DE2633943A1 - Oral oder parenteral zu verabreichende loesung eines oxazepins - Google Patents

Oral oder parenteral zu verabreichende loesung eines oxazepins

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DE2633943A1
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Description

Case 25340
American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey / USA
Oral oder parenteral zu verabreichende Lösung eines Oxazepins
Die Erfindung betrifft eine oral oder parenteral zu verabreichende Lösung eines Oxazepins und insbesondere eine löslich gemachte und stabilisierte Lösung von 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl) -dibenz/B, f.][Λ ,4/-oxazepin oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon.
2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz/b,f7/"1 ,4_7oxazepin ist eine bekannte Verbindung,, die eine therapeutische Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausübt. In der US-PS 3 546 226 sind2-Chlor-11- (4-methyl-i-piperäzinyl) -dibenz/b,f7/"1 ,4/oxazepin und dessen nichttoxische, pharmakologisch unbedenkliche Säureadditionssalze spezifisch beschrieben, ebenso wie ihre parenterale Verabreichung und ihre Eignung als Mittel zur Einwirkung auf das
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zentrale Nervensystem. In der US-PS 3 663 696 ist eine parenteral zu verabreichende Lösung offenbart, die aus 2-Chlor-l1-(1-piperazinyl) -dibenz/b, fj [\ , 4_7oxa ζ ep in und gewissen Säureadditionssalzen davon und einer Mischung aus Propylenglykol, Wasser und Ascorbinsäure aufgebaut ist. Die US-PS 3 412 193 beschreibt die orale Verabreichung von 2-Chlor-11-(4-methyl-i-piperazinyl)-dibenz-/B,f_7/i ,47oxazePin ln Propylenglykol zur Untersuchung der Antifertilitätswirkung.
Es bestehen Probleme mit Präparaten, die 2-Chlor-11-(4-methyl-1 -piperazinyl)-dibenz/b,fjf\,4^7oxazepin enthalten. Wegen der geringen Löslichkeit der Verbindung in Wasser ist es schwierig, sie in übliche pharmazeutische Formen, beispielsweise parenteral und oral zu verabreichende flüssige Präparate zu verarbeiten, beispielsweise wenn für Injektionszwecke geeignetes Wasser benützt werden soll. Ein anderes Problem, das die Verarbeitung der Verbindung zu flüssigen Dosierungsformen erschwert, beruht auf der geringen Löslichkeit des Materials in Flüssigkeiten mit einem basischen oder annähernd neutralen pH-Wert. Ein weiteres Problem, das bei der Handhabung dieser Verbindung auftritt, ist, das eines ihrer Hydrolyseprodukte, nämlich 2-Chlor-dibenz/b,f_7/1,4J7-oxazepin-11(10H)-on, in Wasser extrem unlöslich ist. Wäßrige Lösungen von 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz/b,f_7/1 ,4/-oxazepin haben sich überwiegend wegen der Ausfällung des obigen Hydrolyseprodukts, das sich lange vor dem Abfallen der Wirkung der Lösung auf weniger als annehmbare Werte in Spuren bildet, als instabil und ungeeignet erwiesen. Obwohl das Hydrolyseprodukt nicht toxisch ist, ist die Ausfällung des Materials in einer injizierbaren Lösung des aktiven Oxazepins natürlich nicht vertretbar.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht nun darin, die oben geschilderten Probleme zu lösen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgetnäß gelöst durch stabile oral zu verabreichende Konzentrate und parenteral zu verabreichende Lösungen von 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz/b,f//1,47oxazepin
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in Form der freien Base und in Form der nichttoxischen, pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze. Das erfindungsgemäß eingesetzte Oxazepin und dessen Säureadditionssalze können gemäß der Verfahrensweise hergestellt werden, die in der US-PS 3 663 beschrieben ist.
Die Erfindung betrifft nun insbesondere eine verbesserte, löslich gemachte, stabilisierte Lösung, die als Hauptwirkstoff 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz/b,f//1,4/oxazepin in Form der freien Base oder in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen in Form einer Lösung in einer etwa 50 %igen bis etwa 80 %igen (vorzugsweise etwa 70 %igen) (Volumen/Volumen) wäßrigen Propylenglykollösung mit einem pH-Wert von etwa 5,0 bis etwa 7,0 (vorzugsweise von etwa 6,0) und gegebenenfalls etwa 2 % bis etwa 10 % (vorzugsweise etwa 5 %) Polysorbat 80 enthält, bei dem es sich um eine Mischung aus ölsäureestern von Sorbit und Sorbitanhydriden, die überwiegend aus den Monoestern besteht, handelt, die mit etwa 20 Mol Ethylenoxid kondensiert ist. Die Erfindung betrifft insbesondere die in dieser Weise bereiteten parenteral zu verabreichenden Lösungen und oral zu verabreichenden Konzentrate.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Löslichmachen und Stabilisieren von 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz- /h,£j//\ ,4/oxazepin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung in einer etwa 50 bis 80 %igen (vorzugsweise 70 %igen) (Volumen/Volumen) wäßrigen Lösung von Propylenglykol löst, den pH-Wert mit einer verdünnten Mineralsäure, wie beispielsweise verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder verdünnter Schwefelsäure (z. B. mit einer 10 %igen Säure dieser Art) auf einen Wert von etwa 5,0 bis etwa 7,0 (vorzugsweise auf einen pH-Wert von etwa 6,0) einstellt, gegebenenfalls etwa 2 bis etwa 10 % (vorzugsweise etwa 5 %) Polysorbat 80 zusetzt und mit Wasser bis zu dem gewünschten Volumen auffüllt (wobei man im Fall von parenteral zu verabreichenden Mitteln für .Injektionszwecke geeignetes Wasser verwendet) .
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Dieses Verfahren hat den Vorteil, daß man eine stabile, pharmazeutisch annehmbare Lösung des aktiven Oxazepins erhält, wobei die Lösung vollständig ist und dies während längerer Zeiträume bleibt, der pH-Wert das Material in Lösung hält und weder für die orale noch für die parenterale Verabreichung ungeeignet ist, die Lösung eine gute Stabilität besitzt und Spuren des genannten Hydrolyseprodukts in Lösung bleiben.
Die Zugabe des Polysorbats 80 in einer Menge von etwa 2 % bis etwa 10 % ergibt,. wenngleich sie nicht absolut notwendig ist, einen zusätzlichen Vorteil für sowohl die parenteral zu verabreichende Lösung als auch das oral zu verabreichende Konzentrat. Da 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl) -dibenz/bj-f/^ , 4_7oxazepin aus neutralen oder basischen Medien auskristallisiert, neigt das Oxazepin bei der parenteralen Verabreichung in Körperfluide (die einen pH-Wert von etwa 7,0 aufweisen) dazu, auszukristallisieren. Durch die Zugabe des Polysorbats 80 werden die Löslichkeit des Oxazepins in dem 70 %igen wäßrigen Propylenglykol gesteigert und die Kristallisation während der intramuskulären Verabreichung unterbunden. Die Zugabe des Polysorbats 80 zu dem oral zu verabreichenden Konzentrat ist dann von Vorteil, wenn das Konzentrat nichtsauren Nahrungsmitteln oder Getränken zugesetzt werden soll, da das Oxazepin beim Verdünnen mit solchen Nahrungsmitteln oder Getränken ausfällt, wenn kein Polysorbat 80 vorhanden ist.
Das 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz/B,fJ£\ ,47oxazepin kann in den erfindungsgemäßen Lösungen entweder in Form der freien Base oder in Form von nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, vorzugsweise in Form des Succinatsalzes vorliegen. Andere nichttoxische, pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, die abgesehen von dem Succinat eingesetzt werden können, schließen das Hydrochlorid, das Sulfat, das Phosphat, das Citrat, das Tartrat, das Maleat, das Fumarat, das Heptanoat, das Embonat etc. ein.
Die erfindungsgemäße parenteral zu verabreichende Lösung kann wie folgt hergestellt werden (wobei die Konzentrationen der Be-
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standteile, wenn nicht anders angegeben, auf das Endvolumen bezogen sind):
Man löst 2-Chlor-11- (4-methyl-1 -piperazinyl) -dibenz/b,f7/~1 ,£J-oxazepin in einer solchen Menge in 50 bis 80 %igem (Volumen/Volumen) Propylenglykol ü.S.P. (gemäß der US-Pharmacopöe), daß sich eine Endkonzentration von 0,5 bis 5 % (Gewicht/Volumen) (5 mg/cm3 bis 50 mg/cm3) ergibt. Die Lösung wird dann mit einer verdünnten Mineralsäure auf einen pH-Wert von 5,0 bis 7,0 eingestellt, mit für Injektionszwecke geeignetem Wasser U.S.P. auf 100 % verdünnt und dann einer Sterilfiltration unterzogen. Gewünschtenfalls kann man 2 bis 10 % Polysorbat 80 U.S.P. zu der Propylenglykollösung zusetzen, bevor man diese mit für Injektionszwecke geeignetem Wasser auf das Endvolumen verdünnt.
Das erfindungsgemäße,oral zu verabreichende Konzentrat kann man in gleicher Weise, wie oben beschrieben, herstellen, mit dem Unterschied, daß eine Sterilisation nicht erforderlich ist und man anstelle des für Injektionszwecke geeigneten Wassers destilliertes Wasser verwenden kann.
Das oral zu verabreichende Konzentration kann man Nahrungsmitteln zusetzen, um eine verzehrbare Form des Oxazepine zu bilden oder sein Vorhandensein zu verbergen, was beispielsweise bei der Verabreichung an Patienten erforderlich ist, die das Arzneimittel verweigern, wenn sie es erkennen. Patienten dieser Art sind insbesondere geistig gestörte Personen, die beispielsweise in Irrenanstalten gepflegt werden, Kinder, senile Personen etc. Obwohl man eine Vielzahl von Nahrungsmitteln für diesen Zweck verwenden kann, sind flüssige Nahrungsmittel besonders geeignet, insbesondere Fruchtsäfte, wie Orangensaft und ähnliche Getränke. Die oral zu verabreichenden Konzentrate, die etwa 10 bis 50 mg des Wirkstoffs pro ml des Konzentrats enthalten, können vorzugsweise mit Konzentrationen von etwa 25 mg/ml eingesetzt werden. Das oral zu verabreichende Konzentrat kann den Nahrungsmitteln in Mengen von bis zu 7,1 ml des Konzentrats pro 100 g des Nahrungsmittels (2 ml Konzentrat per ounce) zugesetzt werden, wobei
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Mengen von etwa 1,8 bis 3,5 ml/100 g (0,5 bis 1,0 ml/ounce) bevorzugt sind. Die Gesamtmenge des Konzentrats hängt natürlich von der Art der Krankheit und dem Patienten ab, wobei man im allgemeinen etwa 0,5 bis 6 ml, noch bevorzugter 2 bis 4 ml des Konzentrats, das beispielsweise 25 mg/ml enthält, pro Tag verabreichen kann. Man kann diese Menge in einer Dosis oder in 2, 3 oder 4 Dosierungen verabreichen, die in geeigneten Intervallen gegeben werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung einer parenteral zu verabreichenden Lösung von 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz/b,f7/i,4/oxazepin in Form der freien Base
Man gibt 63,0 g 2-Chlor-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenz/b,f_7-/Ί,4/oxazepin in Form der freien Base zu 2100 ml Propylenglykol der U.S.P.-Qualität und vermischt. Dann gibt man 800 ml für Injektion sz wecke geeignetes Wasser zu und mischt durch. Man stellt den pH-Wert mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf 6,2 ein, mischt durch und erhitzt während 30 Minuten auf 600C. Man stellt den pH-Wert dann mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf 6,0 ein (wobei man insgesamt ein Chlorwasserstoffsäurevolumen von 51 ml anwendet). Man verdünnt die Mischung mit für Injektionszwecke geeignetem Wasser auf 3000 ml und führt eine Sterilfiltration durch ein 293 mm-Filter (Selas-Filter oder dgl.) mit einer 0,22 μΐη-Membran durch. Die Endlösung enthält 2,0 % des Wirkstoffs.
Man füllt die Formulierung in einer Menge von 2,0 ml (was 40 mg des Wirkstoffs entspricht) in Ampullen oder Glasfläschchen ab.
Beispiel 2
Herstellung einer parenteral zu verabreichenden Lösung von 2-Chlor-11 - (4-methyl-1 -piperazinyl) -dibenz/b, f//~1, 4_7oxazepin in Form der freien Base
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Man gibt 105,63 g 2 -r-Chlor-11- (4-methyl-i-piperazinyl) -dibenz-/b,f7/1, 47oxazepin in Form der freien Base zu einer Mischung aus 1400 ml Propylenglykol U.S.P. und 400 ml für Injektionszwekke geeignetem Wasser und mischt durch. Man stellt den pH-Wert mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf 6,0 ein. Dann gibt man 100 g Polysorbat 80 U.S.P. zu. Man stellt den pH-Wert erneut mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf 6,0 ein und verdünnt die Lösung mit für Injektionszwecke geeignetem Wasser auf 2000 ml. .Die Lösung wird durch ein Filterkissen (Millipore AP20) und dann durch eine 0,2 fim Silbermembran (Selas oder dgl.) filtriert. Die Endlösung enthält 5,0 % des Wirkstoffs.
Die Formulierung wird in einer Menge von 0,2 ml (was 100 mg des Wirkstoffs entspricht) in Ampullen oder Glasfläschchen abgefüllt.
Beispiel 3
Herstellung eines oral zu verabreichenden Konzentrats von 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz/b,f7/i ,4_7oxazepin in Form der freien Base .___
Man beschickt einen 25 1-Topf aus rostfreiem Stahl mit 12600 ml Propylenglykol U.S.P.. Dann gibt man 4 1 Wasser zu und mischt durch. Dann setzt man 474 g 2-Chlor-11-(4-methyl-i-piperazinyl)-dibenz/b,f7/1,4_7oxazepin in Form der freien Base zu und mischt durch. Man stellt den pH-Wert der Lösung dann mit 10 %iger Chlorwasserstoff säure auf 6,0 ein, verdünnt die Lösung mit Wasser auf 18000 ml, mischt durch, stellt den pH-Wert .erneut auf 6,0 ein filtriert dann durch ein Filterkissen (Millipore AP 20) und eine lösungsmittelbeständige Membran mit einer Porenöffnung von 0,45 bis' 1,2 μπι. Die Endlösung enthält 2,5 % des aktiven Bestandteils.
Beispiel 4
Verwendung des oral zu verabreichenden Konzentrats des 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz/b,f7/i ,4J7oxazepins in Form der freien Base .. . ____
Man setzt das gemäß Beispiel 3 bereitete, oral zu verabreichende
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Konzentrat, das 2,5 % (Gewicht/Volumen) 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz/b,f_7/1 ,47oxazepin in Form der freien Base in 70 %igem wäßrigem Propylenglykol enthält zu Grapefruitsaft, Orangensaft oder Ananassaft, wobei man 3,5 ml des Konzentrats pro 100 g des Saftes (1 ml/ounce) (bzw. 0,83 mg des Wirkstoffs pro ml des Getränks) zusetzt. Der Geschmack, das Aussehen und der pH-Wert der Getränke sind annehmbar, wobei die Stabilität in den genannten Säften während mindestens 24 Stunden zufriedenstellend ist.
Beispiel 5
Typische erfindungsgemäße Formulierungen sind: parenteral zu verabreichende Lösung Prozent (Gewicht/Vol.)
2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz/b,f7/~1 , 4_7oxazepin in Form der
freien Base 5,25
Polysorbat 80 U.S.P. (in einer für Nahrungsmittelzusätze geeigneten Qualität) 5,0 Chlorwasserstoffsäure (Reagensgualität bis zu einem pH-Wert von 6,0)
Propylenglykol ü.S.P. 70,0 (Vol.)
für Injektionszwecke geeignetes Wasser U.S.P. ad 100,0 (Vol.)
oral zu verabreichendes Produkt
2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-
dibenz/b,f7Z~1,47oxazepin ^n Form der
freien Base 2,63
Chlorwasserstoffsäure (Reagensgualität bis zu einem pH-Wert von 6,0)
Propylenglykol ü.S.P. 70,0 (Vol.)
Wasser (destilliert) 100,0 (Vol.)
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Man kann die Formulierungen auch mit anderen Bestandteilen, die die parenteral zu verabreichende Lösung oder das oral zu verabreichende Konzentrat nicht beeinträchtigen, versetzen, wie Puffer, Konservierungsmittel, Aromastoffe, Farbstoffe, Süßstoffe, Suspendiermittel und dgl. Man kann auch geringe Mengen anderer Wirkstoffe zusetzen, vorausgesetzt, daß sie weder die Lösung noch das Konzentrat nachteilig beeinflussen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten Lösungen von 2-Chlor-11 - (4-methyl-1 -piperazinyl) -dibenz/b, f ,J/J\, 47oxazepin kann man durch einen Vergleich ihrer Wirkung mit derjenigen einer eingekapselten Form der Verbindung verdeutlichen. Hierzu verwendet man männliche Ratten vom Stamm Wistar. Man suspendiert den Kapselinhalt, der 2-Chlor-11-(4-methyl-1 -piperazinyl) -dibenz/b,f_7-/1,4_7oxazepin-succinat und übliche Trägermaterialien bzw. Bindemittel enthält, in 2%iger Stärke als Trägermaterial und verabreicht ihn in eine Menge von 0,5 ml/100 g des Körpergewichts mit Hilfe einer Sonde an die Ratten. Man verwendet neun Dosierungen, die sich von 0,06 bis 12,0 mg/kg erstrecken, wobei man jeweils 10 bis 15 Ratten pro Dosis einsetzt. Auf der anderen Seite injiziert man den Ratten eine parenteral zu verabreichende Lösung, die 2-Chlor-11- (4-methyl-1-piperazinyl) -dibenz/b,f_7/i ,4_7oxazepin in Form der freien Base in einer Konzentration von 20 mg/ml in 70 % Propylenglykol enthält, in unverdünnter Form intramuskulär in Mikrolitervolumen. Man wendet 8 Dosierungen, die sich von 0,12 bis 12,0 mg/kg erstrecken, an, wobei man pro Dosis 10 bis 40 Ratten einsetzt.
Jede Ratte wird zu verschiedenen Zeitpunkten, die sich bis zu 6 Stunden nach der Verabreichung des Wirkstoffes erstrecken, auf die Katalepsie hin untersucht, die ein Maß für die neuroleptische Wirkung des Arzneimittels darstellt. Das Kriterium für die Katalepsie ist das Aufrechterhalten der Pfotenposition auf 4 Korken während mehr als 10 Sekunden. Die mittlere wirksame Dosis, d. h. die Dosis, bei der 50 % der Tiere die Katalepsie zeigen, wird für verschiedene Zeiträume nach der Verabreichung des Wirkstoffs berechnet.
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Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Mittlere wirksame Dosis (ED50) (95 % des Fehlerbereichs)
Stunden nach der Suspension des Kapselinhalts parenteral zu verabreichende
Verabreichung (Succinat) Lösung der freien Base
0,25 12,0 (6,7-21,6) " 7,0 (4,7-10,3)
0,5 2,1 (1,4-3,4) 2,8 (2,1-3,8)
0,75 0,57 (0,36-0,91) 0,97 (0,65-1,5)
1,0 0,32 (0,20-0,52) 0,50 (0,40-0,62)
1,5 0,21 (0,14-0,31) 0,36 (0,27-0,48)
3,0 0,15 (0,09-0,24) 0,19 (0,15-0,24)
6,0 0,12 (0,07-0,20) 0,15 (0,11-0,21)
Aus den obigen Ergebnissen ist zu entnehmen, daß zu keinem Zeitpunkt bis zu 6 Stunden nach der Verabreichung des Wirkstoffes ein echter Unterschied zwischen-der Wirkung der oral zu verabreichenden Form (Kapsel) und der parenteral (intramuskulär) zu verabreichenden Form besteht.
Die günstige Stabilität der oral und parenteral zu verabreichenden erfindungsgemäßen Lösungen hat sich bei einer Reihe von Untersuchungen gezeigt. Das Kriterium der Stabilität ist dabei das Nichtausfallen des Hydrolyseprodukts 2-Chlor-dibenz/B,f7/i,4/oxazepin-H (10H)-on. Im allgemeinen erfolgt die Kristallisation des Hydrolyseprodukts in den erfindungsgemäßen Lösungen nicht bei Konzentrationen von unterhalb 500 ^g/ml. Im folgenden seien drei Untersuchungen dieser Art angegeben.
Bei der ersten Untersuchung bereitet man eine Reihe von Lösungen von 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz/b, fjC^ 147oxazepin
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26339Λ3
in Form der freien Base in einer Konzentration von 10 mg/ml in 50 %igem, 60 %igem und 70 %igem wäßrigen Propylenglykol mit einem pH-Wert von 6,0. Die während 15 Monaten durchgeführte Stabilitätsuntersuchung ergibt die in der folgenden Tabelle II angegebenen Ergebnisse.
Tabelle II Wirkung des Wirkstoffs
als Prozentsatz der
anfänglichen Wirkung
Propylenglykolgehalt
(%)		 Hydrolyseprodukt
^g/ml)		 98,2
98,3
98,5
50
60
70		 120
110
100
Sämtliche Lösungen behalten ein annehmbares Ausmaß der Wirkung bei, wobei keine der Lösungen eine Ausfällung des Hydrolyseprodukt es zeigt.
Für die zweite Untersuchung bereitet man eine parenteral zu verabreichende Lösung von 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)~dibenz-Zt>,f J [Λ ,47oxazepin mit einer Konzentration von 15 mg/ml in 70 %igem (Volumen/Volumen) Propylenglykol in für Injektionszwecke geeignetem Wasser U.S.P., das einen pH-Wert von 6,0 besitzt. Die Stabilitätsuntersuchung wird bei verschiedenen Temperaturen und während verschiedener Zeitdauern durchgeführt, die in der folgenden Tabelle III angegeben sind, um die Aufrechterhaltung der Wirkung des Wirkstoffs sowie die Zunahme der Konzentration des Hydrolyseprodukts festzustellen.
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4 - Wirkung (mg/ml) - 12 - 2633943
6 « 16,0 Tabelle III
11 « 15,4 Hydrolysepro
dukt ^g/ml)		 physikalisches Aus
sehen
13 " 15,6 26 klar
Lagerbedingungen 18 " 15,6 55 Il
frisch 1 Monat 15,4 67 Il
2 Monate 15,1 94 Il
Raumtemp. 2 Monate 4 Monate 14,3 142 Il
2 Wochen 16,0 144 Il
1 Monat 14,5 260 fi
2 Monate 15,5 124 Il
1 Woche 15,3 192 Il
2 Wochen 16,0 340 Il
42°C 14,5 163 Il
15,0 320 Il
14,8 580 Il
56°C 370 Niederschlag
467 Il
700C
Bei der dritten Untersuchung wird eine parenteral zu verabreichende Lösung des Wirkstoffs mit einer Konzentration von 20 mg/ml nach der Verfahrensweise bereitet, die bei der zweiten Stabilitätsuntersuchung angegeben ist. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt.
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4 // - 13 - IV physikalisches Aus
sehen
6 " Tabelle Hydrolysepro
dukt (^g/ml)		 klar
11 " Wirkung (mg/ml) 33,0 Il
13 · 21,6 62,7 Il
Lagerbedingungen 18 " 21,1 78 Il
frisch 1 Monat 22,3 116 Il
2 Monate 20,8 160 It
Raumtarperatur 2 Monate 4 Monate 20,7 184 Il
2 Wochen 20,6 340 It
1 Monat 20,5 146 Il
2 Monate . 21,8 232 Il
1 Woche 20,5 436 ■1
2 Wochen 20,2 185 ■1
42°C 21,0 374 It
20/6 732 Niederschlag
19,4 480 Il
56°C 20,7 623
!20,6
700C
Wie aus der zweiten und der dritten Stabilitätsuntersuchung zu ersehen ist, besitzen die erfindungsgeraäßen Lösungen selbst bei beschleunigten Alterungsbedingungen eine ausgezeichnete Stabilität.
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    VM Löslich gemachte und stabilisierte Lösung enthaltend 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz/b^fj/i,4/oxazepin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in einer 50 bis 80 %igen (Volumen/Volumen) wäßrigen Propylenglykollösung mit einem pH-Wert von 5,0 bis 7,0.
  2. 2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich 2 bis 10 % Polysorbat 80 enthält.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung einer löslich gemachten und stabilisierten Lösung, die 2-Chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz/b,f7/1,47oxazepin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man das Oxazepin oder das Salz davon in einer 50 bis 80 %igen (Volumen/ Volumen) wäßrigen Lösung von Propylenglykol löst, den pH-Wert mit einer verdünnten Mineralsäure auf einen Wert von etwa 5,0 bis etwa 7,0 einstellt und mit Wasser auf das gewünschte Volumen auffüllt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich 2 bis 10 % Polysorbat 80 zugibt.
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