DE2353087C2

DE2353087C2 - Verfahren zur Herstellung von antiinflammatorischen Arzneimitteln

Info

Publication number: DE2353087C2
Application number: DE2353087A
Authority: DE
Inventors: Louis Gary Richmond Va. Bell; Robert Archie Ashland Va. Labrand
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1972-10-25
Filing date: 1973-10-23
Publication date: 1984-04-26
Also published as: ES419913A1; FI51428B; PH12248A; JPS5933563B2; NO140748B; AR199592A1; NO140748C; CA1018459A; IN139752B; FR2204415A1; IL43512A; NL176142C; DE2353087A1; FI51428C; SE423487B; BE806392A; AU6172573A; JPS4993519A; FR2204415B1; DK134096C

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antiinflammatorischen Arzneimitteln mit einem Gehalt an Acetylsalicylsäure und Tanninen. Die Acetylsalicylsäure wird nachfolgend meist mit ASS abgekürzt.

Das beim erfindungsgemäßen Verfahren als Produkt erhaltene Copräcipitat zeigte bei der in vivo erfolgenden pharmakologischen Untersuchung, daß die therapeutische Aktivität von ASS beibehalten worden war und die normalerweise mit ASS verbundenen Nebcncfiekte. wie Reizung der Magenmucosa, Blutung und Ulceration markant verringert wurden.

Es ist seit langem bekannt, daß oral verabfolgte ASS häufig eine Magenreizung verursacht und in einigen Fällen bei warmblütigen Lebewesen Blutungen und Ulcerationen hervorruft. Undispergierte Teilchen von ASS können in den Falten des Magengewebes sich ablagern oder können an der Oberfläche des Gewebes haften oder es kann eine unzureichende Menge an Flüssigkeit vorliegen, um ASS zu suspendieren. Diese Bedingungen können rasch zu Magenverletzungcn und Blutungen führen. ASS kann besonders schädlich für bestimmte Individuen sein, die große Dosierungen und Behandlungen während langer Zeiträume erfordern. Versuche zur Veringerung der Magenreizung wurden durch Kombination von ASS mil Aluminium- und Magnesiumzusätzen oder durch andere puffernde Materialien unternommen, wobei die Wirksamkeit derartiger Kombinationen sich nicht voll bestimmen ließ und nach wie vor eine medizinische Streitfrage ist. Eine verringerte Magenreizung wurde bei Anwendung von Aspirincaseinat von T.M. Feinblatt und E.A Ferguson, »Aspirin Caseinate in Patients with Gastric Sensitivity to Plain Aspirin«. New York State Journal of Medicine", Band 63 (19), Okt. 1, 1963, S. 2805 bis 2807 berichtet.

Copräcipitate von Lignonsulfonat und untiinflammatorischcn Verbindungen, die einen hohen Grad von antiinflammatorischer Aktivität besitzen und die die Magenreizung verhindern, sind der Gegenstand der zugehörigen HS-PS 40 04 002.

Im allgemeinen können die natürlich vorkommenden Tannine in zwei Gruppen eingeteilt werden, (a) hydrolysierhare Tannine, welche Fstcr von Zuckern, üblicherweise Glucose, mit einer oder mehreren Trihydroxyben/olearhonsäuren sind, und (b) Derivate von FIavanok-n. sog. kondensierte Tannine. (The Merck Index. S. Aullage. S. 1012. veröffentlicht durch Merck & Co., Inc., Railway, N. J.). Zu der erst aufgeführten Gruppe (a) gehören die Tanninsäuren und zu der zweiten aufgeführten Gruppe (b), womit sich die vorliegende Erfindung befaßt, d. h. die unhydrolysierbaren Tannine auf

s Flavanolbasis und oxidierte Tannine des Tees.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Feststellung, daß Copräcipitate leicht aus Teeaufgüssen oder Instant-Tee-Lösungen und ASS hergestellt werden können, daß die therapeutische Aktivität des ASS-Anteils

ίο des Copräcipitats, wenn es oral an warmblütige Lebewesen verabfolgt wird, beibehalten wird und daß die Copräcipitate besonders wirksam zur Verhinderung der Magenreizung, Ulceration und des Blutens der Magenmucosa sind, welche häufig bei oraler Verabfolgung von ASS aliein auftreten.

Der hier angewandte Ausdruck »Tee« bezeichnet den löslichen Teil der Teepflanzen, wobei dieser Teil die Tannine auf Flavanolbasis und die üblicherweise bei der Reifung dieser Pflanzen und bei der Herstellung von sprühgetrockneten löslichen Extrakten entstehenden Produkte aufweist.

Unter den Teepflanzen, die als Quelle Tür kondensierte Tannine dienen können, welche ein Copräcipitat mit ASS bilden, befinden sich die Pflanzen der Species Camelia sinesis und Camelia assamica und verschiedene Zwischenraten zwischen Sinesis und Assamica.

Mit dem Ausdruck »Teebestandteil« wird die Summe von Materialien im Copräcipitat, die ihre Herkunft aus den Blättern und Stängeln der Tcipflanze und aus der Fermentierung derselben haben, verstanden. Der Teebestandteil besteht überwiegend aus dem Teetannin.
Wenn nach der Herstellung eines heißen Aufgusses aus den Blättern und Stängeln einer Teepflanze, die Tannine auf Flavanolbasis enthält, die zur Herstellung eines Getri-nkes geeignet ist, dieser Aufguß abgekühlt wird, bildet sich üblicherweise ein Präcipitat, welches allgemein als Creme bezeichnet wird, und auf dem Fachgebiet als »Tcecrcme« bekannt ist. Die »Teecreme« ist hauptsächlich ein Komplex zwischen Coffein und bestimmten Tanninmaterialicn, wie Theaflavinen und Thearubiginen, welche die Produkte derenzymatischen Oxidation sind, welche während der Reifung der Blätter und Stängel der Pflanzen erfolgt. Die Theaflavine und Thearubigine bilden den Hauptteil der gcsam-

■«5 ten Tanninmaterialien, die zur Herstellung der Copräcipitate mit ASS gemäß der Erfindung geeignet sind. Die Tannine in der Teecreme zusammen mit einigen Tannincn, die in dem ursprünglichen Aufguß verbleiben, werden als »Teetannin« bezeichnet. Weiterhin wurde

so festgestellt, daß zur Einverleibung dieser Tanninmaterialien in das Copräcipitat es notwendig ist, daß sie in löslicher Form sind, wie es auf dem Fachgebiet als löslich gemachte Teecreme bekannt ist, welche durch Behandlung der Teecreme mit Sauerstoff, Ozon oder WasserstolTpcroxid, beispielsweise nach dem Verfahren der US-PS 31 51 985 gebildet werden kann, die ein Verfahren zur Herstellung dieser Teetannine zur Anwendung in Instant-Tees beschreibt.
Verschiedene Instant-Tees können bei der praktisehen Ausführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wobei die bevorzugten Instant-Tees solche sind, welche durch Fxtraktion von schwarzen Teeblättern (Camelia sinesis) mit heißem Wasser, Abkühlung zur Ausfällung der Teecreme, Abfiltration der Tcc-

b"> creme und Löslichmachung derselben durch Oxidation des enthaltenen Teetannins und dessen erneute Zugabe zum Filtrat, Einengung des Filtrates und Trocknung hergestellt wurden.

Die schwarzen Teearten, die zur Erzielung der Aufgüsse und Instant-Tees, die bei der Herstellung der Copräcipitate gemäß der Erfindung verwendet werden, sind solche, die durch natürliche Fermentierverfahren erhalten wurden oder können entsprechend der US-PS 34 84 246 erhalten werden.

Die neuen Copräcipitate gemäß der Erfindung werden unter Anwendung des von der Teepflanze sich ableitenden Teetannins hergestellt So können die Copräcipitate aus (a) Lösungen von ASS und Instant-Tee, (b) Lösungen von ASS und löslichgemachter Teecreme, (c) Lösungen von ASS und Speisetee (dairy tea, wobei dairy tea ein Tee ist, wovon die unlösliche Teecreme entfernt wurde), (d) Lösungen von ASS und von cofTeinbefreitem Instant-Tee und (e) Lösungen von ASS und Teeaufgüssen hergestellt werden. Obwohl sämtliche vorstehenden Copräcipitate leicht hergestellt und in der praktischen Ausführung der Erfindung angewandt werden können, sind die bevorzugten Copräcipitate diejenigen, welche aus Instant-Tee und coffeinfreiem Instant-Tee gemacht sind, wobei diese Instant-Tees die Gesamtmenge an Teetannin und oxidiertem Tannin enthalten. Der Teebestandteil der neuen Coprä cipitate besteht praktisch ausschließlich aus Teetannin. Die Copräcipitate enthalten etwa 10% bis etwa 16% des zur Herstellung der Copräcipitate eingesetzten Tees. Somit liegen in den neuen Copräcipitaten gemäß der Erfindung etwa 30 bis etwa 50% des ursprünglich in der zur Herstellung der Copräcipitate eingesetzten Teelösung verfügbaren Teetannins vor. Die Copräcipitate enthalten geringe Mengen an Cof fein, falls coffeinhaltige Tees verwendet werden, jedoch ist dieses Coffein nicht notwendig für die mit den Copräcipitaten gemäß der Erfindung beim Schutz gegen Ulceration und Blutungen, die durch ASS verursacht sind, beobachteten Erscheinung, wie sich aus den Beispielen 7 und 9 ergibt, worin die Copräcipitate coffeinfrei sind.

Die neuen ASS-Tee-Copräcipitate gemäß der Erfindung stellen nicht einfache Gemische von ASS und Tee dar, wie sich leicht aufgrund der Wasserunlöslichkeit der Copräcipitate erkennen läßt. Nach wiederholten Wasserwäschen der ASS-Tee-Copräcipitate hat das getrocknete Copräcipitat die gleiche Analyse innerhalb des Versuchsfehlers. Beim Waschen von einfachen Gemischen aus ASS und Tee tritt in der Lösung der Teeanteil des Gemisches auf, während der ASS-Anteil als fester Rückstand hinterbleibt. Die Analyse zeigt, daß der Rückstand aus ASS mit einer sehr geringen Menge an Salicylsäure besteht. Der ASS-Rückstand ist inner halb des Versuchsirrtums äquivalent zu der zur Herstel- lung des ASS-Teegemisches eingesetzten Menge. Die vorstehende Aussage wird durch die folgenden Beispiele beleg::

	Analyse vor der Wasserwäsche	Gemisch	Analyse nach Wasserwäsche	der
	Probe 250-015	92,30	Probe 250-015	Gemisch
Acetylsalicylsäure	92,30	0,00	93,90	98,30
Salicylsäure	0,30	7,70	0,30	0,20
Teebestandteil	5,70	0,00	5,40	0,00
Wasser	1,70	Gemisch	0,40	0,40
	Probe 250-021	94,70	Probe 250-021	Gemisch
Acetylsalicylsäure	94,90	0,00	93,70	100,00
Salicylsäure	0,20	5,30	0,20	0,10
Teebestandteil	4,20	0,00	5,30	0,00
Wasser	0,70	0,80	0,60

Die Teebestandteilanalyse wurde durch Differenz berechnet.

Die Proben 250-015 und 250-021 (Beispiele 11 und 12) wurden mit 10 Volumen Wasser auf 1 Volumen der Probe gewaschen. Die Gemische wurden mit einem Gewichtsverhältnis Wasser zur Probe von 5:1 gewaschen.

Der Teeanteil wurde von den Copräcipitaten der anderen Proben nach Beispiel 11 und 12 durch Extraktion der ASS mit Chloroform abgetrennt. Derauf diese Weise isolierte Teeanteil wurde, falls er in einem einfachen mechanischen Gemisch mit ASS bei einem Auslaugtest verwendet wurde, leicht von ASS mit Wasser wie beim vorstehenden Versuch ausgelaugt. Dieser Teeanteil bildete einen unlöslichen Niederschlag, wenn er mit einer Gelatinelösung vermischt wurde, und bildete eine grüne Farbe, wenn er mit seinem lOOfachen Gewicht einer l%igen F:isen(III)-nitratlösung behandelt

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antiinflammatorischen Arzneimitteln mit einem Gehalt an Acetylsalicylsäure und Tanninen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Acetylsalicylsäure in einer basischen, wäßrigen Lösung löst, tanninhaltige Teebestandteile hinzufügt, wobei der pH-Wert bei niedriger als 7 gehalten wird und man anschließend unter Rühren bei einer einzuhaltenden Reaktionstemperatur von -2 bis 25° C durch Zugabe von Säure ein Copräcipitat erhält, welches abgetrennt, gewaschen und getrocknet wird.

Die als Produkt erhaltenen neuen ASS-Tee-Copräcipitate können 2 bis 15% Teebeslandteile und 85 bis 98' ■ ASS enthalten. Bevorzugt enthalten sie 4 bis 10".·., Teebestandteile und 10 bis 96"/,. ASS. Die Prozentsätze sind auf das Gewicht bezogen.

Die neuen ASS-Tee-Copriicipitate können gemäß der Erfindung unter gesteuerten Bedingungen hergestellt werden. Wiißrige ASS-Salzlösungen, beispielsweise von

Natriumacetylsalicylat, werden durch Auflösung von Acetylsalicylsäure in Kontakt mit einer basischen Lösung hergestellt. Erläuternde Beispiele für Basen, die zur Bildung der Salze verwendet werd :n können, sind Alkalihydroxide und -carbonate, Calcium-und Ammoniumhydroxide und -carbonate, Natriumeitrat und Natriumacetat. Vorzugsweise wird Natriumcarbonat verwendet Die verwendbaren Säuren umfassen starke Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sewie schwache Säuren, wie Eisessig, wäßrige Essigsäure, Citronensäure oder Milchsäure. Eisessig stellt die bevorzugte Säure dar. Das Verfahren kann bei einer Temperatur von-2° C bis etwa 25° C durchgeführt werden, wobei die bevorzugte Temperatur zwischen etwa 0° C und etwa 10° C liegt

Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der neuen Copräcipitate gemäß der Erfindung ist das folgende:

Eine wäßrige basische Lösung wird durch Auflösung eines Alkalicarbonates in Wasser hergestellt. ASS wird in etwa stöchiometrischer Menge zu der abgekühlten (2 bis 12° C) Lösung unter Rühren bis zur vollständigen Auflösung zugegeben. Der pH-Wert der Lösung ist niedriger als 7. Das gebildete Kohlendioxid wird während der Auflösung praktisch entfernt. Ein fester Instant-Tee oder eine Teelösung wird zugesetzt. Ein Antischäumungsmittel kann zur Verringerung der Schaumbildung zugefügt werden. Ein geeignetes Antischäumungsmittel ist das Material Antifoam FG-IO der Dow Corning als Emulsionsentschäumer für Nahrungsqualität, welches als hauptsächlichen aktiven Bestandteil das Dimethylpolysiloxan enthält. Unter Rühren wird zu der kalten (2 bis 12° C) Lösung ein aliquoter Teil dergesamten Säuremenge, vorzugsweise Eisessig, zugesetzt und das Rühren fortgesetzt, bevor weitere Säure zugegeben wird. Der pH-Wert der Lösung während dieses Wartezeitraumes betragt etwa 3,7 bis 4,2. Der Restbetrag der Säure wird allmählich zugesetzt, wobei der pH-Wert des Reaktionsgemisches während dieser allmählichen Zugabe etwa 3,5 bis 4,2 beträgt. Das macrokristalline Aussehen des Copräcipitats ist im allgemeinen sphärisch und zeigt eine Neigung zur Ausbildung von Kristallen vom Rosettentyp im Vergleich zu den scharfen nadeiförmigen Kristallen der ASS. Nachdem das Copräcipitat gebildet ist, läßt man es absetzen, dekantiert die überstehende Flüssigkeit und sammelt das Copräcipitat durch Filtration. Das Copräcipitat kann zur Entfernung der Reaktionsflüssigkeit mit Wasser, Glycinpufferlöung (pH 2,6) oder einer sauren Waschflüssigkeit mit einem pH-Wert von etwa 3 gewaschen werden. Es können sämtliche wäßrigen Waschflüssigkeiten verwendet werden, die keine Ausfällung der verbliebenen löslichen ASS verursachen oder das Produkt verunreinigen. Das Copräcipitat wird an der Luft bis zu konstantem Gewicht getrocknet.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine kalte Lösung (0 bis 1O⁰C) aus destilliertem Wasser, Natriumcarbonat und ASS unter Rühn.n hergestellt, bis der gesamte Feststoff gelöst ist. Dann wird Instant-Tee unter Rühren zugesetzt, bis der Tee gelöst ist (Lösung A). Ein Teil der Lö;;ung A wird zu kaltem destillierten Wasser (0 bis 10° C) zugefügt, worauf ein aliquoter Teil der gesamten beim Verfahren eingesetzten Menge an Hisessig zugefügt wird. Nachdem das Anfangsgemisch wahrend eines bestimmten Zeitraumes gerührt wurde, wird der Rest der Lösung A in gleichen Teilen zugefügt, wobei eine abgemessene Menge an Eisessig nach jedem Zusal/ der Lösung A zugegeben wird. Nach der letzten /.uuabc läßt man das Conräcipitat absetzen, die überstehende Flüssigkeit wird dekantiert und das Copräcipitat mit einer Glycinpufferlösung aufgeschlämmt und dann durch Filtration gesammelt

Die Glycinpufferlösung (pH 2,6), die zur Wäsche der Copräcipitate verwendet wird, wird durch Auflösung von 22,5 g Glycin und 17,55 g Natriumchlorid in 2980 ml destilliertem Wasser hergestellt. Eine saure Lösung wird durch Auflösung von 8.2 ml konzentrierter Salzsäure in destilliertem Wasser und Verdünnung der ίο Lösung auf 1,0 1 in einem Meßkolben hergestellt. Die Glycinpufferlösung wird durch Vermischen von 70,2 ml der Salzglycinlösung und 29,8 ml der sauren Lösung unter Bildung von 100,0 ml einer Glycinpufferlösung mit einem ρH-Wert von 2,6 hergestellt

Blutung, Ulceration und Erosion

Die wie in den folgenden Beispielen hergestellten Copräcipitate wurden mit 10% zerfallender Maisstärke vermischt und die Gemische auf mehrfache Bereiche (2 bis 3) von jeweils 5 cm² der Magenmucosa von anästhesierten Katzen unter einzelnen Glasbeobachtungskäfigen aufgetragen und ohne Dränage der Flüssigkeit von dem Bereich während einer bestimmten Zeitdauer, üblicherweise bis zu 60 min, darauf belassen. Kontrolien unter Verwendung von ASS und Stärke wurden gleichfalls auf gleiche Bereiche der Magenmucosa der gleichen Katze aufgetragen, wobei die Wahl der Stellen in wahlloser Weise erfolgte. In jedem Fall wurden die Gewebe mikroskopisch und makroskopisch auf Blutung, Erosion und Ulceration, üblicherweise nach 30 und 60 min Verweilzeit untersucht. Die pharmakologischen Ergebnisse auf das Bluten sind am Ende jedes Beispieles gebracht.

Die Werte bezüglich der Signifikanz der Ergebnisse (Wahrscheinlichkeitswert, P-Wert) wurden nach dem »Student-T-Test« mittels eines Computerprogrammes bestimmt. Verschiedene Faktoren, die den Standardirrtum (S. E.), eine wichtige Variante, die stark die P-Wertbestimmungen beeinflußt, berühren, sind

1. Probegröße (Anzahl der Medikamentenstellen), was in diesem Fall zur Anzahl der verwendeten Katzen in Beziehung steht;

2. Variierung der Empfindlichkeit zwischen den einzelnen Katzen gegenüber dem Medikament;

3. Variierung der Empfindlichkeit von unterschiedlichen Bereichen innerhalb des Katzenmagens für das Medikament.

Von diesen trägt der Faktor 2 stark zur Erniedrigung des Signifikanzwertes (P => 0,05 oder eine niedrigere Signifikanz als 95%) bei, falls lediglich wenige Katzen verwendet wurden (Beispiel 5, 7, 8, 9 und 13 nach 30 min), wobei in diesen Fällen eine ausgeprägte Verringerung der mittleren Anzahl der blutenden Stellen beobachtet wurde.

Antiinflammatorische Bewertung

Bei einer gesteuerten Bewertung der antiinflammatorischen Effekte des ASS-Tee-Copräcipitats nach Beispiel 1 gegenüber ASS unter Anwendung von zwei Gruppen von jeweils 10 Ratten wurden orale Dosierungen von 300 mg/kg ASS in Form des ASS-Tee-Copräcipitats oder der ASS allein oral an weibliche Ratten im Gewicht von 125 bis 150 g über eine Magensonde 30 min vor der Injizierung von Carageenan (0,2 ml einer 1 "/»igen Suspension) in die Plantaroberfüichc des rechten Hinterschenkels jedes Tieres verabreicht. Gleiche Volumen Salzlösung wurden in den linken Schenkel

injiziert. 3 Vi Std. nach der Medikamentenverabfolgung wurden die Ratten getötet, die hinteren Schenkel entfernt und gewogen. Die Verringerung des Ödems wurde durch Vergleich der Schenkelgewichte bei Kontrolltieren und behandelten Tieren bestimmt. Bei oralen Dosierungen von 300 ml/kg ergab das ASS-Tee-Copräcipitat hinsichtlich der antiinnammatorischen Effekte mit ASS vergleichbare Ergebnisse; das erstere reduzierte das Beinödem um durchschnittlich 44,9% bei 10 Ratten und ASS reduzierte das iBeinödem um durchschnittlich 40,2% bei 10 Ratten.

Blutniveau-Untersuchungen

Weibliche Charles-River-Ratten mit einem Gewicht von 130 bis 160 g, weiche 48 Std. Vorder Untersuchung gehungert hatten, wurden oral mit 300 mg/kg ASS-Tee-Copräcipitat oder ASS behandelt und in Gruppen von jeweils fünf Tieren gegeben. In Zeitabständen von 15, 30,60,120 und 240 min nach der Dosierung wurden die Ratten in Kohlendioxidatmosphiire getötet. Die Blutproben wurden über eine Herzpunktur durch eine Öffnung im Brusthohlraum abgenommen. Eine kleine Menge einer 20%igen Lösung von Kaliumoxalat wurde als Antikoaguliermittel verwendet. Die Blutproben (3,5 bis 5,0 ml) wurden während 10 min bei 18 000 U/min zentrifugiert. Das Plasma wurde entfernt und zur Analyse der Gesamtsalicylate verwendet. Die Analyse zeigte, daß die Plasmawerte sehr ähnlich waren, wobei die Werte auf 600 bis 625 μg Salicylate je ml Blut in beiden Fällen nach 30 min stiegen und dort bis 240 min nach der Dosierung verblieben.

Die folgenden Beispiele erläutern Verfahren, nach denen die neuen Copräcipitate gemäß der Erfindung hergestellt werden. Die Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen.

Beispiel 1

Eine kalte Lösung (10° C) von Natriumacetylsalicylat wurde unter Anwendung von 25 g ASS, 8,65 g Natriumcarbonat und 250 ml destilliertem Wasser hergestellt. Die Lösung wurde gerührt, bis vollständige Auflösung auftrat. Eine kalte Lösung (5° C) von Tee wurde durch Auflösung von 6,25 g Instant-Tee in 750 ml destilliertem Wasser hergestellt Die beiden kalter! Lcsun^osri wurden vereinigt, unterhalb 10° C gehalten und gerührt, während 18,0 ml Eisessig zugesetzt wurden. Nach 1 Std. wurden zusätzlich 25 ml Eisessig in 5 ml-Anteilen in Abständen von 15 min zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 min nach der abschließenden Zugabe der Säure gerührt, das Copräcipitat nach der Dekantierung der klären überstehenden Flüssigkeit durch Filtration gesammelt und das Copräcipitat gründlich mit 200 ml Glycinpuffer gewaschen. Das an der Luft getrocknete Material wog 13 g. Die Analyse des Copräcipitates zeigte, daß es 95,5% ASS, 3,67% Teebestandteil, 0,23% Salicylsäure und 0,6% Wasser enthielt.

Pharmakologie

Mittlere Anzahl der blutenden
Stellen je Medikamentenanwendungsstelle ± S.E bei 14 Katzen

30 min 60 min

	Mittlere Anzahl c	60 min
	ler blutenden	9,67 ± 2,08
	Stellen je Medikamentenanwen-
	dungsslelle ± S.E. bei 14 Katzen
Copräcipitat	30 min	< 0,001
10 mg ASS-Ge-	4,05 ±1,74	60,6
halt/5 cm²
P-Wert
% Verringerung	< 0,025
der mittleren	65,7
Anzahl von
blutenden Stellen

Beispiel 2

Zu 7 1 destilliertem Wasser (10° C) wurden aufeinanderfolgend unter Rühren 363,3 g Natriumcarbonathydrat und 1050,0 g ASS zugesetzt. Nachdem eine Lösung der gesamten Feststoffe erfolgt war, wurden 262,6 g Instant-Tee zugegeben. Zu 8,0 1 destilliertem Wasser (10° C) wurden unter Rühren 2,64 1 der ASS-Tee-Lösung und dann 200 ml Eisessig zugesetzt, worauf die Lösung 1 Std. gerührt wurde. Darauf wurden dann 11 Anteile von 340 ml jeweils der ASS-Tee-Lösung, 1 Anteil von 320 ml und 4 Anteile von 300 ml zugesetzt. Nach jeder Zugabe der ASS-Tee-Lösung wurde Eisessig zugegeben, wobei der erste Zusatz 20 ml betrug und jede folgende Zugabe der Säure 10 ml mehr als die vorhergehende Zugabe betrug. Ein Zeitraum von 15 min lag zwischen jeder Zugabe. Anschließend an den letzten 15 min Zeitraum wurde das Copräcipitat dem Absetzen überlassen, die überstehende Flüssigkeit dekantiert, das Copräcipitat mit Glycinpüfferlösung gewaschen, abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das Material wog 815 g. Die Analyse des Copräcipitats zeigte, daß es 95,80% ASS, 3,66% Teebestandteil, 0,14% Salicylsäure und 0,40% Wasser enthielt.

Pharmakologie

Mittlere Anzahl von blutenden
Stellen je Medikamentenverabreichungsstelle + S.E. bei 7 Katzen

30 min 60 min

Acetylsalicyl-	3,52 ±1,07	14,88 ±4,2
säure (ASS)
10 mg/5 cm²
CüpfäCipität,	0 67 ⁴O ⁷6	2,39 ±0,88
10 mg ASS-Ge-
halt/5 cm²
P-Wert	< 0,025	< 0,01
% Verringerung	81	83,9
der mittleren
Anzahl
blutender Stellen

Acetylsalicylsäure (ASS)
10 mg/5cm²

11,8 ±2,6

24,55 ±3,03

Beispiel 3

Eine kalte Lösung (10° C) von Natriumacetylsalicylat wurde durch Zusatz von 34,6 Natriumcarbonathydrat und 100 g ASS zu 600 ml destilliertem Wasser unter Rühren hergestellt bis der gesamte Feststoff gelöst war, wobei weiterhin 320 ml destilliertes Wasser verwendet wurden, um die Wände des Behälters zu waschen. 25 g Instant-Tee wurden unter Rühren zugegeben, bis der

Tee gelöst war. Zu 750 ml kaltem destillierten Wasser (5° C) wurden 250 ml der ASS-Tee-Lösung und 20 ml Eisessig zugefügt. Nach einem Zeitraum von 1 Std. wurde die restliche ASS-Tee-Lösung in 50 ml-Anteilen zugesetzt, wobei Eisessig nach jeder Zugabe zugefügt wurde, wobei die erste Menge 4,0 ml betrug und bei jeder Zugabe um 1,0 ml erhöht wurde; ein Rührzeitraum von 10 min erfolgte zwischen jeder Zugabe. Das Copracipitat wurde dem Absetzen überlassen, die überstehende Flüssigkeit dekantiert, das Copracipitat mit Glycinpufferlösung gewaschen und abfiltriert. Nach der Lufttrocknung wog das Produkt 79,2 g. Die Analyse des Copräcipitats zeigte einen Gehalt von 95,3% ASS, 4,17% Teebestandteil, 0,03% Salicylsäure und 0,50% Wasser.

Pharmakologie

Mittlere Anzahl von blutenden
Stellen je Medikamentenverabreichungsstelle ± S.E. bei 12 Katzen

30 min 60 min

Acetylsalicyl- 9,03 ±2,36 26,26 ±3,13

säure (ASS)
10 mg/5 cm²

Copracipitat, 2,06 ±1,18 7,94 ±1,97

10 mg ASS-Ge-

halt/5 cm²

P-Wert < 0,025 < 0,001

% Verringerung 77,2 69,8

der mittleren
Anzahl
blutender Stellen

Beispiel 3A

Das Verfahren nach Beispiel 3 wurde unter Anwendung der gleichen Menge und Verhältnisse der Materialien wiederholt und sorgfältige pH-Messungen wurden bei 2° C vorgenommen, wobei ein Beckman-Zeromatic-553-pH-Meßgerät Modell Nr. 96 verwendet wurde.

pH-Wert der Natriumacetylsalicylat- = 5,7

Tee-Lösung

pH-Wert während der Copräcipitation =4,2 -4,39 (Eisessigzugabe)

abschließender pH-Wert =4,19

Beispiel 4

Lösung A
(Natriumacetylsalicylat-Tee-Lösung)

Eine kalte wäßrige Lösung (10⁰C) von Natriumacetylsalicylat und Tee (Lösung A) wurde unter Anwendung von 895 ml Wasser durch aufeinanderfolgenden Zusatz unter Rühren von 34,6 g Natriumcarbonathydrat, 100,0 g ASS, 47,0 g Instant-Tee und 100 mg Dow Corning Antifoam FG-10-Emulsion hergestellt. Es wurde die vollständige Auflösung jedes Bestandteiles abgewartet, bevor der nächste zugegeben wurde.

Copräcipitationsstufe

Die Bildung des Copräcipitates wurde bei 2° C durchgeführt. Zu 750 ml Wasser wurden unter Rühren 250 ml der Lösung A, 40 ml Eisessig zugegeben und das Gemisch während 1,0 Std. gerührt. Der Rest der Lösung A wurde in 50 ml-Anteilen in Abständen von 10 min zugefügt. Zwischen jeder Zugabe wurde Eisessig zugefügt, wobei die erste Zugabe 10 ml betrug und die Menge jeder folgenden Zugabe um 2,5 ml gesteigert wurde. Die abschließende Zugabe des Eisessigs betrug 45 ml. Anschließend an die letzte Säurezugabe wurde das Gemisch 15 min gerührt. Das Copracipitat wurde der Absitzung überlassen, die überstehende Flüssigkeit dekantiert und das Copracipitat einige Male mit Wasser durch Aufschlämmung und Dekantierung des

ίο Waschwassers gewaschen. Nach der Sammlung des Produktes auf dem Fi'ter wurde es zweimal mit Glycinpuffer gewaschen und dann an der Luft unter eine Haube getrocknet. Das Produkt wog 79,1 g. Das Analysenprodukt enthielt 89,9% ASS, 9,4% Teebestandteil, 0,2% Salicylsäure und 0,5% Feuchtigkeit.

Pharmakologie

Mittlere Anzahl von blutenden
Stellen je Medikamentenverabreichungsstelle ± S.E. bei 7 Katzen

30 min 60 min

Acetylsalicyl- 8,2 ±2,9 23,3 ±4,1

säure (ASS)
10 mg/5 cm²

Copracipitat, 0,8 ±0,3 6,3 ±1,7

10 mg ASS-Gehalt/5 cm²

P-Wert < 0,025 < 0,001

% Verringerung 90,2 73,0

der mittleren
Anzahl
blutender Stellen

Beispiel 5

Lösung A
(Natriumacetylsalicylat-Tee-Lösung)

Die Lösung A wurde wie in Beispiel 4 bei 1° C unter Verwendung von 8 1 destilliertem Wasser, 389 g Natriumcarbonathydrat, 1125 g ASS mit einer Feinheit von 420 Mikron (40 mesh),450g Instant-Tee hergestellt. Es wurde kein Antischäumungsmittel verwendet.

Herstellung des Copräcipitates

Zu 32,75 1 destilliertem Wasser (1° C) in einem oben offenen Topf von etwa 40 cm Durchmesser mit einem Inhalt von etwa 66 1 (60 quarts) wurde die gesamte vorstehende Lösung A entsprechend diesem Beispiel zugegeben. Ein Marinepropeller von 10 cm Durchmesser, der etwa 7,5 cm von der Seite des Topfes befestigt war, wurde in Betrieb gesetzt und das Rühren während 45 min fortgesetzt. 930 ml Eisessig wurden auf die Oberfläche des im Rühren gehaltenen Gemisches bei 1 ° C an einer Stelle zugesetzt, wo der Schaum minimal war, um ein Mitreißen des Eisessigs in den Schaum mit anschließender lokaler Übersäuerung zu vermeiden, wobei das Rühren während 15 min fortgesetzt wurde. Weitere 3,51 1 Eisessig wurden in 9 Anteilen in Abständen von 15 min beginnend mit 270 ml zugegeben, wobei die Größe jedes Anteils anschließend um 30 ml gesteigert wurde. Nach derletzten Zugabe wurde das Rühren während 15 min fortgesetzt und dann nach dem Dekantieren der Hauptmenge der Mutterlauge wurde das Copracipitat mit 10 1 einer wäßrigen Salzsäurelösung mit einem pH-Wert von 2,6 gewaschen. Das Copracipitat wurde auf einem Filter gesammelt und mit 5 1 der wäßrigen Salz-

säurelösung (pH 2,6) gewaschen. Nach der Lufttrocknung durch Luftdurchspülung unter einer Haube wog das feine, bräunlich gefärbte Material 791 g. Die Analyse des Copräcipitates zeigte einen Gehalt von 91,0% ASS, 7,9% Teebestandteil, 0,1% Salicylsäure und 1,0% Wasser. Sämtliche phenolische Bestandteile des Tees waren in dem Copräcipitat vorhanden, wie durch Papierchromatographie bestimmt wurde. Eine gewisse Erhöhung des Anteiles an Therarubigin wurde festgestellt.

Pharmakologie

Mittlere Anzahl von blutenden
Stellen je Medikamentenverabreichungsstelle ± S.E. bei 4 Katzen

30 min 60 min

Acetylsalicyl-

säure (ASS)

10 mg/5 cm²

Copräcipitat,

10 mg ASS-Ge-

halt/5 cm²

P-Wert

% Verringerung

der mittleren

Anzahl

blutender Stellen

5,0 ±4,2

0,5 ±0,4

> 0,05
90

Beispiel 6

19,8 ±5,8
3,6 ±2,2

< 0,025
82

Lösung A
(Natriumacetylsaiicyiat-Tee-Lösung)

69,2 g Natriumcarbonathydrat wurden in 3,7 1 Wasser bei Raumtemperatur unter Rühren gelöst und anschließend wurde die Lösung auf 10° C abgekühlt. 200 g ASS (Feinheit 420 Mikron, 40 mesh) wurde unter Rühren zur Auflösung zugegeben. Die Lösung wurde auf 2° C gekühlt und 64 g Instant-Tee unter Rühren zugesetzt, bis er gelöst war.

Herstellung des Copräcipitates

Die gesamte vorstehende Lösung A gemäß diesem Beispiel wurde unter Rühren zu 21 destilliertem Wasser (2° C) zugesetzt und anschließend 160 ml Eisessig zugegeben und 15 min gerührt. Zusätzlich wurden 432 ml Eisessig in 8 Anteilen in Abständen von 15 min unter Rühren, beginnend mit einer Menge von 40 ml unter Erhöhung jedes Anteiles um 4 ml zugesetzt. Die Mutterlauge wurde von dem Copräcipitat dekantiert und sini"£ Male zur Entfcrnun° der FeinstofTc und der Mütterlauge gewaschen. Das Copräcipitat wurde auf einem Filter gesammelt und mit Glycinpuffer (pH =2,6) gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Gewicht des Copräcipitates betrug 140,4 g. Das Copräcipitat enthielt 93,3% ASS, 5,6% Teebestandteil, 0,5% Salicylsäure und 0,6% Wasser.

Pharmakologie

Mittlere Anzahl von blutenden
Stellen je Medikamentenverabreichungsstelle ± S.E. bei 8 Katzen (24 Stellen)
30 min 60 min

Acetylsalicylsäure (ASS)
10 me/5 cm²

8,2 ±3,0 20,0 ±4,7

Mittlere Anzahl von blutenden Stellen je Medikamentenverabreichungsstelle ± S.E. bei 8 Katzen (24 Stellen)

30 min 60 min

Copräcipitat,	1,83 ±0,83	13,7 ±4,6
10 mg ASS-Ge-
halt/5 cm²
P-Wert	< 0,050	> 0,050
% Verringerung	78	31
der mittleren
Anzahl
blutender Steilen

Tablettenherstellung (0,325 g ASS)

Das nach Beispiel 6 erhaltene Copräcipitat wurde durch Verpressen des folgenden Gemisches auf einem konkaven 11,1 mm-Standard-Stempel mit 497 mg/ Tablette tablettiert.

350 mg Copräcipitat
140 mg Avicil PH 101™"
3,5 mg Guargummi
3,5 mg Stearinsäure

^al Avicil PH 101 ist eine mikrokristalline Cellulose (NF) mit einem Molekulargewicht von 30 000 bis 50 000 und enthält 4 bis 6% Feuchtigkeit. Produkt der Viscose Div. der FMC Corp., Marcus Hook. Pa.

Die Härte betrug 8,0 kg und die Dicke betrug etwa 5,3 mrn. Die Zerfallzeit bei einem in vitro-Verfahren betrug 1 min.

Die Tabletten wurden wie vorstehend getestet und die folgenden Ergebnisse erhalten:
Pharmakologie

	Mittlere Anzahl	von blutenden	± S.E. bei 8 Kauen
to	Stellen je Medikamentenverab-
	reichungsstelle :	60 min
	(18 Stellen)	20,7 ±4,1
	30 min
»5 Acetylsalicyl-	6.6 ± 2,5
säure (ASS)		5,8 ± 2,3
10 mg/5 cm²
tablettiertes	0,3 ±0.2
⁵⁰ Copräcipitat ASS-		< 0,005
Geha!t/5 cm²		72
P-Wert	< 0,025
% Verringerung	95
55 der mittleren
Anzahl
blutender Stellen

Beispiel 7
(Herstellung von coffeinfreiem Instant-Tee)

120 g Instant-Tee wurden mit 11 Chloroform während 2 Std. verrührt, abfiltriert, mit frischem Chloroform gewaschen und getrocknet Das extrahierte Instant-Tee-Pulver wurde in 4 1 Wasser gelöst und dann über Amberlite™ der Natriumform zur Entfernung von Eisen, Mangan und Calcium geführt und dann sprühgetrocknet. Der getrocknete Instant-Tee enthielt nur noch Spurenmengen an Coffein.

Lösung A
(Na triumacetylsalicylat-Tee- Lösung)

34.6 g Natriumcarbonathydrat wurden in 895 ml Wasser gelöst und 100 g ASS mit einer Feinheit von 410 Mikron (40 mesh) bei Raumtemperatur unter Rühren gelöst. Diese Lösung von Natriumacetylsalicylat wurde unmittelbar in ein Wasserbad von 2° C gegeben und Stickstoffgas durch die Lösung während 1 Std. geblasen. Der vorstehend hergestellte coffeinfreie Tee in einer Menge von 47 g wurde in der Lösung gelöst und 25 Tropfen des Antischaummittels Dow Corning FG-10-Antifoam-Emulsion unter fortgesetztem Einblasen von Stickstoff durch das Gemisch zugesetzt. Das Gesamtvolumen betrug 900 ml. _)S

Copräcipitationsstufe

Zu 750 ml Wasser von 2° C wurden 250 ml der kalten Lösung A zugegeben. 40 ml Eisessig wurden unter fortgesetzter Stickstoffeinleitung unter Rühren während 1 Std. zugesetzt, wobei das anfängliche Copräcipitat gebildet wurde. Der Restbetrag der Lösung A wurde in 50 ml-Anteilen in Abständen von 10 min zugesetzt, wobei sich an jeden Zusatz der Lösung A nach 5 min ein Zusatz von Eisessig in zunehmenden Mengen, beginnend mit einer Zugabe von 10 ml und unter Erhöhung bei jeder Zugabe um 2,5 ml, d. h. bei der zweiten Zugabe 12,5 ml, bei der dritten Zugabe 15,0 ml und dgl. anschloß. 13 Zusätze wurden jeweils gemacht. Das Gesamtvolumen der verwendeten Lösung A betrug 900 ml und das Gesamtvolumen an verbrauchtem Eisessig betrug 365 ml. Das Copräcipitat wurde auf einem Filter gesammelt und zweimal mit einer Glycinpufferlösung, pH 2,6, gewaschen. Die Ausbeute des Copräcipitats betrug 67,8 g. Die Analyse des Copräcipitats zeigte einen Gehalt von 94,0% ASS, 5,1 % Teebestandteil, 0,2% Salicylsäure und 0,7%, Wasser.

Pharmakologie

Mittlere Anzahl von blutenden
Stellen je Medikamentenverabreichungsstelle ± S.E. bei 3 Katzen

30 min

60 min

40

45

Acetylsalicylsäure (ASS)
10 mg/5 cm²

Copräcipitat,
10 mg ASS-Gehalt/5 cm²
P-Wert

% Verringerung
der mittleren
Anzahl
blutender Stellen

7,7 ±2,5

3,1 ±2,2

> 0,05
60

25,7 ±4,2
11,0 ±3,1

< 0,010
57

50

55

60

Beispiel 8
(Natriumacetylsalicylatlösung)

Ein kalte Lösung (10° C) von Natriumacetylsalicylsäure wurde unter Anwendung von 50 g ASS mit einer Feinheit von 410 Mikron (40 mesh), 17,3 g Natriumcar- ^6S bonatund440ml Wasser hergestellt Die Lösung wurde gerührt, bis eine vollständige Auflösung eingetreten war.

Teeaufguß

Zu 800 ml siedendem Wasser wurden 50 g Teeblätter (Pekoe- und Organge-Pekoe-blend) zugesetzt und das Gemisch während 15 min ziehengelassen, worauf es durch ein Tuch gegossen wurde. Die verbliebenen Blätter wurden mit etwa 200 ml heißem destilliertem Wasser gewaschen und die Waschflüssigkeit mit der Hauptteelösung vereinigt.

Herstellung des Copräcipitats

Der gesamte vorstehende Teeaufguß wurde auf unterhalb 5° C abgekühlt und hierzu die gesamte Lösung A, wobei die Temperatur bei etwa 5° C gehalten wurde, unter Rühren zugegeben. Zu der Tee- und Natriumacetylsalicylatlösung wurden 25 ml Eisessig zugefügt. Es wurde 1 Std. gerührt und dann wurden 13 Zusätze von 6 ml-Anteilen Eisessig in Abständen von 15 min zugegeben. Der gesamte Eisessigzusatz betrug 103 ml. Nach dem Absitzen, Dekantieren, Filtrieren und Waschen des Feststoffes mit Glycinpufferlösung (pH 2,6) und Lufttrocknung wog das Copräcipitatprodukt 31 g. Die Analyse des Copräcipitats zeigte einen Gehalt von 94,6% ASS, 4,9% Teebestandteil, 0,0% Salicylsäure und 0,5% Wasser.

Pharmakologie

Mittlere Anzahl von blutenden Stellen je Medikamentenverabreichungsstelle ± S.E. bei 2 Katzen 30 min 60 min

Acetylsalicyl-

säure (ASS)

10 mg/5 cm²

Copräcipitat,

10 mg ASS-Ge-

halt/5 cm² P-Wert

% Verringerung

der mittleren

Anzahl

blutender Stellen

6,8 ± 3,6

1,0 ±0,4

> 0,05
85

Beispiel 9

32,3 ± 8,4 41,0 ±3,7

> 0,05 keine

Fraktionierung des Teetannins aus Instant-Tee durch Adsorption-Desorption

300 g Instant-Tee wurden in 3 ! Wasser von 86° C gelöst. 120 g Polyclar AT-Pulver, welches eine vernetzte Form eines Polyvinylpyrrolidonproduktes von hohem Molekulargewicht der GAF Corporation, hergestellt nach US-Patentschrift 31 17 004, darstellt, wurde zu der Teelösung unter Rühren zugesetzt, bis das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff in etwa 700 ml einer Dimethylformamid-Wasser-Lösung im Volumenverhältnis von 50% zu 50% suspendiert. Das Gemisch wurde filtriert und mit weiteren 500 ml einer 50/50-DMF-Lösung gewaschen. Wasser und Dimethylformamid (DMF) wurden auf einem Drehverdampfer entfernt, worauf der Rückstand in 700 ml destilliertem Wasser gelöst und sprühgetrocknet wurde. Die Ausbeute des Produktes betrug 31,1 g. Kein Coffein konnte durch Dünnschicht-Chromatoeraphie festgestellt werden.

Lösung A (Natriumacetylsalicy'lat-Tee-Lösung)

Eine wäßrige Lösung (Lösung A) wurde unter Verwendung von 712,5 ml destilliertem Wasser unter aufeinanderfolgendem Zusatz unter Rühren von 6,47 g Natriumcarbonathydrat, 18,75 g ASS, 3,75 g Tee, wie vorstehend hergestellt, zubereitet. Es wurde die vollständige Auflösung jedes Bestandteils abgewartet, bevor der nächste zugesetzt wurde. Die Lösung wurde auf 2° C abgekühlt.

Copräcipitationsstufe (coffeinfreies Produkt)

Unter Rühren wurde zu einer kalten Lösung A (2° C) 15,5 ml Eisessig und anschließend in Abständen von 15 min 9 aufeinanderfolgende Zugaben von Eisessig, beginnend mit 5,4 ml und bei jeder folgenden Zugabe um 0,5 ml erhöht, zugesetzt. Die gesamte Eisessigzugabe betrug 74 ml. Nach dem Dekantieren, Waschen und Trocknen wog das Copräcipitat 11,5 g. Das Analysenprodukt enthielt 93,6% ASS, 5,2% Teebestandteil, 0,3% Salicylsäure und 0,9% Feuchtigkeit. Kein Coffein konnte durch Dünnschicht-Chromatographie festgestellt werden.

Pharmakologie

Mittlere Anzahl von blutenden Stellen je Medikamentenverabreichungsstelle ± S.E. bei 3 Katzen

30 min 60 min

Acetylsalicyl-

säure (ASS)

10 mg/5 cm²

Copräcipitat,

10 mg ASS-Ge-

halt/5 cm²

P-Wert

% Verringerung

der mittleren

Anzahl

blutender Stellen

10,6 ±6,3 0,3 ±0,2

> 0,05 97,1

Beispiel 10

18,9	±6,3
1,2	±0,6
< 0,025
93,5

Lösung 1 (Natriumacetylsalicylatlösung)

Zu 11 destilliertem Wasser wurden 34,6 g Natriumcarbonathydrat zugegeben und unter Kühlung (2° C) und Rühren wurden 100 g ASS mit einer Feinheit von 410 Mikron (40 mesh) zugegeben.

Lösung 2 (Instant-Tee-Lösung)

Zu 1,85 1 destilliertem Wasser wurden 44 g Instant-Tee zugegeben.

Copriicipilationsstufe

Die Lösungen 1 und 2 warden abgekühlt (2° C) und vermischt (Lösung A) und 10 ml einer wäßrigen Lösung, welche 100 mg Dow Corning Antifoam FG-IO-Emulsion enthielt, zugesetzt. Zu dem Gemisch wurden 80 ml Eisessig unter Rühren während 1 Std. zugesetzt, wobei während dieses Zeitraums kein Niederschlag bei Beobachtung mit dem Auge festgestellt wurde. 8 ml Eisessig wurden unter Führen während 15 min zugegeben. 10 weitere Zugaben an Eisessig erfolgten unter Erhöhung gegenüber den 8 ml um 2 ml bei jedem Zusatz. Nach beendeter Zugabe betrug der pH-Wert des Reaktionsgemisches 3,75. Die gesamte Eisessigzugabe betrug 278 ml. Das Gemisch wurde dem Absetzen überlassen, dekantiert und das Copräcipitat mit GlycinpufTerlösung (pH 2,6) gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wog 63,4 g. Die Analyse des Copräcipitats zeigte einen Gehalt von 92,9% ASS, 0,05% Salicylsäure, 5,85% Teebestandteil und 1,2% Wasser.

Beispiel 11

Das Copräcipitationsverfahren nach Beispiel 10 wurde lOmal unter Anwendung der gleichen Menge und Materialien und der gleichen Reihenfolge der Zusätze wiederholt. Anstelle der Wäsche wie in Beispiel 10 wurde das Copräcipitat 3mal mit destilliertem Wasser und anschließend 2mal mit Glycinpuffertösung (pH 2,6) gewaschen. Die gesamte Ausbeute aus den 10 Ansätzen betrug 650 g nach der Trocknung. Die Analyse des Copräcipitats zeigte einen Gehalt von 92,3% ASS, 5,7% Teebesi.ndteil, 0,3% Salicylsäure und 1,7% Wasser.

Pharmakologie

Mittlere Anzahl von blutenden Stellen je Medikamentenverabreichungsstelle ± S.E. bei 8 Katzen

30 min 60 min

Acetylsalicyl- säure (ASS) 10 mg/5 cm²	9,6 ±2,1	25,9 ±4,5
Copräcipitat, 10 mg ASS-Ge- halt/5 cm²	1,0 ±0,5	8,5 ±2,5
P-Wert	< 0,001	< 0,005
% Verringerung der mittleren Anzahl blutender Stellen	89,5	82,6
	Beispiel 12
Lösung A (Natriumacetylsalicylat-Tee-Lösung)

Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel t wurde eine wäßrige Lösung von Natriumacetylsaiicyla und Tee (Lösung A) von 2° C unter Anwendung von 18 destilliertem Wasser, 692 g Natriumcarbonathydrat 2000 g ASS und 1200 g Instant-Tee hergestellt. Es wurd« kein Antischäumungsmitte! eingesetzt.

Copräcipitationsstufe

Zu 15 1 kaltem destilliertem Wasser (2° C) wurden 5 der Lösung A und 11 Eisessig jeweils von 2° C zugesetzt Das Gemisch wurde während 1 Std. gerührt. Der Res der Lösung A wurde in 15 1-l-Antcilen in Abständci von 10 min zugesetzt, wobei abwechselnd Fisessig min nach jedem Zusatz der Lösung Λ zugegeben wurde wobei der Eisessig bei der ersten Zugabe in einer Meng von 200 ml zugesetzt wurde und die Menge um 40 in bei jeder anschließenden Zugabe erhöhl wurde. De gesamte Eisessigzusatz betrug 8.2 I. Es wurde 15 mi nach der letzten Zugabc gerührt und dann das Gemisc

der Absetzung überlassen und die überstehende Flüssigkeit dekantiert und das Copräcipitat mit destilliertem Wasser einige Male zur Entfernung der FeinstofTe gewaschen. Das Copräcipitat wurde auf einem Filter gesammelt und mit einer Glycinpufferlösung (pH 2,6) gewaschen und an der Luft unter einer Haube getrocknet. Das Produkt wog 1115 g. Die Analyse des Copräcipitats zeigte einen Gehalt von 94,9% ASS, 4,19% Teebestandteil, 0,20% Salicylsäure und 0,71% Wasser.

Pharmakologie

Mittlere Anzahl von blutenden
Stellen je Medikamentenverabreichungsstelle ± S.E bei 7 Katzen

30 min 60 min

10

15 nach der letzten Zugabe der Säure fortgesetzt. Das Gemisch wurde dem Absetzen überlassen und die überstehende Flüssigkeit dekantiert. Der Feststoff wurde mit destilliertem Wasser gewaschen und auf einem Filter gesammelt und mit Glycinpufferlösung gewaschen. Nach Trocknen an Luft unter einer Haube wog das Produkt 12,4 g. Die Analyse des Copräcipitates zeigte einen Gehalt von 93,3% ASS, 5,9% Teebestandteil, 0,3% Salicylsäure und 0,5% Wasser.

Pharmakologie

Mittlere Anzahl von blutenden
Stellen je Medikamentenverabreichungsstelle ± S.E. bei 5 Katzen

30 min 60 min

40

Lösung 1
(Natriumacetylsalicylatlösung)

Eine Lösung von 8,65 g Natriumcarbonathydrat wurde in Wasser gelöst und auf 10° C abgekühlt. 25 g ASS mit einer Größe von 410 Mikron (40 mesh) wurde unter Rühren bis zur Auflösung zugesetzt.

Lösung 2
(Lösliche Teccremelösung)

5 Vi g Tcccrcine, welche durch Filtration und Abkühlung eines heißen Aufgusses von Teeblättern unter Erzielung eines unlöslichen Komplexes aus Coffein und Thcoflavincn und Thearubiginen erhalten worden war. wurde oxidiert und mit einer basischen Wasserstoffperoxidlösung entsprechend dem Verfahren der US-Patentschrift 3151 985 löslich gemacht und zu 200 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Das unlösliche Material wurde bei 4000 U/min während 30 min zentrifugiert. Die Tcecremelösung wurde dekantiert und der Feststoff verworfen.

Lösung A
(Natriumacetylsalicylat-Tee-Lösung)

Die Lösungen 1 und 2 wurden vereinigt und eine Natriumacetylsalicylat-Teccreme-Lösung (Lösung A) erhalten.

Copräcipitationsstufc bo

/u der Lösung A wurden 725 ml destilliertem Wasser zugesetzt und die erhaltene Lösung auf 2° C abgekühlt. XO ml Eisessig wurden unter Rühren zugesetzt und das Rühren während 1 Std. fortgesetzt. Zusätzliche Essigsäure in zehn 20-ml- \ntcilcn wurde in Absländen von ^b5 15 nun zugegeben. Das Rühren wurde während 15 min Die neuen antiinflammatorischen Copräcipitate gemäß der Erfindung können leicht zu gepreßten oder überzogenen Tabletten verarbeitet werden, sie können eingekapselt werden, und sie können zu anderen pharmazeutischen Dosicrungsformcn, wie flüssigen Suspensionen und Pulvern verarbeitet werden. Sämtliche der verschiedenen pharmazeutisch verträglichen Träger können verwendet werden, und diese umfassen beispielsweise Füllstoffe wie Cellulose, Maisstärke, Lactose und Dicalciumphosphat und Zerfallsmittcl, wie Mais und Stärke und Gleitmittel wie Talk und Stearinsäure. Die Verfahren und Techniken, die zur Formulierung der vorliegenden Massen am geeignetsten sind, sind den Fachleuten geläufig.

Die typischen oralen Dosierungen der Massen gemäß der Erfindung können innerhalb ziemlich weiter Grenzen variieren. Beispielsweise im Fall einer Tablette mit einem Gehalt von 340 mg des ASS-Tee-Copräcipitats kann die typische orale Dosierung für einen Erwachsenen bis zu zwei Tabletten während jeweils 4 Std. erforderlichenfalls betragen. Im Fall einer Tablette mit einem Gehalt von etwa 680 mg des Copräcipitats aus ASS und Tee kann ein typische orale Dosierung für den Erwachsenen bis zu einer Tablette während jeweils 4 Std. erforderlichenfalls betragen. Im Fall von Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren oder im Fall von geschwächten Patienten können kleinere Dosierungen selbstverständlich geeigneter sein. Andererseits kann im Fall von Patienten, die schwere Störungen aufgrund von Schmerzen aufweisen, eine häufigere Verabfolgung der Präparate geraten sein. Es ist deshalb darauf hinzuweisen, daß die hier angegebenen Dosierungen lediglich als Beispiel dienen und sie in keiner Weise den Bereich der praktischen Anwendung der vorliegenden Erfindung begrenzen.

Acetylsalicyl-	4,8 ±1,8	23,9 ±4,0	Acetylsalicyl-	7,6 ±3,3	19,0 ±4,7	i
säure (ASS)			säure (ASS)			il
10 mg/5 cm^:			20 10 mg/5 cm²			jij
Copräcipitat,	0,5 ±0,3	5,6 ±1,3	Copräcipitat,	1,3 ±0,8	9,7 ±4,4	y
10 mg ASS-Ge-			10 mg ASS-Ge-
halt/5 cm³			halt/5 cm¹
P-Wert	< 0,05	< 0,001	₂₅ P-Wert >	0,05	> 0,05
% Verringerung	88,8	76,6	% Verringerung	83	54
der mittleren			der mittleren
Anzahl			Anzahl
blutender Stellen			blutender Stellen
	Beispiel 13		30 Präparate	und Verabreichung

Claims

23 53 08; Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von antiinflammatorischen Arzneimitteln mit einem Gehalt an Acetylsalicylsäure und Tee-Tanninen, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetylsalicylsäure in einer basischen, wäßrigen Lösung löst, tanninhaltige Teebestandteile hinzufügt, wobei der pH-Wert bei niedriger als 7 gehalten wird und man anschließend unter Rühren bei einer einzuhaltenden Reaktionstemperatur von -2 bis 25°C durch Zugabe von Säure ein Copräcipitat erhält, welches 85 bis 98% Acetylsalicylsäure und 2 bis 15% Tee-Tannin enthält.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Teebestandteile löslich gemachte Teecreme oder Instant-Tee verwendet wird.