DE2540799A1 - Wirkstoffkombination - Google Patents
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Description
12. Sep. 1975
PATENTANWALT
DR. FRANZ LEDERER
DR. FRANZ LEDERER
RAN 4450/42
F. HoiFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Wirkst offkombinat ion
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Wirkstoffkombinat
ion. Sie betrifft insbesondere eine Kombination mit fungistatischer und fungizider Wirkung. Die erfindungsgemässe
Wirkstoffkombination ist gekennzeichnet durch einen Gehalt an a) 5-Fluorcytosin und b) Nystatin, Candicidin oder Trichomycin
in freier , veresterter oder N-glycosylierter Form bzw. einem
wasserlö'slichenjphysiologisch verträglichen Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Herstellung einer vorstehend definierten Wirkstoffkombination in
an sich bekannter Weise, Präparate mit fungizider Wirkung auf der Basis einer vorstehend definierten Wirkstoffkombination
sowie deren Herstellung und die Verwendung einer Wirkstoffkombination oder eines Präparates wie vorstehend definiert zur
Therapie von Infektionen, die durch pathogene Pilze oder Hefen hervorgerufen werden.
Mez/28.7.1975 809 8 14/1 161
5-Fluorcytosin ist eine bekannte Verbindung mit
fungistatischer und fungizider Wirkung. Desgleichen sind Nystatin, Candicidin und Trichomycin bekannte Verbindungen mit
fungistatischer und fungizider Wirkung aus der Klasse der Polyenmakrolid-Antibiotika. Während 5-Fluorcytosin synthetisch
zugänglich und mit guter Reproduzierbarkeit in hoher Reinheit erhältlich ist, werden Nystatin, Candicidin und Trichomycin
aus biologischem Material gewonnen, d.h. aus EuI turf ilt rat en
verschiedener Mikroorganismen, vorzugsweise des Genus Streptomyces, beispielsweise Str. noursei, Str. albulus,
Str. griseus oder Str. hachijoensis, wobei, je nach Isolierungsbzw. Reinigungsmethode, Produkte unterschiedlicher Reinheit
bzw. biologischer Aktivität erhalten werden. Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendeten Antibiotika-Komponenten
Nystatin, Candicidin und Trichomycin können daher je nach Herkunft Aktivitäten aufweisen, die von einem offiziellen
biologischen Standard von 100$ sowohl nach oben wie nach unten
erheblich abweichen, wobei ohne weiteres Werte von beispielsweise über 20C$ erreicht werden können.
Ausser in freier, d.h. in der natürlich vorkommenden Form, kann die Antibiotika-Komponente auch in Form eines Esters,
insbesondere eines niederen Alkylesters, vorzugsweise des Methylesters, vorliegen oder in Form eines wasserlöslichen,
physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes eines solchen Esters. Für die Salzbildung kommen die üblichen, physiologisch
verträglichen organischen und anorganischen Säuren in Frage, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure.
Sowohl die Ester wie auch deren Salze besitzen die etwa gleiche
fungistatische und fungizide Wirksamkeit wie die entsprechenden freien Antibiotika bei besserer Wasserlöslichkeit, Die Veresterung der Carboxylgruppe der genannten Polyenmakrolide und.
die Salzbildung kann in einfacher und bekannter Weise erfolgen. Die Methylester können beispielsweise durch Umsetzung mit
Diazomethan hergestellt werden.
609314/1161
Die Antibiotika-Komponente kann ferner auch in N-glycosylierter
Form, d.h. in Form eines N-Glycoside, bzw. in Form eines wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salzes eines
N-Glycosids, vorliegen. Als Glycosidkomponente kommen dabei z.B.
Mannose, Fructose, Ribose, Maltose, Glucuronsäure und insbesondere
Glucose in Frage. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen eingesetzt werden.
Auch die N-Glycosid-derivate und ihre Salze besitzen
etwa die gleiche fungistatische und fungizide Wirksamkeit wie
die entsprechenden freien Antibiotika bei besserer Wasserlöslichkeit .
Die N-Glycosid-derivate und ihre Salze können nach an
sich bekannten Methoden gewonnen werden [vgl. z.B. The Journal of Antibiotics 28 (1975), 244-245 und die dort zitierten
Literaturstellen].
Die erfindungsgemässen Wirkstoffkombinationen sind auf Grund ihrer fungistatischen und fungiziden Wirkung geeignet
zur Bekämpfung von Infektionen, die durch Pilze und Hefen hervorgerufen werden, beispielsweise der Genera Candida, Cryptococcus,
Sporotrichum, Aspergillus oder Saccharomyces. Sie sind insbesondere wirksam gegen Candida-Arten wie Candida albicans
und eignen sich vorzugsweise zur lokalen Therapie oberflächlicher Infektionen der Haut und der Schleimhäute, des
Gastrointestinal- und Genitaltraktes, beispielsweise Vaginitis, speziell verursacht durch Candida. Die Applikationsform der
Wahl ist die lokale, so dass die Wirkstoffkombinationen als
therapeutisch aktive Präparate in Form von Salben, Zäpfchen, Suppositorien, Ovula oder anderen geeigneten Formen zur Anwendung
kommen können.
Die Herstellung der Wirkstoffkombination kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Vermischen der beiden Komponenten
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erfolgen. Die Herstellung pharmazeutischer Präparate mit einem
Gehalt an erfindungsgemässer Wirkstoffkombination kann ebenfalls
in an sich bekannter Weise aus der Wirkstoffkombination
oder den einzelnen Bestandteilen unter Zuhilfenahme der üblichen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterialien und/
oder Hilfsstoffe,wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke,
Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole,
Vaseline, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel,
Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer, erfolgen.
Die erfindungsgemässen Wirkstoffkombinationen, von denen
diejenigen mit einem Gehalt an Nystatin oder Candicidin, bzw. einem vorstehend definierten Derivat davon, bevorzugt und solche
mit einem Gehalt an Candicidin, bzw. einem vorstehend definierten Derivat davon, besonders bevorzugt sind, zeichnen sich in ihrer
Wirkung gegenüber den einzelnen Komponenten durch einen überraschenden Synergismus der Fungistase und Fungizidie aus. So
hat beispielsweise' eine Salbe mit einem Gehalt von 10 mg/g 5-Fluorcytosin und 0,03 mg/g Candicidin auf die experimentelle
Vaginalcandidiasis der Ratte einen signifikant besseren chemotherapeutischen Einfluss als eine Salbe mit 30 mg/g
5-Fluorcytosin oder 0,1 mg/g Candicidin allein. Ein weiterer
überraschender Vorteil der erfindungsgemässen Kombinationen liegt in der Herabsetzung der Resistenzfrequenz gegenüber
5-Fluorcytösin.
Das Gewichtsverhältnis der beiden aktiven Komponenten der Wirkstoffkombination kann innerhalb weiter Grenzen variiert
werden. Es sollte bei S-Fluorcytosin/Candicidin bzw. einem
Candleidinderivat (bezogen auf NF-Aktivität von Candicidin)
40-4000:1, vorzugsweise 100-400:1, bei 5-Fluorcytosin/Nystatin
bzw. einem Nystatinderivat (bezogen auf eine Aktivität von 3 E/|ig für Nystatin) 10-1000:1, vorzugsweise 20-80:1, und bei
5-Fluorcytosin/Trichomycin bzw. einem Trichomycinderivat
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(bezogen auf eine Aktivität von 8 Ε/μ§ für Trichomycin)
20-2000:1, vorzugsweise 50-200:1, betragen.
Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen, jedoch dürfte eine Applikation von täglich 1-2 Tabletten gemäss
den folgenden Beispielen 1-3 während weniger Tage eine bevorzugte Dosierung darstellen.
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Vaginaltablette enthaltend
Candle idin (NF-Akt ivit ät)
sek.-Calciumphosphat.2H^O
STA-RX 1500 (direkt pressbare Stärke)
Milchzucker (sprühgetrocknet) Polyvinylpyrrolidon K 90
Zitronensäure (wasserfrei) Magnesiumstearat
5 mg 2,5 mg
mg 500,0 mg
mg 400,0 mg
mg 261,5 mg
mg 400,0 mg
mg 25,0 mg
5 mg 5,0 mg
7 mg 6,0 mg
mg 1600,0 mg
Vaginaltablette enthaltend
Nystatin (Aktivität 3 5-J?luorcytosin
sek.-Calciumphosphat.2HpO
STA-RX 1500 (direkt pressbare Stärke)
Milchzucker (sprühgetrocknet) Polyvinylpyrrolidon K 90
Zitronensäure (wasserfrei) Magnesiumstearat
| 25 | mg | 12,5 | mg |
| 1000 | mg | 500,0 | mg |
| 280 | mg | 390,0 | mg |
| 203 | mg | 261,5 | mg |
| 100 | mg | 400,0 | mg |
| 30 | mg | 25,0 | mg |
| VJl | mg | 5,0 | mg |
| 7 | mg | 6,0 | mg |
| 1650 | mg | 1600,0 | mg |
609 814/1161
Beispiel 3 Vaginaltablette enthaltend
Triciiomycin (Aktivität 8 E/Vg)
5-i"luorcytosin
sek.-Calciumphosphat. 2H^O
STA-RZ 1500 (direkt pressbare Stärke)
Milchzucker
Polyvinylpyrrolidon Zitronensäure (wasserfrei) Magnesiumstearat
5 mg
500 mg 300 mg 208 mg 550 mg
25 mg
5 mg
7 mg
mg
Salbe für vaginale Applikation enthaltend
| Candicidxnmethylester-hydrochlorid | 0,05 g |
| 5-Fluorcytosin | 10,00 g |
| Cetylalkohol | 3,60 g |
| Wollfett | 9,00 g |
| Vaseline weiss | 70,00 g |
| Paraffinöl | 7,35 g |
| 100,00 g |
6098U/1 161
Claims (11)
- Patentansprüche(ι) Wirkstoffkombination, gekennzeichnet durch einen G-ehalt an a) 5-I1IuOrcytosin und b) Nystatin, Candicidin oder Trichomycin in,freier, veresterter oder N-glycosylierter Form "bzw. einem wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salz davon.
- 2. Wirkstoffkombination gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen G-ehalt an a) 5-I1IuOrCytosin und b) Nystatin, Candicidin oder Trichomycin in freier oder veresterter Form bzw. einem wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salz davon.
- 3. Wirkstoffkombination gemäss Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen G-ehalt an 5-I1IuOrCytosin und' Nystatin.
- 4. Wirkstoffkombination gemäss Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen G-ehalt an 5-I1IuOrCytosin und Nystatinmethylester.
- 5. Wirkstoffkombination gemäss Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen G-ehalt an S-Fluorcytosin und Nystatinmethylesterhydrochlorid.
- 6. Wirkstoffkombination gemäss Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen G-ehalt an 5-I1IuOrCytosin und Candicidin.
- 7. Wirkstoffkombination gemäss Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an S-Fluorcytosin und Candicidinmethylester.
- 8» Wirkstoffkombination gemäss Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen G-ehalt an S-Fluorcytosin und Candicidinmethylesterhydroohlorid.6 0 9 8 1 4 /J 1 6 1
- 9. Präparat mit fungizider Wirkung auf der Basis einer Wirkstoffkombination gemäss Anspruch 1.
- 10. Präparat mit fungizider Wirkung auf der Basis einer Wirkstoffkombination gemäss den Ansprüchen 2-8.
- 11. Verfahren zur Herstellung einer Wirkstoffkombination gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die beiden Komponenten in an sich bekannter Weise miteinander vermischt.12« Verfahren zur Herstellung einer Wirkatoff kombination gemäss den Ansprüchen 2-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die beiden Komponenten in an sich bekannter Weise miteinander vermischt »13· Verfahren zur Herstellung eines Präparates gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Wirkstoffkombination gemäss Anspruch 1 oder die einzelnen Wirkstoffkomponenten mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägern mischt und in eine geeignete Form bringt.14» Verfahren zur Herstellung eines Präparates gemäss Anspruch 3D, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Wirkstoffkombination gemäss den Ansprüchen 2-8 oder die einzelnen Wirkstoffkomponenten mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägern mischt und in eine geeignete Form bringt.609814/1161
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