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Die
vorliegende Erfindung betrifft einen wasserlöslichen Komplex eines Ginkgo
biloba-Extrakts, ein Verfahren zu dessen Herstellung und eine diesen
enthaltende Zusammensetzung.
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Insbesondere
betrifft die vorliegende Erfindung einen wasserlöslichen Komplex eines Ginkgo
biloba-Extraktes mit N-Methylglucamin.
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Bekanntlich
enthalten die Ginkgo biloba-Blätter
eine Vielzahl an heterogenen Substanzen, die sowohl fettlösliche als
auch aus wasserlösliche
Verbindungen umfassen.
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Seit
Jahren werden Ginkgo biloba-Extrakte sowohl unter chemischen als
auch unter pharmakologischen und klinischen Gesichtspunkten untersucht,
da sie Verbindungen mit cerebral und peripher vasomotorischer Aktivität enthalten.
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Die
in Pharmazeutika verwendeten Trockenextrakte haben ungefähr die folgende
Zusammensetzung:
- – etwa 24% (Gew./Gew.) Heteroside
(ausgedrückt
als Flavonglykoside, die hauptsächlich
aus Quercetin-3-O-(6'''-trans-p-cumaroyl-2''-glucosyl)rhamnosid
und Kämpferol
und Isorhamnetin-3-O-(6"'-trans-p-cumaroyl-2"-glucosyl)rhamnosid
bestehen);
- – etwa
6% (Gew./Gew.) Bilobalid und Ginkgolide J, A, B und C;
- – etwa
3 – 4%
(Gew./Gew.) Proanthocyanidine (bestehend aus Gemischen von Anthocyanidinen
und Delphinidin-Dimeren und -Polymeren);
wobei die Differenz
aus bislang noch nicht eindeutig identifizierter inerter Pflanzensubstanz
besteht.
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Die
zuvor genannten Extrakte sind jedoch nicht wasserlöslich.
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Um
diesen Nachteil zu überwinden
beschreibt die Patentanmeldung
WO 00/01397 einen
wasserlöslichen
Trockenextrakt, der durch gezielte Ultrafiltration eines wässrig-alkoholischen
Extraktes aus Ginkgo biloba-Blättern
erhalten wird.
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Die
Patentanmeldung
FR-A-2 755 015 beschreibt einen
Flavonoidextrakt aus Ginkgo biloba-Blättern mit einem geringen Gehalt
an anderen Komponenten, der eine Anti-Elastase-Aktivität und eine
entzündungshemmende
Wirksamkeit auf menschliches Zahnfleisch hat. Dieses Dokument beschreibt
ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die den zuvor genannten
Extrakt zur topischen Behandlung der zuvor genannten Beschwerden
enthält.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in flüssiger Form vorliegen.
Das Dokument erwähnt jedoch
nicht wässrige
Lösungen,
da der zuvor genannte Extrakt nicht wasserlöslich ist.
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Daher
besteht weiterhin ein großer
Bedarf an einem Extrakt aus Ginkgo biloba-Blättern, der besonders reich
an Flavonoiden ist, einen geringen Gehalt an anderen Komponenten
aufweist und auch wasserlöslich
ist.
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In
der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen versteht man unter dem
Begriff "wasserlöslich" eine Löslichkeit
in Wasser von wenigstens 1% (Gew./V).
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Es
wurde nun überraschenderweise
gefunden, dass diese Aufgabe durch Bildung eines Komplexes eines
Ginkgo biloba-Extraktes mit N-Methylglucamin gelöst werden kann. Es war absolut
unvorhersehbar, dass N-Methylglucamin mit vielen Komponenten des
zuvor genannten Extraktes, die keine Säurefunktion haben, wechselwirken
würde.
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Daher
betrifft ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung einen
wasserlöslichen
Komplex von N-Methylglucamin mit einem Extrakt aus Ginkgo biloba-Blättern.
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Ein
zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft des Weiteren
ein Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Komplexes eines Extrakts
aus Ginkgo biloba-Blättern
mit N-Methylglucamin, bei dem man
- a) eine alkoholische
Lösung
des Extrakts mit N-Methylglucamin versetzt,
- b) das in Schritt a) erhaltene feste Produkt filtriert und
- c) das Lösungsmittel
entfernt.
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Der
mit N-Methylglucamin zur Umsetzung gebrachte Extrakt aus Ginkgo
biloba-Blättern
weist vorzugsweise die folgende Zusammensetzung auf:
- – Flavonglykoside:
22–45%
(Gew./Gew.),
- – Ginkgolide:
0,1–12%
(Gew./Gew.),
- – Bilobalid:
0,01–5%
(Gew./Gew.),
- – Proanthocyanidine:
3–8% (Gew./Gew.).
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Die
Menge des zur Reaktion gebrachten Extraktes auf Trockengewichtsbasis
entspricht vorzugsweise etwa dem 1,5- bis 3,0-fachen und ganz besonders
bevorzugt bis zum doppelten Gewicht des N-Methylglucamins.
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Die
alkoholische Lösung
ist üblicherweise
eine Lösung
eines gesättigten
aliphatischen Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer linearen
oder verzweigten Kette, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isobutanol.
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Schritt
a) wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem
Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt
liegt die Temperatur zwischen 20 und 70°C.
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Schritt
c) wird üblicherweise
durch Verdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck durchgeführt.
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Der
auf diese Weise erhaltene wasserlösliche Komplex weist vorteilhafterweise
die folgende Zusammensetzung auf:
- – Flavonglykoside:
15–30%
(Gew./Gew.),
- – Ginkgolide:
0,1–7%
(Gew./Gew.),
- – Bilobalid:
0–2% (Gew./Gew.),
- – Proanthocyanidine:
1–2% (Gew./Gew.),
- – N-Methylglucamin:
32–34%
(Gew./Gew.),
- – wasserlösliche inerte
Pflanzensubstanz: 25–51,9%
(Gew./Gew.).
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Schließlich betrifft
ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung,
die einen wasserlöslichen
Komplex von N-Methylglucamin mit einem Extrakt aus Ginkgo biloba-Blättern enthält, wobei
der Komplex reich an Flavonoiden ist und eine geringen Gehalt an
anderen Komponenten hat.
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Der
Komplex hat üblicherweise
eine Wasserlöslichkeit
zwischen 1 und 30 (Gew./V) und ganz besonders bevorzugt von 3 bis
10% (Gew./V).
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Die
folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung veranschaulichen,
ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
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BEISPIEL 1
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Herstellung der Ausgangsextrakte
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Die
in den Beispielen 2 bis 7 verwendeten Extrakte aus Ginkgo biloba-Blättern hatten
die in Tabelle 1 angegebenen Zusammensetzungen und wurden wie folgt
hergestellt:
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a) Extrakte 564, 597 und
564a
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Man
extrahierte bei 50 bis 60°C
getrocknete Ginkgo biloba-Blätter
mit 60%igem wässrigen
Aceton. Die auf diese Weise erhaltene Lösung engte man ein, wobei man
eine wasserhaltige Paste erhielt, die man kühlte und filtrierte. Zu der
auf diese Weise erhaltenen Paste gab man Butanol, trennte die organische
Phase ab und engte unter vermindertem Druck auf einen wasserhaltigen
Rückstand
ein. Den wasser haltigen Rückstand wusch
man mit Heptan und entfernte die Alkanphase. Die wässrige Phase
behandelte man mit Ethanol, filtrierte und engte schließlich bis
zur Trockne ein. Den trockenen Rückstand
trocknete man danach bis zur Gewichtskonstanz in einem Vakuumofen.
Das erhaltene feste Produkt zerkleinerte man zu einem feinteiligen
Pulver.
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Die
verschiedenen Zusammensetzungen der auf diese Weise erhaltenen Extrakte
(Tabelle 1) spiegeln den unterschiedlichen Gehalt der verschiedenen
Bestandteile in den Ausgangsblättern
wieder.
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b) Extrakt 633
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Man
führte
das Verfahren wie in dem obigen Verfahren durch, abgesehen davon,
dass man den nach dem Entfernen des Butanols erhaltenen wasserhaltigen
Rückstand
mit Ethylacetat extrahierte. Man entfernte die organische Phase,
die Ginkgolide und Bilobalide enthielt, während man die erhaltene wässrige Phase
wie oben beschrieben aufbereitete.
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c) Extrakte 632 und 640
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Man
stellte diese aus dem Extrakt 633, der einen geringen Terpengehalt
aufwies, durch extemporierte Zugabe einer an Ginkgoliden J, A, B
und C angereicherten Fraktion her, die man ihrerseits durch Reinigen
der Ethylacetatlösung
herstellte, die man in dem Verfahren zur Herstellung des Terpen-abgereicherten
Extrakts 633 entfernt hatte. Tabelle
1
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BEISPIEL 2
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Herstellung des N-Methylglucamin/Extrakt-Komplexes
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Gewichtsverhältnis 1
: 2)
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In
eine Reaktionsapparatur mit einem Rückflusskühler und einem Rührer gab
man eine Lösung
von Extrakt 564 (20 g) aus Tabelle 1 in Methanol (200 ml). Man rührte das
Gemisch, bis sich der Trockenextrakt vollständig aufgelöst hatte. Man erwärmte danach
die Lösung
auf 60°C
und gab hierzu N-Methylglucamin (10 g). Unter Rühren erwärmte man das Gemisch 15 Minuten
am Rückfluss,
kühlte
auf 30°C
und filtrierte. Die auf diese Weise erhaltene Lösung engte man unter vermindertem
Druck und bei einer Temperatur von nicht höher als 50°C ein. Der erhaltene feste Rückstand
wurde gemahlen und unter vermindertem Druck und bei einer Temperatur
von nicht mehr als 70°C
getrocknet.
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Auf
diese Weise erhielt man 26,74 g des gewünschten Produktes (Ausbeute
= 89%).
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Die
Analyse des Produktes ergab die in den nachfolgenden Tabellen 2
und 3 veranschaulichten Ergebnisse. Tabelle
2
Tabelle
3
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BEISPIEL 3
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Herstellung des N-Methylglucamin/Extrakt-Komplexes
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(Gewichtsverhältnis 1
: 2,25)
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Man
führte
das Verfahren ähnlich
demjenigen wie im obigen Beispiel 2 beschrieben durch, abgesehen davon,
dass man Extrakt 597 (10,42 g) aus Tabelle 1 einsetzte und die Menge
an N-Methylglucamin 4,63 g betrug.
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Man
erhielt auf diese Weise 13,5 g des gewünschten Produktes (Ausbeute
= 90%).
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Die
Analyse des Produktes ergab die in den Tabellen 4 und 5 angegebenen
Ergebnisse. Tabelle
4
Tabelle
5
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BEISPIEL 4
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Herstellung des N-Methylglucamin/Extrakt-Komplexes
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(Verhältnis 1 : 2,3)
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In
eine Reaktionsapparatur mit einem Rückflusskühler und einem Rührer gab
man eine Lösung
von Extrakt 564a (10 g) aus Tabelle 1 in Methanol (90 ml). Man rührte das
Gemisch bei Raumtemperatur, bis sich der Feststoffextrakt vollständig aufgelöst hatte.
Zu der Lösung
gab man eine Lösung
von N-Methylglucamin (4,35 g) in Wasser (10 ml). Man rührte das
Gemisch 5 Minuten und filtrierte. Die auf diese Weise erhaltene Lösung engte
man unter vermindertem Druck und bei einer Tempe ratur von nicht
mehr als 50°C
ein. Den erhaltenen festen Rückstand
vermahlte man und engte unter vermindertem Druck und bei einer Temperatur
von nicht mehr als 70°C
bis zur Trockne ein.
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Man
erhielt auf diese Weise 13,22 g des gewünschten Produktes (Ausbeute
= 92%).
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Die
Analyse des Produktes ergab die in den Tabellen 6 und 7 angegebenen
Ergebnisse. Tabelle
6
Tabelle
7
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BEISPIEL 5
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Herstellung des N-Methylglucamin/Extrakt-Komplexes
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(Verhältnis 1 : 2)
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Man
führte
das Verfahren ähnlich
demjenigen wie im obigen Beispiel 4 beschrieben durch, abgesehen davon,
dass man den Extrakt 632 (54 g) aus Tabelle 1 in 849 ml Methanol
einsetzte und die Menge an zugesetztem N-Methylglucamin 28 g betrug.
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Man
erhielt auf diese Weise 77 g des gewünschten Produktes (Ausbeute
= 94%).
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Die
Analyse des Produktes ergab die in den Tabellen 8 und 9 dargestellten
Ergebnisse. Tabelle
8
Tabelle
9
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BEISPIEL 6
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Herstellung des N-Methylglucamin/Extrakt-Komplexes
-
(Verhältnis 1 : 2)
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Man
führte
das Verfahren ähnlich
demjenigen wie im obigen Beispiel 4 beschrieben durch, abgesehen davon,
dass man den Extrakt 633 (10 g) aus Tabelle 1 in 150 ml Methanol
einsetzte und die Menge an zugesetztem N-Methylglucamin 5 g betrug.
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Man
erhielt auf diese Weise 13 g des gewünschten Produktes (Ausbeute
= 86%).
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Die
Analyse des Produktes ergab die in den Tabellen 10 und 11 dargestellten
Ergebnisse. Tabelle
10
Tabelle
11
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BEISPIEL 7
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Herstellung des N-Methylglucamin/Extrakt-Komplexes
-
(Verhältnis 1 : 2)
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Man
führte
das Verfahren ähnlich
demjenigen wie im obigen Beispiel 2 beschrieben durch, abgesehen davon,
dass man den Extrakt 640 (91,23 g) aus Tabelle 1 in 1370 ml Methanol
einsetzte und die Menge an zugefügtem
N-Methylglucamin 45,61 g betrug.
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Man
erhielt auf diese Weise 123,2 g des gewünschten Produktes (Ausbeute
= 90%).
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Die
Analyse des Produktes ergab die in den Tabellen 12 und 13 dargestellten
Ergebnisse. Tabelle
12
Tabelle
13
