DE1667884C3 - Verfahren zur Gewkinung von reinem Ae sein - Google Patents
Verfahren zur Gewkinung von reinem Ae seinInfo
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Description
55
Extrakte aus Roßkastaniensamen besitzen ödemhemmende
und gefäßfragilitätsvermindernde Wirksamsamkeit. Die therapeutisch wirksame Komponente des
Extrakts ist das Triterpensaponin Aescin.
Zur Gewinnung des Aescins aus Roßkastanienextrakten sind viele Verfahren beschrieben worden,
von denen die Kristallisation des Aescins nach Säurebehandlung (DL-Patentschrift 11 178) bzw. nach Behandlung
mit Kationenaustauschern W. Winkler, P. Patt, Naturwissenschaften 47, 83 (I960)], die saure 6S
multiplikative Ausschüttelung (deutsche Offenlegungsschrift 16 17 581) und die Fällung als Cholesterin-Ifnmnlex
hervorzuheben sind.
Die bisher bekannten Verfahren zur Fällung des Aescins als Cholesterinkomplex gehen von wäßrigen
oder wäßrig-alkoholischen Roßkastaniensamen-Extrakten mit geringem Alkoholgehalt aas, aus denen der
Cholesterinkomplex durch Versetzen mit acetonischer oder ätherischer Cholesterinlösung oder einer
wäßrigen Cholesterinsuspension und Erhitzen des Reaktionsansatzes auf 90 C dargestellt wird [USA.-Patentschriften
3163 636, J. Wagner, J. Bosse, Hoppe-Seyleris Z. physiol. Chem. 320, 27
(I960)].
Weiterhin sind Verfahren bekannt zur Herstellung saponinfreier Extrakte der Roßkastanie durch Fällung
des Aescins mit Cholesterin (deutsche Patentschrift 9 50 027, deutsche Auslegeschnft 10 45 597, britische
Patentschriften 8 20 787, 8 20 788) bzw. durch Fällung des Aescins in der Gewebesubsta.nz bei Behandlung
zerkleinerter Samen mit äthanolischer Cholesterinlösung (deutsche Patentschrift 10 58 208).
Zur Freisetzung des Aescins aus dem Cholesterinkomplex wird dieser nach den in der Literatur angegebenen
Verfahren mehrere Stunden bis mehrere Tage mit Äther extrahiert [J. Wagner, J. Bosse, Hoppe-Seylers
Z. physiol. Chem 320, 30 (1960), USA-Patentschrift 31 63 636] oder in Pyridin gelöst und das
Aescin selektiv mit Äther gefällt [U. Fiedler, Arzneimittel-Forsch.
4, 213 (1954)].
Ein anderes in der Literatur angegebenes Verfahren zur Zersetzung des Aescin-Cholesterin-Komplexes
durch Kochen mit Eisessig eignet sich nur zur Wiedergewinnung des Cholesterins, das Aescin wird dabei
zerstört (britische Patentschrift 8 20 788, Beispiel 1).
Allen bekannten Verfahren zur Gewinnung von Aescin durch Fällung mit Cholesterin ist jedoch der
Nachteil gemeinsam, daß der Aescin-Cholesterin-Komplex nicht direkt in den durch Extraktion von
Roßkastaniensamen erhaltenen methanolischen oder äthanolischen Lösungen gefällt werden kann. Die Extraktlösungen
müssen eingedampft werden und der Rückstand mit Wasser aufgenommen werden. Diesen
wäßrigen Extrakten wird dann die Lösung von Cholesterin in einem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel
oder eine wäßrige Cholesterinsuspension zugesetzt. In allen Fällen erfolgt die Umsetzung in heterogener
Phase und ein beträchtlicher Teil des Cholesterins gelangt nicht zur Umsetzung.
Die in der Literatur angegebenen Verfahren zur Zerlegung des Aescin-Cholesterin-Komplexes haben
den Nachteil, daß sie umständlich und teuer sind; bei der Ätherextraktion gelingt es auch nach sehr langen
Extraktionszeiten nur unvollkommen, die letzten Anteile störenden Cholesterins zu entfernen.
Es wurde nun ein Verfahren gefunden zur Gewinnung von reinem Aescin aus Roßkastaniensamen durch
erschöpfende Extraktion der zerkleinerten Samen mit Alkoholen oder Alkohol-Chlorkohlenwasserstoff-Gemischen
in Gegenwart oder unter nachträglicher Zugabe voii Cholesterin, Einengen des Extraktes, Aufkochen
dec Rückstands mit Wasser, Abtrennen des unlöslichen Aescin-Cholesterin-Komplexes und Zerlegen
des Komplexes, dadurch gekennzeichnet, daß man den Komplex durch Ausschütteln zwischen wäßrigem
Methanol und Hexan, Cyclohexan, Petroläther, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid
oder durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chlorkohlenwasserstoff-Methanol-Gemischen
in seine Komponenten zerlegt, wobei gegebenenfalls zuvor eine Teilmenge des Cholesterins durch Kristalli-
sation in Methanol oder durch Einwirkung eines organischen
Lösungsmittels abgetrennt wird.
Zur Ausführung des erfindungsgemäfien Verfahrens
extrahiert man geschälte oder ungeschälte, frische oder getrocknete Samen von Roßkastanien mit Aikoholen
wie Methanol oder Äthanol oder Alkohol-Chlorkohlenwasserstoff-Gemischen wie Methanol/
Chloroform oder Methanol/Methylenchlorid. Diesen Extrakten wird festes Cholesterin zugesetzt. Man kann
auch die Samen direkt mit einer Lösung von Cholesterin in den genannten Lösungsmitteln oder deren
Gemischen extrahieren. Die so erhaltenen Lösungen werden eingedampft und der Rückstand mit Wasser
aufgekocht, wobei der Aescin-Cholesterin-Komplex ungelöst zurückbleibt. Der Komplex fällt bei diesem
Verfahren in leicht filtrierbarer Form an.
Um den Aescin-Cholesterin-Komplex in die Komponenten
zu zerlegen, sind mehrere Verfahren möglich, die darauf basieren, daß der Aescin-Cholesterin-Komplex
in verdünnter methanolischer Lösung quantitativ dissoziiert ist. Aus methanolischen Lösungen des
Aescin-Cholesterin-Komplexes kann nach Zugabe von Wasser das Cholesterin durch Ausschütteln mit organischen
Lösungsmitteln wie Hexan, Cyclohexan, Petroläther, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder
Meth>lenchlorid abgetrennt werden. Aus den nach dem Ausschütteln vorliegenden wäßng-methanolischen
Phasen erhält man nach Abdestillieren des Lösungsmittels dünnschichtchromatographisch reines Aescin
als weißes bis schwach braunstichiges Pulver, dessen Löslichkeit in Wasser bei 20 C i-ber 10% liegt. Es
besitzt die spezifische Drehung [α]/,ΐ0 —17 (r 1,0
in Methanol). Die Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel G-Platten ergab im System Propanol/Essigsäureäthylester'Wasser
4:3:3 den /?/-Wert 0,7 und im System Chloroform Methanol Wasser 65:30:6 den
/?rWert 0,3.
Man kann weiterhin den Aescin-Cholesterin-Kom-ρϊεχ
durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Chlorkohlenwasserstoff-Methanol-Gemischen in seine
Komponenten zerlegen. In den ersten Fraktionen befindet sich Cholesterin, in den nachfolgenden Fraktionen
reines Aescin in quantitativer Ausbeute.
Eine Zerstörung oder Zurückhaltung des Aescins, wie sie mehrfach in der Literatur beschrieben wurde
[W. Schlemmer, J. Bosse, Arch. Pharm. 296, 785 (1963) und K. R. Overlach. Dissertation Universität
Hamburg, (1960), S. 72], tritt nicht ein, wenn stark desaktiviertes Kieselgel verwendet wird.
Gegebenenfalls kann man einen Teil des Cholesterins bereits vor dem Ausschütteln oder der Chromatographie
entfernen. Man kann den Aescin-Cholesterin-Komplex in wenig Methanol heiß lösen; beim Abkühlen
dieser Lösung fällt ein großer Teil des Cholesterins in farblosen Nadeln aus. Man kann weiterhin den
Aescin-Cholesterin-Komplex mit Lösungsmitteln wie Hexan, Cyclohexan, Petroläther, Tetrachlorkohlenstoff,
Chloroform, Methylenchlorid, Äther oder Gemischen dieser Lösungsmittel behandeln, wobei ebenfalls
ein Teil des Cholesterins entfernt wird.
Die mit der vorliegenden Erfindung erzielten Vorteile liegen in größerer Wirtschaftlichkeit und besonderer
Reinheit des erhaltenen Aescins.
Es ist ein Vorteil des erfindungsgemiißen Verfahrens,
daß das Cholesterin direkt in fester Form zu den Extrakten gegeben werden kann und daß die Umsetzung
in homogener Phase erfolgt. Entgegen den Angaben der deutschen Patentschrift 10 58 208 wurde gefunden,
60 daß das Aescin bei der direkten Extraktion von Roßkastaniensamen
mit Cholesterüi-Lösungen nicht in der »Gewebesubstanz« zurückgehaltert wird.
Bei der Extraktion der Roßkastanien muß weder von geschälten Samen, noch von entfettetem Material
eusgegangen werden, da hydrophobe Anteile bereits bei der Fällung zusammen mit anderen Verunreinigungen
entfernt werden. Bei der Zerlegung des Cholesterin-Komplexes
werden die letzten Spuren hydrophober Anteile zusammen mit dem Cholesterin entfernt.
Das Cholesterin wird in solcher Reinheit zurückgewonnen, daß es erneut zur Fällung eingesetzt werden
kann.
Es ist ein weiterer Vorteil des erfindungsgeiräßen Verfahrens, daß das erhaltene Aescin in seiner genuinen,
sehr gut wasserlöslichen Form vorliegt, was besonders für die Resorption nach peroraler Gabe von
Bedeutung ist.
In den nachstehenden Beispielen sind die angegebenen
Ausbeuten an reinem Aescin (R/ 0,7 auf Kieselgel G im System Propanol/Essigsäureäthylester/Wasser
4:3:3) bezogen auf getrocknete, ungeschälte Roßkastanicii.
Der Siedebereich des eingesetzten Petroläthers betrug 40 bis 60 C bzw. 50 bis 70 C. Das Eindampfen
der Lösungen zur Trockne (sofern in den Beispielen nichts anderes erwähnt ist) bzw. das Einengen
erfolgte bei Drucken unterhalb von 40 Torr und bei Temperaturen bis zu 50 C.
100 kg frische ungeschälte Roßkastanien (49°; Wassergehalt) werden fein geschrotet und 8 h mit 200 1
Methanol unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird abgesaugt, der Rückstand noch einmal 8 h
mit 200 1 Methanol unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und abgesaugt. Die vereinigten Methanol-Extrakte
werden mit 1,5 kg festem Cholesterin versetzt, auf etwa 40 1 eingedampft, mit 400 1 heißem Wasser aufgenommen,
kurz zum Sieden erhitzt und filtriert. Der Rückstand wird mit 40 1 Wasser gewaschen und im
Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 3,4 kg Aescin-Cholesterin-Komplex (47% Aescingehalt. 1,7%
Wassergehalt). Rf 1,0 (Cholesterin) und R1 =·= 0,7
(Aescin) in Propanol/Essigsäureäthylester Wasser = 4:3:3.
3,0 kg Aescin-Cholesterin-Komplex werden in 250 1 Petroläther/Methanol 2:3 gelöst, mit 50 1 Wasser
versetzt und ausgeschüttelt. Die Unterphase wird noch zweimal mit je 50 I Petroläther gewaschen und eingedampft.
Man erhält so 1,36 kg reines Aescin, Ausbeute: 3,0%.
1 kg getrocknete, ungeschälte, fein gemahlene Roßkastanien werden mit I 1 Methanol 16 h bei 20 C
geschüttelt. Nach Abfiltrieren wird der Rückstand noch zweimal auf die gleiche Weise behandelt. Die
vereinigten Methanol-Extrakte werden mit 40 g festem Cholesterin versetzt und eingedampft. Der Ruckstand
wird mit 2 1 Wasser aufgekocht, filtriert und dreimal mit insgesamt 0,3 1 Wasser gewaschen. Man erhält
78,7 g Aescin-Cholesterin-Komplex, Rf - 1,0 und 0,7.
Der Komplex wird in 6,71 Petroläther/Methanol -2:3 gelöst, mit 1,3 1 Wasser versetzt und ausgeschüttelt.
Die Unteiphase wird noch einmal mit 2 1 Petroläther ausgeschüttelt und eingedampft. Man erhält 32,8 g
reines Aescin, Ausbeute: 3,3%.
«Γ
Das gleiche Ergebnis wird erhalten, wenn man beim klare Lösung 2 Tage bei 8°C aufbewahrt und die aus-
Ausschütteln den Petroläther durch Hexan, Cyclo- gefallenen, farblosen Kristalle abfiltriert. Man erhält
hexan oder Tetrachlorkohlenstoff ersetzt. 5,2 g dünnschichtchromatographisch einheitliches
Cholesterin. Die Mutterlauge wird mit 0,26 1 Petrol-
Beispiel 3 5 äther und 0,13 1 Wasser versetzt und ausgeschüttelt.
500 g getrocknete, ungeschälte, fein gemahlene Roß- Djf Unterphase wird noch zweimal mit je 0,11 Petrol-
kastanien werden zweimal mit je 11 Chloroform/ ather Suchen und eingedampft. Man erhalt 9,. g
Methanol - 1:3 je 3 h unter Rühren zum Sieden remes Aescm' Ausbeute· 3'2">·
erhitzt, die vereinigten Filtrate mit 20 g Cholesterin
erhitzt, die vereinigten Filtrate mit 20 g Cholesterin
versetzt, eingedampft, mit 1 1 Wasser kurz aufgekocht 10 Beispiel 7
und der Aescin-Cholesterin-Komplex abfiltriert. Der „ . _. , . . ,, , , u ,. ,
Komplex wird zwischen 4 1 Petroläther/Methanol/ J° ß. Aescin-Cholestenn-KompIex (erhalten nach
Wasser = 2:3:1 ausgeschüttelt, die Unterphase mit ^lsP.iel }\\^η mii,°; ' Chloroform/Ather == 1.1
0,5 1 Petroläther gewaschen und eingedampft. Man \ύ ™.n ,bei 3J C fruhrt'^ LT,L riHtΤ<
Η
erhält 13,8 g reines Aescin, Ausbeute: 2,8 % l5 der R^kstand noch e.nma ebenso behandelt Aus den
erhält 13,8 g reines Aescin, Ausbeute: 2,8 % l5 der R^kstand noch e.nma ebenso behandelt Aus den
B ' ' /o vereinigten Extrakten erhalt man nach dem Emdamp-
fen 7,5 g reines Cholesterin. Der Rückstand wird in
Beispiel 4 067 , petroiäther/Metfianol = 2:3 gelöst, mit 0,13 1
500 g getrocknete, ungeschälte, fein gemahlene Roß- Wasser versetzt und ausgeschüttelt. Die Unterphase
kastanien werden mit 1 1 1 %iger methanolischer 20 wird noch einmal mit 0,2 1 Petroläther gewaschen und
Cholesterinlösung 3 h unter Rühren zum Sieden erhitzt, eingedampft. Man erhält 8,7 g reines Aescin, Ausbeute:
filtriert und der Rückstand noch einmal in der gleichen 2,9 %.
Weise behandelt. Die vereinigten Filtrate werden ein- n . . . „
gedampft, mit 1 1 Wasser kurz aufgekocht, filtriert und Beispiel i>
der Rückstand mit wenig Wasser gewaschen. Man =5 80 g Aescin-Cholesterin-Komplex (erhalten nach
erhält 38,7 g Aescin-Cholesterin-Komplex, Rj = 1,0 Beispiel 1) werden in 1,41 Chloroform/Methanol =1:1
und 0,7 Der Komplex wird zwischen 4 1 Petroläther/ gelöst, mit 0,7 1 Wasser versetzt und ausgeschüttelt.
Methanol/Wasser = 2:3:1 ausgeschüttelt, die Unter- Ober- und Unterphase werden mit je 0,5 1 frischer
phase noch einmal mit 0,5 1 Petroläther gewaschen und Unter- bzw. Oberphase des Systems Chloroform/
eingedampft. Man erhält 16,9 g reines Aescin, Aus- 3<>
Methanol/Wasser — 1:1:1 gewaschen, die Wasch-
beute: 3,4%. phasen noch einmal gegeneinander ausgeschüttelt und
η · · 1 c die vereinigten Oberphasen eingedampft. Man erhält
Beispiel 5 34,4 g reines Aescin, Ausbeute: 2,9%.
500 g getrocknete, ungeschälte, fein gemahlene Roß-
500 g getrocknete, ungeschälte, fein gemahlene Roß-
kastanien werden dreimal mit je 111 %iger Cholesterin- 35 . . ..
lösung in 96%igem Äthanol je 3 h unter Rühren zum Beispiel y
Sieden erhitzt, die vereinigten Filtrate eingedampft, der 20 g Aescin-Cholesterin-Komplex (erhalten nach
Rückstand mit 1 1 Wasser aufgekocht und filtriert. Der Beispiel 1) werden in 0,6 1 Methanol heiß gelöst und
Aescin-Cholesterin-Komplex wird zwischen 3 1 Petrol- die klare Lösung 16 h bei 8 C aufbewahrt. Es wird
äther/Methanol/Wasser ~ 2:3:1 ausgeschüttelt, die 40 vom ausgefallenen Cholesterin abfiltriert (6 g reines
Unterphase noch zweimal mit je 0,3 1 Petroläther ge- Cholesterin). Die Mutterlauge wird eingedampft und
waschen und eingedampft. Man erhält 11,5 g reines an 200 g Kieselgel (20% Wassergehalt) mit dem System
Aescin, Ausbeute: 2,3%. Chloroform/Methanol — 10:1 bis reines Methanol
. Chromatographien. Nach 0,2 1 Vorlauf werden in den
Beispiel 6 45 Funktionen 1 bis 8 (0,5 1) 4,0 g reines Cholesterin und
20 g Aescin-Cholesterin-Komplex (erhalten nach in den Fraktionen 9 bis 15 (0,5 1) 7,9 g reines Aescin,
Beispiel 1) werden in 0,6 1 Methanol heiß gelöst, die erhalten. Ausbeute: 2,6%.
Claims (6)
- Patentansprüche:h Verfahren zur Gewinnung von reinem Aescin aus Roßkastaniensamen durch erschöpfende Extraktion der zerkleinerten Samen mit Alkoholen oder Aikohol-Chlorkohlenwassersloff-Gemischen in Gegenwart oder unter nachträglicher Zugabe von Cholesterin, Einengen des Extraktes, Aufkochen des Rückstands mit Wasser, Abtrennen des unlösliehen Aescin-Cholesterin-Komplexes und Zerlegen ••des Komplexes, dadurch gekennzeichnet, daß man den Komplex durch Ausschütteln zwischen wäßrigem Methanol und Hexan, Cyclohexan, Petroläther, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid oder durch Säulen-Chromatographie an Kieselgel mit Chlorkohlen- »vasserstoff-MethanoI-Gemischen in seine Komponenten zerlegt, wobei gegebenenfalls zuvor eine Teilmenge des Cholesterins durch Kristallisation in Methanol oder durch Einwirkungeines organischen Lösungsmittels abgetrennt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Ausschütteln des Aescin-Cholesterin-Komplexes mit dem System Petrol- a5 äther/Methanol/Wasser im Verhältnis 1 bis 3:3:1 durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,, daß man das Ausschütteln des Aescin-Cholesterin-Komplexes mit dem System Chloroform/Methanol/Wasser im Verhältnis 1:1:1 durchführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Säulencbromatographie des Aescin-Cbolesterin-Komplexes Kieselgel mit 10 bis 20°o Wassergehalt einsetzt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Säulenchromatographie des Aescin-Cholesterin-Komplexes Chloroform/Methanol im Verhältnis 20:1 bis reines Me- *° thanol einsetzt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man vor dem Ausschütteln oder der Säulenchromatographie des Aescin-Cholesterin-Koinplexes die Teilmenge des Cholesterins durch Einwirkung von Hexan, Cyclohexan, Petroläther, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Äther oder Gemischen dieser Lösungsmittel abtrennt.50
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEK0064504 | 1968-01-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1667884C3 true DE1667884C3 (de) | 1977-05-18 |
Family
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