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Verfahren zur Herstellung von Extrakten von Rosskastaniensamen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von an Äscin reichen, von Ballaststof- fen möglichst vollständig befreiten, Rosskastanien-Fla vone und geringe Mengen von Rosskastanien-Zuckern und Rosskastanien-Gerbstoffen enthaltenden Extrakten von Rosskastaniensamen, wobei Rosskastaniensamen mit wässerig-organischen Lösungsmittelgemischen extrahiert und die Extrakte durch Abdestillieren des
Lösungsmittels konzentriert werden. In der Folge beziehen sich alle Prozentangaben auf Gewichtspro- zente.
Getrocknete Rosskastanienextrakte, wie sie sich zur Verarbeitung zu Tabletten, Dragees oder Kapseln eignen, sind nur mit einem Äscingehalt von höchstens 25% gewinnbar. Für gewöhnlich liegt ihr Gehalt nur bei 17 bis 18%, da infolge des Aufbereitungsprozesses in der Grossproduktion Verluste an Äscin auftreten. Unter Äscingehalt ist der mit der Farbreaktion nach W. Schlemmer (Deutsche Apotheker
Zeitung Bd. 106 [1966], S. 1315) erfassbare Anteil an Triterpenglykosiden, bezogen auf ss-Äscin als Standardsubstanz, zu verstehen.
Neben diesem therapeutisch wichtigen Anteil enthalten Rosskastanienextrakte in erster Linie Ballast- stoffe, wie z. B. Mono-und Oligosaccharide, Aminosäuren und Salze, die dem Rosskastanienextrakt hygroskopischen Charakter verleihen und deshalb die technologische Verarbeitung zu Pulvern, Granulaten, Tabletten usw. erschweren. In manchen Fällen, z. B. für ein Präparat mit protrahlerter Wirkung, kann es erforderlich sein, 50 mg und mehr Äscin als Einzeldosis einzusetzen, was bei dem bisher grosstechnisch hergestellten Rosskastanienextraktmindestens 300 mg entspricht Zusammen mit den die Freigabe im Magen-Darm-Trakt erschwerendenHilfsstoffen ergeben sich Arzneiformgrössen für Dragees oder Kapseln, deren Einnahme dem Patienten schwer zuzumuten ist
Aus der österr.
Patentschrift Nr. 275028 ist ein Verfahren bekannt, bei dem man durch eine Vorbehandlung der nicht entfettete zerkleinerten Rosskastaniensamen durch Vorextrahieren mit angesäuertem Wasser zuerst die wasserlöslichen Anteile auslaugt, bevor man dann die Wirkstoffe mit Alkohol bzw. Ketonen, oder deren Gemische mit Wasser extrahiert und dann den Extrakt zur Trockne eindampft. Bei diesem Verfahren werden zwar schon reinere Äscinpräparate erhalten, jedoch enthält der so hergestellte Extrakt noch z. B. Fette u. a. unerwünschte Begleitstoffe des Rosskastaniensamens.
Überraschenderweise lassen sich hochprozentige Äscin-Konzentrate auf verhältnismässig einfache Weise wirtschaftlich herstellen, wobei der Anteil der therapeutisch wertlosen und technologisch schwierigen Ballaststoffe gesenkt und der Anteil des wertvollen Äscins erhöht wird.
Dies gelingt gemäss der Erfindung, wenn Rosskastaniensamen mit wässerigem Äthylalkohol, wässerigem Methylalkohol oder Aceton-Wasser-Gemischen bei gewöhnlicher oder wenig erhöhter Temperatur extrahiert werden, die Extraktionslösung durch Destillieren, vorzugsweise unter vermindertem Druck bei möglichst niedriger Temperatur, von dem organischen Extraktionsmittel und einem Teil des Wassers befreit und zu dieser wässerigen Lösung mit einer Konzentration an Rosskastanienextraktionsstoffen von
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Tetrahydrofuran im Verhältnis von 0, 2 bis 10 VoL-Teilen, vorzugsweise 0,5 bis 7 Vol.-Teilen,
insbesondere 1 bis 2 VoL-Teile Fällungsmittel zu 1 VoL-Teil Extraktlösung bei gewöhnlicher oder wenig erhöhter Temperatur zugesetzt werden und die Fällung von der Lösung mit Äscingehalten von 20% und mehr abgetrennt wird.
Das Zusetzen des Fällungsmittels oder Fällungsmittelgemisches wird vorzugsweise nach einem Konzentrieren bis zu einer honigartigen Konsistenz durchgeführt. Dabei kommt es zur Ausfällung der Ballaststoffe, während das Äscin fast quantitativ inLösung bleibt, anteilsmässig bis 40% der Trockensubstanz ausmacht und dadurch um etwa 50% weniger Rosskastanienextrakt mit gleichbleibender Äscinmenge therapeutisch eingesetzt werden brauchen.
Als Fällungsmittel können statt Alkoholen, Aceton oder Tetrahydrofuran, Lösungen von Chlorkohlenwasserstoffen, insbesondere Chloroform, und das Lösen dieser Stoffe in Wasser vermittelnden Mitteln, z. B. niederen aliphatischen Alkoholen, wie Äthylalkohol oder Methylalkohol, verwendet werden. Die Anteilmenge an Fällungsmitteln im Bereich vom 0, 2- bis zum 10fachen des Volumens der Extraktlösung wird vorzugsweise umso niedriger gewählt, je lipophiler das Fällungsmittel bzw. das Fällungsmittel- Ge- misch ist
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möglichst hohe Ausbeute an Äscin oder einen möglichst hohen Äscingehalt in der Trockensubstanz anstrebt. Im ersteren Falle wird man etwas weniger Fällungsmittel als im letzteren Falle zusetzen, da ab einer bestimmten Konzentration auch schon gewisse Mengen an Äscin mit ausfallen.
Schliesslich ist die optimale Menge. von z. B. Isopropanol auch von der Beschaffenheit des zu fällenden Extraktes (Äscingehalt) abhängig. Es wird bevorzugt, sich an Hand eines Laboratoriumsversuches mit z. B. 1, 2, 1, 5 und 1, 8 Teilen von der jeweils günstigsten Isopropanolmenge zu überzeugen. Die Laboratoriumsversuche sind, wie die später angeführten Beispiele zeigen, sehr gut in den grösseren Massstab der Produktion zu übertragen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.
Beispiel 1 : Fällung von Rosskastanienextrakt mit einem Äscingehalt von 17% (bezogen auf Trockensubstanz) in verschiedener Konzentration an Trockensubstanz und mit verschiedenen Mengen Isopropanol.
Tabelle 1
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<tb>
<tb> Trockensubstanzgehalt <SEP> Zugesetzte <SEP> Gew.-Teile <SEP> Trockensubstanz <SEP> Äscin <SEP> m <SEP> der
<tb> des <SEP> Spissum-Extraktes <SEP> Isopropanol <SEP> des <SEP> Filtrats <SEP> Trockensubstanz
<tb> 0/0 <SEP> (Spissum-Extrakt <SEP> = <SEP> 1) <SEP> % <SEP> des <SEP> Filtrats
<tb> 0/0
<tb> 30 <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 66 <SEP> 29, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 30 <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 82 <SEP> 28, <SEP> 3
<tb> 30 <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 19 <SEP> 26,5
<tb> 40 <SEP> 2 <SEP> 8, <SEP> 13 <SEP> 31, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 40 <SEP> 3 <SEP> 5, <SEP> 30 <SEP> 33, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 40 <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 49 <SEP> 30,5
<tb> 50 <SEP> 1 <SEP> 16, <SEP> 38 <SEP> 31, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 50 <SEP> 2 <SEP> 7, <SEP> 17 <SEP> 34,5
<tb> 50 <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 98 <SEP> 28, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Aus der Tabelle 1 ergibt sich,
dass 50% figer Rosskastanienextrakt die geeignete Konzentration zur Fällung mit Isopropanol darstellt, da bei niedrigeren Konzentrationen wesentlich mehr Isopropanol zugesetzt werden muss, um eine ähnliche Anreicherung an Äscin zu erzielen und höhere Konzentrationen sich wegen ihrer erhöhten Viskosität nicht mehr einfach verarbeiten lassen.
Beispiel 2 : 40 kg 50% iger Extrakt (Äscingehalt in der Trockensubstanz 22, 40/0) wurden mit 60 kg Isopropanol gefällt. Am nächsten Tag wurde dekantiert. Die überstehende Lösung wurde in einer Menge
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stanz wurden ausgefällt. Der Äscingehalt in der Trockensubstanz betrug 37, 7%. Die Ausbeute an Äscin betrug damit 4, 29 kg oder 96% der ursprünglich im Extrakt vorhandenen 4,48 kg Äscin.
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Beispiel 3 : Je 1 Teil (= 100 g Rosskastanienextrakt 50%ig, Äscingehalt in der Trockensubstanz 170/0) wurden mit folgenden Lösungsmitteln gefällt.
Tabelle 2
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<tb>
<tb> Trockensubstanz- <SEP> Äscingehalt <SEP> in <SEP> der
<tb> gehalt <SEP> in <SEP> der <SEP> über- <SEP> Trockensubstanz <SEP>
<tb> stehenden <SEP> Lösung <SEP> %
<tb> 0/0
<tb> 1 <SEP> Teil <SEP> Isopropanol <SEP> 16, <SEP> 4 <SEP> 32, <SEP> 4 <SEP>
<tb> l, <SEP> 5 <SEP> Teile <SEP> Isopropanol <SEP> 10, <SEP> 95 <SEP> 34, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 1 <SEP> Teil <SEP> Aceton <SEP> 10, <SEP> 30 <SEP> 40, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 1, <SEP> 5 <SEP> Teile <SEP> Aceton <SEP> 4, <SEP> 25 <SEP> 39, <SEP> 25 <SEP>
<tb> 1 <SEP> Teil <SEP> n-Propanol <SEP> 13, <SEP> 26 <SEP> 42, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 1, <SEP> 5 <SEP> Teile <SEP> n-Propanol <SEP> 9, <SEP> 45 <SEP> 42, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 1 <SEP> Teil <SEP> tert. <SEP> Butanol <SEP> 12, <SEP> 62 <SEP> 43, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 1, <SEP> 5 <SEP> Teile <SEP> tert.
<SEP> Butanol <SEP> 7, <SEP> 87 <SEP> 41, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 1 <SEP> Teil <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> 16, <SEP> 65 <SEP> 36, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 3 <SEP> Teile <SEP> Methanol <SEP> 12, <SEP> 3 <SEP> 17, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 3 <SEP> Teile <SEP> Äthanol <SEP> 9, <SEP> 93 <SEP> 18, <SEP> 36 <SEP>
<tb>
Beispiel 4 : Je 100 g getrocknete, ungeschälte, nichtentfettete Rosskastanien wurden jeweils mit 500 ml Lösungsmittel 3 Tage unter häufigem Umschütteln bei Raumtemperatur extrahiert.
Es ergaben sich folgende Werte :
Tabelle 3
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<tb>
<tb> Lösungsmittel <SEP> Ausbeute <SEP> an <SEP> Ausbeute <SEP> an <SEP> Äscingehalt <SEP> in
<tb> Gew.-Teile <SEP> Trockensubstanz <SEP> Äscin <SEP> bezogen <SEP> der <SEP> Trockensub- <SEP>
<tb> Alkohol <SEP> oder <SEP> Aceton <SEP> bezogen <SEP> auf <SEP> die <SEP> auf <SEP> die <SEP> einge- <SEP> stanz <SEP> der
<tb> in <SEP> 100 <SEP> g <SEP> Gemisch <SEP> eingesetzten <SEP> Kastanien <SEP> setzten <SEP> Kastanien <SEP> Extraktion
<tb> % <SEP> % <SEP> 0/0
<tb> 40 <SEP> % <SEP> Isopropanol <SEP> 23,0 <SEP> 4,13 <SEP> 17,95 <SEP>
<tb> 60 <SEP> % <SEP> Isopropanol <SEP> 18, <SEP> 72 <SEP> 4, <SEP> 06 <SEP> 21, <SEP> 70 <SEP>
<tb> 80 <SEP> % <SEP> Isopropanol <SEP> 11, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 03 <SEP> 26, <SEP> 60 <SEP>
<tb> 20 <SEP> % <SEP> Aceton <SEP> 23, <SEP> 66 <SEP> 4, <SEP> 25 <SEP> 17,
<SEP> 95 <SEP>
<tb> 40 <SEP> % <SEP> Aceton <SEP> 23, <SEP> 60 <SEP> 5, <SEP> 12 <SEP> 21, <SEP> 70 <SEP>
<tb> 60 <SEP> % <SEP> Aceton <SEP> 18, <SEP> 64 <SEP> 4, <SEP> 96 <SEP> 26, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 40 <SEP> % <SEP> Äthanol <SEP> 22, <SEP> 09 <SEP> 4, <SEP> 96 <SEP> 22, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 60 <SEP> % <SEP> Äthanol <SEP> 18, <SEP> 68 <SEP> 4, <SEP> 50 <SEP> 24, <SEP> 10 <SEP>
<tb> 80 <SEP> % <SEP> Äthanol <SEP> 9, <SEP> 57 <SEP> 1, <SEP> 83 <SEP> 19, <SEP> 11 <SEP>
<tb> 94, <SEP> 7% <SEP> Äthanol <SEP> 4, <SEP> 90 <SEP> 0, <SEP> 775 <SEP> 15, <SEP> 80 <SEP>
<tb> 40 <SEP> % <SEP> Methanol <SEP> 20, <SEP> 50 <SEP> 4, <SEP> 29 <SEP> 20, <SEP> 90 <SEP>
<tb> 60 <SEP> % <SEP> Methanol <SEP> 20, <SEP> 62 <SEP> 4, <SEP> 56 <SEP> 22, <SEP> 05 <SEP>
<tb> 80 <SEP> % <SEP> Methanol <SEP> 15, <SEP> 27 <SEP> 3, <SEP> 16 <SEP> 20,
<SEP> 70 <SEP>
<tb> 100 <SEP> % <SEP> Methanol <SEP> 11, <SEP> 65 <SEP> 1, <SEP> 94 <SEP> 16, <SEP> 68 <SEP>
<tb>
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;Tabelle 4
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<tb>
<tb> Fällung <SEP> mit <SEP> Trockensubstanz-Äscingehalt <SEP> in <SEP> der
<tb> gehalt <SEP> der <SEP> über- <SEP> Trockensubstanz <SEP>
<tb> stehenden <SEP> Lösung <SEP> 0/0
<tb> 0/0
<tb> 1, <SEP> 2 <SEP> Teile <SEP> Isopropanol <SEP> 16, <SEP> 45 <SEP> 36, <SEP> 43 <SEP>
<tb> 1, <SEP> 5 <SEP> Teile <SEP> Isopropanol <SEP> 13, <SEP> 46 <SEP> 40, <SEP> 70 <SEP>
<tb> 1, <SEP> Teile <SEP> Isopropanol <SEP> 11,32 <SEP> 42,05 <SEP>
<tb>
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mischen von Glyzerin, 1, 3-Butylenglykol oder 1, 2-Propylenglykol mit auf diesen Alkohol berechnet,
5dem 3-bis 50fachen Volumen eines andern einwertigen Alkohols oder eines aliphatischen Ketons mit
2 bis 5 c-Atomen oder eines Chlormethans. Dabei fallen aber Extrakte mit einer relativ schwerflüchü- gen Komponente (Glykole) an, die für die für eine orale Anwendung notwendige anschliessende Trock- nung der Extrakte nicht geeignet sind. Dagegen führt die Fällung nach der Erfindung in Anwesenheit von
Wasser zu Produkten, die nach dem Abdampfen der sämtlich leichtflüchtigen Fällungsmittel ohne weiteres getrocknet werden können. Davon abgesehen überschreiten die bei dem bekannten Verfahren anfallenden Extrakte niemals 250/o, während nach der Erfindung Äscingehalte von über 40% resultieren.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von an Äscin reichen, von Ballaststoffen möglichst vollständig be- freiten, Rosskastanien-Flavone und geringe Mengen von Rosskastanien-Zuckern und Rosskastanien-Gerb- stoffen enthaltenden Extrakten von Rosskastaniensamen, wobei Rosskastaniensamen mit wässerig-orga- nischen Lösungsmittelgemischen extrahiert und die Extrakte durch Abdestillieren des Lösungsmittels kon- zentriertwerden, dadurch gekennzeichnet, dassdieRosskastaniensamenmitwässerigemÄthyp alkohol, wässerigem Methylalkohol oder Aceton-Wasser-Gemischen bei gewöhnlicher oder wenig er- höhter Temperatur extrahiert werden, die Extraktionslösung durch Destillieren, vorzugsweise unter ver- mindertem Druck bei möglichst niedriger Temperatur,
von dem organischen Extraktionsmittel und einem
Teil des Wassers befreit und zu dieser wässerigen Lösung mit einer Konzentration an Rosskastanienextrak- tionsstoffen von 30 bis 70gO, vorzugsweise 40 bis 60%, insbesondere 45 bis 55%, z. B. etwa 50%, dann mit Wasser mischbare, einwertige aliphatische Alkohole, vorzugsweise Propanol bzw. Isopropanol, oder
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len, insbesondere 1 bis 2 VoL -Teile Fällungsmittel, zu 1 VoL-Teil Extraktlösung bei gewöhnlicher oder wenig erhöhter Temperatur zugesetzt werden und die Fällung von der Lösung mit Äscingehalten von 20% und mehr abgetrennt wird,
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und das Lösen dieser Stoffe in Wasser vermittelnden Mitteln, z. B. niederen aliphatischen Alkoholen, wie Äthylalkohol oder Methylalkohol, als Fällungsmittel verwendet wird.
3. VerfahrennachAnspruch1oder,dadurchgekennzeichnet,dassdisAnteilmengean Fällungsmitteln im Bereich vom 0, 2- bis zum 10fachen des Volumens der Extraktlösung umso niedriger gewählt wird, je lipophiler das Fällungsmittel des Fällungsmittel-Gemisches ist.