DE2717811A1 - Verfahren zur gewinnung von n-glykosil-derivaten von polyenmakroliden sowie deren salzen, vorzugsweise von methylglukamin-salzen - Google Patents

Verfahren zur gewinnung von n-glykosil-derivaten von polyenmakroliden sowie deren salzen, vorzugsweise von methylglukamin-salzen

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Description

PATENTANWÄLTE Z E LL ENTlN
ZWEIBRÜCKENSTR. 15 OOOO MÜNCHEN 22
1. Politechnika Gdafiska 21. April 1977 Gdansk / Polen As/Bü
2. Instytut Przemyslu Farmaceutycznego PL 2490 Warszawa /Polen
Verfahren zur Gewinnung von N-Glykosil-Derivaten von Polyenmakroliden, sowie deren Salzen, vorzugsweise von Methylglukamin-Salzen
Die Erfindung betrifft eine Verfahren zur Gewinnung von N-Glykosil-Derivaten von Polyenmakroliden sowie deren Salzen, vorzugsweise von Salzen des 1-Deaxy-1-(methylamin)glucitols (=N-Methylglukamins).
Bekannt ist ein Verfahren zur Gewinnung von N-Glykosil-Derivaten von Polyenmakroliden und deren Salzen, das darauf beruht, daß man das die Aminogruppe enthaltende Polyenmakrolid in einem organischen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch mit Mono- oder Oligosacchariden der Aldosen- oder Ketosenreihe umsetzt. Anschließend isoliert man das erhaltene Derivat und den unumgesetzten Zucker durch Ausfällen mit Diäthyläther aus dem Reaktionsmedium, wäscht mit Diäthyläther nach, trocknet unter verringertem
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Druck, trennt hiernach das Derivat vom Zucker ab und überführt es eventuell noch in eines seiner Salze.
Die Nachteile des oben beschriebenen Verfahrens liegen darin, daß kostspielige und leicht brennbare Lösungsmittel verwendet werden müssen und eine Reihe von zusätzlichen Arbeitsgängen zur Abtrennung des überschüssigen unumgesetzten Zuckers erforderlich sind.
überdies ergeben die auf diese Weise erhaltenen Salze, obwohl sie in Wasser löslich sind, normalerweise keine klaren Lösungen, was ihre Anwendung erheblich einschränkt.
Aus der GB-PT 1.387.187 sind wasserlösliche Natrium-,Tris(hydroxy-
methyl) aninomethan (=Tris) und Imidazol-Salze von N-Glvkosil -Derivaten von Polyenmakroliden bekannt. Tris- und Imidazol-Salze dürfen aber überhaupt nicht zu Heilzwecken eingesetzt werden, während die Anwendung von Natriumsalzen der N-Glykosil-Derivate in Injektionslösungen wegen des hohen pH-Wertes der Lösungen von Nachteil ist. Außerdem sind die Natriumsalze der N-Glykosil-Derivate von Polyenmakroliden in wäßrigen Lösungen bei einem so hohen pH-Wert nicht stabil, was dazu führt, daß pharmazeutische Präparate mit niedriger biologischer Aktivität im Vergleich zur Aktivität der Ausgangssubstanzen erhalten werden. Im IR-Spektrum kann dabei eine weitgehende Zersetzung des Laktonringes beobachtet werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu Her-
709843/iOiT
-X-
stellung von N-Glykosil-Derivaten von Polyenmakroliden und ihren Salzen anzugeben, das es erlaubt, in wenigen Arbeitschritten und ohne Verwendung kostspieliger und leicht brennbarer Lösungsmittel bisher nicht zugängliche bzw. bereits bekannte N-Glykosil-Derivate verschiedener Polyenmakrolide und ihre Salze unter Vermeidung der den bisherigen Herstellungsverfahren anhaftenden Nachteile in guten bzw. iessertn Ausbeuten, in großer bzw. größerer Reinheit,in einer für die Anwendung im Heilwesen besonders vorteilhaften Form und unter gleichzeitiger Verbesserung der medizinischen Wirksamkeit zu erzeugen.
Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Gewinnung von N-Glykosil-Derivaten von Polyenmakroliden sowie ihren Salzen, vorzugswiese vonN-Methylglukamin-Salzen, das darauf beruht, daß ein die Aminogruppe enthaltendes Polyenmakrolid in einem organischen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch mit Mono-oder Oligosacchariden der Aldosen-oder Ketosenreihe umgesetzt wird, erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man das erzeugte N-Glykosil-Derivat aus dem Reaktionsmedium mit Wasser oder einer wässerigen Lösung eines anorganischen Salzes, vorzugsweise von Ammoniumsulfat, zur Ausfällung bringt, durch Kristallisation aus einem höherem Alkanol, vorzugsweise n-Butanoi reinigt, und hiernach in ein Salz, vorzugsweise das N-Methylglukamin-Salz überführt, das anschließend aus einem höherem Alkanol, vorzugsweise n-Butanol(umkristallisiert wird.
Die N-Methylamin-Salze der N-Glykosil-Derivate von Polyenmakroliden
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können zur Bekämpfung von Pilzinfektionen in verschiedensten Arzneimitteln und in verschiedensten Verabreichungsformen eingesetzt werden. Die N-Glykosil-Derivat von Polyenmakroliden werden bei diesem Verfahren in guten Ausbeuten und großer Reinheit erhalten. Gleichzeitig ist dieses Verfahren einfacher als die bekannten und kommt ohne leicht brennbare Lösungsmittel aus.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht weiter die Gewinnung der bisher unbekannten N-Methylglukamin-Salze der N-Glykosil- Derivate von Polyenmakroliden, Diese Salze sind .im Vergleich zu der Natriumsalzen der N-Glykosil-Derivate von Polyenmakro.liden in Wasser besser ι löslich, wobei ihre wäßrigen Lösungen beständig sind und einen
niedrigeren pH-Wert aufweisen (Tabelle 1).
Tabelle
Natriumsalz des N-GIykosil-Derivates des Polyfungins
N-Methylglukamin-SaIz des N-Glykosil-Derivates des Polyfungin^s
>H 1% der wässerien Lösung
-Spektrum im IR
iologische Leisg in E/mg
slichkeit im
'asser
9,9 verändert im Bereich
1704 cm,im Vergleich zum Muster fehlt das Absorbtionsband
1680 4 - 10%
8,9
unverändert im
Vergleich zum
Muster
2365
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Die N-Methylglukamin-Salze von Polyenmakroliden weisen ähnlich wie die Polyenmakrolide selbst, die N-Glykosil-Derivate dieser Makrolide und ihre bekannten Salze antibiotische Wirkung gegen Pilze auf. Das Wirkungsspektrum dieser neuen Salze ist im Prinzip identisch mit dem der Ausgangsantibiotika oder ihrer Komplexe, z. B. solcher wie dem bisher im Heilwesen ausschließlich zum Einsatz gelangenden, in Wasser löslichen Amphotericin B Komplex mit Natrium-Desoxycholat, im Handel als Fungizon bekannt. Im Unterschied zu Fungizon weisen jedoch einige dieser N-Methylglukamin-Salze, z.B. das des N-Glykosil-Derivates des Polyfungins, eine Aktivität gegen Trichomonas vaginalis auf. Es wurde festgestellt, daß Polyfunging auf Trichomonas vaginalis bei einer Konzentration von 837,7 mcg/ml, das N-Methylglukamin-Salz des N-Glykosil-Derivates des Polyfungins hingegen bereits bei einer Konzentration von 268,4 mcg/ml wirkt.
Überdies zeichnen sich solche Salze, wie z.B. das N-Methylglukamin-SaIz des N-Glykosil-Derivates des Amphotericins B gegenüber Fungizon durch höhere Wirkungsaktivität gegen viele Mikrobenstämme, wie z.B. Torula sp., Geotrichum candidum und Cryptococcus neoformans aus. In Tabelle 2 sind die Aktivitäten in vitro des N-Methylglukamin-Salzes des N-Glykosil-Derivates des Amphotericins B und des Fungizons gegen einige Pilze vergleichend dargestellt.
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Tabelle 2
Pilzart
Kleinste wirkende Konzentration CE10 in mcg/ml
N-Methylglukamin-Salz des N-Glykosil-Derivates des Amphotericins B
Fungizon
Torula sp. Geotrichum candidum Cryptococcus neoformans
1,66 1,07 1,25
2,39 1,48 1,48
Im Bereich der Stämme z. B. der Art Candida sp. besteht differenzierende Empfindlichkeit gegen das N-Mfchylglukamin-Salz des N-Glykosil-Derivates des Amphotericins B.und gegen ^ungizon, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die gegen Fungizon unempfindliche Anzahl von Stämmen statistisch größer ist als die Anzahl der gegen das genannte Salz unempfindlichen Stämme. Dies betrifft vorzugsweise die Stämme Candida albicana ZM, HM und 1/75, die Stämme Candida tropicalis JD und 20/75 sowie die Stämme Candida krusei TS und 16/75, bei denen Fungizon wirkungslos ist, auf die dagegen das N-Methylglukamin-Salz des N-Glykosil-Derivates des Amphotericins B erfolgreich einwirkt.
Der Koeffizient der relativen Aktivität, der den antibiotisch Schutz einer mit Candida albicana infizierten Maus in der
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experimentellen Therapie kennzeichnet, ist für N-Methylglukamin-Salze oder N-Glykosil-Derivate der Polyenmakrolide bedeutend günstiger als für Fungizon ( Tabelle 3).
Tabelle 3
I Koeffizient der rela
Antibiotikum t
I		 tiven Aktivität bei
allgemeiner Infektion
iFungizon einer Maus mit Candida
:N-Methylglukamin-Salz des albicans
N-Glykosil-Derivates des: 1
- Amphotericins B
- Polyfungins
- Nystatins 2,35
5,08 ι
2.41
Bei Ratten, denen man intravenös ein N-Methylglukamin-SaIz eines N-Glykosil-Derivates eines Polyenmakrolids und zum Vergleich Fungizon injizierte, wurde für das Salz ein günstigerer Effekt festgestellt, weil sich sein Niveau im Blutserum länger hält als das des Fungizons ( Tabelle 4).
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X-
40
Tabelle 4
Zeitdauer der Einhaltung nach Verabreichung I
Antibiotikum des Antibiotikumsniveau? im 1/5 DL50 I
I
Blutserum I
!
der Dosis 5 I
(min.) I
t
I
Fungizon
N-Methylglukamin-Salz
des N-Glykosil-Derivates 15
des: 60
- Amphotericins B 30
- Polyfungins
- Nystatins
Die selektive Toxizität der N-Methylglukamin-Salze von N-Glykosil-Derivaten von Polyenmakroliden ist gleichfalls wesentlich günstiger für diese Salze als für Fungizon. In Tabelle 5 sind die Koeffizienten der selektiven Toxizität
DK
5o
und EH50
geführt. Sie drücken das Verhältnis der "w DK50 geringsten Konzentrationen des Antibiotikums, die den Verlust von 50% Kaliumionen aus den Erythrozytenzellen des menschlichen Blutes (EK50), oder die eine 50% Hämolyse der Erythrozyten des menschlichen Blutes ( 50) verursachen, zu der geringsten Konzentration des Antibiotikums aus, die den Verlust von 50% Kaliumionen aus den Zellen der Saccharomyces cerevisiae (^
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verursacht.
/In
Tabelle
Index der selektiven Toxizität
Antibiotikum
EK50
DK
50
EH50
DK
50
Fungiζon 1,09 1,4 - 2,9 I 24
N-Methylglukamin-Salz
des N-Glykosil-Derivates
des:		 31
- Amphotericins B 1,37 45
- Polyfungins 11,4
- Nystatins 17,3
Die starke Toxizität DL^0 der N- Methylglukamin-Salze von N-Glykosil-Derivaten von Polyenmakroliden bei intavenöser Verabreichung ist für Mäuse geringer als die des Fungizons ( Tabelle 6 )
Tabelle
Antibiotikum
DL50 für Mäuse in mg/kg des Körpergewichtes bei intravenöser Verabreichung
i Fungizon
I N-Methylglukamin-Salz des
I N-Glykosil-Derivates des:
- Amphotericins B
! - Polyfungins
i - Nystatins
7,1 - 9,3
12,1 - 14,3 13,8 - 16,4
19,0
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- Xf-
N-Methylglukamin-Salze von N-Glykosil-Derivaten von Polyenmakroliden können bei Pilzinfektionen sowohl bei Oberflächen- wie auch Systemerkxrankungsfallen, die durch Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus, Geotrichum, Torulopsis und andere hervorgerufen werden, in allgemein bekannten Formen, wie z.B. als Aerosole, Infusionen, Vaginaltabletten, Tampons, Tropfen sowie Lösungen zur parenteralen Anwendung eingesetzt werden.
Zur nä^heren Erläuterung der Erfindung werden nachstehend Ausr führungsbeispiele angeführt.
Beispiel I
1 g Amphotericin B und 0,3 g wasserfreie Glukose werden in 15 ml Dimethylformamid suspendiert und für 16 Stunden bei einer Temperatur von 37°C belassen. Der Lösung werdm2OO ml destilliertes Wasser zugesetzt und der Niederschlag abzentrifugiert, zweimal mit 50 ml Benzol und einmal mit 50 ml Hexan gewaschen. Darauf trocknet man bei vermindertem Druck und extrahiert bei einer Temperatur von 50°C mit 100 ml Methanol während 15 Minuten. Der Rückstand wird abzentrifugiert und erneut mit dem gleichen Volumen Methanol extrahiert. Die vereinigten Lösungen werden über Nacht auf einer Temperatur von -5°C gehalten. Der ausgeschiedene Niederschlag wird zentrifugiert, zweimal mit 50 ml Benzol und einmal mit 50 ml Hexan gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Man erhält
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■ yr-
0,65 g kristallines N-Glykosil-Derivat des Amphdtericins B mit E^cm = 1450 bei 381 nm, IC50 = 0,o4 mco/ml. Ausganqsantibiotikum:^E]*n = 1580 bei 381 nm und IC50 = 0,o3 mcg/ml.
Beispiel II
10 g Polyfungin und 2,4 g Glukose werden in 50 ml Dimethylformamid aufgelöst und für 16 Stunden auf einer Temperatur von 32°C belassen. Das Derivat wird durch Zugabe von 1 1 0,1 N wäßriger Natriumchloridlösung abgeschieden, abzentrifugiert,
mit mit 100 ml Wasser gewaschen und nachfolgend achtmal!je 100 ml
Methanol extrahiert.
Zu den vereinigten Extrakten werden 100 ml n-Butanol zugesetzt, dann wird die Lösung bei vermindertem Druck auf ein Volumen von 50 ml eingeengt und danach zur Kristallisation bei einer Temperatur von -5°C belassen. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abzentrifugiert, zweimal mit Aceton und Hexan gewaschen und hierauf getrocknet. Man erhält 7,2 g N-Glykosil-Derivat <
= 0,25 mcg/ml.
1 % kosil-Derivat des Polyfungins mit EJ = 710 bei 304 nm,
Beispiel III
5 g Candicidin und 1,5 g Glukose werden in 25 ml Dimethylformamid suspendiert und für 20 Stunden bei einer Temperatur von 37 C belassen. Das Derivat wird mit 200 ml 5%iger Ammoniumsulfatlösung gefällt und zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen. Das als Reaktionsprodukt erhaltene N-Glykosil-Derivat des Candicidins extrahiert man mit 200 ml Methanol bei 36°C, danach mit 200 ml Methanol-
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n-Butanol-Gemisch. Dann wird das Methanol und danach mit dem n-Butanol das Wasser azeotrop abgezogen, wonach das Derivat aus n-Butanol kristallisiert wird. Man erhält
1,14 g N-Glykosil-Derivat des Candicidins mit E^* = 210 bei
J Λ ι cm
1 % 378 nm aus der Methanolfraktion und 1,96 g Derivat mit E.jcm
270 bei 378 nm aus der Methanol-Butanol-Fraktion. IC50 N-Glykosil-Derivat des Candicidins = 0,004 mcg/ml. Ausgangsantibiotikum: E^J*m = 210 bei 378 nm, IC50 = 0,0025 mcg/ml.
Beispiel IV
Nach der im Beispiel III beschriebenen Methode wird die Kondensationsreaktion von 5 g Aureofacin mit e] =410 bei 378 nm und
1cm
1,5 g Glukose durchgeführt. Man erhält 2,93 g N-Glykosil-
1 %
Derivat des Aureofacins mit E' = 290 bei 378 nm aus der
1cm
Methanolfraktion und 1,82 g Derivat mit e}% = 320 bei 378
lern
nm aus der Methanol-n-Butanolfraktion. IC50 des N-Glykosil Derivat^des Aureofacins = 0,008 mcg/ml. IC5O des Ausgangsantibiotikums = 0,006 mcg/ml.
Beispiel V
3 g Aureofacin setzt man mit 0,9 g Glukose in 35 ml Dimethylformamid um. Nicht aufgelöste Verunreinigungen werden abzentrifugiert und das Derivat mit 200 ml 10% wäßriger Ammoniumsulfatlösung gefällt. Der Niederschlag wird auf einer Schicht Celit abfiltriert, mit 200 ml Wasser und 200 ml Azeton gewaschen, und das Derivat mit einer Mischung Chloroform-Methanol-Wasser im Mischungsverhältnis 10 : 10 : 1 extrahiert.
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Chloroform und Methanol werden abdestilliert,desgleichen das Wasser azeotrop mit n-Butanol . Zur Kristallisierung läßt man die Lösung in n-Butanol über Nacht bei einer Temperatur von -5°C stehen. Man erhält 1,85 g des N-Glykosil-Derivats des Aureofacins mit E^ = 320 bei 378 nm
π cm
und IC50 = 0,008 mcg/ml· IC^0 des Ausgangsantibiotikums = 0,006 mcg/ml.
Beispiel VI
1 g Amphotericin B und 0,3 g Glukose suspendiert man in 15 ml Dimethylformamid und hält die Mischung für 20 Stunden auf 37°C. Das N-Glykosil-Derivat wird mit 300 ml 5% wäßriger Ammoniumsulfatlösung gefällt und mit 50 ml Wasser gewaschen. Den Niederschlag suspendiert man in 50 ml Methanol und 40 ml n-Butanol und fügt 0,1 InM Natriumkarbonat in 10 ml Wasser zu. Erst wird Methanol, dann wird mit n-Butanol Wasser abdestilliert und die Lösung in n-Butanol der Kristallisation überlassen. Man erhält 1,2 g Natriumsalz des N-Glykosil-Derivates
1 %
des Amphotericins B mit El = 1200 bei 380 nm und IC50 = 0,05 mcg/ml.
Beispiel VII
1 g Amphotericin B und 0,3 g Glukose suspendiert man in 15 ml Dimethylformamid und hält die Mischung 20 Stunden auf einer Temperatur von 370C. Das N-Glykosil-Derivat wird mit 300 ml 5% wäßriger Ammoniumsulfatlösung gefällt. Den ausgeschiedenen Niederschlag wäscht man mit 50 ml Wasser, löst ihn
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in 50 ml Methanol und fügt 1 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethan und 40 ml n-Butanol zu, hiernach wird erst Methanol abdestilliert, dann das Wasser azeotrop mit Butanol und dann wird die Lösung in n-Butanol zur Kristallisiation stehengelassen. Man erhält das Trissalz des N-Glykosil-Derivates des Amphotericins B mit El* = 1040 bei 38o nm und ICc0 -0,6 mcg/ml.
Beispiel VIII
3 g Polyfungin suspendiert man in 15 ml Dimethylformamid, fügt 0,9 g Glukose bei und hält die Mischung für 24 Stunden auf 38 C. Der unlösliche Niederschlag wird zentrifugiert und aus der Lösung das N-Glykosil-Derivat mit 115% wäßriger Ammoniumsulfatlösung gefällt. Der Niederschlag wird abzentrifugiert und dreimal mit 40 ml Methanol von 38°C extrahiert. Der Lösung werden 3 mM Tris zugesetzt, danach werden 40 ml n-Butanol zugegeben, das Methanol abdestilliert, ebenso das Wasser mit n-Butanol azeotrop abdestilliert und die Lösung in n-Butanol zur Kristallisation bei einer Temperatur von -5°C stehengelassen. Man erhält 2,85 g Trissalz des N-Glykosil-Derivates des Polyfungins mit eI* = 570 bei 304 nm und IC50 = 0,4 mcg/ml.
1 %
Ausgangsantibiotikum: E1 =660 bei 304 nm, IC50 - 0,15 mcg/ml.
Beispiel IX
20 g Polyfungin und 6 g Glukose werden in 100 ml Dimethylformamid aufgelöst und 18 Stunden auf einer Temperatur von belassen. Die erhaltene Lösung wird filtriert. Dem Filtrat
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- ys
werden 400 ml 5% wäßriger Ammoniumsulfatlösung zugesetzt, dann wird es für 2 Stunden bei einer Temperatur von +40C abgestellt. Den ausgeschiedenen Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mit Wasser und extrahiert ihn anschließend dreimal mit je 800 ml Methanol.
6 g 1-Deoxy-1-(methylamin)glucitoL (N-Methylglukamin) löst man in 60 ml Wasser und setzt es den Methanolextrakten zu. Der entstandenen Lösung werden 1000 ml n-Butanol 2Uge9ebe.r] und das Ganze bei einer Temperatur von 45°C bei verringertem Druck bj.s zur vollständigen Beseitigung des Wassers und Methanols eingeengt. Der Rest wird bei einer Temperatur von +40C der Kristallisation überlassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit n-Butanol und nachfolgend mit Petroläther gewaschen und bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhält 16,5 g N-Methylglukamin-
1 % Salz des N-Glykosil-Derivates des Polyfungings mi E. =
bei 304 nm und IC50 = 0,42 mcg/ml. Ausgangsantibiotikum: El* = 660 bei 304 nm und IC50 = 0,16 mcg/ml.
Beispiel X
20 g Nystatin und 6 g Glukose löst man in 100 ml Dimethylformamid und verfährt weiter genau wie in Beispiel IX. Man erhält 18 g N-Methyl^glukamin-Salz des N-Glykosil-Derivates des
1 %
Nystatins mit EJ = 560 bei 304 nm und IC50 = 0,45 mcg/ml.
1 %
Ausgangsantibiotikum: E1 = 790 bei 3O4 nm, IC1.- _ 0,18 mcg/ml.
1 cm OvJ β
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Beispiel XI
20 g Amphotericin B und 6 g Glukose löst man in 2OO ml Dimethylformamid und hält die Mischung für 18 Stunden auf einer Temperatur von 35°C. Die erhaltene Lösung wird filtriert. Dem Filtrat werden 500 ml 5% wäßrige Ammoniumsulfatlösung zugesetzt, dann wird es für 2 Stunden bei einer Temperatur von +40C stehengelassen. Den ausgefällten Niederschlag filtriert man ab und wäscht ihn mit Wasser. Dem Niederschlag werden 15OO ml Methanol von einer Temperatur von 50°C und 6 g in 60 ml Wasser aufgelöstes N-MethyIglukamin zugesetzt. Dann wird 30 Minuten gemischt, danach 1 L n-Butanol zugefügt. Das Ganze wird bei einer Temperatur von 45°C unter vermindertem Druck bis zur Beseitigung des Methanols und des Wassers eingeengt. Der Rest wird bei einer Temperatur von +40C der Kristallisation überlassen. Den Niederschlag filtriert man ab und wäscht ihn mit n-Butanol und nachfolgend mit Petroläther und trocknet ihn bei Zimmertemperatur. Man erhält 18 g N-Methylglukamin-Salz des N-Glykosil-Derivates des Amphotericins B mit e] - 1140 bei 380 nm und IC50 =0,1 mcg/ml.
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Claims (9)

PATENTAM,WALTB ZWEIBRÜCKENSTR. 15 As/BÜ SOOO MÜNCHEN 22 PL 249O Patentansprüche
1.) Verfahren zur Gewinnung von N-Glykosil-Derivaten von Polyenmakroliden sowie deren Salzen, vorzugsweise von 1-Deoxy-i-(methylamin)glucitol (=N-MethyIglukamin)- Salzen, das darauf beruht, daß man ein eine Amirogruppe enthaltendes Polyenmakrolid in einem organischen Lösungsmittel oder einem organischen Lösungsmittelgemisch mit Mono- oder Oligosacchariden der Aldosen- oder Ketosenreihe umsetzt, dadurch gekennzeichnet, daß man das erzeugte N-Glykosil-Derivat aus dem Reaktionsmedium durch Zugabe von Wasser oder einer wäßrigen Lösung eines anorganischen Salzes zur Ausfällung bringt, durch Kristallisation aus einem höherem Alkanol reinigt, und hiernach in
ein Salz überführt, das anschließend aus einem höherem
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ORIGINAL INSPECTED
Alkenol umkristallisiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Salzlösung eine Lösung von Ammoniumsulfat verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als höheres Alkanol n-Butanol verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß N-Glykosil-Derivat durch Umsetzung mit N-MethyIglukamin in das N-Methylglukamin-Salz überführt wird.
5. N-Methylglukamin-Salze von N-Glykosil-Derivaten von Polyenmakroliden.
6. N-Methylglukamin-Salz des N-Glykosil-Derivates des Amphotericins B.
7. N-Methylglukamin-Salz des N-Glykosil-Derivates des Polyfungings.
8. N-Methylglukamin-Salz des N-Glykosil-Derivates des Nystatins.
9. Pharmazeutische Mittel, enthaltend ein oder mehrere N-Methylglukamin-Salze von N-Glykosil-Derivaten von Polyenmakroliden.
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DE2717811A 1976-04-22 1977-04-21 N-Methylglukaminsalze von an der Aminogruppe ihres Aminozuckerrestes substituierten Polyenmakroliden und deren Verwendung Expired DE2717811C2 (de)

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