DE2717811C2 - N-Methylglukaminsalze von an der Aminogruppe ihres Aminozuckerrestes substituierten Polyenmakroliden und deren Verwendung - Google Patents

N-Methylglukaminsalze von an der Aminogruppe ihres Aminozuckerrestes substituierten Polyenmakroliden und deren Verwendung

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Description

Es ist aus der DE-OS 2239 891 ein Verfahren zur Gewinnung von N-Glykosyl-Derivaten von PolyenmakroHden und deren Salzen bekannt, das darauf beruht, daß man ein eine Aminogruppe enthaltendes Polyenmakrolid in einem organischen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch mit Mono- oder Oligosacchariden der Aldosen- oder Ketosenreihe umsetzt. Anschließend isoliert man das erhaltene Derivat und den unumgesetzten Zucker durch Ausfällen mit Diäthyläther aus dem Reaktionsmedium, wäscht mit Diäthyläther nach, trocknet unter verringertem Druck, trennt hiernach das Derivat vom Zucker ab und überführt es gegebenenfalls in ein Na-, Tris- oder Imidazolsalz.
Ein Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, daß kostspielige und leicht brennbare Lösungsmittel verwendet werden müssen und eine Reihe von zusätzlichen Arbeitsgängen zur Abtrennung des überschüssigen unumgesetzten Zuckers erforderlich sind, der bei der Fällung mit Diäthyläther mitausgefallt wird.
Die erhaltenen Salze ergeben, obwohl sie in Wasser löslich sind, normalerweise keine klaren Lösungen.
Außerdem dürfen die Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-(Tris-) und Imidazol-Salze nicht zu Heilzwecken eingesetzt werden, während die Anwendung der Natriumsalze der N-Glykosyl-Derivate in Injektionslösungen wegen des hohen pH-Wertes der Lösungen von Nachteil ist. Außerdem sind die Natriumsalze der N-Glykosyl-Derivate der Polyenmakrolide in wäßrigen Lösungen bei einem so hohen pH-Wert nicht stabil, was dazu führt, daß im Vergleich zur Aktivität der Ausgangssubstanzen pharmazeutische Präparate mit niedriger biologischer Aktivität erhalten werden. Im «7?-Spektrum kann dabei eine weitgehende Zersetzung des Laktonringes beobachtet werden.
Aus der DE-OS 2417 993 sind ferner Methylglukamin-Salze der Grundkörper von Polyenmakroliden, insbesondere Amphotericin B, Mykoheptin, Levorin und Nystatin bekannt. Die Löslichkeit dieser Salze ist, verglichen mit der Löslichkeit der Grundkörper gut, absolut betrachtet jedoch immer noch unbefriedigend, indem maximal lOprozentige Lösungen erhalten werden können, und die Gewinnung der in der Entgegenhaltung offenbarten Salze ist mit großen praktischen Schwierigkeiten verbunden.
Aus der DE-OS 2226338 sind ferner noch Ester von Polyenmakroliden bekannt, die wasserlösliche Säureadditionssalze bilden. Diese Salze sind jedoch in wäßriger Lösung nicht stabil und werden rasch unter Rückbildung der unlöslichen Ausgangs-Antibiotika hydrolysiert.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue Salze von N-Glykosyl-Derivaten von Polyenmakroliden anzugeben, die eine für die Anwendung im Heilwesen besonders vorteilhafte, gut lösliche Form bilden und gleichzeitig eine Verbesserung der medizinischen Wirksamkeit aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch N-Methylglukaminsalze
ι ο gelöst, die, wie in Anspruch 1 angegeben, erhalten werden, und wie im Anspruch 2 angegeben, verwendet werden können. Bei der praktischen Herstellung wird das erisprechende, eine Aminogruppe enthaltende Polyenmakrolid in einem organischen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch mit Glucose umgesetzt und das erzeugte Derivat wird aus dem Reaktionsmedium mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung eines anorganischen Salzes, vorzugsweise von Ammoniumsulfat, zur Ausfallung gebracht, dann durch Kristallisation aus einem höheren Alkanol, vorzugsweise n-ButanoI gereinigt und hiernach in das N-Methylglukamin-Salz überführt, das anschließend aus einem höheren Alkanol, vorzugsweise n-Butanol, umkristallisiert werden kann.
Die N-Methylglukamin-Salze der durch Umsetzung mit Glucose erhaltenen Derivate der Polyenmakrolide Amphotericin B, Polyfungin oder Nystatin können zur Bekämpfung von Pilzinfektionen in verschiedensten Arzneimitteln und in verschiedensten Verabreichungsformen eingesetzt werden. Sie werden nach dem angegebenen Verfahren in guten Ausbeuten und großer Reinheit erhalten, wobei dieses Verfahren gleichzeitig einfacher ist als die bekannten und ohne leicht brennbare Lösungsmittel auskommt.
Wie eine genaue Untersuchung der Struktur der durch Umsetzung von Glucose mit den angegebenen Polyenmakroliden erhaltenen Derivate ergeben hat, lagert sich bei der Bindung der Glucose deren Gerüst um. Wenn im folgenden von N-Glucosyl-Derivaten von Amphotericin B, Polyfungin oder Nystatin gesprochen wird, so sind damit stets diese aus der Umsetzung mit Glucose erhaltenen, jedoch umgelagerten Derivate gemeint.
Diese erfindungsgemäßen Salze sind im Vergleich zu den Natriumsalzen der N-Glykosyl-Derivate der Polyenmakrolide gemäß DE-OS 2239891 in Wasser löslich, wobei ihre wäßrigen Lösungen beständig sind und einen niedrigeren pH-Wert aufweisen (Tabelle 1).
Tabelle 1
Natriumsalz des N-Methylglukamin-
N-GIucosyl-Derivates SaIz des N-Gluco-
des Polyfungins syl-Derivates des
Polyfungins
pH 1% der wäß 9,9 8,9
rigen Lösung
Spektrum verändert im unverändert im
im IR Bereich 1704 cm"', Vergleich zum
im Vergleich zum Muster
Muster fehlt das
Absorptionsband
Biologische 1680 2365
Leistung
in E/mg
Löslichkeit 4-10% > 15%
in Wasser
Die erfindungsgemäßen Salze weisen ähnlich wie die Polyenmakrolid-Grundverbindungen, die N-Glykosyl-Derivate dieser Makrolide und ihre bekannten Salze antibiotische Wirkung gegen Pilze auf. Das Wirkungsspektrum der neuen Salze ist im Prinzip identisch mit dem der Ausgangsantibiotika oder ihrer Komplexe, wie dem bisher im Heilwesen ausschließlich zum Einsatz gelangenden, in Wasser löslichen Amphotericin B-Komplex mit Natrium-Desoxycholat. Im Unterschied zu diesem Komplex weisen jedoch einige N-Methylglukamin-Salze, z.B. das des N-Glucosyl-Derivates des Polyfungins, eine Aktivität gegen Trichomonas vaginalis auf. Es wurde festgestellt, daß Polyfungin auf Trichomonas vaginalis bei einer Konzentration von 837,7 mcg/ml, das erfindungsgemäße N-Methylglukamin-Salz des N-Glucosyl-Derivates des Polyfungins hingegen bereits bei einer Konzentration von 268,4 mcg/ml wirkt.
Das N-Methylglukamin-Salz des N-Glucosyl-Derivates des Amphotericins B zeichnet sich gegenüber dem obigen Komplex des Amphotericins V durch eine höhere Wirkungsaktivität gegen viele Mikrobenstämme, wie z.B. Torula sp., Geolrichum candidum und Cyprotococcus neoformans aus. In Tabelle 2 sind die Aktivitäten in vitro des N-Methylglukamin-Salzes des N-Glucosyl-Derivates des Amphotericins B und des bekannten Amphotericin B-Komplexes gegen einige Pilze einander vergleichend gegenübergestellt.
Tabelle 2
Pilzart Kleinste wirkende Konzentration CE1n
in mcg/ml
N-Methylglukamin-Salz Na-Dcsoxychodcs N-Glucosyl-Deri- lat Komplex des vates des Amphotericins B Amphotericins B
Tabelle 3
Torula sp. 1,66
Geotrichum 1,07
Candidum
Cyprotococcus 1,25
neoformans
2,39
1,48
1,48
Im Bereich der Stämme, z.B. der Art Candida sp. besteht eine differenzierende Empfindlichkeit gegen das N-Methylglukamin-Salz des N-Glucosyl-Derivates und gegen den bekannten N-Desoxycholat-Komplex des Amphotericins B, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die gegen den Komplex unempfindliche Anzahl von Stämmen statistisch größer ist als die Anzahl der gegen das erfindungsgemäße Salz unempfindlichen Stämme. Dies betrifft vorzugsweise die Stämme Candida albicans ZM, HM und 1/75, die Stämme Candida tropicalis JD und 20/ 75 sowie die Stämme Candida kruseiTS und 16/75, bei denen der obengenannte Komplex wirkungslos ist, auf die gegen das N-Methylglukamin-Salz des N-Glucosyl-Derivates des Amphotericins B erfolgreich einwirkt.
Der Koeffizient der relativen Aktivität, der den antibiotischen Schutz einer mit Candida albicans infizierten Maus in der experimentellen Therapie kennzeichnet, ist für die erfindungsgemäßen N-Methylglukamin-Salze der N-GIucosyl-Derivate der Polyenmakrolide bedeutend günstiger als für den Na-Desoxycholat-Komplex des Amphotericins B (kurz »Komplex«) (Tabelle 3).
Antibiotikum Koeffizient der relativen
Aktivität bei allgemeiner
Infektion einer Maus
mit Candida albicans
Komplex 1
N-Methylglukamin-Salz des
N-Glucosyl-Derivates des
— Amphotericins B 2,35
- Polyfungins 5,08
— Nystatins 2,41
Bei Ratten, denen man intravenös ein erfindungsgemäßes N-Methylglukamin-Salz und zum Vergleich den obengenannten Komplex injizierte, wurde für das Salz ein günstigerer Effekt festgestellt, weil sich sein Niveau im Blutserum länger hält als das des Komplexes (Tabelle 4).
Tabelle 4
25 Antibiotikum Zeitdauer der Einhaltung
des Antibiotikumniveaus
im Blutserum nuch
Verabreichung der Dosis
1/5 DL,0(mm)
Komplex 5
N-Methylglukamin-Salz des
N-Glucosyl-Derivates des
jr, — Amphotericins B 15
— Polyfungins 60
- Nystatins 30
Die selektive Toxizität der erfindungsgemäßen N-Methylglukamin-Salze ist gleichfalls wesentlich günstiger als für den Na-Desoxycholat-Komplex des Amphotericins B. In Tabelle 5 sind die Koeffizienten der selektiven
Toxizität
aufgeführt. Sie drücken das
Verhältnis der geringsten Konzentrationen des Antibiotikums, die einen Verlust von 50% Kaliumionen aus Erythrozytenzellen des menschlichen Blutes (ΕΚ50), oder eine 50% Hämolyse der Erythrozyten des menschlichen Blutes (£7/so) verursachen, zu der geringsten Konzentration des Antibiotikums aus, die einen Verlust von 50% Kaliumionen aus Zellen von Saccharomyces cerevisiae (DK50) verursacht.
55 Tabelle 5 50 Komplex Index der selektiven
Antibiotikum N-Methylglukamin-Salz Toxizität
55 des N-Glucosyl-Derivates des EKi0 EHS,
— Amphotericins B DK,, DK,,
— Polyfungins 1,09 1,4-2,9
- Nystatins
1,37 24
11,4 31
17,3 45
Die akute Toxizität DL50 der erfindungsgemäßen N-Methylglukamin-Salze bei intravenöser Verabreichung ist für Mäuse geringer als die des Komplexes (Tabelle 6).
Tabelle 6
Antibiotikum /!/•so fur Mäuse in mg/kg
des Körpergewichts
bei intravenöser
Verabreichung
Komplex 7,1-9,3
N-Methylglukamin-Salz des
N-Glucosyl-Derivates des
— Amphotericins B 12,1-14,3
— Polyfungins 13,8-16,4
— Nystatins 19,0
Die erfindungsgemäßen N-Methylglukrmin-Salze der N-GJucosyl-Derivate von Amphotericin B, Polyfungin und Nystatin können bei Pilzinfektionen sowohl im Falle der äußeren als auch inneren Mykosen, die durch Candida albicans, Crypotococcus neoformans, Aspergillus, Geotrichum, Torulopsis und andere hervorgerufen werden, in allgemein bekannten Formen, z. B. als Aerosole, Infusionen, Vaginaltabletten, Tampons, Tropfen sowie Lösungen zur parenteralen Anwendung eingesetzt werden.
Zur näheren Erläuterung der Erfindung werden nachstehend Ausfuhrungsbeispiele angeführt. so
Beispiel 1
20 g Polyfungin und 6 g Glucose werden in 100 ml Dimethylformamid aufgelöst und 18 Stunden auf einer Temperatur von 360C belassen. Die erhaltene Lösung wird filtriert. Dem Filtrat werden 400 ml 5% wäßriger Ammoniumsulfatlösung zugesetzt, dann wird es für 2 Stunden bei einer Temperatur von + 40C abgestellt. Den ausgeschiedenen Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mit Wasser und extrahiert ihn anschließend dreimal mit je 800 ml Methanol.
6 g l-Desoxy-l-(methylamino)-glucitol (N-Methylglukamin) löst man in 60 ml Wasser und setzt es den Methanolextrakten zu. Der entstandenen Lösung werden 1000 ml n-Butanol zugegeben und das Ganze bei einer Temperatur von 45° C bei verringertem Druck bis zur vollständigen Beseitigung des Wassers und Methanols eingeengt. Der Rest wird bei einer Temperatur von + 40C der Kristallisation überlassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit n-Butanol und nachfolgend mit Petroläther gewaschen und bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhält 16,5 g Methylglukamin-Salz des N-Glucosyl-Derivates des Polyfungins mit £j*m = 560 bei 304 nm und /C50 = 0,42mcg/ml. Ausgangsantibiotikum: £'?„. = 660 bei 304 mm und /C50 = 0,16 mcg/ml.
Beispiel 2
20 g Polyfungin und 6,0 g Glucose werden in 100 ml Dimethylformamid aufgelöst und genau wie im Beispiel 1 angegeben bis zum Waschen des ausgeschiedenen Derivats des Polyfungins mit Wasser weiter behandelt. Der gewaschene Niederschlag wird in 1200 ml Methanol mit einer Temperatur von 500C suspendiert und gemischt, wonach 7,0 g des in 70 ml Wasser aufgelösten N-Methylglukamins zugesetzt werden. Die entstandene Lösung wird filtriert, dann werden 800 ml η-Amylalkohol zugesetzt und das Ganze unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 40° C bis zur Beseitigung des Methanols und des Wassers eingeengt. Den ausgeschiedenen Niederschlag filtriert man ab und wäscht ihn mit Aceton. Der Niederschlag wird unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur getrocknet.
Man erhält 16,3 g N-Methylglukamin-Salz des Derivats des Polyfungins mit einer biologischen Aktivität von 1980 j/mg, £"!cm = 572 bei 304 nm. Ausgangsantibiotikum: £11 = 730 bei 304.
Beispiel 3
20g Polyfungin und 6,0g Glucose löst man in 100 ml Dimethylformamid und behandelt genauso wie im Beispiel, nur wird statt η-Amylalkohol n-Propylalkohol in derselben Menge wie η-Amylalkohol verwendet. Man erhält 16,0 g in Wasser lösliches N-Methylglukamin-Salz des Derivats des Polyfungins mit einer biologischen Aktivität 2010j/mg und E\l°m = 558 bei 304 nm. Ausgangsantibiotikum: E\%. = 730 bei 304.
Beispiel 4
20 g Nystatin und 6 g Glucose löst man in 100 ml Dimethylformamid und verfährt weiter genau so wie in Beispiel 1. Man erhält 18 g N-Methylglukamin-Salz des Derivats des Nystatins mit E\*m = 560 bei 304 nm und /C50 = 0,45 mcg/ml. Ausgangsantibiotikum: E]^m = 790 bei 304 nm, /C50 = 0,18 mcg/ml.
Beispiel 5
20 g Amphotericin R und 6 g Glucose löst man in 200 ml Dimethylformamid und hält die Mischung 18 Stunden auf einer Temperatur von 35° C. Die erhaltene Lösung wird filtriert. Dem Filtrat werden 500 ml 5% wäßrige Ammoniumsulfatlösung zugesetzt, dann wird es 2 Stunden bei einer Temperatur von +40C stehengelassen. Den ausgefällten Niederschlag filtriert man ab und wäscht ihn mit Wasser. Dem Niederschlag werden 1500 ml Methanol von einer Temperatur von 50° C und 6 g in 60 ml Wasser aufgelöstes N-Methylglukamin zugesetzt. Dann wird 30 Minuten gemischt, danach 11 n-Butanol zugefügt. Das Ganze wird bei einer Temperatur von 45° C unter vermindertem Druck bis zur Beseitigung des Methanols und des Wassers eingeengt. Der Rest wird bei einer Temperatur von + 40C der Kristallisation überlassen. Den Niederschlag filtriert man ab und wäscht ihn mit n-Butanol und nachfolgend mit Petroläther und trocknet ihn bei Zimmertemperatur. Man erhält 18 g N-Methylglukamin-Salz des Derivats des Amphotericins B mit Elum = 1140 bei 380 nm und /C50 = 0,1 mcg/ml.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. N-MethyIglukaminsalze von an der Aminogruppe ihres Aminozuckerrestes substituierten Polyenmakroliden, erhalten durch
a) in bekannter Weisa durchgeführte Umsetzung von Amphotericin B, Polyfungin sowie Nystatin mit Glucose und
b) anschließende Umsetzung mit N-Methylglukamin.
2. Verwendung der N-Methylglukaminsalze nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Pilzerkrankungen.
DE2717811A 1976-04-22 1977-04-21 N-Methylglukaminsalze von an der Aminogruppe ihres Aminozuckerrestes substituierten Polyenmakroliden und deren Verwendung Expired DE2717811C2 (de)

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