DE752754C

DE752754C - Verfahren zur Herstellung von wirksamen, kristallisierten Glucosiden aus Sennesdrogen

Info

Publication number: DE752754C
Application number: DES145605D
Authority: DE
Inventors: Baltharsar Dr Becker; Walter Dr Kussmaul; Arthur Dr Dr H C Stoll
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1941-05-13
Filing date: 1941-05-30
Publication date: 1952-07-14

Description

Verfahren zur Herstellung von wirksamen, kristallisierten Glucosiden aus Sennesdrogen

Die Sennesllätter und Sennesschoten,

Blätter und Früchte von Cassiaarten, vor-

wiegend Cassia angustifolia und Cassia acuti-

folia, werden seit alten "Zeiten wegen ihrer

mild allführenden Wirkung als Arzneimittel

@chr geschätzt. Die Verwendung der ganzen

Droge bringt indessen L nannehnilichlCeiten

mit sich. für welche die in der Pflanze ent-

lialtenen Begleitstoffe verantwortlich gemacht

@ccrdcn. Außerdem erschweren die Sch«-an-

kungen iin Gehalt an wirksamen Stoffen (lei-

Dro-c' die -enatie 1)0\1elllli@.

Es wurden deshalb verschiedene 'Versuche

unternommen, aus der Droge reinere Auszii,->-

der \Virkstoffe herzustellen, und es gelang u. a.

auch, daraus ein kristallisiertes Glucosid

(s. Patentschrift 648j78 und W. S t r a u b

und I-I. Gel> h a r d t , -Archiv für exl). Patli.

Pharin.. Bd., 181, 1936. S. 4.o2) zu isolieren,

I-s wurde nun gefunden, da13 der weit übx:r-

wiegeude Teil der tlieralicutiscli wertvollen

Substanz der Seuneshliitter derart aus-

-csprochen saure I:igen#chaften Besitzt. da13

es gelint, diesellkn in 1#ornt ihrer Erdalkali-

.I

salze atls geeigneten U)sungsmttteln bereits

in so hohem Reinheitsgrad auszufällen, dal.l

,#s miiglich wird, die aus der Erdalkalisalz-

fällung durch Ansäuern frei gemachten Glu-

coside auf Grund ihrer verschiedenen Löslich-

keit voneinander zu trennen und schön

kristallisiert und rein zu erhalten. Es ergab

sich, claß die Träger der abführenden Wir-

kung der Sennesblätter im wesentlichen zwei

voneinander deutlich verschiedene Glucoside

sind, die titin in ihrer genuinen Form rein

dargestellt wur(kn und als Sennoside _\

und B I>:zeiclitiet werden sollen.

Zur Ausführung dieses Verfahrens können

in beliebiger Weise gavonnene Extralote, wie

z. 13. solche. die nach den Patentschritten

(>.460ä i und 676 oyo hergestellt sind, welche

ilie \\'irkstotte natürlich noch in ihrer

ursprünglichen, Zusammensetzung enthalten

müssen, Verwendung finden. Für die Ab-

>cheiciun- der Glucoside als Erdalkalisalze

werden die Extrakte z. B. in :\tetlivlalkoltol

-eMst. wenn sie nicht bereits als inetliv1-

alhoholische:\uszüge vorliegen, und mit einer

inetliN'lalkoholischen Lösung eines Erdalkali-

salzes t-:rsetzt. fe nach der Reinheit des

Ausgangsextraktes wird durch diese Behand-

lung eine. mehr oder tveniger grolle Menge

t'011 llallaststotten gefällt, die abgetrennt

\\-,erden. Aus der gelaärten Lösung werden

(nie Glucoside nun finit einem basisch wirken-

den Stoa als lthmgell>e lsrdalkalisalze ans-

gefüllt. Der Zusatz von Basen wird unter

;<r:iftigem Rühren so lange fortgesetzt, bis die

an der Hinlaufstelle der liaseti vorübergehend

auftrete tide rotbraune Färbung nur noch

langsam verscliwiticlet. Weiterer Zusatz von

llaäen Iris zur bleibenden Rotbraunfärbung

fiillt Ballaststoffe, von denen beispielsweise

Kämpferin isoliert werden konnte. Nun wird

der Niederschlag von der Mutterlauge al)-

!"etr°nnt und wie folgt weiterbehandelt. Man

Itisl)endiert ihn z. l3. in \letlivlalkoliol und

setzt die Glucoside durch Ansäuern in Frei-

lieit; dabei geht (las leichter liisliche Seinio-

<i(113 zuerst in I.iistitig und kann von dein

erst in viel größeren \Iengen Methanol lös-

lichen Sennosid -\ abgetrennt werden. Aus

(ler Lösung des Sennosids 13 kristallisiert

dieses in praktisch reiner I#orin schon 1>eini

Hinen;;en. Der ungelöste Anteil wird darauf

mit einer einer gr<ißcrcn unter Zusatz Menge eines Lösungsmittel. 1)asls@hltl

@lc)ttfs, aufgeschwemmt. 11111 (las Setnlodid .\

in 1_Usillh zu bringen und 1'c111 tlll#rel()st'ell

I@.r<lall;alisalzcn abzutrennen. Durch rieeig-

nctes Konzentrieren der Lii,ung, -ege1x#1l<#11-

falls unter An.äuern, wird dieses Glucosid

in praktisch reiner, kristallisierter Form

(#rhalten.

Zur .\usüihrting des Verfahrens künncti

nicht nur reiner \letlivlall;oltol, s)lndern auch

ll@l,hpr@)z@nticr tv:il.lriger \lcth@'lalkohol Oder

.\lkolull@elnische verwendet werden. Als Hrd-

allcalisalze: werden vorzugsweise die Chloride

und Bromide verwendet. [?s ist vorteilhaft,

als 1)asisclie Stoffe z. I3. Anlnloniak. Metlivl-

und Äthylaniine oder f'vridin zu vertuenden.

hie Fällung der (;lttcosider(lall;alisalze lälit

sich auch unter direkter \'ertvendun.- freien

Erdalkalis. z. B. von Baritimmethylat. aus-

führen, wenn dabei die I?inptindlichkeit der

Glucoside -egeniüler stark alkalischen Ein-

wirkung en beachtet wird.

Die Abscheiduih der (@luro:idc als Ercl-

alkalisalze kann auch so vorgetioinnie#n tver-

den. daß inan die I?xtrakte aus SennesbNittern

in \leth vlall:ohol löst, dieser Lösuu- zuerst

Basen Iris zu schwach alkalischer Reaktion

zusetzt 1111d die I# ällun- durch Zusatz einer

metlivlalkoholischen I_üsull" eines Erdalkali-

:a@zes 1>etvirla. Die so erhaltenen \ ieder-

srhläge werden dann wie oben lnschriellen

ati f #,ye arl>ei tet.

Zur Cberfiihrun- in freie Glucoside und

nachherige Trennung auf Grund ihres Lös-

lichkeitsunterschiedes werden vorteilhaft

s s olche S 'äuren (Schweielslune, ()x.-ilsitire,

Gluconsäuren usw.) verwendet. die mit Erd-

alkahionen schwerlösliche und daher leicht

abtrennbare Salze bilden. Die Trennung der

Glucoside kann aulier in reinem Metlivl-

alkoliol auch mit anderen organischen

Lösungsmitteln, z. 13. in eitlem Gemisch mit

Äthylalkohol, in welchem die Glucosicle

schwerer löslich sind, vorgenommen werden.

Die so erhaltenen hochprozentigen Glucoside

«-erden zur vollstätldigetl Rcini-tui- aus

\Ietlivlall:oliol. (;lt-l;olinononietlivl-. -niono-

ätllvlätliern usw. oder aus Mischungen cli@escr

Lösungsmittel mit Wasser unikristallisiert.

Die nach (1°11l vorliegenden Verfahren

rhaltenen Glucoside sind gelle, schön kristal-

lisierte Verbindun-en. Saure Spaltun- und

Oxydation fuhren den Agluconanteil in Rhein

(1, i\-Dlo\t'aI1jI1raC11111011-@-Carl)(7ilSMilre ) ülrc#r.

In den (Tlucosiden koninit auf eitlen Antlii-a-

cenrest 1 Mol (@lticos@.

Die Irriden @cunc@side _\ und I3 miterschei-

(l21l sich in harre. I_üslirhhcit und Sllaltl)ar-

keit. Das Setltiosid .\ ist dunklerc'll), in den

Alkoholen und in Wassvi' bedeutend sclltvcre#r

lii,licli und srhtv.#rer spaltbar als das Glit-

c))sid 13.

l las @alciumsalz (le: Sennosids A kristal-

li:ici-t aus Wasser-Aceton mit einem Molekül

Kristall-Aceton find enthält Calcinm

(Iset'Wltilei j.()3"v).

I)as @alcittntsalz des `cnn@)sids l', dall

durch l@:illun@ aus wäßriger I_ii:ung mit

"\ieL@)It @t'tt'c)llill'1l wird, vllthalt @..1 j °%u Cal

rium (I@erm'ilnc#t .@._1.I"`u Laj.

Die neuen Glucoside sind von (leni von Strau1> und Gebliardt beschriebenen kristallisierten Glucosid in ihrer "l_usamtnen-#etziitig verschieden, wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist.

Glucosid Neue Glucosi(ie

von Straub

(. -CelIalt 33,050/0 j8,0 °,(0

Ii-Gehalt .4,2 7 % .T,5 @'o

_\glncon DerivatdesAloe- Derivat des

emodins (i, 3-Di- Rheins (i, 8-Di-

oxv-3-oxyme- oxyanthrachinon-

tlivlanthrachinon) 3-carboilsäure

Gehalt an

-\t.,litcon 420,1. 62

Die nach deni vorliegenden Verfahren gewonnenen Glucoside sind bisher weder rein dargestellt noch beschrieben worden.

Beispiel i

il,- feingemahlene Sennesblätter werden

durch Benzol, das vorteilhaft i his 5% Alko-

hol enthält, durch wiederholte Extraktion.

z. l'. '"' X je ; 1, von Farbstoffen. wie

Chlorophyll und freien Oxyanthrachinonen,

Harzen und anderen Begleitstoffen befreit.

ach Entfernen des Benzols wird die Droge

mit Methanol erschöpfend extrahiert; die

gesannnelten Extrakte werden im Vakuum

unterhalb 4.o' auf 2 bis 4.1 eingeengt. Der

klaren. gelblichrotbraunen Lösung, die Lak-

ttittz,l):tltier rötet, werden i5o ccm einer

1"'oigen Lösung von wasserfreiem Calcium-

cltlorid in Methanol zugefügt. 1e nach QuaIi-

t:it iler Uroge entsteht eine meist nur geringe

.\u>.rhcidung von Begleitstoffen, die ab-

getretiiit wird. Dem klaren Filtrat fügt man

talt- k :atn tnethylalkoholisches Ammoniak zu.

hi: die an der Einfallstelle vorübergehend

entstehende rotbraune härhung nur noch

langsam verschwindet. Die reichliche lehm-

gell:e .Nusscheidung der Glucosiderdalkali-

#:tlze tvird abgesaugt, mit Methanol gewaschen

wld itn \-akutnn getrocknet und wiegt je nach

t )ttaiität (ler Droge io bis 4.o g. Sie ist nicht

Itt-roskopisch, löst sich indessen mit gelber

bi: hellbrauner Darbe leicht in Wasser mit

neutraler Reaktion. Das Produkt wird in

;t tt a (ler I ofachen Menge Methanol suspen-

.tiert 111t(1 unter Rühren Init (31itcolls:ittre bis

iur xclitvaclt lcottgosattretl Reaktion versetzt.

Matt erw:irtnt kurz auf 4o` und filtriert voni

l-ttl@@aichcn, welches (las SennosidA enthält.

a1). l ):ts dunkelbraune Filtrat wird unter

Iu::ttz v(111 etwas Wasser his zur Sirtt1i-

t.@@n:i#tenz eitt#,e(iatttl)ft. Aus der dickfii.ssi-

@ett. tt:il.lri @@luconsanrcn 1_üsung kristalli-

:fiert das Sennosid B aus. Das gelbliche Kristallisat wird nach 12Stündigem Stehen bei "l_immertetnperatur abgesaugt und gründlich mit Wasser und dann mit Alkohol gewaschen. Ausbeute 2 bis 4. g. Umkristallisieren aus Glykolmonoäthvläther-Wasser (1 :2) liefert hellgelbe prismatische Nadeln des reinen Glucosids B.

Der in Methanol unlöslicheRückstand wird in 'Methanol suspendiert und mit Ammoniak bis zur bleibenden alkalischen Reaktion versetzt. Man filtriert vom ungelösten Calciumgluconat und etwas Ballaststoffen ab, und gießt da.s Filtrat in überschüssige alkoholische Bromwasserstoff säure, worauf das gelbe Sennosid :\ auskristallisiert. Das mit N'Iethanol gewaschene Kristallisat wiegt trocken 4 bis ö g. Durch U mkristallisieren aus siedendem Glykolmonoäthyläther-Wasser (i : i) kann es in leuchtend gelben, rechteckigen Platten erhalten werden. An Stelle der Gluconsäure wird mit-gleichem Erfolg eine wäßrige oder methanolische Oxalsäurelösung vervendet. Die Ausbeute schwankt je nach Herkunft und Qualität der Droge innerhalb weiter Grenzen. Beispiel e

i kg feingemahlene Sennesblätter oder

Sennesschoten werden mit 5 1 33 °/oigem

Aceton. das 2o g N atriumcarbonat enthält,

t1= Stunde gerührt und abgesaugt. Die Droge

wird nochmals mit der gleichen Menge

frischen Acetons von 33% und :2o- Soda

w ihrend 'i i Stunde extrahiert. Die Extrakte

werden mit Essigsäure so weit neutralisiert,

da13 Lakmuspapier nur noch sehr schwach

gebläut wird. Nach dem Eindampfen im

Vakuum unterhalb :To' hinterbleibeli 370 g

Trockenrückstand. Beim :-.ufnelimeti des-

selben in Methanol und Behandeln mit Brotn-

lvasserstofisäure, bis Kongopapier schwach

violett anzeigt, gehen die aus ihren Salzen

freigelegten G1ucostde 111 Lösung, und es

I11llter1)le11)el1 50 bis ;o g Begleitstoffe ".inge-

liist. Die klare Lösung der Glucoside wird

durch Zugalte von ioo g Bariumbromid und

.\tnlnotliak entsprechend dem Beispiel i ge-

fällt. Die so gewonllelleli 30 bis 6o g Baritiin-

salze (ler Glucoside werden in der 6fachen

Mrnge Wasser unter 1?rlv:irtnen auf etwa .To'

@@-el<ia uIld unter Rühren ixt aoo ccm Met11a1101

gegossen. 1)ie entstehende Suspension wird

mit ()xals:iure allgesäuert und wie Beispiel i

aufgearbeitet. Die beiden Glucoside werden

sclilietllich inderselben AttsheuteundReinheit

wie dort I)esclirielxti erhalten.

Claims

P.1TI:NT.tNS1'RI?(:Il: \-erfahren zur Tlerstellttttg von wirk- ::ltllell, kristallisierten t@lucostdcn aus

Sennesdrogen, dadurch gekennzeichnet. da(J man die aus Sennesdrogen hergestellten Extrakte mit in Alkohol löslichen Erdall<aliinetallsa1zen zwecks Ausfällung der Glucoside als Erdalkalisalze in Gegenwart von basisch wirkenden Stoffen beliand,-lt, die ausgefallenen Erdalkalisalze der Glucoside abtrennt, ansäuert und die in Freiheit gesetzten Glucoside auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeit trennt. "Zur :1ligrenzung des Erfindungsgegenstands vom Stand der Technik ist im Erteilungsverfahren folgende Druckschrift in Betracht g°zogen worden: Deutsche Patentschrift N r. 648 378.