DE876441C - Verfahren zur Herstellung eines Wirkkoerpers aus Weissdorn - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung eines Wirkkörpers aus Weißdorn Seit Jahrhunderten verwendet die Medizin gegen verschiedene Herzerkrankungen Tinkturen und Extrakte aus Weißdorn (Crataegus oxyacantha und Crataegus monogyna Jacqu); erst in den letzten Jahren wurde jedoch die Droge systematisch näher untersucht. Es wurde dabei insbesondere eine spezifische gefäßerweiternde Mlirkung auf die Herzliranzgefäße durch Weißdornextrakte festgestellt.
• Daneben wurde auch noch eine tonisierende Wirkung auf die Herzmuskel nachgewiesen.
• Während die Kreislaufwirkung der in der Droge vorhandenen Flavone schon länger bekannt ist, ergaben neuere Forschungen, daß die gefäßerweiternde Wirkung der Droge auf dem Gehalt an sogenanntem Crataeguslakton beruht, während die tonisierende Wirkung dem Gehalt an Glykosid zugeschrieben wird, das aber gleidzeitig etwas gefäßverengend wirken soll.
• In letzter Zeit wurde ferner nachgewiesen, daß das ursprünglich als einheitlicher Körper angesehene und als Lakton bezeichnete Produkt vom F. 262 bis 2640 in Wirklichkeit aus zwei verschiedenen Körpern, und zwar aus einer typischen Säure und einer laktonartigen Verbindung besteht. Da beide Verbindungen eine positive Reaktion mit Phytosterinreagentien zeigen, besitzen sie anscheinend ein Sterinsklett.
• Es wurde bereits festgestellt, daß sich beide Ver bindungen voneinander trennen lassen, z.B. mit Alkohol. Mischt man nun 2 Teile der dabei erhaltenen Säure und 1 Teil des laktonartigenKörpers miteinander, so hat diese Mischung wieder den Schmelzpunkt 2620. Diese Misdung.ist also identisch mit dem Komplexkörper.
• Dieser Komplexkörper ist seinerseits identisch mit dem Produkt, das von seinem Entdecker B aecliler als Crataegussäure, von Dieterle und Dorner I937 als Crataeguslakton bezeichnet und welches von diesen Forschern als einheitlicher Körper angesehen wurde. Die Schmelzpunkte der einzelnen Komponenten des Komplexes sind neuerdings bekannt. Der Laktonkörper schmilzt bei 24I bis 2420, die Säure bei 276 bis 2780. Neuerdings wurde vorgeschlagen, den laktonartigen Körper (F. 241 bis 2420) mit Crataeguslakton, die Säure (F. 276 bis 2780) mit Crataegussäu.re zu bezeichnen.
• Die Konstitution dieser beiden Verbindungen ist noch nicht bekannt, ebensowenig wie ihre eventuelle Verwandtschaft, so daß theoretisch die Möglichkeit bestand, daß sie entweder nahe verwandt oder auch beträchtlich voneinander verschieden sind. Es war insbesondere kein Anhaltspunkt vorhanden, daß die Verbindungen ineinander umwandelbar sind.
• Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, die Crataegussäure, die beim pharmakologischen Versuch nur eine sehr geringe Wirkung zeigt, in das stärker wirkende Crataeguslakton umzuwandeln.
• Da der obengenannte Komplex zu ungefähr 60 bis 70 O/& aus der Säure besteht, ist diese Umwandlung von großer praktischer Bedeutung, da durch sie die Ausbeute an Crataeguslakton mehr als verdoppelt werden kann.
• Es wurde nun gefunden, daß diese Umwandlung stets dann erfolgt, wenn man die Säure mit wasserentziehenden Mitteln oder unter wasserabspalten' den Bedingungen behandelt. Diese -Wasserabspaltung kann durch Erhitzen der Crataegussäure über ihren Schmelzpunkt ohn,e weitere Hilfsstoffe oder unter Zusatz von Lösungsmitteln, mit denen das entstehende Wasser abdestillisert, oder auch Idurch Erhitzen der Crataegussäure bzw. ihrer Salze mit Säuren, beispielsweise sogar Salzsäure, erfolgen.
• Selbstverständlich ist auch eine Wasserabspaltung durch Erhitzen mit Calciumchlorid oder Phosphorpentoxyd in An- oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise Dioxan, Benzol usw. möglich.
• Bei trockenem Erhitzen der Säure über ihren Schmelzpunkt zwecks Wasserabspaltung ist es zweckmäßig, in Gegenwart eines Schutzgases zu arbeiten, um Verfärbungen zu vermeiden. Gleichzeitig kann dieses Schutzgas zum Fortführen der Wasserdämpfe {dienen.
• In all diesen Fällen entsteht aus der bei 276 bis 2780 schmelzenden Crataegussäure das bei 2420 schmelzende sogenannte Crataeguslakton.
• Wesentlich einfacher ist es jedoch, die Crataegussäure nicht zuerst aus dem Komplex zu isolieren und sie sodann in das Crataeguslakton umzuwandeln, sondern unmittelbar Iden Komplex selbst der Behandlung unter was serabspaltenden Bedingungen zu unterwerfen, weil sich hierdurch die Maßnahme der Trennung der beiden Komponenten des Komplexes erübrigt. Ein Unterschied in der Art der Wasserabspaltung gegenüber den reinen Säuren besteht nicht, aus ,dem bei 262 bis 2640 schmelzenden Komplexgemisch entsteht durch die Behtandlung ,das bei 2420 schmelzende sogenannte Crataeguslakton.
• Wie schon vorher ausgeführt, enthält die Droge neben Ider Crataegussäure und dem sogenannten Crataeguslakton stets noch wechselnde Mengen an einem Glykolid, von dem bekannt ist, daß es sich auch in reiner Form isolieren läßt. Die Konstitution dieses Glykosids ist bisher ebensowenig bekannt wie die der anderen Wirkstoffe, insbesondere ist auch noch nic'hts über die verwandtschaftlichen Beziehungen des Glykosids zur Crataegussäure und zum Crataeguslakton bekannt. Es wurde nun gefunden, daß aus diesem Glykosid durch Abspaltung der Zuckerreste als Aglukon der obenerwähnte Komplex vom Schmelzpunkt 262 bis 2640, d. h. Crataegussäure und Crataeguslakton, entsteht. Die Abspaltung indes Zuckerrestes kann sowohl auf enzymatischem Wege wie auch ,durch Säurehydrolyse erfolgen. Beim Lagern der Droge, insbesondere bei längerer Lagerung in noch nicht ganz getrocknetem Zustand, erfolgt die Spaltung bereits von selbst durch die in ,der Droge vorhandenen glykosidspaltenden Enzyme. Das durch die Spaltung aus dem Glykosid entstehende Aglukon, d. h. das Komplexgemisch, kann gemäß den obigen Ausführungen entweder in seiner Gesamtheit oder die darin enthaltene Crataegussäure nach ihrer Isolierung in Crataeguslakton übergeführt werden. Hierdurch ist es möglich, die Ausbeute an sogenanntem Crataeguslakton weiterhin beträchtlich zu erhöhen.
• Die Glykosidspaltung kann an dem isolierten, reinen Glykolid erfolgen, jedoch auch durch Spaltung des Glykosids in der Droge vor deren Extraktion mit Lösungsmitteln, beispielsweise durch Behandlung mit glykosidspaltenden Enzymen. Anschließend kann dann das in oder Droge bereits vorher vorhandene Komplexgemisch zusammen mit dem durch sdie Spaltung aus Glykosid entstandenen Komplexgemisch durch Extraktion gewonnen und der Crataegussäureanteil in Crataeguslakton gemäß der Erfindung übergeführt werden. Meistens wird man aber so vorgehen, daß man nach einer Entfettung der Droge mittels Petroläther, in dem Crataeguslakton und Crataegussäure nicht löslich sind, wie bekannt, das Komplexgemisch Durch Ätherextraktion herausholt und die Glykosidspaltung erst bei den nachfolgenden wäßrigen oder alkoholische Extrakten vornimmt und das dabei als Aglukon entstehende Komplexgemisch mit dem bei der Attherextraktion erhaltenen Komplexgemisch zur weiteren Verarbeitung vereinigt.
• Durch diese Maßnahme kann die Ausbeute an sogenanntem Crataeguslakton noch weiter erhöht werden.
• Beispiel 1 0,3 g Kristallnadeln der Crataegussäure mit einem Schmelzpunkt von 2780 werden unter Rückfluß in 50 ccm Io°/oiger methalkoholischer Kalilauge gelöst. Die Hauptmenge des Methylalkoholes destilliert man ab und fällt mit Wasser das Kaliumsalz der Crataegussäure aus. Behandelt man das getrocknete oder feuchte Kaliumsalz der Crataegussäure mit verdünnter oder konzentrierter Salzsäure. so fällt nach kurzem Lösen das Crataeguslakton in mikroliristallitler Form aus. Das umgelagert säurefrei gewaschene Lakton hat einen Schmelzpunkt von 240 bis 2420. Die Ausbeute beträgt 0,282 g.
• Die Darstellung des Kaliumsalzes kam auch direkt mit wäßriger Kalilauge vorgenommen werden. Steht die Lösung einige Zeit, so beobachtete man einen schwebenden Niederschlag seidig glänzender Sadeln. Zur Umlagerung engt man diese Lösung zur Trockene. Der Schmelzpunkt des Raliumsalzes liegt über 3000.
• Beispiel 2 r g reine Crataegussäure werden in einem kleinen Srhmelzkölbchen unter Stickstoff als Schutzgas, in einem Wärmebad vorsichtig aufgeschmelzen. Man erhöht die Temperatur um einige Grad und beobachtet einige Minuten die Abspaltung des Wassers. Die abgekühlte Schmelze ist spröd und hat einen Schmelzpunkt von 239 bis 2420. Sie stellt damit bereits ziemlich reines sogenanntes Crataeguslakton dar. Umkristallisieren mit verdünntem Alkohol führt zum reinen Grataeguslakton.
• Zu dieser Umlagerung in der Schmelze kann man auch den Komplex Crataeaussäurelakton direkt verwenden.
• Beispiel 3 Ioo g feingemahlene Weißdornbeeren werden mit I bis I,5 1 2prozentiger wäßriger Emulsinlösung angeschlemmt und in einem Thermostaten unter Rühren I bis 2 Tage bei einer Temperatur von 35 bis 400 gehalten. Nach dieser Zeit wird unter Beigabe von höchstens ro O/o Methanol bis zum klaren Filtrat filtriert. Die Beigabe von S;Iethanol verhindert die Verstopfung der Filterporen durch Pektin.
• Der Filterrückstand wird nach dem Trocknen mit Petroläther entfettet und anschließend mit Sulfuräther im Soxhlet zur Gewinnung von Lakton-Oxysäure-Komplex und freiem Crataeguslakton extrahiert. Vergleicht man die erhaltenen Ausbeutezahlen mit einer Drogenprobe, die nicht mit Emulsin behandelt wurde, so stellte man das Ansteigen der Ausbeuten sowohl am Lakton-Oxysäure-Kompl ex als auch an freien Crataeguslakton um 0,3 bis 0,5 O/o fest. Durch Erhitzen des Lakton-Säure-Komplexes über dem Schmelzpunkt in Gegenwart von Stickstoff als Schutzgas. entsprechend dem Beispiel 3. wird das Crataeguslakton erhalten, das durch umkristallisieren durch Alkohol noch gereinigt wird.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Gewinnung eines laktonartigen Wirkkörpers aus Weißdorn, indem man, gegebenenfalls nach Anreicherung des bereits in der Droge vorhandenen Anteils an Lakton durch fermentative Behandlung der ganzen Droge oder durch Säure- oder Enzymspaltung des aus der Droge gewonnenen Crataegus-Glykosids der Crataegussäure, zunächst in bekannter Weise den Komplex, bestehend aus laktonartigem Wirkkörper und der Crataegussäure, aus der Droge durch Extraktion mit z. B. Äther gewinnt, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder diese Mischung restlos in Lakton überführt, indem man Wasser entzieht, sei es durch Erhitzen oder durch Behandlung entweder der Mischung oder deren Salze mit Säuren od. dgl., oder daß man diese Mischung in bekannter Weise durch Erhitzen mit verdünntem Alkohol trennt und die Crataegussäure für sich durch die genannte Wasserentziehung in das Lakton überführt.