DE2129654B2 - Medikament zur Verminderung der Kapillarpermeabilität und Erhöhung der Kapillarstabilität aus der Extraktion der Flavanole enthaltenden Früchte von Vitis vinifera - Google Patents

Medikament zur Verminderung der Kapillarpermeabilität und Erhöhung der Kapillarstabilität aus der Extraktion der Flavanole enthaltenden Früchte von Vitis vinifera

Info

Publication number
DE2129654B2
DE2129654B2 DE19712129654 DE2129654A DE2129654B2 DE 2129654 B2 DE2129654 B2 DE 2129654B2 DE 19712129654 DE19712129654 DE 19712129654 DE 2129654 A DE2129654 A DE 2129654A DE 2129654 B2 DE2129654 B2 DE 2129654B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
extraction
flavanols
flavanol
oligomers
capillary
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19712129654
Other languages
English (en)
Other versions
DE2129654A1 (de
DE2129654C3 (de
Inventor
Auf Nichtnennung Antrag
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Labaz Sa Paris
Original Assignee
Labaz Sa Paris
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Labaz Sa Paris filed Critical Labaz Sa Paris
Publication of DE2129654A1 publication Critical patent/DE2129654A1/de
Publication of DE2129654B2 publication Critical patent/DE2129654B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2129654C3 publication Critical patent/DE2129654C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

unter vermindertem Druck auf i/s des ursprünglichen Volumens konzentriert worden sind, worauf dieses Konzentrat in das 4- bis 5fache seines Volumens Chloroform gegossen wurde und durch nachfolgendes Sammeln und Trocknen des erhaltenen Niederschlages erhalten worden ist
Die auf diese Weise durchgeführte Extraktion bei Umgebungstemperatur schließt jede Veränderung in Form einer stärken Polymerisation der gegenüber Hitze empfindlichen Flavanolextrakte, wie 3-Flavanolen, aus.
Die Wahl ier Lösungsmittel und die Art ihrer Verwendung ermöglicht außerdem die Gesamtflavano-Ie einer Pflanze zu extrahieren, indem ihre jeweiligen Mengen, wie sie in der Pflanze vorliegen, gewonnen werden, ohne daß die eine oder andere dieser Verbindungen verlorengeht, wie dies bei den bisherigen Methoden der Fall sein kann.
Der Fortschritt der vorliegenden Erfindung gegenüber den bisherigen Verfahren besteht also letztlich in einer qualitativ und quantitativ vollständigeren Extraktion der Gesamtflavanololigomeren der Pflanzen. Die Verbesserung kann durch die weiter beschriebenen analytischen Methoden nachgewiesen werden. Die erhaltenen Extrakte sind außerdem stabler als die bisherigen Extrakte, einerseits, weil sie in rier Kälte hergestellt werden, andererseits, weil die heterogenen Oligomeren, die sie neuerdings enthalten, eine Struktur aufweisen, die sich der Polymerisation widersetzt, die die wesentliche Ursache der Veränderung dieser Extrakte ist
Diese Stabilität ist wichtig, weil diese Extrakte der Flavanolmonomeren und -oligomeren im wesentlichen als Medikamente verwendet werden, wie im allgemeinen die Flavanoide, und weil die Polymeren inaktiv und sogar gefährlich sind. Hinsichtlich der therapeutischen Verwendung der Extrakte besteht ein anderer erheblicher Vorteil des Verfahrens in der Extraktion ohne Veränderung der 3-Flavanole, die man gegenwärtig s!s therapeutisch aktivste Flavanole ansieht
Das erfindungsgemäß verwendete Lösungsmittelgemisch löst ebenfalls die kondensierten Tannine. Es ist jedoch leic'nt, diese Tannine zu entfernen, indem man zunächst das Aceton abdestilliert und anschließend die zurückgebliebene wäßrige Lösung mit Na'riumchlorid nach einem schon vielfach angewandten Verfahren sättigt. Man kann dann die Tannine abfiltrieren.
Die als nächste Stufe durchgeführte Extraktion mittels Äthylacetat bringt keine Gefahr mit sich, die Flavanololigomere zu denaturieren.
Der in der letzten Stufe erhaltene Niederschlag wird durch ein geeignetes Verfahren, das jede Denaturierung vermeidet, getrocknet, wie z. B. durch Infrarotbestrahlung, Trocknung unter vermindertem Druck in einem Trockenschrank bei einer Temperatur unterhalb von 400C, Trocknung in einem Exsiccator unter vermindertem Druck in Anwesenheit von Phosphorsäureanhydrid.
Die Extrakte von Flavanololigomeren, die mit dem oben beschriebenen Verfahren erhalten werden, werden als Medikamente verwendet und haben die bekannten Eigenschaften der Flavanole und Flavanolderivate und insbesondere eine Wirkung auf das peripherische Adersystem (Verminderung der Kapillarpermeabilität und Erhöhung der Kapillarstabilität). Diese Wirkung ist größer als die der bekannten Flavanole und in Anbetracht der vollständigen Stabilität der Extrakte konstanter, obwohl die Flavanole sehr leicht, besonders durch Oxydation, veränderbar sind.
Um die so hergestellten Extrakte zu definieren, bestimmt man ihre Zusammensetzung. Hierzu verwendet man mit Vorteil die Kolonnenchroniatographie. Durch Kolonnenchromatographie mit beispielsweise Dextrangel, ist es möglich, die verschiedenen Flavanolbestandteile mit Hilfe eines Eluierlösungsmittels, das beispielsweise aus einer wäßrigen Mineralsalzlösung und insbesondere beispielsweise 0,065molaren Natriumchloridlösung besteht, zu trennen. Die Eluierung der verschiedenen Flavanole wird durch Aufzeichnung der
ίο optischen Dichte der Eluate bei 280 nm verfolgt Durch Ausplaniimetrieren der so erhaltenen Spitzen bewertet man anschließend die Menge jedes Bestandteiles. Die so begrenzten Fraktionen werden anschließend einer zweidimensionalen Chromatographie auf einer dünnen Celluloseschicht unterworfen und aufgrund von inneren und äußeren authentischen Nachweisen durch Hydrolyse oder Abbau und durch Infrarot- und Massenspektren ihrer acetylierten und methylierten Verbindungen identifiziert
Die als Ausgangssubstanz für die Extraktion verwendeten Früchte von Vitis vinifera, die normalerweise einen hohen Feuchtigkeitsgrad besif-in, werden zweckmäßigerweise in dem Aceton zerkleinert Die zugesetzte Wassermenge muß die in den Geweben der Früchte vorliegenden Wassermenge berücksichtigen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele unter Bezugnahme auf die Fi g. 1 der Zeichnung näher erläutert. In der Fig. 1 ist ein Elutionsdiagramm der Gesamtextrakte von Flavanololigomeren gemäß Beispiel 1 an einer Dextrangelkolonne dargestellt
Beispiel 1
1 kg weiße Weintrauben (Stiele, Kerne, und Schalen der Vitis vinifera-Sorte) wird in Anwesenheit von 500 ml Aceton und einer solchen Wassermenge, die dem Feuchtigkeitsgehalt der ursprünglichen Masse in der Weise berücksichtigt daß die Gesamtmenge 3 Vol.-Tei-Ip Wasser auf 2 Vol.-Teile Aceton beträgt, fein zerkleinert Nach einem Kontakt von einigen Stunden, mit oder ohne Rühren, wird der so erhaltene homogene Brei filtriert und der feste Rückstand wieder in 500 ml eines Wasser-Aceton-Gemisches (3:2) suspendiert. M^ η läßt unter Rühren oder ohne Rühren 1 Stunde oder darüber auslaugen und filtriert anschließend den erhaltenen Brei ab. Dieser Vorgang wird wiederholt, bis die extrahierten Mengen an gesuchten Produkten zu vernachlässigen sind, was durch spektroskopische UV-Mesüung bei 280 nm festgestellt wird.
Die vereinigten Acetonlösungen werden anschließend unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 50° C abgedampft um das Aceton zu entfernen. Der so erhaltenen wäßrigen Lösung setzt man Natriumchlorid in einer zur Sättigung ausreichenden Menge zu. Man wartet einige Stunden die Bildung eines reichlichen Niederschlages von kondensierten Ί anninen ab und filtriert ab.
Das klare Fütra* wird anschließend mehrmals jeweils mit 250 ml Äthylacetat extrahiert, bis daß die letzte Extraktion kein gesuchtes Produkt mehr enthält. Die Kontrolle wird spektroskopisch, wie oben angegeben, durchgeführt. Di·, verschiedenen Äthylacetatsfraktionen werden vereinigt und über getrocknetes Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf etwa '/5 des ursprünglichen Volumen;: konzentriert.
Diese konzentierte Lösung wird anschließend in das 4-bis 5fache seines Volumens Chloroform gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert, in Chloroform gewaschen und durch Aufbewahren in einem
Exsiccator unter vermindertem Druck in Anwesenheit von Phosphorsäureanhydrid getrocknet wird. Man erhält so 2 —5 g Flavanololigornere der weißen Weintraube in Form eines weiß-gelblichen Pulvers. Es wird durch seine Zusammensetzung definiert, die durch das Elutionsdiagramm einer Dextrangelkolonne (siehe Fig. 1) schematisch wiedergegeben wird. Die Zusammensetzung wird in Tabelle I unten angegeben.
Tabelle 1
BeschiilTenhcil
UcsUindleil Gew.
Λ 21,6
B 24,5
C 43,2
I) 10,7
(-)-Iipikatechin
(-f-)-Katcchin
Dimeres F'lavanol
Dimeres F;lavanol
B c i s ρ i e 1 2
Man arbeitet unter den genau gleichen Bedingungen wie die des Beispieles 1. indem man von roten Weintrauben ausgeht. Das Endprodukt hat die gleiche Zusammensetzung, aber es ist sehr schwach rosa durch ;-, Anthocyan-Spuren gefärbt.
Die folgenden Vergleichsversuche zeigen die pharmakologischc Überlegenheit des crfindungsgcmaßcn Medikamentes.
>n Vergleichs versuche
A. Vergleichsversuche zwischen
dem erfindungsgemäßen Medikament. Rutin und
( —)-Epicatechin
auf die Kapillarstabilität bsi Ratten
Für die Versuche wurden an Vitaminmangel leidende Ratten verwendet und für jede untersuchte Substanz die Dosis bestimmt, die eine Wirkung von 50-1- 5 Einheiten ergibt, d. h. der EDw-Wert. m
Die Kapiliarstabilität wurde über die Messung des Widerstandes gegenüber einer mechanischen Einwirkung abgestufter Intensität auf die Wände der vorkapillaren Arteriolen in ihrer Abhängigkeit mit dem Netz untersucht. Der Wert der Kapillarbrüchigkeit 4-, gehört zu einem besonderen Zustand, in dessen Verlauf die Gefäßfestigkeit abnormal erniedrigt wird.
Die Verringerung der Kapillarfestigkeit oder Kapillarstabilität wird bei der Ratte durch einen Ernährungszustand mit Vitaminmangel hervorgerufen. Nach drei Wochen eines solchen Zustandes reicht die Kapillarstabilität ihre niedrigsten Werte, d. h. 15 bis 20 cm Hg.
Zu diesem Zeitpunkt werden die Ratten mit einer Bariumsulfidcreme im unteren dorsalen Bereich in einer quadratischen Zone mit 4 cm Seitenlänge enthaart, wobei im Inneren dieser Zone alle Messungen der Kapillarstabilität durchgeführt werden.
Diese Messungen werden mit einer Meßapparatur durchgeführt, die praktisch identisch mit derjenigen von Lavollay ist und die eine Wasserstrahlpumpe, einen Vakiiumbehälter, ein Puffergefäß, einen Vakuumschla.uch, einen Quecksilbervorratsbehälter und einen Glassaugnapf mit einem Innendurchmesser von ungefähr 6 mm umfaßt
Die Messungen wurden am folgenden Tag nach der es Enthaarung durchgeführt Das Ende des Saugnapfes wurde mit der Haut des Tieres in Kontakt gebracht, und es wurde mit dem Anlegen eines Unterdruckes von 15 cm Hg begonnen. Dieser wurde während 30 Sekunden aufrechterhalten, anschließend wurde der Saugnapf abgenommen. Falls keine Blutflecke auftraten, wobei ein Minimum von 3 mit dem bloßen Auge gut sichtbaren Blutflecken erforderlich war, wurde der Unterdruck um 2.5 cm Hg erhöht und der Saugnapf genau an der gleichen Stelle wieder aufgesetzt. Nacheinander wurden unter jeweiliger Erhöhung des Unterdruckes um 2.5 cm Hg bis zu dem Zeitpunkt fortgefahren, bei dem bei einem bestimmten Unterdruck die Blutflecke auf'raten.
Die Kapillarstabilität jeder Ratte wurde unmittelbar vf)r der Applikation des zu untersuchenden Produktes und anschließend 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden, 24 Stunden und 48 Stunden nach der Applikation des Produktes auf bukkalem Weg über eine .Speiseröhrensonde gemessen.
|ede Dosis des Produktes wurde bei einer Gruppe von iO "aiicn applizicrt, und cs«-urdedas arithmetische Mittel der Kapillarstabilitäten ermittelt.
Diese Mittelwerte wurden in ein Diagramm aufgetragen, und zwar als Ordinate die Kapillarstabilität und als Abszisse die Zeit. Für die Berechnung der Aktivität wurde nur die Periode von 6 Stunden, welche auf die Applikation folgte, in Betracht gezogen, da es eine Diskontinuität zwischen dem Zeitpunkt 6 Stunden und 24 Stunden gab, da die vierte Messung erst 24 Stunden nach der Applikation durchgeführt wurde. Diese Berechnung wurde so durchgeführt, daß entsprechend der Methode von Winter und Flataker in J. Pharmacol, exp. therap, 98 (1950). S. 305 die von der Kurve bedeckte Oberfläche in willkürlichen Einheiten ausgedrückt werden. Die Untersuchung mehrerer Dosiswerte eines jeden der Produkte drückte sich durch Gesamtwerte unterschiedlicher Einheiten aus. Als EDso-Wert wurde die Dosis betrachtet, die eine Wirkung von 50 ±5 Einheiten lieferte.
Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen I bis IX zusammengestellt, wobei als erfindungsgemäßes Medikament der gemäß Beispiel I hergestellte Extrakt und als Vergleichssubstanzen Rutin und (-)-Epikatechin, vergi. Steinegger, Hansel, Pharmakogn (1963), S. 186 verwendet wurden.
Das Rutin wurde in einer Phosphatpufferlösung mit pH = 8,4 solubilisiert, da die Löslichkeit dieser Verbindung in destilliertem Wasser bei 20° C lediglich 0,012 Teile auf 100 Teile beträgt.
( — )-Epikatechin wurde in warmem Wasser solubilisiert verwendet, da die Löslichkeit in Wasser bei 20° C für die Verbindung nur 0,2 Teile auf 100 Teile beträgt.
Wegen der geringen Toxizität oder Löslichkeit ,..er untersuchten Substanzen war es nicht möglich, den DL50-Wert für jede der auf bukkalem Weg untersuchten Substanzen zu bestimmen.
Für das erfindungsgemäße Medikament in Form des Gesamtextraktes lag der DLso-Wert auf bukkalem Weg bei der Ratte oberhalb von 5000 mg/kg. Für das Epikatechin ergab eine Dosis von 2000 mg/kg keine Mortalität, es war jedoch nicht möglich, höhere Dosismengen zu applizieren. Für das (—)-Epikatechin ergab eine Dosis von 1000 mg/kg keinen TodesfalL
Hinsichtlich der intraperitonealen Applikation beim Hasen ermöglichte die geringe Löslichkeit von (—)-Epikatechin keine Applikation von mehr als 100 mg/kg.
Für das Rutin ergab sich nach der Applikation von starken Dosen eine Ausfällung des Rutins am Injektionsort.
Aus diesen Gründen war es nicht möglich, den
pharmakologischen Toxizitätsindex zu berechnen, so daß auf die EDw-Werte für den Vergleich zurückgegriffen werden muß. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß dieser pharmakologische Index im vorliegenden Fall wegen der geringen Toxizität der betreffenden Verbindungen ohne Belang ist.
Tabelle III
Einzelwerte der Kapillarstabilität (cm Hg) bei 10 Ratten Tür das erfindungsgemäße Medikament bei einer Dosis von 35 mg/kg
Tabelk : Jer Kapillarstabilität tabilitiit (cm Appli in cm Hg bei Ratte Kl Kapillarstabilität (cm 2 h nach Hg) 6 h nach
Einzelwerte ( das crfindungsgemü
im 15 mg/kg		 vor Appli- 2 h nach kation ße Mediki inient hei vor Appli Appli
kation		 4 h nach Appli
kation
10 Ratten für
einer Dosis ν		 kai ion ,-, 1 kation 25 Appli
kation
Kapillar* 22.5 Hg) 2 15 30 30 35
30 4 Ii nach 6 h nach 3 15 32,5 37,5 37,5
Ratte 17.5 25 Appli Appli 4 17,5 30 37,5 42.5
20 20 kation kation 5 17,5 32,5 35 37,5
20 27.5 in 6 20 32,5 35 35
15 27.5 22,5 25 7 ί 5 27,5 37,5 35
20 22.5 30 35 8 15 27,5 35 37.5
I 20 25
22.5
25		 25 27,5 9 17,5 30 35 32,5
2 15 24.7 22,5 25 10 20 32,5 37,5 35
3 17.5
15
20		 ±2 27,5 25 .'"> Mittelwert 17,5 30,0 42,5 37,5
4 18.0 27,5 30 Fehler des 17,0 ±1,6 36,2 36,5
5 ±1.4 20 20 Mittelwertes ±1,2 ±2,2 ±1.6
6 25
25
27.5		 22.5
22.5
22,5		 1)2 + (19
7 25,3 25,5 mittlere Wirkung =
(13 ±0,4)2 + (19,2 ±
= 83,9 ±3,2		 ,5 ± 0,4)
8
9
10		 ±3,7 ±2,6
Mittelv ;rt
Fehler des
Mittelwertes
mittlere Wirkung =
(6,7 ± 0.6)2 + (7,3 ± 2,3)2 + (7.5 ± 1,2) = 35,5 ± 7
Tabelle II Tabelle IV
Einzelwerte der Kapillarstabilität (cm Hg) bei
10 Ratten für das erfindungsgemäße Medikament bei einer Dosis von 25 mg/kg
Einzelwerte der Kapillarstabilität (cm Hg) bei 10 Ratten fur Rutin (Stand der Technik) bei einer Dosis von 200 mg/kg
Ratte Kapillarstabilität (cm 2 h nach Hg) 6 h nach 50 Ratte Kapillarstabilität (cm + (11,0 + Appli Hg) 6 h nach
vor Appli Appli 4 h nach Appli vor Appli- 2 h nach = 37.5 ± 10.4 kation 4 h nach Appli
kation kation Appli kation kation 20 Appli kation
25 kation 25 22,5 kation 25
1 15 27,5 27,5 30 55 1 15 25 25 30
2 17,5 27,5 30 30 2 15 20 35 25
3 15 30 30 25 3 20 20 35 20
4 15 27,5 27,5 25 4 15 25 20 25
5 20 25 25 25 5 15 15 22,5 20
6 17,5 30 27,5 35 60 6 20 20 35 15
7 20 25 30 27,5 7 15 30 15 20
8 17,5 27,5 25 25 8 15 22,5 20 15
9 15 27,5 27,5 35 9 20 22,0 37,5 15
10 15 27,2 30 28,2 65 10 15 ±2,4 30 21,0
Mittelwert 16,7 ±1,5 28 ±2,6 Mittelwert 16,5 27,5 ±3
Fehler des ±1,4 ±1,4 Fehler des ±1,4 ±4,8
Mittelwertes Mittelwertes
mittlere Wirkung = mittlere Wirkune =
(10,5 ±0,1)2+ (11,3 ±0)2 +(11,5 ± U) (5,5 ± 1)2 : 3,4)2 + (4,5 ± 1,6)
= 55.1 ± 1.4
Tabelle V
10
Tabelle VII
Einzelwerte der Kapillarstabilität (cm Hg) bei 10 Ratten für Rutin (Stand der Technik) bei einer Dosis von 250 mg/kg
Einzelwerte der Kapillarstabilität (cm Hg) bei 10 Ratten für (-)-Epicatechin (Stand der Technik) bei einer Dosis von 15 mg/kg
Ratte Kapillarstabilität (cm + (9,8 ±; Appli Hg) 6 h nach Ratte IO Kapillarstabilität (cm 2 h nach Hg) 6 h nach
vor Appli- 2 h nach = 49,4 ± 13,8 kation 4 h nach Appli vor Appli Appli 4 h nach Appli
kation 40 Appli kation kation kation Appli kation
25 kation 40 ι-, · 20 kation 20
1 20 20 35 25 2 15 25 17,5 15
2 15 20 27,5 20 3 17,5 15 15 15
3 20 30 17,5 20 4 15 25 15 20
4 17,5 35 20 30 5 17,5 30 20 15
5 22,5 30 32,5 35 „, 6 15 15 25 15
6 20 22,5 35 35 7 15 30 15 25
7 22,5 22,5 35 22,5 8 22,5 15 25 20
8 20 40 22,5 30 9 15 25 20 15
9 17,5 28,5 25 40 10 20 15 20 15
IO 15 ±4,6 37,5 29,8 >> Mittelwert 15 21,5 17,5 17,5
Mittelwert 19,0 28,8 ±4,4 Fehler des 16,8 ±3,8 19,0 ±2,1
Fehler des ±1,6 ±4,1 Mittelwertes ±1,4 ±2,2
Mittelwertes !,5)2 + (10,1
mittlere Wirkung = mittlere Wirkung = 0,8)2 + (0
(9,5 ± 3)2 3 ± 2,8) (4,7 ± 2,4); ,7 ± 0,7)
i0 = 14,5 ± 7,
! + (2,2+I
1
Tabelle VI Tabelle VIII
Eirvelwerte der Kapillarstabilität (cm Hg) bei 10 Ratten Tür Rutin (Stand der Technik) bei einer Dosis von 400 mg/kg
40 Einzelwerte der Kapillarstabilität (cm Hg) bei 10 Ratten für (-)-Epicatechin (Stand der Technik) bei einer Dosis von 25 mg/kg
Ratte Kapillarstabilität (cm Appli Hg) 6 h nach 4l Ratte Kapillarstabilität (cm ,1 2 h nach Hg) 6 h nach
vor Appli- 2 h nach kation 4 h nach Appli vor Appli Appli 4 h nach Appli
kation 25 Appli kation kation kation Appli kation
27,5 kation 37,5 )0 30 kation 15
1 15 30 35 22,5 1 15 25 25 15
2 15 35 25 35 2 20 30 25 35
3 20 50 40 35 3 17,5 35 35 15
4 15 42,5 30 60 4 15 40 25 20
5 20 20 55 45 55 5 20 20 32,5 20
6 17,5 25 47,5 30 6 15 27,5 25 15
7 15 35 27,5 25 7 15 32,5 25 20
8 17,5 22,5 25 55 8 20 22,5 22,5 15
9 20 31,3 42,5 27,5 9 15 27,5 20 35
10 15 ±5,4 30 37,3 ÖO 10 20 29,0 40 20,5
Mittelwert 17,0 35,8 ±7,4 Mittelwert 17,2 ±3,6 27,5 ±4,8
Fehler des ±1,4 ±6 Fehler des ±1,7 ±3,8
Mittelwertes Mittelwertes
mittlere Wirkung = 65 mittlere Wirkung = ±2,1)2 +
(14,3 ± 4)2 + (13,8 ± 4,6)2 + (20,3 ± 6) (11,8 ±1,9)2+ (10,3 (3,3 ±3,1)
= 86.5 ± 23.2 = 47,5 ±11
Tabelle IX
Einzelwerte der Kapillarstabilität (cm Hg) bei
10 Ratten IUr (-)-Epicatechin (Stand der Technik) bei einer Dosis von 35 mg/kg
Ratte Kapillarstabilität (cm Mittelwertes ,2)2 + (16,8 2 h nach Hg) 6 h nach
vor Appli mittlere Wirkung = 3,3 Appli 4 h nach Appli
kation (16,3 ± 1 kation Appli kation
= 82,8 ± 30 kation 35
1 15 42,5 35 35
2 17,5 27,5 40 32,5
3 15 30 30 25
4 22.5 32,5 32,5 32,5
5 15 37,5 35 42,5
6 15 30 40 37,5
7 20 T"7 C 35 TC
O 1 C 35'" TC 30
9 17,5 37,5 27,5 37,5
10 15 33,0 35 33,3
Mittelwert 16,7 ±3 33,5 ±2,5
Fehler des ±1.8 ±1,9
±0,1)? +
(16,6 + 0,7)
Ablesungen am Galvanometer alle 5 Minuten durchgeführt wurden.
Die auf diese Weise erhaltenen fünf Werte wurden in einem Diagramm aufgetragen, wobei die Zeit als Abszisse aufgetragen wurde. Auf diese Weise wurde eine Kurve erhalten, deren umschriebene Oberfläche nach der Methode von Winter und Hataker, J. Pharmacol, exp.Therap. 98 (1950), S. 305 es ermöglichte, die Gesamtdiffusion des Farbstoffes in willkürlichen
ίο Einheiten abzuschätzen.
Für jede der drei untersuchten Substanzen wurden sechs Ksininchen, 3 männliche und 3 weibliche Tiere, cingcsets:), und aus den erhaltenen Galvanomctcrwarten wurde das Menkinogramm nach der Methode von
ir> Vincent konstruiert, indem die beiden Diffusionskurven nuf Millimeterpapier übertragen wurden, nämlich die Kurve vor und die Kurve nach der Behandlung.
Die Größe der Diffusion des Farbstoffes, ausgedrückt durch diese beiden Kurven, wurde in willkürlichen
m Einheiten berechnet, wobei der Effekt der untersuchten Substanz wie folgt ausgedrückt wurde:
B. Vergleichsversuche zwischen dem
erfindungsgemäßen Medikament, Rutin und
(— )-Epicatechin auf die Kapillarpermeabilität
beim Kaninchen
Die Kapillarpermeabilität gibt die Eigenschaften von Kapilliren wieder, durch ihre Wände Wasser und aufgelöste Substanzen jedoch nicht die angegebenen Stoffe durchtreten zu lassen.
Die Permeabilität der Haut wird nach der Methode von Vincent und Menkin, Proc. Soc. Exp. Biol. med. 47 (1941), S. 456 und Vincent, C. R. Soc. Biol. Paris 153 (1959), S. 1825 gemessen, wobei die Diffusionsgeschwindigkeit eines in den Peritonealraum injizierten Farbstoffes im Bereich eines »hyperpermeabel« gemachten und zuvor enthaarten Hautbereiches durch Aufbringung von Chloroform bestimmt wird.
Albinokaninchen mit enem Körpergewicht von 2 bis 3 kg erhielten eine intravenöse Injektion einer l°/oigen Lösung von frisch hergestelltem Trypanblau in einer Menge von 0,01 g/kg.
Die Diffusion wurde an der enthaarten Haut am Bauch nach lokaler Aktivierung des Diffusionsvorganges durch Auftragen eines mit Chloroform getränkten Filzbausches gemessen. Während 25 Minuten wurde alle 5 Minuten eine Messung durchgeführt, wobei diese fünf Messungen Vergleichswerte darstellen.
Um die Messung der Intensität der Färbung objektiver zu machen, wurde ein elektrisch arbeitendes Reflexionsmeßgerät mit fotoelektrischer Zelle, das an einen Galvanometer angeschlossen war, verwendet
Nachdem die Vergleichswerte der Diffusionszeit für den Farbstoff gemessen worden warea wurde auf intraperitonealem Weg Substanz injiziert, deren Kapillarpermeabilität bestimmt werden sollte.
Die Diffusion des Farbstoffes wurde 20 Minuten nach der intraperitoenaien Injektion der untersuchten Substanz während 25 Minuten gemessen, wobei die
100 -
( Diffusion vor der Behandlung
\ Diffusion nach der Behandlung
χ KX)
Auf diese Weise erhält man einen Wert, der die Größe des Wertes der Verminderung der Kapillarpermeabilitä.t ausdrückt.
Für jede untersuchte Substanz wurde dieser Wert der Reduktion der Kapillarpermeabilität experimentell für unterschiedliche Dosismengen bestimmt. Durch Auftragen der unterschiedlichen Werte in semi-logarithmischen Koordinaten, wobei auf der ",rithmetischen Ordinate die Werte und auf der logarithmischen Abszisse die Dosismengen aufgetragen wurden, erhielt man ein« Beziehung zwischen Dosis/Wert, woraus die Dosismenge für den Wert 50 extrapoliert werden konnte, d. h. der EDw-Wert für die Kapillarpermeabilität. Dieser EDso-Wert ermöglicht den Vergleich der Wirksamkeit der verschiedenen, untersuchten Substanzen, die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle X dargestellt, weiterhin die Ermittlung des EDw-Wertes aus dem Diagramm in der beigefügten F i g. 2.
Tabelle X Dosis Wert der EP511
Substanz Reduktion der
Kapillar
(mg/kg) permeabilität (mg/kg)
25 21 ±2 i
Erfindunij;sgemäßes 50 44 ±4 ! 54
Medikament 100 75 ±5 )
200 24 ±3 ]
Rutin 350 45 ±5 390
500 60 ±6 J
25 15 ±3
(-)-Epica techin 50 35 ± 5 [· 72
100 65 ±6 I
C. Untersuchungen der Absorption
des erfindungsgemäßen Medikamentes
Wegen der zahlreichen kritischen Vorbehalte gegenüber Fiavonderivaten, insbesondere durch die Amerika nische Gtisundheitsorganisation (Federal Register vom
23. 1. 1968, Department of Health, Education and Welfare) hinsichtlich der Absorption und Fixierung solcher Substanzen im Organismus wurden weiterhin noch Untersuchungen der Absorption des erfindungsgemäßen Medikamentes durch Markierung mit Kohlenstoff-14 durchgefünrt, obwohl das erfindungsgemäße Medikament nicht zur Gruppe der Flavonole sondern zu derjenigen der Flavanole gehört.
Die Herstellung von mit l4C-markiertem Medikament gemäß der Erfindung wurde durch Biosynthese mit Hilfe von angereichertem 14CC^ durchgeführt.
Nach der Extraktion entsprechend den Angaben in den Beispielen wurde der Extrakt auf bukkalem Weg an Mäusen appliziert, die verschiedene Zeitspannen nach der Applikation getötet wurden.
Die Untersuchung der Absorption und der Lokalisierung des orfindungsgemäßen Medikamentes wurde radioautografisch durchgeführt.
Diese Untersuchungen zeigten, daß die Fixierung im Bereich von Geweben, die reich an Glykosaminoglykanen (Mucopolysacchariden) sind, stark ist. Diese selektive Fixierung in Geweben, die durch ihre Anwesenheit in den elastischen Überzügen der Eiutgefäßwände zu deren mechanischer Festigkeit beitragen, ist vielleicht eine mögliche Erklärung für die Wirkung der Vitamin-P-Aktivität der erfindungsgemäßen Substanz.
Zusammenfassend ergibt sich daher, daß der Gesamtex:rakt aus Flavanololigomeren bei der erfindungsgemäßen Verwendung als Medikament eine sehr hohe Vitamin-P-Aktivität zeigt.
Die gegenüber Rutin und ( —)-Epicatechin als Vergleichssubstanzen durchgeführten Versuche ergaben folgende ED50-Werte:
a) bei der Ratte:
Zur Erzielung einer identischen Wirkung auf die
Kapillarstabilität müssen appliziert werden:
erfindurigsgemäßes
Medikament ED»= 23 mg/kg
Rutin ED5o=250 mg/kg
(-)-Epicatechin ED50= 28 mg/kg
b) beim Kaninchen:
Für eine gleiche Wirkung auf die Kapillarpermea bilität mußten appliziert werden:
erfindungsgemäßes
Medikament ED»= 54 mg/kg
Rutin ED50=390 mg/kg
{-)-Epicatechin ED»= 72 mg/kg
Die geringe Toxizität der untersuchten Substanzer erlaubt es nicht, den DLso-Wert für jede Substanz zv ermitteln, der zur Berechnung des pharmakologischer Index erforderlich ist
Hinsichtlich der Anwendung des erfindungsgemäßer Medikamentes auf bukkalem Weg zur Erhöhung dei Kapillarstabilität muß, da das erfindungsgemäße Medikament einen DLso-Wert von höher als 5000 mg/kg besitzt dieser Index jedoch größer als
sein.
Weiterhin ist darauf hinzuweisen, daß die beiden Vergleichssubstanzen (-)-Epicatechin und ( + )-Catechin, obwohl sie ebenfalls eine Vitamin-P-Aktivität aufweisen, schwierig zu erhalten sind und nur eine begrenzte Lebensdauer aufweisen, weiterhin noch keine pharmazeutische Anwendung gefunden haben, falls sie
jo nicht in lösliche Derivate umgewandelt wurden.
Im Zusammenhang mit der Verwendung von Rutin sei darauf hingewiesen, daß dessen Unlöslichkeit zahlreiche Probleme bei der Applikation mit sich bringt, wobei sich aus »Das Deutsche Gesundheitswesen«, 25 (1970), S. 9 ergibt, daß hier bestimmte Risiken vorhanden sind.
Demgegenüber weist daher das erfindungsgemäße Medikament in Form von Gesamtextrakten von Flavanololigomeren durch seine Löslichkeit, derer.
Diffusion in Organismen und deren pharmakologische Aktivität einen wesentlichen technischen Fortschritt auf.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Medikament zur Verminderung der Kapillarpermeabilität und Erhöhung der Kapillarstabilität aus der Extraktion der Flavanole enthaltenden Früchte von Vitis vinifera mit einem Gehalt an Flavanolen dadurch gekennzeichnet, daß die Flavanole als Gesamtextrakt gewonnen worden sind, der durch Extraktion mit Hilfe eines Gemischesi von ι ο Wasser und Aceton im Verhältnis von 3 Volumina Wasser auf 2 Volumina Aceton bei Umgebungstemperatur bis zur Erschöpfung, durch Entfernung des Acetons aus der erhaltenen Lösung durch Destillation unter vermindertem Druck, unterhalb 500C durch Zugabe von Natriumchlorid zu der erhaltenen, wäßrigen Lösung bis zur Sättigung zur Ausfällung der kondensierten Tannine, welche durch Filtration abgetrennt werden, durch Extraktion der Flavanololigomeren aus ihrer wäßrigen Lösung bis zur Erschöpfung mittels Äthylacetat, durch Entwässerung der erhaltenen Äthylacetatfraktionen, welche danach unter vermindertem Druck auf '/:■· des ursprünglichen Volumens konzentriert worden sind, worauf dieses Konzentrat in das 4- bis 5fache seines Volumens Chloroform gegossen wurde und durch nachfolgendes Sammeln und Trocknen des erhaltenen Niederschlages erhalten ν orden ist
    10
    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Medikament zur Verminderung der Kapj".arpermeabilität und Erhöhung der Kapillarstabilität aus der Extraktion der J5 Flavanole enthaltenden Früchte ν η Vitis vinifera, wie es im Anspruch im einzelnen definiert ist
    Die bei der Extraktion der Flavanole enthaltenden Früchte von Vitis vinifera nach dem im folgenden noch beschriebenen Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Gesamtextrakte liegen in Form von in Wasser leicht löslichen, schwach gelb-chamois, gelb-orange oder gelb-rosa gefärbten Pulvern vor. Sie enthalten Gemische in verschiedenen, aber für jede Pflanze bestimmten Mengen von 3-Flavanolen und aus 2—5 identischen oder verschiedenen Molekülen aufgebauten Flavanololigomeren. Die wichtigsten Flavanololigomeren sind die Dimeren der Formel
    50
    55
    60
    in der die Kerne A, B, A' und B' jeweils einen oder mehrere Substituenten enthalten können, und zwar Hydroxylgruppen und/oder Methoxygruppen, die global mit R bezeichnet werden. Sie enthalten keine Produkte mit einem hohen Polymerisationsgrad. Die Extraktion von Flavanolen ist schon in mehreren
    früheren Patenten beschrieben worden, wie 2. B. in den französischen Patentschriften 9 68 589, 10 36 922, 14 27100 und 44 82 M, sowie in der britischen Patentschrift 8 84184. Es handelt sich dabei um Extraktionen, die mit Wasser oder einem organischen Lösungsmittel im allgemeinen in der Hitze durchgeführt werden und die zur Herstellung von chemisch gut abgegrenzten Produkten führen, deren Struktur die der 3,4-Hydroxyflavandiole ist »in ihren weniger polymerisierten Formen, die insbesondere aus dem Monomeren und den Dimeren, Trimeren, Tetrameren und Pentameren bestehen« (französische Patentschrift 14 27 100).
    Nun haben neuere Arbeiten (Lacaze P, Recherches sur les anthocyanogenes oligomeres de la vigne et du vin, Pharmaciedissertation, Bordeaux [1970], Weinges IC, Procyanidin aus Früchten, Justus Liebigs Ann. Chem. 711 [1968], Seite 184 ff.) gezeigt, daß die Zusammensetzung der Flavanon-Gemische, die die Pflanzen enthalten, in Wirklichkeit viel komplexer ist: Das Vorliegen von 3-Flavano!er (Katechinverbindungen) ist durch Labormethoden, wie die Pappierchromatographie, nachgewiesen worden, und es ist festgestellt worden, daß die Gemische weit davon entfernt sind, ausschließlich die Monomeren oder Oligomeren einer einzigen Komponente zu enthalten, und daß sie neben diesen homogenen Formen Mischpolymere von zwei oder mehreren Flavanolen enthalten, d. h. aus 2—5 kondensierten Molekülen aufgebaute heterogene Oligomere. Diese verschiedenen in den Pflanzen vorliegenden Monomeren und Oligomeren bilden in ihrer Gesamtheit eine homogene Gruppe, die man als Flavanololigomere bezeichnet
    Ihre globale Extraktion, die bisher noch nicht durchgeführt worden ist hat sich in technologischer Hinsicht ganz und gar als wünschenswert erwiesen und stellt einen erheblichen Fortschritt gegenüber den bisherigen Methoden dar, weil man mit ihr über eine Herstellung verfügt, bei der die Substanzen schließlich in einem Zustand vorliegen, in dem diese verschiedenen Substanzen in der Pflanze enthalten sind, nämlich in dem allein natürlich stabilen Zustai. J.
    Außerdem verfügt man jetzt über analytische Verfahren, die eine relative Abschätzung der Wichtigkeit der verschiedenen Bestandteile ermöglicht und man kann infolgedessen die Zusammensetzung der verschiedenen erhaltenen Extrakte in befriedigendem Maße bestimmen. Bei den in den erfindungsgemäßen Medikamenten enthaltenen Gesamtextrakten handelt es sich um Gemische von Flavanol-3-Verbindungen und deren Oligomeren.
    Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein Medikament der zuvor beschriebenen Art, das die Flavanole als Gesamtextrakt enthält.
    Das erfindungsgemäße Medikament zeichnet sich dadurch aus, daß diese Flavanole als Gesamtextrakt gewonnen worden sind, der durch Extraktion mit Hilfe eines Gemisches von Wasser und Aceton im Verhältnis von 3 Volumina Wasser auf 2 Volumina Aceton bei Umgebungstemperatur bis zur Erschöpfung, durch Entfernung des Acetons aus der erhaltenen Lösung durch Destillation unter vermindertem Druck, unterhalb 50° C durch Zugabe von Natriumchlorid zu der erhaltenen, wäßrigen Lösung bis zur Sättigung zur Ausfällung der kondensierten Tannine, welche durch Filtration abgetrennt werden, durch Extraktion der Flavanololigomeren aus ihrer wäßrigen Lösung bis zur Erschöpfung mittels Äthylacetat, durch Entwässerung der erhaltenen Äthylacetatfraktionen, welche danach
DE19712129654 1970-06-15 1971-06-15 Medikament zur Verminderung der Kapillarpermeabilität und Erhöhung der Kapillarstabilität aus der Extraktion der Flavanole enthaltenden Früchte von Vitis vinifera Expired DE2129654C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7021940A FR2092743A1 (en) 1970-06-15 1970-06-15 Complete extraction of total flavanol gomers from plats -peripheral - venous activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2129654A1 DE2129654A1 (de) 1971-12-23
DE2129654B2 true DE2129654B2 (de) 1979-11-22
DE2129654C3 DE2129654C3 (de) 1980-07-24

Family

ID=9057199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19712129654 Expired DE2129654C3 (de) 1970-06-15 1971-06-15 Medikament zur Verminderung der Kapillarpermeabilität und Erhöhung der Kapillarstabilität aus der Extraktion der Flavanole enthaltenden Früchte von Vitis vinifera

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE2129654C3 (de)
FR (1) FR2092743A1 (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2218109A1 (en) * 1973-02-16 1974-09-13 Oberlin Lab Extraction of leucocyanidol - from plants using methyl-ethyl ketone as selective solvent
GB1541469A (en) * 1976-12-01 1979-02-28 Inverni Della Beffa Spa Method of obtaining flavonolic oligomers
IT1219732B (it) * 1988-06-28 1990-05-24 Tecnofarmaci Spa Frazioni oligomeriche procianidoliche,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
FR2672800B1 (fr) * 1991-02-15 1995-03-10 Dolisos Lab Nouvelle utilisation en therapeutique de pycnogenols pour la preparation de medicaments a activite anti-inflammatoire.
FR2722498B1 (fr) 1994-07-12 1996-10-11 Berkem Sa Procede de preparation d'extraits contenant des composes polyphenoliques oligomeres de type catechique a partir de xources vegetales et extraits obtenus
FR2725447B1 (fr) * 1994-10-11 1996-12-27 Sanofi Sa Procede d'obtention d'oligomeres procyanidoliques
FR2740683A1 (fr) * 1995-10-13 1997-05-09 Dietetique Comp Gen De Utilisation de pepins de raisins pour la preparation d'une composition prophylactique absorbable ayant un effet protecteur contre les radiations ainsi que composition prophylactique obtenue a partir de pepins de raisin
FR2740684B1 (fr) * 1995-10-13 1998-01-02 Dietetique Comp Gen De Composition prophylactique absorbable ayant un effet protecteur contre les ondes electromagnetiques a effet ionisant ou non ionisant
FR2749303B1 (fr) * 1996-05-30 1998-08-07 Berkem Sa Procede d'extraction de polyphenols catechiques a partir de potentilles extrait obtenu et son utilisation
IT1296920B1 (it) * 1997-12-04 1999-08-03 Indena Spa Uso di complessi di estratti vitis vinifera con fosfolipidi come agenti anti-aterosclerotici
BRPI0106382B1 (pt) * 2001-03-13 2017-07-11 Universidade Do Estado Do Rio De Janeiro - Uerj Process for obtaining decocts from vitis labrusca and vitis vinifera casts, process for obtaining the hydro-alcoholic extract, process for obtaining the hydro-alcoholic extract-ethyl acetate and pharmaceutical compositions
FR2822466B1 (fr) 2001-03-23 2004-07-02 Diana Ingredients Fraction phenolique riche en phloridzine et son utilisation en tant qu'agent cosmetique, alimentaire ou nutraceutique
FR2836336B1 (fr) 2002-02-26 2004-08-27 Diana Ingredients Utilisation dans un traitement cosmetique d'une fraction phenolique riche en dihydrochalcones
ITMI20051485A1 (it) * 2005-07-29 2007-01-30 Indena Spa Estratto da semi d'uva ottenibile per frazionamento su resina
PL2189062T3 (pl) 2008-11-25 2013-11-29 Indena Spa Ekstrakty roślinne do zastosowania jako fitochemikalia
DE102010032240A1 (de) * 2010-07-26 2012-01-26 Inge Bliestle Verfahren zur Herstellung eines Pflanzenextrakts aus der Weinrebe
FR3041504A1 (fr) 2015-09-25 2017-03-31 Berkem Dev Composition biocide pour le traitement des bois

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB884184A (en) * 1957-09-12 1961-12-06 Forestal Land Timber And Railw Improvements in or relating to the production of new compounds from wood
FR1427100A (fr) * 1964-12-14 1966-02-04 Ile De Rech Pharma Et Therapeu Procédé pour l'obtention d'hydroxyflavanne-3-4-diols

Also Published As

Publication number Publication date
DE2129654A1 (de) 1971-12-23
FR2092743A1 (en) 1972-01-28
DE2129654C3 (de) 1980-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69530926T2 (de) Mittel zur förderung des haarwachstums
DE2129654C3 (de) Medikament zur Verminderung der Kapillarpermeabilität und Erhöhung der Kapillarstabilität aus der Extraktion der Flavanole enthaltenden Früchte von Vitis vinifera
DE60012709T2 (de) Nahrungsergänzungsmittel und verfahren zur kosmetischen behandlung unter verwendung von einem polyphenolreichen traubenextrakt
DE19756848C2 (de) Extrakte aus Blättern von Ginkgo biloba mit vermindertem Gehalt an 4'-O-Methylpyridoxin und Biflavonen
DE1767098C2 (de) Verfahren zur Gewinnung eines vasoaktiven Arzneimittels aus den Blättern von Ginkgo biloba
DE3511609C2 (de)
WO2004075816A2 (de) Verfahren zur herstellung von flavonoid-haltigen zusammensetzungen und ihre verwendung
DE3132655A1 (de) Heisswasserextrakt der borke des paternosterbaumes
AT393623B (de) Verfahren zur herstellung von hautpflegenden kompositionen mit keratolytischer und entzuendungshemmender wirkung
DE3935772C2 (de)
EP0904092A1 (de) Gereinigter extrakt von harpagophytum procumbens und/oder harpagophytum zeyheri dence, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
EP0234019B1 (de) Verwendung von wässrigen Auszügen von Epilobium angustifolium L. zu einer neuen medizinischen Indikation
DE1915497A1 (de) Arzneimittel mit hypolipidaemischer und hypocholesterinaemischer Wirksamkeit
DE1467750C3 (de) Verfahren zum Gewinnen von wertvollen Bestandteilen aus Pollen
DE4102054A1 (de) Verwendung der pflanze euphorbia hirta l. und ihrer extrakte sowie ihrer wirkstoffe
DE1936723C2 (de) Salze von Chinarindenalkoloiden und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE60010450T2 (de) Wasserlöslicher Komplex eines Ginkgo biloba-Extrakts, Verfahren zu dessen Herstellung und diesen enthaltende Zusammensetzung
DE1617889B1 (de) Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffs zur Stimulierung der Funktion des retikulo-endothelialen Systems aus einer einzelligen gruenen Alge
DE1293705B (de) Verfahren zur Gewinnung eines elastolytisch wirksamen Bauchspeicheldruesen-Praeparates
DE2729903A1 (de) Antithrombosemittel
DE3932778C2 (de)
DE2905669C2 (de)
DE1492155C (de) Verfahren zur Extraktion von Hydroxy flavan 3,4 diolen
DE2260214C3 (de) 3,4'7-Trihydroxyflavanon-3-di-Dhexuronsäuremethylester und Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE3210272A1 (de) Verfahren zum herstellen eines propolis-extraktes

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)