DE2943167C2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein industriell bedeutsames
Extraktionsverfahren zur Herstellung von Apigenin und
therapeutische Mittel mit spasmolytischer Wirkung, welche
Apigenin als Wirkstoff enthalten.
Apigenin ist die Bezeichnung für 4′,5,7-Trihydroxyflavon
der Formel:
welches den Botanikern seit Jahren bekannt ist und erstmals
in Form eines Glucosids (Apiin) in Petersilienextrakten,
später dann in Gesamtextrakten von Kamillenblüten,
wiederum in Form verschiedener, nicht völlig identifizierter
Glucoside und als Aglicon gefunden wurde.
Die bisherigen Untersuchungen Apigenin betreffend waren streng
wissenschaftlicher Art, da die Möglichkeit der wirtschaftlichen
Verwertung der natürlichen Rohmaterialien, in welchem es enthalten
ist, niemals für eine industrielle Produktion in
Betracht gezogen wurde.
Insbesondere die Infloreszenzen, zu Unrecht als Blüten
der Matricaria Chamomilla bekannt, welche bis jetzt als
einzige Teile der Pflanze für die industrielle Herstellung
von Gesamtextrakten verwendet wurden, enthalten Apigenin
in einem Anteil von nicht mehr als 0,2 bis 0,3% bezogen
auf das Trockengewicht und in Mischung mit anderen Flavonen,
welche genau die gleichen physikalischen Eigenschaften
aufweisen, so daß es sehr schwierig ist das Apigenin abzutrennen.
Unter solchen Bedingungen ist ein wirtschaftlich tragbares
Verfahren zur Extraktion von Apigenin aus Kamillenblüten
nicht vorstellbar.
Erfindungsgemäß wurde nun ein Extraktionsverfahren gefunden,
welches wegen der Art der verwendeten Lösungsmittel, der Anzahl
der Extraktionsstufen und der gesamten Verfahrensdauer
äußerst einfach und wirtschaftlich ist. Bei diesem Verfahren
werden als Rohmaterial nicht die Infloreszenzen der Kamille
sondern die Ligulae der Matricaria Chamomilla L., welche
einen Teil der Pflanze darstellen, der bisher verworfen
wurde und für den keine industrielle Verwertung bekannt war,
verwendet.
Das neue Verfahren umfaßt im wesentlichen die folgenden
Verfahrensstufen:
- a) Völlige Extraktion der Ligulae während 7 bis 8 Stunden in einem kontinuierlich arbeitenden Extraktor mit einer Wasser-Äthylalkohol-Mischung, welche mindestens 30 Volumenprozent Äthylalkohol enthält;
- b) man dampft den Extrakt zur Trockne ein und nimmt ihn dann erneut in Äthyläther in einer Menge von etwa 10 Volumenteilen pro 1 Gewichtsteil der ursprünglich eingesetzten Ligulae auf, rührt dann 24 Stunden lang kräftig und filtriert;
- c) man hydrolysiert den erhaltenen Feststoff mit einem Volumen an 10%iger HCl welches in etwa dem in Stufe b) verwendeten Volumen Äther entspricht. Auf diese Weise wird nach etwa 10 Stunden das gesamte aus den Ligulae extrahierte Apigenin als solches und in Form von Glucosiden auf bekannte Weise als freies Aglicon ausgefällt. Durch Kristallisation aus Äthanol oder aus anderen geeigneten Lösungsmitteln kann das Apigenin dann noch weiter gereinigt werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man eine Ausbeute
von 4,5 bis 6% an reinem Apigenin, bezogen auf die ursprünglich
eingesetzten Ligulae in deren trockenem Zustand. Eine derartige
Ausbeute ist für eine industrielle Verwertung des Verfahrens,
insbesondere im Hinblick auf den geringen kommerziellen Wert
des verarbeitenden Materials, sehr interessant.
Der große Vorteil der Verwendung der Ligulae von Matricaria
Chamomilla L. als Ausgangsmaterial liegt nicht nur darin,
daß die Ligulae 7 bis 9% Apigenin in Form von Glucosiden
und 0,3 bis 0,5% freies Apigenin (und somit etwa 10%
Produkt, welches für das erfindungsgemäße Verfahren brauchbar
ist) enthalten, sondern auch insbesondere darin, daß Apigenin
das einzige Flavon ist, welches in den Ligulae enthalten ist
und daher bei der Abtrennung keine Probleme bestehen. Die
anderen in den Ligulae enthaltenen Substanzen sind in ihrer
chemischen Natur von den Flavonen so sehr verschieden, daß
es möglich ist, sowohl in der ersten Extraktionsstufe
als auch in der anschließenden Abtrennungsstufe stark
selektive Verfahrensbedingungen zu verwenden, welche es erlauben,
praktisch das gesamte Apigenin in reinem Zustand zu
gewinnen.
Die aufgeführten Verfahrensbedingungen (a), (b) und (c)
stellen optimale Bedingungen dar, welche für eine maximale
Selektivität und somit für die maximale Ausbeute des Produkts
in pharmazeutischer Reinheit bei industriell üblichen Verfahrenszeiten
und Materialien kritisch sind.
Es wurden viele andere Lösungsmittel und Lösungsmittelmischungen
getestet, aber in keinem Fall waren die Ergebnisse hinsichtlich
eines industriell verwertbaren Verfahrens zufriedenstellend,
wenngleich sie zur Herstellung kleiner Mengen für
Laboratoriumsversuche noch als annehmbar erschienen.
In Stufe (a) wurde beispielsweise gefunden, daß die Verwendung
von Wasser-Äthanol-Mischungen mit fortschreitend
geringerem Äthanolgehalt als 30 Volumenprozent zu einer zunehmend
unvollständigeren Extraktion des in den Ligulae enthaltenen
freien Apigenins führt, bis hin zu dem Punkt wo bei
alleiniger Verwendung von Wasser als Extraktionsmedium
eine völlige Unlöslichkeit eintritt und praktisch das gesamte
freie Aglicon verlorengeht.
Erhöht man in den Wasser-Äthanol-Mischungen den Äthanolgehalt,
so tritt keine merkliche Veränderung der Ergebnisse ein,
während vom wirtschaftlichen Standpunkt her das Verfahren
proportional zur Zunahme des verwendeten Alkohols uninteressanter
wird bis hin zu dem Punkt, wo es absolut unwirtschaftlich
ist, wenn man absolutes Äthanol verwendet.
Übliche organische Lösungsmittel, wie Aceton und Äthylacetat
hatten andererseits in Bezug auf die Apigeninglucoside nur
eine äußerst schwache extrahierende Wirkung.
In Stufe (b) war es erforderlich, ein Lösungsmittel zu finden,
in dem die Apigeninglucoside und Aglicone beide praktisch unlöslich
sind, während die vielen in der ersten Verfahrensstufe
extrahierten organischen Substanzen vollkommen löslich
sind, sowie ein Lösungsmittel, aus dem sowohl die Glucoside
als auch die Aglicone in kristalliner Form ausgefällt werden,
wodurch sie leicht abfiltriert und gereinigt werden können.
Es hat sich gezeigt, daß Äther das einzige Lösungsmittel ist,
das diese vielen und verschiedenen Bedingungen erfüllt, und
somit für das Verfahren wesentlich ist.
Lösungsmittel wie Aceton, Äthylacetat, Chloroform und aliphatische
und aromatische Kohlenwasserstoffe haben zwar eine
zufriedenstellende Lösungswirkung auf Chlorophyll und Fettbestandteile,
welche in dem Ligulae-Gesamtextrakt enthalten
sind, sie haben jedoch praktisch keine Lösungswirkung gegenüber
Tanninen, polyhydroxylierten Cumarinderivaten und ähnlichen
Verbindungen, welche so zusammen mit dem Apigenin und
dessen Glucosiden als starke Verunreinigung zurückbleiben,
welche bei einem Produkt, das für pharmazeutische Zwecke
verwendet werden soll nicht toleriert werden können.
Lösungsmittel wie Alkohole und Wasser, welche eine gute
Lösungswirkung auf alle in dem Extrakt aus Stufe (a) enthaltenen
Fremdsubstanzen haben, lösen jedoch auch die Apigeninglucoside
und haben daher keine Trennwirkung.
Hinsichtlich Stufe (c) zur Herstellung des freien Apigenins
wurde schließlich gefunden, daß bei Verwendung starker verdünnter
Säuren in einer Konzentration nicht höher als 1%
keine Hydrolyse der Glucoside eintritt. Verwendet man starke
Säuren in einer Konzentration von 1 bis 10%, so ist die
Hydrolyse sehr langsam. Bei Verwendung einer starken Säure
in 10%iger Konzentration wird die optimale Hydrolysegeschwindigkeit
erreicht, welche bei weiterer Steigerung der Konzentration
nicht zunimmt. Im Gegenteil, bei hohen Konzentrationen wird
das Apigenin löslich und es besteht die Gefahr, daß sich das
Produkt teilweise zersetzt.
Von den verschiedenen Säuren wird HCl sowohl aus wirtschaftlichen
Gründen als auch deswegen bevorzugt, weil die
Gefahr der Zersetzung auf ein Minimum reduziert wird.
Wie zuvor bereits angegeben betrifft die Erfindung auch die
Verwendung des reinen Apigenins in der Humantherapie.
Pharmakologische Tests welche in dieser Hinsicht durchgeführt
wurden, haben gezeigt, daß Apigenin sowohl auf das intestinale
als auch auf das bronchiale Muskelsystem eine gute spasmolytische
Wirkung und darüber hinaus eine gute anti-inflammatorische
und Antischockwirkung hat.
Die spasmolytische Wirksamkeit, welche die hauptsächliche
Wirksamkeit zu sein scheint, beträgt etwa 1/2 bis 1/4 der
Wirkung von Papaverin. Während jedoch Papaverin einen
LD₅₀ Wert i.v. von 25-30 mg/kg hat, fehlt bei Apigenin jedes
Anzeichen von Toxizität bis zu einer Menge von 250 mg/kg i.v.
Dies bedeutet, daß Apigenin einen therapeutischen Index hat,
der viel interessanter ist als der von Papaverin und deshalb
seine Verwendung in der Pharmazie in allen Fällen, wo bisher
Papaverin die beste medizinisch verfügbare Droge war, unter
für den Patienten absolut sicheren Bedingungen sehr zufriedenstellende
Ergebnisse erbringt.
Apigenin kann oral oder parenteral in herkömmlichen Verabreichungsformen,
wie Kapseln, Tabletten, oralen Suspensionen
und Injektionslösungen verabreicht werden.
Um das erfindungsgemäße Verfahren noch deutlicher darzustellen,
wird nachstehend ein detailliertes Herstellungsbeispiel aufgeführt.
- a) 50 g bulgarische Kamillen-Ligulae (1976er Produktion, Feuchtigkeitsgehalt 8%) werden in einer Extraktionsvorrichtung zur kontinuierlichen Extraktion mit einer Wasser- Äthylalkohol-Mischung, welche 7 Volumenteile Wasser und 3 Volumenteile Äthanol enthält, extrahiert.
- Die Extraktion wird 7 Stunden lang durchgeführt. Um zu vermeiden, daß das Pflanzenmaterial von dem Lösungsmittel nur unzureichend benetzt und somit unvollständig extrahiert wird, werden die Ligulae in einer Menge von nicht mehr als 6 bis 7 g pro Säckchen in Stoffsäckchen abgefüllt und vollständig mit dem Lösungsmittel bedeckt.
- b) Der erhaltene Extrakt wird zur Trockne eingedampft und dann in 500 ml Äther aufgenommen. Man beläßt die Mischung 24 Stunden lang unter heftigem Rühren bei Umgebungstemperatur und filtriert dann durch ein poröses Filter. Der abfiltrierte Feststoff wird dreimal mit 50 ml Anteilen Äther gewaschen und dann bei Umgebungstemperatur im Vakuum getrocknet.
- Man erhält 9 g eines Produkts in Form eines gelben Pulvers.
- c) Das in der vorhergehenden Stufe erhaltenen gelbe Pulver gibt man in einen 1000 ml Kolben, in den man 500 ml 10%ige HCl gießt. Die Mischung wird etwa 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
- Danach filtriert man bei einer Temperatur von 50°C, wäscht den Niederschlag auf dem Filter bis zur Neutralität und trocknet dann in einem Ofen bei 100°C. Durch Kristallisation aus 95%igem Äthanol erhält man 2,61 g sehr reines Apigenin (dessen Charakteristika mit denen der Literatur übereinstimmen), was einer Ausbeute von 5,22 Gew.-%, bezogen auf die ursprünglich eingesetzten Ligulae entspricht.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von hochreinem Apigenin,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) Ligulae von Matricaria Chamomilla L. 7 bis 8 Stunden lang kontinuierlich mit einer Wasser-Äthanol- Mischung, welche mindestens 30 Vol.-% Äthanol enthält, extrahiert,
- b) den Extrakt zur Trockne einengt, in Äther in einem Verhältnis von etwa 10 Volumenteilen Äther zu einem Gewichtsteil der ursprünglich eingesetzten Ligulae aufnimmt und etwa 24 Stunden bei Umgebungstemperatur kräftig rührt, und
- c) den ausgefällten Feststoff mit 10%iger HCl durch etwa 10-stündiges Erhitzen unter Rückfluß hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
man das erhaltene Apigenin durch Kristallisation
aus Äthanol reinigt.
3. Arzneimittel, enthaltend Apigenin gemäß Anspruch 1
oder 2 in einem üblichen pharmazeutisch verträglichen
Träger oder Verdünnungsmittel.
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