CaCl2 | 0,33
g |
| Wasser
für Injektion
q.s. | 1
l |
- C. Eine Zusammensetzung für
orale Verwendung wird entsprechend der folgenden nicht-beschränkenden Zusammensetzung
hergestellt:
| L-Carnitin | 5
g |
| Mannit | 1,1
g |
| Sorbit | 60
g |
| Methyl-p-oxybenzoat | 0,100
g |
| Propyl-p-benzoat | 0,050
g |
| Orangenextrakt | 20
g |
| Vitamin
B12 | 300
mcg |
| Gereinigtes
Wasser q.s. | 10
ml |
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BEISPIEL 2
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Tabletten
mit 200 bis 400 mg L-Carnitin werden wie folgt hergestellt:
| L-Carnitin | 200
g |
| Stärke | 100
g |
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Die
Bestandteile werden sorgfältig
gemischt und in Tabletten mit einem Gewicht von 1 g komprimiert.
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BEISPIEL 3
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Kapseln
mit 500 mg L-Carnitin können
ohne Exzipienten oder durch Zumischen mit einem inerten Träger und
durch Einfügen
in eine Gelatinehülle
hergestellt werden.
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Die
Präparate
mit ähnlichen
Zusammensetzungen, worin irgendeines der oben genannten Alkanoyl-L-carnitine
das L-Carnitin ersetzt, sind dem pharmazeutischen Technologen mit
Durchschnittswissen leicht ersichtlich.
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Pharmazeutisch
akzeptable Salze von L-Carnitin oder den oben genannten Alkanoyl-L-carnitinen
umfassen zusätzlich
zu ihren inneren Salzen alle pharmazeutisch akzeptable Salze, die
durch Zugabe einer Säure
zu L-Carnitin oder dem Alkanoyl-L-carnitin hergestellt werden und
keine unerwünschten
toxischen oder Nebenwirkungen ergeben. Die Bildung von pharmazeutisch
akzeptablen Säureadditionssalzen
ist auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie gutbekannt.
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Nicht
beschränkende
Beispiele geeigneter Salze umfassen Chlorid, Bromid, Orotat, Aspartat,
saures Aspartat, saures Tartrat, saures Citrat, saures Phosphat,
Fumarat, saures Fumarat, Lactat, Maleat, saures Maleat, saures Oxalat,
saures Sulfat, Glucosephosphat, Tartrat und saure Tartratsalze.
Andere geeignet akzeptable Salze, die nicht-toxisch sind und im
wesentlichen ähnliche
Ergebnisse wie bei der Verabreichung von L-Carnitin, Alkanoyl-L-carnitinen
und den oben identifizierten pharmazeutischen Salzen ergeben, werden
dem Fachmann leicht ersichtlich und werden als zu den oben aufgelisteten
Salze äquivalent
angesehen.
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Eine
klinische Studie, die die Wirksamkeit von L-Carnitin bei der therapeutischen
Behandlung von ADHD zeigt, wird nachfolgend beschrieben.
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Eine
Gruppe von Kindern, die durch Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätserkrankungen
(ADHD) beeinträchtigt
waren und eine Standardtherapie erhielten (stimulierende Arzneimittel),
die darüber
klagten an Ermüdung
zu leiden, erhielten eine zusätzliche
Behandlung mit L-Carnitin, die im großen Umfang zum Heilen oder
Verbesserung dieses spezifischen Symptoms verwendet wird. Die L-Carnitin-Behandlung
verbesserte nicht nur das Symptom der Ermüdung, sondern verursachte unerwarteterweise
eine hauptsächliche
Verbesserung ihres ADHD-Verhaltens. Nach Beendigung der L-Carnitin-Verabreichung
traten die ADHD-Symptome wieder auf.
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Die
erneute Einführung
der L-Carnitin-Behandlung verursachte eine deutliche Verbesserung
bei den ADHD-Symptomen.
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Diese
Beobachtung war der Anlaß zur
Durchführung
einer klinischen Studie, die die Aktivität von L-Carnitin auf ADHD-Zielsymptome
angemessen untersuchen sollte.
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25
Kinder mit ADHD-Diagnose wurden für diese Studie eingetragen.
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Die
diagnostischen Auswahlkriterien entsprechend DSM-IV wurden durch
die pädiatrische
Psychiater oder pädiatrische
Psychologen in einem für
die Behandlung von ADHD spezialisierten Zentrum etabliert.
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Alle
Patienten beider Geschlechter lebten zu Hause bei ihrer Familie
und nicht in einem Institut. 20 waren männlichen Geschlechts und 5
weiblichen Geschlechts mit einem Alter von 4 bis 12 Jahren.
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8
von 25 Patienten waren durch Aufmerksamkeitsdefizitsymptome vorherrschend
beeinträchtigt,
7 hauptsächlich
durch Hyperaktivitäts/Impulsivitätssymptome
und 10 durch die beiden kombinierten Störungen.
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Die
ausgewählten
Kinder profitierten nicht von stimulierenden Medikationen oder hatten
persistente ungewünschte
nachteilige Wirkungen während
der Behandlung mit Stimulantien entwickelt, wie eine Schwierigkeit
zum Einschlafen oder das nächtliche
Aufwachen und verminderter Appetit. Alle Standardbehandlungen wurden
gestoppt und durch L-Carnitin bei einer Dosis von 100 mg/kg pro
Tag in der Form einer oralen Lösung ersetzt.
Die Behandlung dauerte 12 Wochen. Die klinische Auswertung wurde
zur Basalzeit (zwei Beobachtungen) und bei den Wochen 4, 8 und 12
durchgeführt.
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Die
klinische Auswertung erfolgte mit Hilfe der Gronigen Elternbeobachtungsskala
[vgl. Boorsma S (1990), The parent version of the Groningen Behaviour
Observation scale: Factor structure and norms. In A. F. Kalverboer
(Hrsg.), Developmential Biopsychology: Experimental and observational
studies in children at risk (S. 293–298). Ann. Arbor: University
of Michigan Press] und zwei Lehrerbeobachtungsskalen, nämlich Groningen
Skala [siehe Vaessen W. (1990), The teacher version of the Groningen
Behaviour Observation scale: Factor structure and norms. In A. F.
Kavelboer (Hrsg.), Developmental Biopsychology: Experimental and observational
studies in children at risk (S. 287–291). Ann. Arbor.: University
of Michigan Press] und Conner Skala [siehe Werry J. S., Sprague
R. L. & Cohen
M. N. (1975), Conner's
Teacher Rating Scale for use in drug studies with children: An empirical
study. Journal of Abnormal Child Psychology 3, 217–22-].
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Die
Groningen Verhaltensbeobachtungsskala, Elternversion, teilt 15 Symptome
von ADHD ein und wurde bestimmt, wobei das besondere Wahrnehmungs vermögen der
Eltern und die täglichen
Aufgaben des Lebens zu Hause berücksichtigt
wurden. Sowohl Aufmerksamkeits- als auch Hyperaktivitätssymptome
sind enthalten.
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Die
Groningen Verhaltensbeobachtungsskala, Lehrerversion, teilt ebenfalls
15 Zielsymptome ein und wurde bestimmt, wobei die besonderen Aufgaben
der Schularbeit ebenso wie das Wahrnehmungsvermögen eines Lehrers berücksichtigt
wurden.
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Die
Conner Lehrerbewertungsskala setzt sich aus 39 beschreibenden Verhaltensausdrücken zusammen.
Sie wird allgemein verwendet und weltweit ausgewertet, um die Aktivität der Verbindungen
zu untersuchen, die für
die Therapie von ADHD vorgeschlagen werden.
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Die
Antwort auf die L-Carnitin-Behandlung wurde als globaler klinischer
Eindruck ausgewertet, der von den drei Bewertungsskalen resultierte.
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Die
Antwort wurde nur dann positiv bewertet, wenn die Zielsymptome verschwanden
oder sich deutlich verminderten. Die Skalen für die Symptome waren wie folgt:
1 = überhaupt
nicht, 2 = nur etwas, 3 = viel, 4 = sehr viel. Die Antwort wurde
positiv für
die Bewertungen 1 und 2 definiert.
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Auf
der Basis dieser Kriterien für
die Auswertung der Testverbindungsaktivität wurde bei der Woche 12 (Ende
der Behandlung) die Antwort auf L-Carnitin bei 6 Kindern, die hauptsächlich durch
Aufmerksamkeitsstörungen
beeinträchtigt
waren, 6 Kindern, die hauptsächlich
durch Hyperaktivitäts/Impulsivitätsstörungen beeinträchtigt waren,
und 8 Kindern, die durch die kombinierten Symptome beeinträchtigt waren,
positiv gesehen. Die positive Antwort macht insgesamt 20 von 25
Patienten aus, d.h. 80% der behandelten Population.
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Die
Patienten wurden ebenfalls bezüglich
der Sicherheit während
des Screenings und bei der Woche 12 ausgewertet.
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Weder
nachteiligen Arzneimittelnebenwirkungen, die als schädlich oder
pathologisch definiert werden, noch Änderungen der anatomischen,
physiologischen oder metabolischen Funktionen wurden festgestellt. Von
einer geringfügigen
Nebenwirkung wurde berichtet, ob sie mit der Behandlung in Bezug
stand oder nicht, d.h. zwei Patienten klagten über einen ungewohnten Geruch
ihres Stuhls.