DE1938437C3 - Verfahren zur Herstellung von Levorinnatriumsalz - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von LevorinnatriumsalzInfo
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Description
Es ist ein Verfahren zur Herstellung von Levorinnatriumsalz bekannt, das darin besteht, daß das in
wasserfreiem Methanol gelöste Levorin mit Natriummethylat oder Natriumhydroxid bei Raumtemperatur
oder erniedrigter Temperatur umgesetzt wird. Danach werden aus dem Reaktionsgemisch die unlöslichen
Beimengungen abfiltriert, hierauf wird das Filtrat unter Vakuum in einem Stickstoffstrom konzentriert und dann
das Natriumsalz durch überschüssiges Äthyiacetat ausgefällt(SU-PS12 62 30).
Die Nachteile des Natriummethylats als Reaktionsteilnehmer bei der Salzbüdung bestehen sowohl in
seiner Explosionsgefährlichkeit und der damit verbundenen Gefahr in seiner Herstellung und Verwendung,
als auch in seiner erhöhten Basizität, die trotz niedriger Reaktionstemperatur zur teilweisen Inaktivierung des
Levorinnatriumsalzes führt.
Der Nachteil von Natriumhydroxid als Reaktionsteilnehmer besteht in der Bildung von Reaktionswasser bei
der Neutralisierung, wodurch in noch höherem Maße die Nebenreaktion der Hydrolyse unter öffnung des
Makrolactonringes des Levorins und damit eine Inaktivierung des Antibiotikums verbunden ist.
Deshalb ist ein Verfahren zur Herstellung von Levorinnatriumsalz entwickelt worden (DT-PS
1296 143), bei dem man als Reaktionsteilnehmer das nichtexplosionsgefährliche und einfacher herzustellende,
weniger basische Natriumbutylat verwendet, wobei man potentiometrisch bis zu einem pH-Wert von
höchstens 10,1 filtriert, unlösliche Beimengungen abtrennt, die erhaltene Lösung im Stickstoffstrom unter
vermindertem Druck einengt und filtriert, aus dem Filtrat durch Zugabe von Essigsäureäthylester die
inaktiven Beimengungen und das gebildete Natriumsalz des Levorins fraktioniert fällt und anschließend das
abgetrennte Natriumsalz mit Aceton und Methylenchlorid wäscht, unter vermindertem Druck trocknet, in
Wasser löst und im Hochvakuum der Gefriertrocknung unterwirft.
Ein wesentlicher Nachteil dieses Verfahrens wie auch des anderen erwähnten Verfahrens besteht in der
Verwendung größerer Mengen des giftigen und explosionsgefährlichen wasserfreien Methanois sowie
des leichtentflammbaren Äthylacetats und außerdem führt die notwendige Eindampfung des Konzentrats zu
einer teilweisen Inaktivierung des Antibiotikums und sie kompliziert die Herstellung des Lcvorinnatriumsal/es.
Es war daher wünschenswert, ein Verfahren zu entwickeln, das die Nachteile der bekannten Arbeitsweisen
vermeidet.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wurde obere Aufgabe gelöst.
Das erfindungsgemaße Verfahren zur Herstellung von Levorinnatriumsalz durch Umsetzung von Levorin
mit Natriumhydroxid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels ist dadurch gekennzeichnet, daß man
Levorin entweder
a) in wäßriger 80%iger Acetonlösung suspendiert und bei 40 bis 42°C mit wäßriger l-n-Natriumhydroxidlösung
unter Rühren versetzt oder
b) in einem ternären Gemisch aus Aceton-Methylenchlorid-Wasser
vom Verhältnis 80:9:20 suspendiert und bei 30 bis 32"C mit wäßriger
1-n-Natriumhydroxid-Lösung unter Rühren versetzt, anschließend die nach a) oder b) erhaltene
Mischung filtriert und aus dem Filirat in üblicher Weise durch Zugabe von Aceton das Levorinnatriumsalz
ausfällt.
Aus der Literaturstelle »Chemical Abstracts«, 68, Ref.
Nr. 33 141 d (1968) ist es zwar bekannt, daß durch saure Behandlung von Levorin und Extraktion mittels eines
Gemisches aus 65%igem wäßrigen Aceton mit einem Gehalt von 8 bis 9% Methylenchlorid Levorin aus einer
Kulturbrühe abgetrennt und gereinigt werden kann, jedoch ist dieses Extraktionsmittel mit seiner Zusammensetzung
von Aceton zu Methylenchlorid zu Wasser = 65 :9 :35 stark wasserhaltig, so daß seine Verwendung
bei der zwangsläufig mit Basen erfolgenden Herstellung des Natriumsalzes wegen der zu erwartenden
großen Hydrolysegefahr im alkalischen Bereich nicht in Frage kommt. Gleichfalls ungeeignet ist
deswegen auch das aus der Literaturstelle Lassar-Cohn, Arbeitsmethoden für organisch chemische Laboratorien,
5. Auflage (1923), S. 81, Abs. 2 und S. 117 bekannte
allgemeine Prinzip der Salzgewinnung durch Einwirkung einer wäßrigen Säurelösung auf wäßrige Alkalilösungen
und Abtrennung des erhaltenen Salzes aus der wäßrigen Lösung unter Zugabe von Aceton, weil im
wäßrig alkalischen Medium neben der Salzbüdung mit der freien Carboxylgruppe auch noch die hydrolytische
öffnung des Lactonringes des Levorins erfolgt, mit dessen Verschwinden jedoch die biologische Aktivität
des Antibiotikums verlorengeht.
Es ist überraschend, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, obwohl Wasser anwesend ist, eine Inaktivierung
durch öffnung des Lactonringes nicht eintritt, da bei der erfindungsgemäßen Arbeitsweise die Salzbüdung
schneller verläuft als eine Öffnung des Lactonringes, was wohl davon abhängt, daß die Temperaturkoeffizienten
beider konkurrierender Reaktionen der Salzbüdung und der öffnung des Lactonringes sich
wesentlich unterscheiden.
Dies konnte auch vorgesehen werden, insbesondere wenn man berücksichtigt, daß es bekannt ist, daß wegen
der Labilität des makroliden Lactonringes des Levorins dessen völlige Hydrolyse bereits in einer 0,01-n-Natriumhydroxidlösung
beim pH-Wert 12 in drei Stunden eintritt (DT-PS 12 96 143).
Durch das erfindungsgemaße Verfahren wird die Herstellung des Levorinnatriumsalzes gegenüber den
bekannten Methoden vereinfacht.
Die Verwendung des betreffenden, selektiven, weniger toxischen und weniger Explosions- und feuergefähr-
lichen Lösungsmittels ermöglicht es, die Menge des Keaktionsmediums auf ein Drittel zu reduzieren und
eine Eindampfung der Lösung des Levorinnatriumsalzes, die eine Inaktivierung bewirkt, auszuschließen.
Dadurch wird ein Levorinnalriumsalz höherer Qualität mit einer spezifischen biologischen Aktivität von mehr
als 25 000 Einheiten/mg erhalten. Dieser Mindestaktivität entsprechen die folgenden Extinktionswerte E der
Absorptionsmaxima im UV-Bereich bei folgender. Wellenlängen: iu
λ = 342±2nm-F|^,nicht weniger als 300,
λ = 360±2nm-/T!
λ = 380±2nm-Ej
λ = 402±2nm-if|
λ = 380±2nm-Ej
λ = 402±2nm-if|
^ nicht weniger als 400,
I nicht weniger als 500,
'„ nicht weniger als 430.
I nicht weniger als 500,
'„ nicht weniger als 430.
"5
Die Ausfällung des gebildeten Levorinnatriumsalzes aus der Reaktionslösung erfolgt bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren zweckmäßigerweise mit 98%igern Aceton. Im einzelnen arbeitet man wie folgt.
Das Antibiotikum Levorin wird in wäßrigem 88°/oigem Aceton oder in dem betreffenden ternären
Aceton-Methylenchlorid-Wasser-Gemisch suspendiert und dann zu der erhaltenen Levorinsuspension bei den
angegebenen Temperaturen unter intensivem Rühren die berechnete Menge der wäßrigen 1 -n-Natriumhydroxidlösung
hinzugegeben. Um eine vollständige Umsetzung zu bewirken, wird letztere in einem notwendigen
Überschuß von bis zu 1,2 Äquivalent eingesetzt. Aus dem Reaktionsgemisch trennt man unlösliche Beimengungen
durch Filtrieren oder Zentrifugieren ab. Aus dem erhaltenen durchsichtigen Filtrat fällt man dann
unter Rühren das Levorinnalriumsalz mit dem bis zu 7fachen Volumen an 98%igem Aceton aus.
Der ausgefallene Niederschlag wird durch Zentrifugieren abgetrennt, mit 98°/oigem Aceton gewaschen und
im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Der Gewichtsverlust beim Trocknen im Vakuumtrokkenschrank bei einer Temperatur von 6O0C und einem
Restdruck von 5 Torr während 3 Stunden beträgt nicht mehr als 6%.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Levorinnatriumsalz weist außerdem eine überraschende
Erniedrigung der Oberflächenspannung des Wassers in wäßrigen Lösungen auf 52 erg/cm2 auf.
Die Oberflächenaktivität des Natriumlevorinsalzes ermöglicht es, die wirksame Arzneidosis in der Medizin
und in der Phytopathologie gegenüber dem Ausgangsantibiotikum auf ein Viertel zu reduzieren, was eine
wesentliche Einsparung ergibt; zugleich wird dessen Verwendung vereinfacht und sein Anwendungsbereich
erweitert.
Das Levorinnatriumsalz, das zur Gruppe der Polyen-Makrolid-Antibiotika
gehört, findet Verwendung in der medizinischen Praxis in Form von extemporalen
Aerosolen, Instillationen oder im Darm löslichen Tabletten bei der Behandlung der Candidiasis der
Schleimhaut der Mundhöhle, des Rachens, der oberen Atmungswege oder der Lungen, der eundidiösen
Vulvovaginitis, Urethritis oder Cystitis, der Candidiasis des Darmtrakts, bei Aspergillose der Almung.swegc
oder der Lungen, zur Prophylaxe bei Candidaträgern und zur Vorbeugung der Pilz- und Hefeinfektion bei der
Züchtung von Gewebekulturcn sowie in der Landwirtschaft zur Bekämpfung von vertizillioser Verwelkung
(WiIt) der Baumwollpflanzen und in der Tierzucht als Coccidiostatikum zur Bekämpfung der Coccidiosis der
Kälber, Kaninchen und des Geflügels.
1 g Levorin mit einer Aktivität von 28 000 Einheiten/mg, was einem Extinktionswert von £j*m= 560 bei
der Wellenlänge von λ = 380 nm entspricht, suspendiert man in 50 ml 80%iger wäßriger Acetonlösung und
gibt unter intensivem Rühren und Erwärmen auf 40 bis 42°C 1,2 Äquivalent wäßrige 1-n-Natriumhydroxidlösung
;ju. Die unlöslichen Beimengungen trennt man dann durch Filtrieren oder Zentrifugieren ab. Zu dem
absolut durchsichtigen Filtrat fügt man unter Rühren das 7f?,che Volumen an 98%igem Aceton hinzu. Den
dabei ausgefallenen Niederschlag trennt man durch Zentrifugieren ab, wäscht diesen mit 98%igem Aceton
und trocknet ihn im Vakuumtrockenschrank bei einem Restdri'ck von nicht mehr als 10 Torr und einer
Temperatur von 2O0C. Die Ausbeute an Levorinnatriumsalz
beträgt 610 mg mit einer Aktivität von 40 500 Einheiten/mg, was einem Extinktionswert Zfj*„= 785
bei einer Wellenlänge von λ = 380 nm entspricht. Die Ausbeute beträgt 61%, bezogen auf eingesetztes
Levorin, bzw. 86,9%, bezogen auf die Aktivität.
1 g Levorin mit einer Aktivität von 30 000 Einheiten/mg, was einem Extinktionswert von £"!*„= 600 bei
der Wellenlänge λ = 380 nm entspricht, suspendiert man in 50 ml eines ternären Gemisches aus Aceton-Methylenchlorid-Wasser
(im Verhältnis 80 :9 :20) und versetzt das Ganze unter intensivem Rühren und
Erwärriiung auf 30 bis 32° C mit 1,2 Äquivalent wäßriger
1-n-Natiijumhydroxidlösung. Die unlöslichen Beimengungen
trennt man durch Filtrieren oder Zentrifugieren ab. Zu dem absolut durchsichtigen Fihrat gibt man unter
Rühren das 7fache Volumen 99%iges Aceton hinzu. Den ausgefallenen Niederschlag trennt man durch
Zentrifugieren ab, wäscht diesen mit 98%igem Aceton und trocknet ihn im Vakuumtrockenschrank bei eiriem
Restdruck von nicht rnehr als 10 Torr und einer Temperatur von 20°C. Die Ausbeute an Levorinnatriumsalz
beträgt 800 mg mit einer Aktivität von 35 000 Einheiten/mg, was einem Extinktionswert £'!*„= 700
bei einer Wellenlänge von λ = 380 nm entspricht. Λ
Die Ausbeute beträgt 80%, bezogen auf eingesetztes
Levorin, bzw. 93,3%, bezogen auf die Aktivität.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Levorinnatriumsalz durch Umsetzung von Levorin mit Natriumhy- *> droxid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß man Levorin entwedera) in wäßriger 80%iger Acetonlösung suspendiert und bei 40 bis 42°C mit wäßriger 1-n-Natriumhydroxidlösung unter Rühren versetzt oderb) in einem ternären Gemisch aus Aceton-Methylenchlorid-Wasser vom Verhältnis 80 :9 :20 suspendiert und bei 30 bis 32°C mit wäßriger i-n-Natriumhydroxidlösung unter Rühren versetzt, anschließend die nach a) oder b) erhaltene Mischung filtriert und aus dem Filtrat in üblicher Weise durch Zugabe von Aceton das Levorinnatriumsalz ausfällt.20
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DE1938437B2 DE1938437B2 (de) | 1977-01-20 |
DE1938437C3 true DE1938437C3 (de) | 1977-09-15 |
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