DE2129654C3 - Medikament zur Verminderung der Kapillarpermeabilität und Erhöhung der Kapillarstabilität aus der Extraktion der Flavanole enthaltenden Früchte von Vitis vinifera - Google Patents

Medikament zur Verminderung der Kapillarpermeabilität und Erhöhung der Kapillarstabilität aus der Extraktion der Flavanole enthaltenden Früchte von Vitis vinifera

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DE2129654C3 DE19712129654 DE2129654A DE2129654C3 DE 2129654 C3 DE2129654 C3 DE 2129654C3 DE 19712129654 DE19712129654 DE 19712129654 DE 2129654 A DE2129654 A DE 2129654A DE 2129654 C3 DE2129654 C3 DE 2129654C3
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Description

unter vermindertem Druck auf 1A des ursprünglichen Volumens konzentriert worden sind, worauf dieses Konzentrat in das 4- bis 5faehe seines Volumens Chloroform gegossen wurde und durch nachfolgendes Sammeln und Trocknen des erhaltenen Niederschlages erhalten worden ist.
Die auf diese Weise durchgeführte Extraktion bei Umgebungstemperatur schließt jede Veränderung in Form einer starken Polymerisation der gegenüber Hitze empfindlichen Havanolextrakte, wie 3-Flavanolen, aus.
Die Wahl der Lösungsmittel und die Art ihrer Verwendung ermöglicht außerdem die Gesamtflavano-Ie einer Pflanze zu extrahieren, indem ihre jeweiligen Mengen, wie sie in der Pflanze vorliegen, gewonnen werden, ohne daß die eine oder andere dieser Verbindungen verlorengeht, wie dies bei den bisherigen Methoden der Fall sein kann.
Der Fortschritt der vorliegenden Erfindung gegenüber den bisherigen Verfahren besteht also letztlich in einer qualitativ und quantitativ vollständigeren Extraktion der Gesamtfiavanololigomeren der Pflanzen. Die Verbesserung kann durch die weiter beschriebenen analytischen Methoden nachgewiesen werden. Die erhaltenen Extrakte sind außerdem stabiler als die bisherigen Extrakte, einerseits, weil sie in der Kälte hergestellt werden, andererseits, weil die heterogenen OligoiTieren, die sie neuerdings enthalten, eine Struktur aufweisen, die sich der Polymerisation widersetzt, die die wesentliche Ursache der Veränderung dieser Extrakte ist.
Diese Stabilität ist wichtig, weil diese Extrakte der Flavanolmonomeren und -oligomeren im wesentlichen als Medikamente verwendet werden, wie im allgemeinen die Flavanoide, und weil die Polymeren inaktiv und sogar gefährlich sind. Hinsichtlich der therapeutischen Verwendung der Extrakte besteht ein anderer erheblicher Vorteil des Verfahrens in der Extraktion ohne Veränderung der 3-Flavanolc, die man gegenwärtig als therapeutisch aktivste Flavanole ansicht.
Das erfindungsgemäß verwendete Lösungsmitlelgemisch löst ebenfalls die kondensierten Tannine. Es ist jedoch leicht, diese Tannine zu entfernen, indem man zunächst das Aceton abdcstillicrt und anschließend die zurückgebliebene wäßrige Lösung mit Natriumchlorid nach einem schon vielfach angewandten Verfahren sättigt. Man kann dann die Tannine abfihrieren.
Die als nächste Stufe durchgeführte Extraktion mittels Äthylacctal bringt keine Gefahr mit sich, die Flavunololigomcrc zu denaturieren.
Der in der letzten Stufe erhaltene Niederschlag wird durch ein geeignetes Vcrlahrcn. das jede Denaturierung vermeidet, getrocknet, wie z. B. durch Infrarotbestrahlung. Trocknung unter vermindertem Druck in einem Trockenschrank bei einer Temperatur unterhalb von 40°C, Trocknung h einem Exsiccator unter vermindertem Druck in Anwesenheit von Phosphorsäureanhydrid.
Die Extrakte von Flavanololigomcren, die mit dem oben beschriebenen Verfahren erhalten werden, werden als Medikamente verwendet und haben die bekannten Eigenschaften der Flavanole und Flavanolderivatc und insbesondere eine Wirkung auf das peripherische Adersystem (Verminderung der Kapillarpermeabilität und Erhöhung der Kapillarstabilität). Diese Wirkung ist größer als die der bekannten Flavanole und in Anbetracht der vollständigen Stabilität der Extrakte konstanter, obwohl die Flavanole sehr leicht, besonders durch Oxydation, veränderbar sind.
Um die so hergestellten Extrakte zu definieren, bestimmt man ihre Zusammensetzung, Hierzu verwendet man mit Vortei' die Kolonnenchromatographie, Durch Kolonnenchromatographie mit beispielsweise Dextrangel, ist es möglich, die verschiedenen Flavanolbestandteile mit Hilfe eines Eluierlösungsmittels, das beispielsweise aus einer wäßrigen Mineralsalzlösung und insbesondere beispielsweise 0,065molaren Natriumchloridlösung besteht, zu trennen. Die Eluierung der verschiedenen Flavanole wird durch Aufzeichnung der
ίο optischen Dichte der Eluate bei 280 nm verfolgt. Durch Ausplanimetrieren der so erhaltenen Spitzen bewertet man anschließend die Menge jedes Bestandteiles. Die so begrenzten Fraktionen werden anschließend einer zweidimensionalen Chromatographie auf einer dünnen
Ii Celluloseschichi unterworfen und aufgrund von inneren und äußeren authentischen Nachweisen durch Hydrolyse oder Abbau und durch Infrarot- und Massenspektren ihrer acetylierten und methylierten Verbindungen identifiziert.
ι» Die als Ausgangssubstanz für die Extraktion verwendeten Früchte von Vitis vinifera, ,.';>; normalerweise einen hohen Feuchtigkeilsgrad besitze/i, vferden zweckmäßigerweise in dem Aceton zerkleinert Die zugesetzte Wassermenge muß die in den Geweben der j Früchte vorliegenden Wassermenge berücksichtigen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele unter Bezugnahme auf die Fig. 1 der Zeichnung näher erläutert. In der Fig. 1 ist ein Elutionsdiagramm der Gesamtextrakte von Flavanololigomeren gemäß Bei-
j(i spiel 1 an einer Dextrangelkolonne dargestellt.
Beispiel 1
1 kg weiße Weintrauben (Stiele, Kerne, und Schalen der Vitis vinifera-Sorte) wird in Anwesenheit von
)-, 500 ml Aceton und einer solchen Wassermenge, die dem Feuchtigkeitsgehalt der ursprünglichen Masse in der Weise berücksichtigt, daß die Gesamtmenge 3 Vol.-Tei-Ie Wasser auf 2 Vol.-Teile Aceton beträgt, fein zerkleinert. Nach einem Kontakt von einigen Ständen,
^o mit oder ohne Rühren, wird der so erhaltene homogene Brei filtriert und der feste Rückstand wieder in 500 ml ein-s Wasser-Aceton-Gemisches (3:2) suspendiert. ■Man läßt unter Rühren oder ohne Rühren 1 Stunde oder darüber auslaugen und filtriert anschließend den
π erhaltenen Brei ab. Dieser Vorgang wird wiederholt, bis die extrahierten Mengen an gesuchten Produkten zu vernachlässigen sind, was durch spektroskopische UV-Messung bei 280 nm festgestellt wird.
Die vereinigten Acctonlösungen werden anschlie-
-,{> Bend unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 500C abgedampft, um das Aceton zu entfernen. Der so erhaltenen wäßrigen Lösung setzt man Natriumchlorid in einer zur Sättigung ausreichenden Menge zu. Man wartet einige Stunden die Bildung
-,-, eines reichlichen Niederschlages von kondensierten Tanninen ab und fü'i iert ab.
Das klare Filtrat wird anschließend mehrmals jeweils mit 250 ml Äthylacetat extrahiert, bis daß die letzte Extraktion kein gesuchtes Produkt mehr enthält. Die
w) Kontrolle wird spektroskopisch, wie oben angegeben, durchgeführt. Die verschiedenen Äthylacetatsfraktionen werden vereinigt und über getrocknetes Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf etwa 1A des ursprünglichen Volumens konzentriert.
(,<·, Diese konzentierte Lösung wird anschließend in das 4-bis 5fache seines Volumens Chloroform gegossen. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert, in Chloroform gewaschen und durch Aufbewahren in einem
Exsiccator unter vermindertem Druck in Anwesenheit von Phosphorsäureanhydrid getrocknet wird. Man erhält so 2—5 g Flavanololigomere der weißen Weintraube in Form eines weiß-gelblichen Pulvers. Es wird durch seine Zusammensetzung definiert, die durch r> das Elutionsdiagramm einer Dextrangelkolonne (siehe Fig. 1) schematisch wiedergegeben wird. Die Zusammensetzung wird in Tabelle I untenangegeben.
Tabelle 1
in
Bestandteil Gew-%
Beschaffenheit
Λ
I) C D
21,6 24,5 43,2 10.7
(-)-Epikatcchin (+)-Katcchin Dimeres Flavanol Dimcrcs Flavanol
Beispiel 2
Man arbeitet unter den genau gleichen Bedingungen wie die des Beispieles 1, indem man von roten Weintrauben ausgeht. Das Endprodukt hat die gleiche Zusammensetzung, aber es ist sehr schwach rosa durch .'-, Anthocyan-Spuren gefärbt.
Die folgenden Vergleichsversuche zeigen die pharmakologische Überlegenheit des erfindungsgemäßen Medikamentes.
IO
Vergleichsversuche
A. Vergleichsversuche zwischen
dem erfindungsgemäßen Medikament. Rutin und
( —)-Epicatechin
auf die Kapillarstabilität bei Ratten !'
Für die Versuche wurden an Vitaminmangel leidende Ratten verwendet und für jede untersuchte Substanz die Dosis bestimmt, die eine Wirkung von 50 ±5 Einheiten ergibt, d.h. der ED5O-Wert. „>
Die Kapillarstabilität wurde über die Messung des
kung abgestufter Intensität auf die Wände der vorkapillaren Arteriolen in ihrer Abhängigkeit mit dem Netz untersucht. Der Wert der Kapillarbrüchigkeit 4-, gehört zu einem besonderen Zustand, in dessen Verlauf die Gefäßfestigkeit abnormal erniedrigt wird.
Die Verringerung der Kapillarfestigkeit oder Kapillarstabilität wird bei der Ratte durch einen Ernährungszustand mit Vitaminmangel hervorgerufen. Nach drei ϊο Wochen eines solchen Zustandes reicht die Kapillarstabilität ihre niedrigsten Werte, d. h. 15 bis 20 cm Hg.
Zu diesem Zeitpunkt werden die Ratten mit einer Bariumsulfidcreme im unteren dorsalen Bereich in einer quadratischen Zone mit 4 cm Seitenlänge enthaart, wobei im Inneren dieser Zone alle Messungen der Kapillarstabilität durchgeführt werden.
Diese Messungen werden mit einer Meßapparatur durchgeführt die praktisch identisch mit derjenigen von Lavollay ist und die eine Wasserstrahlpumpe, einen bo Vakuumbehälter, ein Puffergefäß, einen Vakuumschlauch, einen Quecksilbervorratsbehälter und einen Glassaugnapf mit einem Innendurchmesser von ungefähr 6 mm umfaßt.
Die Messungen wurden am folgenden Tag nach der bs Enthaarung durchgeführt. Das Ende des Saugnapfes wurde mit der Haut des Tieres in Kontakt gebracht, und es wurde mit dem Anlegen eines Unterdruckes von 15 cm Hg begonnen. Dieser wurde während 30 Sekunden aufrechterhalten, anschließend wurde der Saugnapf abgenommen. Falls keine Blutflecke auftraten, wobei ein Minimum von 3 mit dem bloßen Auge gut sichtbaren Blutflecken erforderlich war, wurde der Unterdruck um 2,5 cm Hg erhöht und der Saugnapf genau an der gleichen Stelle wieder aufgesetzt. Nacheinander wurden unter jeweiliger Erhöhung des Unterdruckes um 2,5 cm Hg bis zu dem Zeitpunkt fortgefahren, bei dem bei einem bestimmten Unterdruck die Blutflecke auftraten.
Die Kapillarstabilität jeder Ratte wurde unmittelbar vor der Applikation des zu untersuchenden Produktes und anschließend 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden, 24 Stunden und 48 Stunden nach der Applikation de< Produktes auf bukkalem Weg über eine Speiseröhren sonde gemessen.
|ede Dosis des Produktes wurde bei einer Gruppe von 10 Katten appüziert, und es wurde das arithmetische Mittel der Kapillarstabilitäten ermittelt.
Diese Mittelwerte wurden in ein Diagramm aufgetra gen, und zwar als Ordinate die Kapillarstabilität und al· Abszisse die Zeit. Für die Berechnung der Aktivitä wurde nur die Periode von 6 Stunden, welche auf die Applikation folgte, in Betracht gezogen, da es eine Diskontinuität zwischen dem Zeitpunkt 6 Stunden unc 24 Stunden gab, da die vierte Messung erst 24 Stunder nach der Applikation durchgeführt wurde. Diese Berechnung wurde so durchgeführt, daß entsprechenc der Methode von Winter und Flataker in J. Pharmacol exp. therap., 98 (1950), S. 305 die von der Kurve bedeckte Oberfläche in willkürlichen Einheiten ausgedrück werden. Die Untersuchung mehrerer Dosiswerte eine: jeden der Produkte drückte sich durch Gesamtwerte unterschiedlicher Einheiten aus. Als EDyi-Wert wurde die Dosis betrachtet, die eine Wirkung von 50 ±i Einheiten lieferte.
Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen I bis IX zusammengestellt, wobei als erfindungsgemäßes Medi kament der gemäß Beispiel I hergestellte Extrakt unc als Vergleichssubstanzen Rutin und ( —)-Epikatechin i/prijl «itpinpcjupr Hänspl Pharmakopn (1963V S. 18f verwendet wurden.
Das Rutin wurde in einer Phosphatpufferlösung mi pH =8,4 solubilisiert. da die Löslichkeit dieser Verbin dung in destilliertem Wasser bei 200C lediglich 0,01; Teile auf 100 Teile beträgt.
( —)-Epikatechin wurde in warmem Wasser solubili siert verwendet, da die Löslichkeit in Wasser bei 20°C für die Verbindung nur 02 Teile auf 100Teile beträgt.
Wegen der geringen Toxizität oder Löslichkei. dei untersuchten Substanzen war es nicht möglich, det DLso-Wert für jede der auf bukkalem Weg untersuchtet Substanzen zu bestimmen.
Für das erfindungsgemäße Medikament in Form de: Gesamtextraktes lag der DL»-Wert auf bukkalem We; bei der Ratte oberhalb von 5000 mg/kg. Für da: Epikatechin ergab eine Dosis von 2000 mg/kg keim Mortalität, es war jedoch nicht möglich, höhen Dosismengen zu applizieren. Für das ( —)-Epikatechit ergab eine Dosis von 1000 mg/kg keinen Todesfall.
Hinsichtlich der intraperitonealen Applikation bein Hasen ermöglichte die geringe Löslichkeit von ( —)-Epi katechin keine Applikation von mehr als 100 mg/kg.
Für das Rutin ergab sich nach der Applikation vot starken Dosen eine Ausfällung des Rutins am Injek tionsort.
Aus diesen Gründen war es nicht möglich, dei
21 29 für den Vergleich zurückgegrif- ibilität (an 2 h nach m vorliegenden Fall III
hei		 4". 6 h nach 65 654 If! 8 (cm Hg) bei Kapillarstabilitat (cm Wirkung =
0,4)2 + (19.2 ±
> ± 3.2		 2 h nach Hg) Kapillarstabilital (cm Wirkung = 2 h nach Hg) 6 h nacl
jedoch darauf hingewiesen, daß 2 Ii nach Appli betreffenden Verbin- . ment bei Appli III IO Ratten Pur das erfindungsgemäße Medikament bei vor Appli Appli
kation		 4 h nach vor Appli Appli 4h nach Appli
kation
pharmakologischen Toxizitätsindex zu berechnen, so dieser pharmakologische Index Appli kation kation Tabelle einer Dosis von 35 mg/kg kation 25 Appli
kation		 kation kation Appli 35
7 daß auf die ED50- Werte wegen der geringen Toxizität der kation 25 6 h nach 25 FJnzelwerle der Kapilla Ratte 15 30 30 20 kation 37.5
fen werden muß. Es sei düngen ohne Belang ist. 27.5 in cm ]■'.£ Appli 30 rstabilitiit 15 32.5 37.5 15 22,5 25 42.5
Tabelle I 22.5 27,5 lic Medik; kation 30 17.5 30 37.5 15 25 35 37.5
30 30 Hg) 25 55 1 17,5 IV 32.5
ITC 		35 20 20 35 35
25 27,5 4 Ii nach 25 25 2 20 32.5 35
TTC 		15 20 20 35
F.inzelwerte der Kapillarstahilitäl 20 25 Appli 35 25 3 15 27.5 3 /. J 15 25 22,5 37.5
IO Rallen für das erfindungsgemii
einer Dosis von 15 mg/kg		 27.5 30 kation 27.5 35 4 15 27.5 35 20 15 35 32.5
Ratte Kapillarst 27.5 25 25 27,5 5 17.5 30 35 15 20 15 35
vor Appli 22.5 27,5 22.5 25 25 ω 6 20 32.5 37.5 15 30 20 37.5
kation 25
22.5
25		 27,5 30 30 35 7 17.5 30.0 42.5 20 22,5 37,5 36.5
24.7 27,2 25 20 28,2 8 ort 17.0 ±1.6 36.2 15 22,0 30 ±1.6
+ 2 ±1,5 22.5 22.5
22.5
22.5 ■■<< 		±2,6 9 los ±1.2 ±2.2 Mittelwert 16,5 +2,4 27,5
I 17.5 27.5 25.5 10 Mittelwertes Fehler des ±1,4 ±4,8
2 20 27.5 ±2.6 Mittelw mittlere
(13 ±
= 83/		 1)2 + (19.5 ±0.4) Mittelwertes
3 20 2.3)2 -ι (7 20 Fehler ι mittlere 1)2 + (11,0 ±3,4)2+ (4,.
4 15 25
25
27.5		 (5,5 ± ±10.4 > ± 1,6)
5 20 25.3 = 35.5 ± 7 = 37.5
6 20 Finzelwerte dor Kapillarstabilitat
InD..·« n;- .1..- ~_r: ι ■„■ 		±3.7
7 15 einer Dosis von 25 mg/kg
8 17.5
9 15
10 20		 Ratte Kapillarstabilität (cm IfI
(cm Hg) hei		 Tabelle
Mittelwert 18.0 vor Appli .5 ± 1.2) = i
'iner
Fehler des ±1.4 kation Hg)
Mittelwertes 4 h nach
mittlere Wirkung = 1 15 Appli 6 h nach
(6.7 ±0.6)2 + (7.3 ± 2 17,5 kation Appli
3 15 27.5 kation
Tabelle Il 4 15 30 25
5 20 30 30
6 17,5 27,5 liinzelwerte der Kapillarstabilitüt (cm Hg) be
10 Ratten fur Rutin (Stand der Technik) bei c		 25
7 20 25 Dosis von 200 mg/kg 20
8 17.5 27,5 Ratte 25
9 15 30 20
10 15 25 15
Mittelwert 16,7 27,5 20
Fehler des ±1,4 30 1 15
Mittelwertes 28 2 15
mittlere Wirkung = ±1,4 3 21,0
(104 ±0,1)2 + (11,3: 4 ±3
= 55.1 ± 1.4 5
+ 0)2+ (11.5 ±1,2) 6
7
8
9
10
Tabelle V
IO
Tabelle VII
Einzelwerte der Kapillarstabilität (cm Hg) bei 10 Ratten für Rutin (Stand der Technik) bei einer Dosis von 250 mg/kg
Einzelwerte der Kapillarstabilität (cm Hg) bei 10 Ratten für (-J-Epicatechin (Stand der Technik) bei einer Dosis von 15 mg/kg
Ratte Kapillarstabilität (cm ;- (9,8 ± Appli Hg) 6 h nach Ratte II) Kapillarstabilität (cm + (2.2 * 1 2 h nach Hg) 6 h nach
vor Appli- 2 h nach S.8 kation 4 h nach Appli vor Appli Appli 4 lh nach Appli
kation 40 Appli kation kation kation Appli kation
25 kation 40 , ι 20 kation 20
1 20 20 35 25 15 25 17,5 15
2 15 20 27,5 20 3 17,5 15 15 15
3 20 30 17,5 20 4 15 \s 15 20
4 17.5 35 20 30 5 17.5 30 20 15
5 22.5 30 32,5 35 •η 6 15 15 25 l>
6 20 22.5 35 35 7 15 30 Ι.Ί 25
7 22.5 22.5 35 22,5 8 22,5 15 20
8 20 40 22,5 30 ') 15 25 JiI 15
9 17.5 28,5 25 40 IO 20 15 20 15
IO 15 ±4,6 37,5 29,8 .·-. Mittelwert 15 21.5 17.5 17.5
Mittelwert 19.0 28,8 ±4,4 Fehler des 16.8 ±3.8 19,0 ±2.1
Fehler des ±1,6 ±4.1 Mittelwertes ±1.4 ±2,2
Mittelwertes 2,5)2 + (K)
mittlere Wirkung = mittlere Wirkung - 0.8)2 t (0
(9,5 ±3)2 - .8 ± 2.8) (4.7 ±2.4)2 .7 ± 0.7)
■-= 49,4 ± I: "' = 14,5 ±7,
Tabelle Vl Tabelle VIII
Hinzelwerte der Kapillarstabilität (cm Hg) bei 10 Ratten tür Rutin (Stand der Teehnik) bei einer
Fin/elwerle der Kapillarstabilität tem Hg) bei 10 Ratten für ( )-l!picatechin (Stand der Technik) bei ciniT Dosis von 75
Ratte Kapillarstahilitäl (cm + (18,8: i- 2 h nach Hg) 6 h nach ι , - -
Ratte		 Kapillarsta 1,1 bilitat (cm Hg) 6 h nach
vor Appli .2 Appli 4 h nach Appli vor Appli 2h nach 4 h nach Appli
kation kation Appli kation kation Appli Appli kation
25 kation 37,5 kation kation 15
1 15 27,5 35 22,5 1 15 30 25 15
2 15 30 25 35 2 20 25 25 35
3 20 35 40 35 3 17,5 30 35 15
4 15 50 30 60 .. 4 15 35 25 20
5 20 42,5 55 45 5 20 40 32,5 20
6 17,5 20 47,5 30 6 15 20 25 15
7 15 25 27,5 25 7 15 27,5 25 20
8 17,5 35 25 55 8 20 32,5 22,5 15
9 20 22,5 42,5 27,5 Ml 9 15 22,5 20 35
10 15 31,3 30 37,3 h" 10 20 27,5 40 20,5
Mittelwert 17,0 ±5,4 35,8 ±7,4 Mittelwert 17,2 29,0 27,5 ±4,8
Fehler des ±1,4 ±6 Fehler des ±1,7 ±3,6 ±3,8
Mittelwertes Mittelwertes
mittlere Wirkune = + 4,6)2 + ( b> mittlere Wirkung =
(14,3 ±4)2 20,3 ± 6) (11,8 ±1,9)2 + (10,3 : ±2,1)2 + (3,3 ±3.1)
= 86.5 ± 23 = 47,5 ± 1
Tabelle IX
Einzelwerte der Kapillarstabilität (cm Mg) bei IO Ratten Tür (-)-Hpicatechin (Stand der Technik) bei einer Dosis von 35 mg/kg
Ratte Kapillarstabilität (cm Hg)
vor Appli- 2 h nach 4 h nach 6 h nach kation Appli- Appli- Applikation kation kation
I 15 Mittelwertes ,2)2 + (16,8 30 .15 35 +■ 0.7)
2 17,5 mittlere Wirkung --■ 3,3 42,5 40 35
3 Ί5 (16,3 ± 1 27.5 30 32.5
4 22,5 = 82,8 ± 30 32.5 25
5 15 32.5 35 32,5
6 15 37,5 40 42.5
7 70 10 .15 37.5
8 15 27.5 25 25
9 17.5 35 27.5 30
IO 15 37.5 35 37.5
Mittelwert 16,7 33.0 33.5 33,3
Fehler des ±1.8 ±3 ±1.9 ±2.5
±0.1)2 + (1.6.6
Ablesungen am Galvanometer alle 5 Minuten durchgeführt wurden.
Die auf diese Weise erhaltenen fünf Werte wurden in einem Diagramm aufgetragen, wobei die Zeit als Abszisse aufgetragen wurde. Auf diese Weise wurde eine Kurve erhalten, deren umschriebene Oberfläche nach der Methode von Winter und Flataker. J. Pharmacol, exp. Therap. 98 (1950), S. 305 es ermöglichte, die Gesamtdiffusion des Farbstoffes in willkürlichen Einheiten abzuschätzen.
Für jede der drei untersuchten Substanzen wurden sechs Kaninchen. J männliche und 3 weibliche Tiere, eingesct/i. und aus den erhaltenen Galvanomcterwcrten wurde das Menkinogramm nach der Methode von Vincent konstruiert, indem die beiden Diffusionskurvcn auf Millimeterpapier übertragen wurden, nämlich die Kurve vor und die Kurve nach der Behandlung.
Die Größe der Diffusion des Farbstoffes, ausgedrückt durch diese beiden Kurven, wurde in willkürlichen F.inheiten berechnet, wobei der Kffekt der untersuchten Substanz wie folgt ausgedrückt wurde:
Diffusion vor der Behandlung
Diffusion nach der Behandlung
χ KX)I
B. Vcrgleichsversuche /wischen dem
erfindungsgemäßen Medikament. Rutin und ( -)Epieatechin auf die Kapillarpcrmeabilität
beim Kaninchen
Die Kapillarpcrmeabilität gibt die Eigenschaften von Kapillaren wieder, durch ihre Wände Wasser und aufgelöste Substanzen jedoch nicht die angegebenen Stoffe durchtreten zu lassen.
Die Permeabilität der Haut wird nach der Methode von Vincent und Menkin. Proc. Soc. Exp. Biol. med. 47 (1941). S. 456 und Vincent. C. R. Soc. Biol. Paris 153
/inrn\ Γ* « ο *■» r .. _U.: _i: - V\'. CC 1 _ _ ^ „L. „„ .;_
I 1.IJ-T^, J. lU^-J4 C^IlH-J.■> V-Il, η VS1j>\_ I \_ll\_ MlI IU.!IUII,)gV,.)V.II " IH digkeit eines in den Peritonealraum injizierten Farbstoffes im Bereich eines »hyperpermeabel« gemachten und zuvor enthaarten Hautbereiches durch Aufbringung von Chloroform bestimmt wird.
Albinokaninchen mit enem Körpergewicht von 2 bis 3 kg erhielten eine intravenöse Injektion einer l'Voigen Lösung von frisch hergestelltem Trypanbluu in einer Menge von 0,01 g/kg.
Die Diffusion wurde an der enthaarten Haut am Bauch nach lokaler Aktivierung des Diffusionsvorganges durch Auftragen eines mit Chloroform getränkten Filzbausches gemessen. Während 25 Minuten wurde alle 5 Minuten eine Messung durchgeführt, wobei diese fünf Messungen Vergleichswerte darstellen.
Um die Messung der Intensität der Färbung objektiver zu machen, wurde ein elektrisch arbeitendes Reflexionsmcßgerät mit fotoelektrischer Zelle, das an einen Galvanometer angeschlossen war, verwendet.
Nachdem die Vergieichswerte der Diffusionszeit für den Farbstoff gemessen worden waren, wurde auf intraperitonealem Weg Substanz injiziert, deren Kapillarpermeabilität bestimmt werden sollte.
Die Diffusion des Farbstoffes wurde 20 Minuten nach der intraperitoenalen Injektion der untersuchten Substanz während 25 Minuten gemessen, wobei die Auf diese Weise erhält man einen Wert, der die Größe des Wertes der Verminderung der Kapillarpcrmeabilität ausdrückt.
Für jede untersuchte Substanz wurde dieser Wert der Reduktion Jer Kapillarpcrmcabilität experimentell für unterschiedliche Dosismengen bestimmt. Durch Auftragen der unterschiedlichen Werte in scmi-logarithmischen Koordinaten, wobei auf der arithmetischen Ordinate die Werte und auf der logarithmischen Abszisse die Dosismengen aufgetragen wurden, erhielt man eine Beziehung zwischen Dosis/Wert, woraus die Dosismenge für den Wert 50 extrapoliert werden konnte, d. h. der ED-,,,-Wert für die Kapillarpermeabilität. Dieser F.D-,(rWert ermöglicht den Vergleich der Wirksamkeit der verschiedenen, untersuchten Substanzen, die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle X dargestellt, weiterhin die Ermittlung des EDn-Wertes
■■"·'""—·■*■· j _ ι : „ Ci«e·"· · ■ 6· ·-■ KO,,,
Tabelle X
Substanz Dosis Wert der
Reduktion der (mg/kg)
Kapillar
(mg/kg) pcrmeabilität 54
Erfindungsgetnäßes 25 21 ±2
Medikament 50 44 ±4
100 75 ±5 390
Rutin 200
350
500 72
(-)-Epicatechin 25 24 ±3 1
50 45+5
100 60 ±6 )
15±3
35 + 5
65 ±6
C. Untersuchungen der Absorption
des erfindungsgemäßen Medikamentes
Wegen der zahlreichen kritischen Vorbehalte gegenüber Flavonderivaten, insbesondere durch die Amerikanische Gesundheitsorganisation (Federal Register vom
Nach der Extraktion entsprechend den Angaben in den Beispielen wurde der Extrakt auf bukkalem Weg an Mäusen appliziert, die verschiedene Zeitspannen nach der Applikation getötet wurden.
Die Untersuchung der Absorption und der Lokalisierung des erfindungsgemäßen Medikamentes wurde radioautografisch durchgeführt.
Diese Untersuchungen zeigten, daß die Fixierung im Bereich von Geweben, die reich an Glykosaminoglykanen (Mucopolysacchariden) sind, stark ist. Diese selektive Fixierung in Geweben, die durch <hre Anwesenheit in den elastischen Oberzügen der Blutgefäßwände zu deren mechanischer Festigkeit beitragen, ist vielleicht eine mögliche Erklärung für die Wirkung der Vitamin-P-Aktivität der erfindungsgemäßen Substanz.
Zusammenfassend ergibt sich daher, daß der Gesamtextrakt aus Flavanololigomeren bei der erfindungsgemäßen Verwendung als Medikament eine sehr hohe Vitamin-P-Aktivität zeigt.
Die gegenüber Rutin und (-)-Epicatechin als Vergleichssubstanzen durchgeführten Versuche ergaben folgende ED511-Werte:
a) beider Ratte:
Zur Erzielung einer identischen Wirkung auf die Kapillarstabilität müssen applizieri werden:
erfindungsgemäßes
Medikament ED™= 23 mg/kg
Rutin EDv, = 250 mg/kg
(-)-Epicatechin ED5n= 28 mg/kg
ermitteln, der zur Berechnung des pharmakologisehen Index erforderlich ist
Hinsichtlich der Anwendung des erfindungsgemäßen π Medikamentes auf bukkalem Weg zur Erhöhung der Kapillarstabilität muß, da das erfindungsgemäße Medikament einen DLjo-Wert von höher als 5000 mg/kg besitzt, dieser Index jedoch größer als
5000
-rf- = >2(H)
sein.
Weiterhin ist darauf hinzuweisen, daß die beiden
j-, Vergleichssubstanzen ( —)-Epicatechin und ( + )-Catechin. obwohl sie ebenfalls eine Vitamin-P-Aktivität aufw;isen, schwierig zu erhalten sind und nur eine begrenzte Lebensdauer aufweisen, weiterhin noch keine pharmazeutische Anwendung gefunden haben, falls sie
in nicht in lösliche Derivate umgewandelt wurden.
Im Zusammenhang mit der Verwendung von Rutin sei darauf hingewiesen, daß dessen Unlöslichkeit zahlreiche Probleme bei der Applikation mit sich bringt, wobei sich aus »Das Deutsche Gesundheitswesen«, 25
r. (1970). S. 9 ergibt, daß hier bestimmte Risiken vorhanden sind.
Demgegenüber weist daher das erfindungsgemäße Medikament in Form von Gesamtextrakten von Flavanololigomeren durch seine Löslichkeit, deren
in Diffusion in Organismen und deren pharmakologische Aktivität einen wesentlichen technischen Fortschritt auf.
Hierzu 2 Bhilt Zuichnunucn

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Medikament zur Verminderung der Kapillarpermeabilität und Erhöhung der Kapillarstabilität aus der Extraktion der Flavanole enthaltenden Früchte von Vitis vinifera mit einem Gehalt an Flavanolen dadurch gekennzeichnet, daß die Flavanole als Gesamtextrakt gewonnen worden sind, der durch Extraktion mit Hilfe eines Gemisches von Wasser und Aceton im Verhältnis von 3 Volumina Wasser auf 2 Volumina Aceton bei Umgebungstemperatur bis zur Erschöpfung, durch Entfernung des Acetons aus der erhaltenen Lösung durch Destillation unter vermindertem Druck, unterhalb 50" C durch Zugabe von Natriumchlorid zu der erhaltenen, wäßrigen Lösung bis zur Sättigung zur Ausfällung der kondensierten Tannine, welche durch Filtration abgetrennt werden, durch Extraktion der Flavenololigomeren aus ihrer wäßrigen Lösung bis zur Erschöpfung mittels Äthylacetat, durch Entwässerung der erhaltenen Äthylacetatfraktionen, welche danach unter vermindertem Druck auf '/5 des ursprünglichen Volumens konzentriert worden sind, worauf dieses Konzentrat in das 4- bis 5fache seines Volumens Chloroform gegossen wurde und durch nachfolgendes Sammeln und Trocknen des erhaltenen Niederschlages erhalten worden ist.
    Die vorliegende Erfindjng bc.Jfft ein Medikament zur Verminderung der Xapillarpcrmeabilität und Erhöhung der Kapillarstabilität au: der Extraktion der Flavanole enthaltenden Früchte von Vitis vinifera, wie es im Anspruch im einzelnen definiert ist.
    Die bei der Extraktion der Flavanole enthaltenden Früchte von Vitis vinifera nach dem im folgenden noch beschriebenen Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Gesamtextrakte liegen in Form von in Wasser leicht löslichen, schwach gelb-chamois, gelb-orange oder gelb-rosa gefärbten Pulvern vor. Sie enthalten Gemische in verschiedenen, aber für jede Pflanze bestimmten Mengen von 3-Flavanolen und aus 2—5 identischen oder verschiedenen Molekülen aufgebauten Flavanololigomeren. Die wichtigsten Flavanololigomercn sind die Dimeren der Formel
    in der die Kerne A, B, A' und B' jeweils einen oder mehrere Substituenten enthalten können, und zwar Hydroxylgruppen und/oder Methoxygruppen, die global mit R bezeichnet werden. Sie enthalten keine Produkte mit einem hohen Polymerisationsgrad. Die Extraktion von Flavanolen ist schon in mehreren früheren Patenten beschrieben worden, wie z. B. in den französischen Patentschriften 9 68 589, 1036 922, 14 27100 und 44 82 M, sowie in der britischen Patentschrift 8 84184, Es handelt sich dabei um Extraktionen, die mit Wasser oder einem organischen Lösungsmittel im allgemeinen in der Hitze durchgeführt werden und die zur Herstellung von chemisch gut abgegrenzten Produkten führen, deren Struktur die der 3,4-HydroxyflavandioIe ist »in ihren weniger pe lymerisierten Formen, die insbesondere aus dem Monomeren und den Dimeren, Trimeren, Tetrameren und Pentameren bestehen« (französische Patentschrift 14 27 100).
    Nun haben neuere Arbeiten (Lacaze P., Recherches sur les anihocyanogenet oligomeres de la vigne et du
    is vin, Pharmaciedissertation, Bordeaux [1970], Weinges K, Procyanidin aus Früchten, Justus Liebigs Ann. Chem. 711 [J 968], Seite 184 ff.) gezeigt, daß die Zusammensetzung der Flavanon-Gemische, die die Pflanzen enthalten, in Wirklichkeit viel komplexer ist: Das Vorliegen
    2i) von 3-Flavanoler (Katechinverbindungen) ist durch Labormethoden, wie die Pappierchromatographie, nachgewiesen worden, und es ist festgestellt worden, daß die Gemische weit davon entfernt sind, ausschließlich die Monomeren oder Oligomeren einer einzigen
    r, Komponente zu enthalten, und daß sie neben diesen homogenen Formen Mischpolymere von zwei oder mehreren Flavanoler. enthalten, d. h. aus 2—5 kondensierten Molekülen aufgebaute heterogene Oligomere. Diese verschiedenen in den Pflanzen vorliegenden
    so Monomeren und Oligomeren bilden in ihrer Gesamtheit eine homogene Gruppe, die man als Flavanololigomere bezeichnet.
    Ihre globale Extraktion, die bisher noch nicht durchgeführt worden ist, hat sich in technologischer
    η Hinsicht ganz und gar als wünschenswert erwiesen und stellt einen erheblichen Fortschritt gegenüber den bisherigen Methoden dar, weil man mit ihr über eine Herstellung verfügt, bei der die Substanzen schließlich in einem Zustand vorliegen, in dem diese verschiedenen
    ■in Substanzen in der Pflanze enthalten sind, nämlich in dem allein natürlich stabilen Zustand.
    Außerdem verfügt man jetzt über analytische Verfahren, die eine relative Abschätzung der Wichtigkeit der verschiedenen Bestandteile ermöglicht und man
    ti kann infolgedessen die Zusammensetzung der verschiedenen erhaltenen Extrakte in befriedigendem Maße bestimmen. Bei den in den erfindungsgemäßcn Medikamenten enthaltenen Gesamtextrakten handelt es sich um Gemische von Davanol-l Verbindungen und deren
    v; Oligomeren.
    Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein Medikament der zuvor beschriebenen Art, das die Flaviinole als Gesamtextrakt enthält.
    Das erfindungsgemäße Medikament zeichnet sich
    r> dadurch aus, daß diese tlavanolc als Gesamtextrakt gewonnen worden sind, der durch Extraktion mit Hilfe eines Gemisches von Wasser und Aceton im Verhältnis von 3 Volumina Wasser auf 2 Volumina Aceton bei Umgebungstemperatur bis zur Erschöpfung, durch
    M) Entfernung des Acetons aus der erhaltenen Lösung durch Destillation unter vermindertem Druck, unterhalb 500C durch Zugabe von Natriumchlorid zu der erhaltenen, wäßrigen Lösung bis zur Sättigung zur Ausfällung der kondensierten Tannine, welche durch
    hi Filtration abgetrennt werden, durch Extraktion der Flavanololigomeren aus ihrer wäßrigen Lösung bis zur Erschöpfung mittels Äthylacetat, durch Entwässerung der erhaltenen Äthylacetatfraktionen, welche danach
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