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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antiinflammatorischen Mitteln, u. zw. von neuen Komplexen von Teebestandteilen und Acetylsalicylsäure (im folgenden ASS abgekürzt), welche die antiinflammatorische Aktivität von ASS beibehalten und eine Magenreizung, Blutung und Ulcerierung verhindern.
Gemäss der Erfindung wird ein neuer Komplex aus ASS und Tee durch Ansäuern einer Lösung von ASS und Tee hergestellt. Die in vivo erfolgende pharmakologische Untersuchung des Komplexes zeigte, dass die therapeutische Aktivität von ASS beibehalten worden war und die normalerweise mitASS verbundenen Nebeneffekte, wie Reizung der Magenmucosa, Blutung und Ulceration, markant verringert wurden.
Es ist seit langem bekannt, dass oral verabfolgte ASS häufig eine Magenreizung verursacht und in einigen Fällen bei warmblütigen Lebewesen Blutungen und Ulcerationen hervorruft. Undispergierte Teilchen der ASS können sich in den Falten des Magengewebes ablagern oder können an der Oberfläche des Gewebes haften oder es kann eine unzureichende Menge an Flüssigkeit vorliegen, um die ASS zu suspendieren.
Diese Bedingungen können rasch zu Magenverletzungen und Blutungen führen. ASS kann besonders schädlich für bestimmte Individuen sein, die grosse Dosierungen und Behandlungen während langer Zeiträume erfordern, Versuche zur Verringerung der Magenreizung wurden durch Kombination von ASS mit Aluminium-und Magnesiumzusätzen oder durch andere puffernde Materialien unternommen, wobei die Wirksamkeit derartiger Kombinationen sich nicht voll bestimmen liess und nach wie vor eine medizinische Streitfrage ist, Eine verringerte Magenreizung wurde bei Anwendung von ASS-caseinat von T. M. Feinblatt und E, A. Ferguson,"Aspirin-Caseinate in Patients with Gastric Sensitivity to Plain Aspirin", New York State Journal of Medicine, Bd. 63 (19), Okt. l, 1963, S. 2805 bis 2807, berichtet.
Die natürlich vorkommenden Tannine können in zwei Gruppen eingeteilt werden, (a) hydrolysierbare Tannine, welche Ester von Zuckern, üblicherweise Glucose, mit einer oder mehreren Trihydroxybenzolcarbonsäuren sind, und (b) Derivate von Flavanolen, sogenannte kondensierte Tannine.
(The Merck Index, S. Auflage, S. 1012, veröffentlicht durch Merck & Co., Inc., Rahway, N. J.). Zu der erst aufgeführten Gruppe (a) gehören die Tanninsäuren und zu der zweiten aufgeführten Gruppe (b), womit sich die Erfindung befasst, d. h. die unhydrolysierbaren Tannine auf Flavanolbasis und oxydierte Tannine des Tees.
Die Erfindung beruht auf der Feststellung, dass Komplexe leicht aus Teeaufgüssen oder Instant-Tee-Lösungen und ASS hergestellt werden können, dass die therapeutische Aktivität des ASS-Anteils des Komplexes, wenn er oral an warmblütige Lebewesen verabfolgt wird, beibehalten wird und dass die Komplexe besonders wirksam zur Verhinderung der Magenreizung, Ulceration und des Blutens der Magenmucosa sind, welche häufig bei oraler Verabfolgung von ASS allein auftreten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen antiinflammatorischen Komplexen mit einem Gehalt an Tanninen und Acetylsalicylsäure, ist dadurch gekennzeichnet, dass eine wässerige Lösung von Acetylsalicylsäure und kondensierte Tannine enthaltenden Teebestandteilen hergestellt und diese unter Bildung eines Copräcipitats bei einer Temperatur von-2 bis 25oC, insbesondere 0 bis 10 C, vorzugsweise unter Rühren, angesäuert wird, worauf das Copräcipitat abgetrennt und gegebenenfalls gewaschen und getrocknet wird.
Der hier angewendeteAusdruck"Tee"bezeichnet den Extrakt aus Teepflanzen, wobei dieser Teil die Tannine auf Flavanolbasis und die üblicherweise bei der Reifung dieser Pflanzen und bei der Herstellung von sprühgetrockneten löslichen Extrakten entstehenden Produkte aufweist,
Unter den Teepflanzen, die als Quelle für kondensierte Tannine dienen können, welche einen Komplex mit ASS bilden, befinden sich diePflanzen der Species Camelia sinesis und Camelia assamica und verschiedene Zwischenarten zwischen Sinesis und Assamica.
EMI1.1
standteil besteht überwiegend aus dem Teetannin,
Wenn nach der Herstellung eines heissen Aufgusses aus den Blättern und Stengeln einer Teepflanze, die Tannine auf Flavanolbasis enthält und die zur Herstellung eines Getränkes geeignet ist, dieser Aufguss abgekühlt wird,
bildet sich üblicherweise ein Präcipitat, welches allgemein als Creme bezeichnet wird, und auf dem Fachgebiet als "Teecreme" bekannt ist, Die "Teecreme" ist hauptsächlich ein Komplex zwischen Coffein und bestimmten Tanninmaterialien, wie Theaflavinen und Thearubiginen, welche die Produkte der enzymatischen Oxydation sind, welche während der Reifung der Blätter und Stengel der Pflanzen erfolgt. Die Theaflavine und Thearubigine bilden den Hauptteil der gesamten Tanninmaterialien, die zur erfindungsgemässen Herstellung der Komplexe mit ASS geeignet sind.
Die Tannine in der Teecreme zusammen mit einigen Tanninen, die in dem ursprünglichen Aufguss verbleiben, werden als"Teetannin"bezeichnet. Weiterhin wurde festgestellt, dass es zur Einverleibung dieser Tanninmaterialien in den Komplex notwendig ist, dass sie in löslicher Form sind, wie es auf dem Fachgebiet als löslich gemachte Teecreme bekannt ist, welche durch Behandlung der Teecreme mit Sauerstoff, Ozon oder Wasserstoffperoxyd, beispielsweise nach dem Verfahren der USA-Patentschrift Nr. 3, 151, 985, gebildet werden kann, die ein Verfahren zur Herstellung dieser Teetannine zur Anwendung in Instant-Tees beschreibt.
Verschiedene Instant-Tees können bei der praktischen Ausführung der Erfindung verwendet werden, wobei die bevorzugten Instant-Tees solche sind, welche durch Extraktion von schwarzen Teeblättem (Camelia sinesis)
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mit heissem Wasser, Abkühlung zur Ausfällung der Teecreme, Abfiltration der Teecreme und Löslichmachung derselben durch Oxydation des enthaltenen Teetannins und dessen erneute Zugabe zum Filtrat, Einengen des Fitlrates und Trocknung hergestellt wurden.
Die schwarzen Teearten, die zur Erzielung der Aufgüsse und Instant-Tees eingesetzt werden, die bei der Herstellung der Komplexe beim erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, sind solche, die durch natürliche Fermentierverfahren oder entsprechend der USA-Patentschrift Nr. 3, 484, 246 erhalten wurden.
Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Komplexe werden unter Anwendung des von der Teepflanze sich ableitenden Teetannins hergestellt. So können die Copräcipitate aus a) Lösungen von ASS und Instant-Tee, b) Lösungen von ASS und löslichgemachter Teecreme, c) Lösungen von ASS und Speisetee (dairy tea, wobei dairy tea ein Tee ist, wovon die unlösliche Teecreme entfernt wurde), d) Lösungen von ASS und von coffeinfreiem Instant-Tee und e) Lösungen von ASS und Teeaufgüssen hergestellt werden. Obwohl sämtliche vorstehenden Komplexe leicht hergestellt und in der praktischen Ausführung der Erfindung angewendet werden können, sind die bevorzugten Komplexe diejenigen, welche aus InstantTee und coffeinfreiem Instant-Tee gemacht sind, wobei diese Instant-Tees die Gesamtmenge an Teetannin und oxydiertem Tannin enthalten.
Der Teebestandteil der neuen Komplexe besteht praktisch ausschliesslich aus Teetannin. Die Komplexe enthalten etwa 10 bis etwa 16'lu des zur Herstellung der Komplexe eingesetzten Tees.
Somit liegen in den neuen Komplexen etwa 30 bis etwa 5cp/o des ursprünglich in der zur Herstellung der Komplexe eingesetzten Teelösung verfügbaren Teetannins vor.
Die Komplexe enthalten geringe Mengen an Coffein, falls coffeinhaltige Tees verwendet werden, jedoch ist dieses Coffein nicht notwendig für die mit den neuen Komplexen beim Schutz gegen Ulceration und Blutungen, die durch ASS verursacht sind, beobachteten Erscheinung, wie sich aus den Beispielen 7 und 9 ergibt, worin die Komplexe coffeinfrei sind.
Die neuen erfindungsgemäss erhaltenen ASS-Tee-Komplexe stellen nicht einfache Gemische von ASS und Tee dar, wie sich leicht auf Grund der Wasserunlöslichkeit der erhaltenen Copräcipitate erkennen lässt, Nach wiederholten Wasserwäschen der ASS-Tee-Copräcipitate hat das getrocknete Copräcipitat die gleiche Analyse innerhalb des Versuchsfehlers. Beim Waschen von einfachen Gemischen aus ASS und Tee tritt in der Lösung der Teeanteil des Gemisches auf, während der ASS-Anteil als fester Rückstand hinterbleibt. Die Analyse zeigt, dass der Rückstand aus ASS eine sehr geringe Menge an Salicylsäure enthält. Der ASS-Rückstand ist innerhalb des Versuchsirrtums äquivalent zu der zur Herstellung des ASS-Teegemisches eingesetzten Menge.
Die vorstehende Aussage wird durch die folgenden Beispiele belegt :
EMI2.1
<tb>
<tb> Analyse <SEP> vor <SEP> der <SEP> Wasserwäsche <SEP> Analyse <SEP> nach <SEP> der <SEP> Wasserwäsche
<tb> Probe <SEP> 250-015 <SEP> Gemisch <SEP> Probe <SEP> 250-015 <SEP> Gemisch
<tb> Acetylsalicylsäure <SEP> 92,30 <SEP> 92,30 <SEP> 93,90 <SEP> 98,30
<tb> Salicylsäure <SEP> 0,30 <SEP> 0,00 <SEP> 0,30 <SEP> 0, <SEP> 20
<tb> Teebestandteil <SEP> 5, <SEP> 70 <SEP> 7, <SEP> 70 <SEP> 5,40 <SEP> 0,00
<tb> Wasser <SEP> 1,70 <SEP> 0,00 <SEP> 0,40 <SEP> 0,40
<tb> Probe <SEP> 250-021 <SEP> Gemisch <SEP> Probe <SEP> 250-021 <SEP> Gemisch
<tb> Acetylsalicylsäure <SEP> 94,90 <SEP> 94,70 <SEP> 93,70 <SEP> 100,00
<tb> Salicylsäure <SEP> 0,20 <SEP> 0,00 <SEP> 0,20 <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP>
<tb> Teebestandteil <SEP> 4,20 <SEP> 5,30 <SEP> 5,30 <SEP> 0,00
<tb> Wasser <SEP> 0,70 <SEP> 0,00 <SEP> 0,
80 <SEP> 0,60
<tb>
Der Teebestandteil wurde durch Differenz berechnet. Die Proben 250-015 und 250-021 (Beispiele 11 und 12) wurden mit 10 Volumen Wasser auf 1 Volumen der Probe gewaschen. Die Gemische wurden mit einem Gewichtsverhältnis Wasser zur Probe von 5 : 1 gewaschen.
Der Teeanteil wurde von den Copräcipi taten der andern Proben nach Beispiel 11 und 12 durch Extraktion der ASS mit Chloroform abgetrennt. Der auf diese Weise isolierte Teeanteil wurde, falls er in einem einfachen mechanischen Gemisch mit ASS bei einem Auslaugtest verwendet wurde, leicht von der ASS mit Wasser wie beim vorstehenden Versuch ausgelaugt. Dieser Teeanteil bildete einen unlöslichen Niederschlag, wenn er mit einer Gelatinelosung vermischt wurde, und bildete eine grüne Farbe, wenn er mit seinem 100fachen Gewicht einer 1 gew.-%igen Ferrinitratlösung behandelt wurde,
Die neuen ASS-Tee-Komplexe können 2 bis 15 Gew. -0/0 Teebestandteile und 85 bis 98 Gel.-% Aspirin
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enthalten.
Die bevorzugten Komplexe enthalten 4 bis 10 Gew.-% Teebestandteil und 10 bis 96 Gew.-% ASS.
Die Prozentsätze sind auf das Gewicht bezogen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die neuen Komplexe durch Ansäuern einer wässerigen Lösung eines Salzes der Acetylsalicylsäure (ASS) und Tee unter gesteuerten Bedingungen hergestellt.
Wässerige ASS-Salzlösungen, beispielsweise von Natriumacetylsalicylat, werden durch Auflösung von Acetylsalicylsäure in Kontakt mit einer basischen Lösung hergestellt. Erläuternde Beispiele für Basen, die zur Bildung der Salze verwendet werden können, sind Alkalihydroxyde und -carbonate, Calcium- und Ammoniumhydroxyde und -carbonate, Natriumcitrat und Natriumacetat. Vorzugsweise wird Natriumcarbonat verwendet. Die verwendbaren Säuren umfassen starke Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie schwache Säuren, wie Eisessig, wässerige Essigsäure, Citronensäure oder Milchsäure. Eisessig stellt die bevorzugte Säure dar. Das Verfahren wird bei einer Temperatur von-2 bis 250C durchgeführt, wobei die bevorzugte Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 100C liegt.
Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der neuen Copräcipitate gemäss der Erfindung ist das folgende :
Eine wässerige basische Lösung wird durch Auflösung eines Alkalicarbonates in Wasser hergestellt. ASS wird in etwa stöchiometrischer Menge zu der abgekühlten (2 bis 12 C) Lösung unter Rühren bis zur vollständigen Auf- lösung zugegeben. Der pH-Wert der Lösung ist niedriger als 7, kann jedoch auch auf der basischen Seite liegen, falls ein Überschuss an Base zugesetzt wird. Das gebildete Kohlendioxyd wird während der Auflösung praktisch entfernt. Ein fester Instant-Tee oder eine Teelösung wird zugesetzt. Ein Antischäumungsmittel kann zurVerrin- gerung der Schäumung zugefügt werden.
Ein geeignetes Antischäumungsmittel ist das Material Antifoam FG- 10 der Dow Corning als Emulsionsentschäumer für Nahrungsqualität, welches als hauptsächlichen aktiven Bestandteil das Dimethylpolysiloxan enthält. Unter Rühren wird zu der kalten (2 bis 120C) Lösung ein aliquoter Teil der gesamten Säuremenge, vorzugsweise Eisessig, zugesetzt und das Rühren fortgesetzt, bevor weitere Säure zugegeben wird. Der pH-Wert der Lösung während dieses Wartezeitraumes beträgt etwa 3,7 bis 4, 2. Der Restbetrag der Säure wird allmählich zugesetzt, wobei der PH-Wert des Reaktionsgemisches während dieser allmählichen Zugabe etwa 3, 5 bis 4, 2 beträgt.
Das makrokristalline Aussehen des Copräcipitates ist im allgemeinen sphärisch und zeigt eine Neigung zur Ausbildung von Kristallen vom Rosettentyp im Vergleich zu den scharfen nadelförmigen Kristallen der ASS. Nachdem das Copräcipitat gebildet ist, wird es absitzen gelassen, die überstehende Flüssigkeit dekantiert und das Copräcipitat durch Filtration gesammelt. Das Copräcipitat wird zur Entfernung der Reaktionsflüssigkeit gewaschen. Wasser, eine Glycinpufferlösung (pH 2, 6) oder eine saure Waschflüssigkeit mit einem pH-Wert von etwa 3 kann in zufriedenstellender Weise verwendet werden. Es können sämtliche wässerigen Waschflüssigkeiten verwendet werden, die keine Ausfällung von allfällig verbliebener restlicher ASS verursachen oder das Produkt verunreinigen.
Das Copräcipitat wird an der Luft bis zu konstantem Gewicht getrocknet,
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine kalte Lösung (0 bis 100C) durch Zusatz von Natriumcarbonat und ASS zu destilliertem Wasser unter Rühren hergestellt, bis der gesamte Feststoff gelöst ist. Dann wird In- stant-Tee unter Rühren zugesetzt, bis der Tee gelöst ist (Lösung A). Ein Teil der Lösung A wird zu kaltem destilliertem Wasser (0 bis 10 C) zugefügt, worauf ein aliquoter Teil der gesamten beim Verfahren eingesetzten Menge an Eisessig zugefügt wird. Nachdem das Anfangsgemisch während eines bestimmten Zeitraumes gerührt wurde, wird der Rest der Lösung A in gleichen Teilen zugefügt, wobei eine abgemessene Menge an Eisessig nach jedem Zusatz der Lösung A zugegeben wird. Die Zusätze erfolgen in bestimmten Zeitabständen.
Nach der letzten Zugabe wird das Copräcipitat dem Absetzen überlassen, die überstehende Flüssigkeit dekantiert, das Copräcipitat mit einer Glycinpufferlösung aufgeschlämmt und dann durch Filtration gesammelt.
Die Glycinpufferlösung (PH 2, 6), die zur Wäsche der Copräcipitate verwendet wird, wird durch Auflösung von 22,5 g Glycin und 17,55 g Natriumchlorid in 2980 ml destilliertem Wasser hergestellt. Eine saure Lösung wird durch Auflösung von 8,2 ml konzentrierter Salzsäure in destilliertem Wasser und Verdünnung der Lösung auf 1, 0 I in einem Messkolben hergestellt. Die Glycinpufferlösung wird durch Vermischen von 70, 2 ml der Salzglycinlösung und 29, 8 ml der sauren Lösung unter Bildung von 100, 0 ml einer Glycinpufferlösung mit einem PH-Wert von 2, 6 hergestellt.
Blutung, Ulceration und Erosion.
Die wie in den folgenden Beispielen hergestellten Komplexe wurden mit ICP/o zerfallender Maisstärke vermischt und dieGemische auf mehrfache Bereiche (2 bis 3) von jeweils 5 cm2 der Magenmucosa von anästhesierten Katzen unter einzelnen Glasbeobachtungskäfigen aufgetragen und ohne Dränage der Flüssigkeit von dem Bereich während einer bestimmten Zeitdauer, üblicherweise bis zu 60 min, darauf belassen. Kontrollen unter Verwendung von ASS und Stärke wurden gleichfalls auf gleiche Bereiche der Magenmucosa der gleichen Katze aufgetragen, wobei die Wahl der Stellen in wahlloser Weise erfolgte. In jedem Fall wurden die Gewebe mikroskopisch und makroskopisch auf Blutung, Erosion und Ulceration, üblicherweise nach 30 und 60 min Verweilzeit untersucht.
Die pharmakologischen Ergebnisse auf das Bluten sind am Ende jedes Beispiels gebracht.
Die Werte bezüglich der Signifikanz der Ergebnisse (Wahrscheinlichkeitswert, P-Wert) wurden nach dem "Student-T-Test" mittels eines Computerprogrammes bestimmt. Verschiedene Faktoren, die den Standardirr- tum (S. E.), eine wichtige Variante, die stark die P-Wertbestimmungen beeinflusst, berühren sind :
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EMI4.1
EMI4.2
<tb>
<tb> Mittlere <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> blutenden <SEP> Stellen
<tb> je <SEP> Medikamentenanwendungsstelle <SEP> : <SEP> S. <SEP> E. <SEP>
<tb> bei <SEP> 14 <SEP> Katzen
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min <SEP>
<tb> ASS <SEP> 10 <SEP> mg/5 <SEP> cm2 <SEP> 11, <SEP> 8 <SEP> : <SEP> I <SEP> :
<SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 24,55 <SEP> 3, <SEP> 03
<tb> Copräcipitat <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> ASSGehalt/5 <SEP> cm2 <SEP> 4, <SEP> 05 <SEP> l, <SEP> 74 <SEP> 9,67 <SEP> 2, <SEP> 08
<tb> P-Wert <SEP> < <SEP> 0,0025 <SEP> < <SEP> 0,001
<tb> % <SEP> Verringerung <SEP> der <SEP> mittleren
<tb> Anzahl <SEP> von <SEP> blutenden <SEP> Stellen <SEP> 65,7 <SEP> 60,6
<tb>
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EMI5.1
triumcarbonathydrat und 1050,0 g ASS zugesetzt. Nachdem eine Lösung der gesamten Feststoffe erfolgt war, wurden 262,6 g Instant-Tee zugegeben. Zu 8,0 l destilliertem Wasser (IOOC) wurden unter Rühren 2, 64 l der ASS-Tee-Lösung und dann 200 ml Eisessig zugesetzt, worauf die Lösung 1 h gerührt wurde. Darauf wurden dann 11 Anteile von 340 ml jeweils der ASS-Tee-Lösung, 1 Anteil von 320 ml und 4 Anteile von 300 ml zugesetzt.
Nach jeder Zugabe der Aspirin-Tee-Lösung wurde Eisessig zugegeben, wobei der erste Zusatz 20 ml betrug und jede folgende Zugabe der Säure 10 ml mehr als die vorhergehende Zugabe betrug. Ein Zeitraum von 15 min lag zwischen jeder Zugabe. Anschliessend an den letzten 15 min Zeitraum wurde das Copräcipitat dem Absetzen überlassen, die überstehende Flüssigkeit dekantiert, das Copräcipitat mit Glycinpufferlösung gewaschen, abfiltriert und an der Luft getrocknet. Das Material wog 815 g, Die Analyse des Copräcipitats zeigte, dass es 95,80% ASS, 3, 661o Teebestandteil, 0, 14% Salicylsäure und 0,40% Wasser enthielt.
Pharmakologie :
EMI5.2
<tb>
<tb> Mittlere <SEP> Anzahl <SEP> von <SEP> blutenden <SEP> Stellen
<tb> je <SEP> Medikamentenverabreichungsstelle
<tb> S. <SEP> E. <SEP> bei <SEP> 7 <SEP> Katzen <SEP>
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min <SEP>
<tb> ASS <SEP> 10 <SEP> mg/5 <SEP> cm <SEP> ? <SEP> 3, <SEP> 52 <SEP> : <SEP> I <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 07 <SEP> 14,88 <SEP> : <SEP> I <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 2
<tb> Copräcipitat, <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> A <SEP> SS- <SEP>
<tb> Gehalt/5 <SEP> cm2 <SEP> 0, <SEP> 67 <SEP> : <SEP> 0,26 <SEP> 2,39 <SEP> ¯ <SEP> 0, <SEP> 88
<tb> P-Wert <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> < 0, <SEP> 01
<tb> % <SEP> Verringerung <SEP> der <SEP> mittleren
<tb> Anzahl <SEP> blutender <SEP> Stellen <SEP> 81 <SEP> 83,9
<tb>
EMI5.3
ters zu waschen. 25 g Instant-Tee wurden unter Rühren zugegeben, bis der Tee gelöst war.
Zu 750 ml kaltem destilliertem Wasser (5 C) wurden 250 ml der ASS-Tee-Lösung und 20 ml Eisessig zugefügt. Nach einem Zeitraum von 1 h wurde die restliche ASS-Tee-Lösung in 50 ml-Anteilen zugesetzt, wobei Eisessig nach jeder Zugabe zugefügt wurde, wobei die erste Menge 4,0 ml betrug und bei jeder Zugabe um 1, 0 ml erhöht wurde ; ein Rührzeitraum von 10 min erfolgte zwischen jeder Zugabe. Das Copräcipitat wurde absetzen gelassen, die überstehende Flüssigkeit dekantiert, das Copräcipitat mit Glycinpufferlösung gewaschen und abfiltriert. Nach der Lufttrocknung wog das Produkt 79,2 g. Die Analyse des Copräcipitats zeigte einen Gehalt von 95, 3% ASS, 4, 17% Teebestandteil, 0, 0SO/o Salicylsäure und 0, 50% Wasser.
Pharmakologie
EMI5.4
<tb>
<tb> Mittlere <SEP> Anzahl <SEP> von <SEP> blutenden <SEP> Stellen
<tb> je <SEP> Medikamentenverabreichungsstelle <SEP> i <SEP> S. <SEP> E. <SEP>
<tb> bei <SEP> 12 <SEP> Katzen
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min <SEP>
<tb> ASS, <SEP> 10 <SEP> mg/5 <SEP> cm2 <SEP> 9,03 <SEP> ¯2, <SEP> 36 <SEP> 26,26 <SEP> ¯3,13
<tb> Copräcipitat, <SEP> 10 <SEP> mg, <SEP> ASS- <SEP>
<tb> Gehalt/5 <SEP> cm2 <SEP> 2,06 <SEP> ¯1,18 <SEP> 7,94 <SEP> ¯1, <SEP> 97
<tb> P-Wert <SEP> < 0, <SEP> 025 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 001
<tb> % <SEP> Verringerung <SEP> der <SEP> mittleren
<tb> Anzahl <SEP> blutender <SEP> Stellen <SEP> 77,2 <SEP> 69,8
<tb>
Das Verfahren nach Beispiel 3 wurde unter Anwendung der gleichen Menge und Verhältnisse der Materialien wiederholt und sorgfältige pH-Messungen wurden bei 20C vorgenommen,
wobei ein Beckman-Zeromatic- -553-PH-Messgerät Modell Nr. 96 verwendet wurde,
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EMI6.1
<tb>
<tb> pH-Wert <SEP> der <SEP> Natriumacetylsalicylat-Tee-Lösung <SEP> = <SEP> 5,7
<tb> pH-Wert <SEP> während <SEP> der <SEP> Copräcipitation <SEP> (Eisessigzugabe) <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 2-4, <SEP> 39 <SEP>
<tb> abschliessender <SEP> pH-Wert <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 19 <SEP>
<tb>
EMI6.2
EMI6.3
<tb>
<tb> Mittlere <SEP> Anzahl <SEP> von <SEP> blutenden <SEP> Stellen
<tb> je <SEP> Medikamentenverabreichungsstelle <SEP> t <SEP> S. <SEP> E.
<tb> bei <SEP> 7 <SEP> Katzen
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min <SEP>
<tb> ASS, <SEP> 10 <SEP> mg/5 <SEP> cm2 <SEP> 8,2 <SEP> : <SEP> I <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> 23,3 <SEP> :
<SEP> k4, <SEP> 1 <SEP>
<tb> Copräcipitat, <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> ASSGehalt/5 <SEP> cm2 <SEP> 0,8 <SEP> t <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> ¯ <SEP> 1,7
<tb> P-Wert <SEP> < <SEP> 0,025 <SEP> < <SEP> 0,001
<tb> 0/0 <SEP> Verringerung <SEP> der <SEP> mittleren
<tb> Anzahl <SEP> blutender <SEP> Stellen <SEP> 90, <SEP> 2 <SEP> 73, <SEP> 0
<tb>
EMI6.4
<Desc/Clms Page number 7>
Pharmakologie
EMI7.1
<tb>
<tb> Mittlere <SEP> Anzahl <SEP> von <SEP> blutenden <SEP> Stellen
<tb> je <SEP> Medikamentenverabreichungsstelle <SEP> : <SEP> S. <SEP> E. <SEP>
<tb> bei <SEP> 4 <SEP> Katzen
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min
<tb> ASS, <SEP> 10 <SEP> mg/5 <SEP> cm <SEP> 2 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> : <SEP> 4,2 <SEP> 19, <SEP> 8 <SEP> :
<SEP> 5,8
<tb> Copräcipitat, <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> ASS- <SEP>
<tb> Gehalt/5 <SEP> cm2 <SEP> 0,5 <SEP> ¯ <SEP> 0,4 <SEP> 3,6 <SEP> ¯ <SEP> 2, <SEP> 2
<tb> P-Wert <SEP> < 0, <SEP> 05 <SEP> < <SEP> 0,025
<tb> % <SEP> Verringerung <SEP> der <SEP> mittleren
<tb> Anzahl <SEP> blutender <SEP> Stellen <SEP> 90 <SEP> 82
<tb>
Beispiel 6 :
Lösung A (Natriumacetylsalicylat-Tee-Lösung).
69, 2 g Natriumcarbonathydrat wurden in 3,7 I Wasser bei Raumtemperatur unter Rühren gelöst und anschliessend wurde die Lösung auf 100C abgekühlt. 200 g ASS (Feinheit 420 Mikron, 40 mesh) wurde unter Rühren zur Auflösung zugegeben. Die Lösung wurde auf 20C gekühlt und 64 g Instant-Tee unter Rühren zugesetzt, bis er gelöst war.
Herstellung des Copräcipitates.
Die gesamte vorstehende Lösung A gemäss diesem Beispiel wurde unter Rühren zu 2 l destilliertem Wasser (2 C) zugesetzt und anschliessend 160 ml Eisessig zugegeben und 15 min gerührt. Zusätzlich wurden 432 ml Eisessig in 8 Anteilen in Abständen von 15 min unter Rühren, beginnend mit einer Menge von 40 ml unter Erhöhung jedes Anteils um 4 ml zugesetzt. Die Mutterlauge wurde von dem Copräcipitat dekantiert und einige Male zur Entfernung der Feinstoffe und der Mutterlauge gewaschen. Das Copräcipitat wurde auf einem Filter gesammelt und mit Glycinpuffer (PH = 2,6) gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Gewicht des Copräcipitates betrug 140,4 g.
Das Copräcipitat enthielt 93,3 Gew.-% ASS, 5,6 Gel.-% Teebestandteil, 0, 5 Gew.-% Sali- cylsäure und 0,6 Gew,-% Wasser.
Pharmakologie
EMI7.2
<tb>
<tb> Mittlere <SEP> Anzahl <SEP> von <SEP> blutenden <SEP> Stellen
<tb> je <SEP> Medikamentenverabreichungsstelle <SEP> S. <SEP> E. <SEP>
<tb> bei <SEP> 8 <SEP> Katzen <SEP> (24 <SEP> Stellen)
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min <SEP>
<tb> ASS, <SEP> 10 <SEP> mg/5 <SEP> cm2 <SEP> 8,2 <SEP> ¯ <SEP> 3,0 <SEP> 20,0 <SEP> ¯ <SEP> 4, <SEP> 7
<tb> Copräcipitat, <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> ASSGehalt/5 <SEP> cm2 <SEP> 1, <SEP> 83 <SEP> 0, <SEP> 83 <SEP> 13,7 <SEP> ¯ <SEP> 4, <SEP> 6
<tb> P-Wert <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 050 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 050
<tb> % <SEP> Verringerung <SEP> der <SEP> mittleren
<tb> Anzahl <SEP> blutender <SEP> Stellen <SEP> 78 <SEP> 31
<tb>
Tablettenherstellung (0,325 g ASS ; 5 grains).
Das nach Beispiel 6 erfindungsgemäss erhaltene Copräcipitat wurde durch Verpressen des folgenden Gemisches auf einem konkaven 11, 1 mm-Standard-Stempel (7/16" Std. Concave punch) mit 497 mg/Tablette tablettiert.
EMI7.3
<tb>
<tb>
350 <SEP> mg <SEP> Copräcipitat
<tb> 140 <SEP> mg <SEP> Avicil <SEP> PH <SEP> 101TM <SEP> (a)
<tb> 3,5 <SEP> mg <SEP> Guargummi
<tb> 3, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> Stearinsäure
<tb>
(a) Avicil PH 101 ist eine mikrokristalline Cellulose (NF) mit einem Molekulargewicht von 30000 bis 50 000 und enthält 4 bis fro Feuchtigkeit, Produkt der Viscose Div. der FMC Corp,, Marcus Hook, Pa.
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Die Härte betrug 8,0 kg und die Dicke betrug etwa 5, 3 mm, Die Zerfallzeit bei einem in vitro-Verfahren betrug 1 min.
Die Tabletten wurden wie vorstehend getestet und die folgenden Ergebnisse erhalten :
EMI8.1
<tb>
<tb> Mittlere <SEP> Anzahl <SEP> von <SEP> blutenden <SEP> Stellen
<tb> je <SEP> Medikamentenverabreichungsstelle <SEP> S. <SEP> E. <SEP>
<tb> bei <SEP> 8 <SEP> Katzen <SEP> (18 <SEP> Stellen)
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min <SEP>
<tb> ASS, <SEP> 10 <SEP> mg/5 <SEP> cm2 <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP> : <SEP> I <SEP> : <SEP> 2,5 <SEP> 20, <SEP> 7 <SEP> ¯ <SEP> 4, <SEP> 1
<tb> tablettiertes <SEP> Copräcipitat <SEP>
<tb> ASS-Gehalt/5 <SEP> cm <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> i <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 5,8 <SEP> : <SEP> I <SEP> :
<SEP> 2, <SEP> 3 <SEP>
<tb> P-Wert <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> < <SEP> 0,005
<tb> % <SEP> Verringerung <SEP> der <SEP> mittleren
<tb> Anzahl <SEP> blutender <SEP> Stellen <SEP> 95 <SEP> 72
<tb>
EMI8.2
EMI8.3
<tb>
<tb> Mittlere <SEP> Anzahl <SEP> von <SEP> blutenden <SEP> Stellen
<tb> je <SEP> Medikamentenverabreichungsstelle <SEP> : <SEP> S. <SEP> E, <SEP>
<tb> bei <SEP> 3 <SEP> Katzen
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min <SEP>
<tb> ASS, <SEP> 10 <SEP> mg/5 <SEP> cm2 <SEP> 7,7 <SEP> ¯ <SEP> 2,5 <SEP> 25,7 <SEP> ¯ <SEP> 4,2
<tb> Copräcipitat, <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> ASSGehalt/5 <SEP> cm2 <SEP> 3,1 <SEP> ¯ <SEP> 2,2 <SEP> 11,0 <SEP> ¯ <SEP> 3,1
<tb> P-Wert <SEP> > 0,05 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 010
<tb> % <SEP> Verringerung <SEP> der <SEP> mittleren
<tb> Anzahl <SEP> blutender <SEP> Stellen <SEP> 60 <SEP> 57
<tb>
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Beispiel 8 :
(Natriumacetylsalicylatlösung)
Eine kalte Lösung (100C) von Natriumacetylsalicylsäure wurde unter Anwendung von 50 g ASS mit einer Feinheit von 410 Mikron (40 mesh), 17,3 g Natriumcarbonat und 440 ml Wasser hergestellt. Die Lösung wurde gerührt, bis eine vollständige Auflösung eingetreten war.
Eingesetzter Teeaufguss :
Zu 800 ml siedendem Wasser wurden 50 g Teeblätter (Pekoe-und Orange-Pekoe-blend) zugesetzt und das Gemisch während 15 min ziehen gelassen, worauf es durch ein Tuch gegossen wurde. Die verbliebenen Blätter wurden mit etwa 200 ml heissem destilliertem Wasser gewaschen und die Waschflüssigkeit mit der Hauptteelösung vereinigt.
Herstellung des Copräcipitats.
Der gesamte vorstehende Teeaufguss wurde auf unterhalb 5 C abgekühlt und hiezu die gesamte Lösung A, wobei die Temperatur bei etwa 50C gehalten wurde, unter Rühren zugegeben. Zu der Tee- und Natriumacetylsalicylatlösung wurden 25 ml Eisessig zugefügt. Es wurde 1 h gerührt und dann wurden 13 Zusätze von 6 ml-Anteilen Eisessig in Abständen von 15 min zugegeben. Der gesamte Eisessigzuatz betrug 103 ml. Nach dem Absitzen, Dekantieren, Filtrieren und Waschen des Feststoffes mit Glycinpufferlösung (PH 2,6) und Lufttrocknung wog das Copräcipitatprodukt 31 g. Die Analyse des Copräcipitats zeigte einen Gehalt von 94, 6% ASS, 4, 9o Teebestandteil, 0, Wo Salicylsäure und 0, 51o Wasser.
Pharmakologie
EMI9.1
<tb>
<tb> Mittlere <SEP> Anzahl <SEP> von <SEP> blutenden <SEP> Stellen
<tb> je <SEP> Medikamentenverabreichungsstelle <SEP> S. <SEP> E. <SEP>
<tb> bei <SEP> 2 <SEP> Katzen
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min <SEP>
<tb> ASS, <SEP> 10 <SEP> mg/5 <SEP> cm2 <SEP> 6,8 <SEP> ¯ <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 32,3 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 8, <SEP> 4
<tb> Copräcipitat, <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> ASSGehalt/5 <SEP> cm2 <SEP> 1,0 <SEP> fui <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 41, <SEP> 0 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 7
<tb> p- <SEP> Wert <SEP> > 0, <SEP> 05 <SEP> > 0,05
<tb> % <SEP> Verringerung <SEP> der <SEP> mittleren
<tb> Anzahl <SEP> blutender <SEP> Stellen <SEP> 85 <SEP> keine
<tb>
Beispiel 9 :
Herstellung des eingesetzten Teebestandteiles : Entfernung des Coffeins aus Instant-Tee.
300 g Instant-Tee wurden in 3 1 Wasser von 86 C gelöst. 120 g Polyclar AT-Pulver, welches eine vemetzte Form eines Polyvinylpyrrolidonproduktes von hohem Molekulargewicht der GAF Corporation, hergestellt nach USA-Patentschrift Nr. 3, 117, 044, darstellt, wurde zu der Teelösung unter Rühren zugesetzt, bis das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff in etwa 700 ml einer Dime- thylformamid-Wasser-Lösung im Volumenverhältnis von 50P/o zu 50P/o suspendiert. Das Gemisch wurde filtriert und mit weiteren 500 ml einer 50/50-DMF-Lösung gewaschen. Wasser und Dimethylformamid (DMF) wurden auf einem Drehverdampfer entfernt, worauf der Rückstand in 700 ml destilliertem Wasser gelöst und sprühgetrocknet wurde.
Die Ausbeute des Produktes betrug 31, 1 g. Kein Coffein konnte durch Dünnschicht-Chromatographie festgestellt werden.
Lösung A (Natriumacetylsalicylat-Tee-Lösung).
Eine wässerige Lösung (Lösung A) wurde unter Verwendung von 712,5 ml destilliertem Wasser unter aufeinanderfolgendem Zusatz unter Rühren von 6,47 g Natriumcarbonathydrat, 18,75 g ASS, 3,75 g Teebestandteil, wie vorstehend hergestellt, zubereitet. Es wurde die vollständige Auflösung jedes Bestandteils abgewartet, bevor der nächste zugesetzt wurde. Die Lösung wurde auf 20C abgekühlt.
Copräcipitationsstufe (coffeinfreies Produkt).
Unter Rühren wurden zu einer kalten Lösung A (20C) 15,5 ml Eisessig und anschliessend in Abständen von 15 min 9 aufeinanderfolgende Zugaben von Eisessig, beginnend mit 5,4 ml und bei jeder folgenden Zugabe um
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Pharmakologie
EMI10.1
<tb>
<tb> Mittlere <SEP> Anzahl <SEP> von <SEP> blutenden <SEP> Stellen
<tb> je <SEP> Medikamentenverabreichungsstelle <SEP> S. <SEP> E. <SEP>
<tb> bei <SEP> 3 <SEP> Katzen
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min <SEP>
<tb> ASS, <SEP> 10 <SEP> mg/5 <SEP> cm2 <SEP> 10,6 <SEP> ¯ <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 18, <SEP> 9 <SEP> 6, <SEP> 3
<tb> Copräcipitat, <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> ASSGehalt/5 <SEP> cm2 <SEP> 0,3 <SEP> ¯ <SEP> 0,2 <SEP> 1,2 <SEP> ¯ <SEP> 0, <SEP> 6
<tb> P-Wert <SEP> > 0, <SEP> 05 <SEP> < <SEP> 0.
<SEP> 025
<tb> % <SEP> Verringerung <SEP> der <SEP> mittleren
<tb> Anzahl <SEP> blutender <SEP> Stellen <SEP> 97, <SEP> 1 <SEP> 93,5
<tb>
Beispiel 10 :
Lösung 1 (Natriumacetylsalicylatlösung).
Zu 1 l destilliertem Wasser wurden 34,6 g Natriumcarbonathydrat zugegeben und unter Kühlung (2 C) und Rühren wurden 100 g ASS mit einer Feinheit von 410 Mikron (40 mesh) zugegeben.
Lösung 2 (Instant-Tee-Lösung).
Zu l, 85 l destilliertem Wasser wurden 44 g Instant-Tee zugegeben.
Copräcipitationsstufe.
Die Lösungen 1 und 2 wurden abgekühlt (2 C) und vermischt (Lösung A) und 10 ml einer wässerigen Lösung, welche 100 mg Dow Corning Antifoam FG-10-Emulsion enthielt, zugesetzt. Zu dem Gemisch wurden 80 ml Eisessig unter Rühren während 1 h zugesetzt, wobei während dieses Zeitraums kein Niederschlag bei Beobachtung mit dem Auge festgestellt wurde. 8 ml Eisessig wurden unter Rühren während 15 min zugegeben. 10 weitere Zugaben an Eisessig erfolgten unter Erhöhung gegenüber den 8 ml um 2 ml bei jedem Zusatz. Nach beendeter Zugabe betrug der PH-Wert des Reaktionsgemisches 3,75. Die gesamte Eisessigzugabe betrug 278 ml.
Das Gemisch wurde dem Absitzen überlassen, dekantiert und das Copräcipitat mit Glycinpufferlösung (PH 2,6) gewaschen und an der Luft getrocknet. Das Produkt wog 63, 4 g. Die Analyse des Copräcipitats zeigte einen Gehalt von 92, 9% ASS, 0, 05% Salicylsäure, 5, 8ff/o Teebestandteil und 1, 2o Wasser.
Beispiel 11 : Das Copräcipitationsverfahren nach Beispiel 10 wurde 10mal unter Anwendung der gleichen Mengen und Materialien und der gleichen Reihenfolge der Zusätze wiederholt. An Stelle der Wäsche wie in Beispiel 10 wurde das Copräcipitat 3mal mit destilliertem Wasser und anschliessend 2mal mit Glycinpufferlösung (PH 2,6) gewaschen. Die gesamte Ausbeute aus den 10 Ansätzen betrug 650 g nach der Trocknung. Die Analyse des Copräcipitats zeigte einen Gehalt von 92, 3go ASS, 5, 7% Teebestandteil, 0, Tlo Salicylsäure und 1, 70/0 Wasser.
Pharmakologie
EMI10.2
<tb>
<tb> Mittlere <SEP> Anzahl <SEP> von <SEP> blutenden <SEP> Stellen
<tb> je <SEP> Medikamentenverabreichungsstelle <SEP> ¯ <SEP> S. <SEP> E. <SEP>
<tb> bei <SEP> 8 <SEP> Katzen
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min <SEP>
<tb> ASS, <SEP> 10 <SEP> mg/5 <SEP> cm2 <SEP> 9,6 <SEP> ¯ <SEP> 2,1 <SEP> 25,9 <SEP> ¯ <SEP> 4,5
<tb> Copräcipitat, <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> ASSGehalt/5 <SEP> cm2 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 8,5 <SEP> ¯ <SEP> 2, <SEP> 5
<tb> P-Wert <SEP> < <SEP> 0,001 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 005
<tb> % <SEP> Verringerung <SEP> der <SEP> mittleren
<tb> Anzahl <SEP> blutender <SEP> Stellen <SEP> 89,5 <SEP> 82,6
<tb>
Beispiel 12 :
Lösung A (Natriumacetylsalicylat-Tee-Lösung).
Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 4 wurde eine wässerige Lösung von Natriumacetylsalicylat und Tee (Lösung A) von 20C unter Anwendung von 18 1 destilliertem Wasser, 692 g Natriumcarbonathydrat, 2000 g ASS und 1200 g Instant-Tee hergestellt. Ein Antischäumungsmittel wurde nicht eingesetzt.
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setzt. Das Gemisch wurde während 1 h gerührt. Der Rest der Lösung A wurde in 15 1-1-Anteilen in Abständen von 10 min zugesetzt, wobei abwechselnd Eisessig 5 min nach jedem Zusatz der Lösung A zugegeben wurde, wobei der Eisessig bei der ersten Zugabe in einer Menge von 200 ml zugesetzt wurde und die Menge um 40 ml bei jeder anschliessenden Zugabe erhöht wurde.
Der gesamte Eisessigzusatz betrug 8, 2 1. Es wurde 15 min nach der letzten Zugabe gerührt und dann das Gemisch der Absetzung überlassen und die überstehende Flüssigkeit dekantiert und das Copräcipitat mit destilliertem Wasser einige Male zur Entfernung der Feinstoffe gewaschen. Das Copräcipitat wurde auf einem Filter gesammelt und mit einer Glycinpufferlösung (PH 2,6) gewaschen und an der Luft unter einer Haube getrocknet. Das Produkt wog 1115 g. Die Analyse des Copräcipitats zeigte einen Gehalt von 94, 91o ASS, 4,19xi Teebestandteil, 0, 20% Salicylsäure und 0, 71% Wasser.
Pharmakologie
EMI11.2
<tb>
<tb> Mittlere <SEP> Anzahl <SEP> von <SEP> blutenden <SEP> Stellen
<tb> je <SEP> Medikamentenverabreichungsstelle <SEP> j <SEP> : <SEP> S. <SEP> E.
<tb> bei <SEP> 7 <SEP> Katzen
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min
<tb> ASS, <SEP> 10 <SEP> mg/5 <SEP> cm2 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 8 <SEP> 23,9 <SEP> i <SEP> 4. <SEP> 0
<tb> Copräcipitat, <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> ASSGehalt/5 <SEP> cm2 <SEP> 0,5 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> l, <SEP> 3
<tb> P-Wert <SEP> < 0, <SEP> 05 <SEP> < <SEP> 0,001
<tb> % <SEP> Verringerung <SEP> der <SEP> mittleren
<tb> Anzahl <SEP> blutender <SEP> Stellen <SEP> 88,8 <SEP> 76,6
<tb>
EMI11.3
<Desc/Clms Page number 12>
Pharmakologie
EMI12.1
<tb>
<tb> Mittlere <SEP> Anzahl <SEP> von <SEP> blutenden <SEP> Stellen
<tb> je <SEP> Medikamentenverabreichungsstelle <SEP> i <SEP> S. <SEP> E.
<SEP>
<tb> bei <SEP> 5 <SEP> Katzen <SEP>
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min <SEP>
<tb> ASS, <SEP> 10 <SEP> mg/5 <SEP> cm2 <SEP> 7,6 <SEP> : <SEP> i <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 19,0 <SEP> ¯ <SEP> 4, <SEP> 7
<tb> Copräcipitat, <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> ASSGehalt/5 <SEP> cm2 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 9,7 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> :
<SEP> 4, <SEP> 4
<tb> P-Wert <SEP> > 0, <SEP> 05 <SEP> > 0,05
<tb> % <SEP> Verringerung <SEP> der <SEP> mittleren
<tb> Anzahl <SEP> blutender <SEP> Stellen <SEP> 83 <SEP> 54
<tb>
EMI12.2
<Desc/Clms Page number 13>
erfindungsgemäss5, Salicylsäure-Standard,
Es wurde eine Lösung an Salicylsäure mit einem Gehalt von 0,05 mg/ml in Chloroform hergestellt. 2 ml der internationalen Standardlösung und 2 ml des Silyliermittels wurden in einem 10-ml-Messkolben vereinigt,
Verfahren,
Leerreagenz.
Es wurde ein entsprechendes Volumen in dasChromatographiegerät eingedüst und dasChromatogramm auf-
EMI13.1
EMI13.2
Proben,
Es wurde eine Probemenge äquivalent zu 162 mg ASS abgewogen und in einen 25-ml-Messkolben mit etwa 15 ml Chloroform transportiert. Es wurde 30 min geschüttelt und das Volumen verdünnt. Es wurde eine Probelösung von 2 ml in einen Messkolben von 10 ml pipettiert, welcher 2 ml des internationalen Standards enthielt. Es wurden 2 ml Silylierungsmittel zugesetzt und dem Ausgleich während 15 min überlassen.
Es wurde eine entsprechende Volumenmenge des Standards und der Proben in das Chromatographiegerät eingedüst und die Chromatogramme aufgezeichnet, Es wurden die Spitzenhöhen H für Salicylsäure, ASS und Butylparaben erhalten und die Werte Rs für jeden Standard erhalten, worin
EMI13.3
EMI13.4
der Weise berechnet :
EMI13.5
worin Wu = Gewicht der Probe, Ws = Gewicht des Standards. Der Prozentsatz an Salicylsäure wurde in folgender Weise berechnet :
EMI13.6
Anmerkungen.
Es müssen getrennte Standards für ASS und Salicylsäure (Sal-S) hergestellt werden, da ASS genügend Salicylsäure enthält, um Störungen bei der Bestimmung von Salicylsäure bei äusserst niedrigen Werten zu ergeben. Der angegebene Salicylsäure-Standard entspricht 0, 1 Salicylsäure. Falls die Probe eine weit grössere Menge an Salicylsäure enthält, können Standards der gewünschten Konzentration in der gleichen Weise hergestellt werden. Untersuchungen zeigten, dass eine Calibrierungskurve für Salicylsäure-Standards von verschiedenen Konzentrationen linear verläuft,
Die unbekannte Spitze unter der Salicylsäure erhöht sich im Verlauf der Zeit, so dass der SalicylsäureStandard am gleichen Tag wie die Proben hergestellt werden muss. Es ist wesentlich, dass das gleiche Silylierungsmittel während der Bestimmung verwendet wird.
Wasseranalyse.
Das Wasser im Copräcipitat wurde nach dem Karl-Fischer-Verfahren bestimmt.
Teebestandteile.
DieTeebestandteilewurdendurchDifferenzbestimmt,d.h.100-ASS-%Sal-S-%H 0.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen antiinflammatorischen Komplexen mit einem Gehalt an Tanninen Acetylsalicylsäure, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässerige Lösung von Acetylsalicylsäure und kondensierte Tannine enthaltenden Teebestandteilen hergestellt und diese unter Bildung eines Copräcipitats bei einer Temperatur von-2 bis 25 C, insbesondere 0 bis 10 C, vorzugsweise unter Rühren, angesäuert wird, worauf das Copräzipitat abgetrennt und gegebenenfalls gewaschen und getrocknet wird.