DE69531611T2

DE69531611T2 - Lactone-stabile camptothecin oder 7 - ethyl camptothecin - formulierung in dimethylisosorbid oder dimethylacetamid

Info

Publication number: DE69531611T2
Application number: DE69531611T
Authority: DE
Inventors: Herman Frederick HAUSHEER; Kochat Haridas
Original assignee: BioNumerik Pharmaceuticals Inc
Current assignee: BioNumerik Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1994-04-28
Filing date: 1995-04-18
Publication date: 2004-02-26
Anticipated expiration: 2015-04-19
Also published as: JPH09512280A; CA2188297A1; DE69531611D1; EP0758237A1; WO1995029677A1; CA2188297C; JP4177891B2; MX9605131A; EP0758237B1

Description

Allgemeiner Stand der Technik
1. Gebiet der Erfindung
Camptothecin ("CPT") und 7-Ethylcamptothecin ("ECPT") haben bekanntlich eine Antitumoraktivität. Die Lacton-Formen dieser Verbindungen mit dem E-Ring sind jedoch schlecht wasserlöslich. Aufgrund ihrer schlechten Wasserlöslichkeit wurde die Lacton-Form Patienten jedoch noch nicht direkt auf parenteralem oder oralem Weg verabreicht, um das Wachstum von Krebszellen zu hemmen. Die Hydrolyse des Lactons zur Carboxylatform verbessert die Wasserlöslichkeit stark, verringert jedoch die Antitumoraktivität deutlich. Diese Erfindung überwindet diese Einschränkungen und beansprucht neue pharmazeutisch verträgliche Formulierungen von CPT oder ECPT und diese umfassende Antitumorzusammensetzungen, sowohl an sich als auch für die Verwendung bei der Antikrebstherapie beim Menschen.
2. Beschreibung des zugehörigen Fachgebietes
Ein wasserlösliches Derivat von CPT, 7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]carbonyloxycamptothecin ("CPT-11") hat aufgrund seiner Stoffwechselumwandlung in sein aktives Stoffwechselprodukt 10-Hydroxy-7-ethylcamptothecin (HECPT) eine Antitumoraktivität. Die Stoffwechselumwandlung ist von Patient zu Patient verschieden und begrenzt die Verwendbarkeit von CPT-11 bei der Erreichung der höchsten Plasmakonzentrationen von HECPT, die vom Patienten toleriert werden kann, ein. Die schlechte Löslichkeit von HECPT in Wasser führte bisher zur direkten Verabreichung von HECPT, was für die Behandlung von Krebs unpraktisch ist. Die Umwandlung von CPT-11 in HECPT beinhaltet ein vermeintliches Carboxylesterase-Enzym, das vermutlich hauptsächlich für die Erzeugung von HECPT aus CPT-11 durch den Stoffwechsel verantwortlich ist. Es wurde beobachtet, daß Lungenkrebszellinien vom Menschen weniger CPT-11 in HECPT umwandeln als normale Zellen. Die geringere Stoffwechselumwandlung der Krebszellen stellt eine Resistenzform gegenüber CPT-11 dar und schränkt die Verwendbarkeit von CPT-11 in bezug auf die Zuverlässigkeit und Sicherheit bei der Erreichung angemessener Plasmakonzentrationen von HECPT dar, um das Wachstum von Krebszellen beim Menschen zu hemmen.
CPT, ECPT und HECPT existieren jeweils in zwei Formen, die in vivo im Gleichgewicht vorliegen, und zwar die Lactonringform (1a) und die offene Carboxylatform (1b). Diese isomeren Formen lassen sich ineinander überführen: eine reversible pH-abhängige Hydrolyse überführt die Lactonringform, die unter sauren Bedingungen erzeugt wurde, in die offene Carboxylatform, die unter alkalischen Bedingungen erzeugt wurde. Dieses Gleichgewicht ist nachstehend gezeigt:
CPT: R = X = H
ECPT: R = C₂H₅, X = H
HECPT: R = C₂H₅, X = HO
Es wird angenommen, daß CPT, ECPT und HECPT ihre Aktivität davon ableiten, daß sie das Enzym Topoisomerase I hemmen, das an der DNA-Replikation beteiligt ist: es vermindert die Drehspannung, die vor der sich weiter bewegenden Replikationsverzweigung hervorgerufen wird. Nur die Lactonringform hemmt Topoisomerase I. Siehe M. L. Rothenberg et al., Journal of Chemical Oncology, 11, 2194–2204 (November 1993).
Es war ein Problem, daß CPT, ECPT und HECPT als für die direkte klnische Anwendung ungeeignet angesehen wurden, da ihre aktivsten Formen schlecht wasserlöslich sind.
Ruben et al., Proceedings of the American Association for Cancer Research, Bd. 35, März 1994, Seite 245 offenbart einen Versuch der Phase I von 9-Aminocamptothecin (9-AC). 9-AC wurde Patienten als kontinuierliche Infusion in Polyethylenglycol und DMA verabreicht. Es gibt keine Beschreibung darüber, ob das verabreichte 9-AC in dieser Formulierung vollständig gelöst war.
Insbesondere im Zusammenhang mit HECPT löst die Erfindung unserer früheren PCT-Anmeldung WO 95/17187 dieses Problem, indem eine stabilisierte Formulierung der Lactonform von HECPT bereitgestellt wird, die dort als "Lacton-stabiles HECPT" abgekürzt wird. Die Formulierung dieser Erfindung ist eine Lösung oder Suspension, die (1) HECPT, (2) Dimethylisosorbid (DMI) oder Dimethylacetamid (DMA) und (3) eine pharmazeutisch verträgliche Säure umfaßt.
Kurze Beschreibung der Erfindung
Es wurde nunmehr festgestellt, daß CPT und ECPT in der gleichen Weise ähnlich stabilisiert werden können. Die erfindungsgemäße Formulierung ist eine saure Lösung, die (1) CPT oder ECPT, wovon mehr als 50 Mol.-% in der Lactonform vorliegen, und (2) DMI oder DMA umfaßt. Eine solche Formulierung wird hier in ähnlicher Weise als "lactonstabil" bezeichnet.
Verschiedene Abläufe und verschiedene Dosierungen erzeugen unterschiedliche Mengen des lactonstabilen CPT oder ECPT, wodurch vorteilhafte Antitumorwirkungen beim Menschen erzielt werden. Die effektiven Mengen von CPT oder ECPT sind in bezug auf das Auftreten und die Schwere bestimmter Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung auftreten können, in vernünftiger Weise sicher und sind innerhalb der üblichen medizinischen Praxis für Patienten verträglich, die sich einer Krebsbehandlung unterziehen.
Die direkte Verabreichung von lactonstabilem CPT oder ECPT zeigt wahrscheinlich gegenüber der Verabreichung von CPT-11 einige wichtige klinische Vorteile. Zum Beispiel:

1. ermöglicht sie dem Kliniker, die Verabreichung der aktiven cytotoxischen Spezies so anzupassen, daß sie der Toleranz des Patienten entspricht;
2. löst sie das Problem der Schwankungen bei unterschiedlichen Patienten, das auf dem Polymorphismus des Schlüsselenzyms (der Schlüsselenzyme) beim Stoffwechsel von CPT-11 zu HECPT beruhen kann; und
3. können die Kliniker die Dosierung des Wirkstoffs und die Vorschrift dauerhaft optimieren, wodurch die tolerierte Höchstdosis von CPT oder ECPT erreicht wird, die wahrscheinlich zur vorteilhaftesten klinischen Antikrebswirkung führt.

In Hinblick auf die klinische Verwendung von CPT oder ECPT für die Behandlung von Krebs beim Menschen bietet die vorliegende Erfindung folgendes:

1. lactonstabiles CPT oder ECPT;
2. lactonstabiles CPT oder ECPT für die Verabreichung von Patienten mit Krebs;
3. Antitumorzusammensetzungen, die lactonstabiles CPT oder ECPT umfassen;
4. lactonstabiles CPT oder ECPT für die parenterale Verabreichung;
5. lactonstabiles CPT oder ECPT für die Verabreichung gemäß pharmakologischer Vorschriften, um die tolerierte Höchstdosis mit der akzeptablen klinischen Toxizität zu erreichen, die bei der üblichen klinischen Praxis der Krebsbehandlung beobachtet wird;
6. lactonstabiles CPT oder ECPT für die orale Verabreichung;
7. lactonstabiles CPT oder ECPT für die Behandlung von örtlichen Komplikationen von Krebs durch direkte Verabreichung über eine Vorrichtung in verschiedene Körperräume.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Dimethylisisorbid (DMI) wurde als Lösungsmittel für Muskelentspannungsmittel (US-Patent Nr. 3,699,230), Tetracycline (US-Patent Nr. 3,219,529), Aspirin (US-Patent Nr. 4,228,162) und Steroide (US-Pa tent Nr. 4,082,881) verwendet. Dimethylacetamid (DMA) wurde als Lösungsmittel für 5-Azacytosinarabinosid (ara-c) und 5-Azacytidin bei pH = 7,0 bis 8,3 vorgeschlagen: siehe US-Patent Nr. 4,684,630 (Repta). DMI und DMA weisen sehr gute Toxizitätsprofile auf und sind mit Ethanol, Propylenglycol, Isopropylmyristat, Wasser, Diethylether, Maisöl, Aceton, Baumwollsamenöl und dgl. mischbar.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind Lösungen. Für die Zwecke einer bequemen pharmazeutischen Verabreichung und einer Handhabung, die für die nachstehend genannten Verabreichungswege angemessen ist, sind sie Flüssigkeiten.
Eine konzentrierte Lösung ist für die orale Verabreichung, insbesondere zum Füllen von Kapseln, besonders vorteilhaft. Für die parenterale Verwendung, z. B. für die Injektion oder Infusion, stellt eine Lösung die bevorzugte Formulierung dar.
Die in den erfindungsgemäßen Formulierungen enthaltene Menge von CPT oder ECPT ist nicht besonders begrenzt, kann jedoch irgendeine für pharmazeutische Zwecke bequeme sein und kann entsprechend der herzustellenden Dosis ausgewählt werden. Eine bevorzugte Lösung zum Füllen von Kapseln enthält 0,1 bis 50,0 mg, stärker bevorzugt 0,1 bis 10,0 mg CPT- oder ECPT-Aktivität pro ml Lösung.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind ausreichend sauer, so daß mehr als 50 Mol.-% CPT oder ECPT, vorzugsweise 100 Mol.-%, in der Lactonform vorliegen. Ihr pH-Wert liegt deshalb ausreichend unter 7, normalerweise bei 2 bis 5 und vorzugsweise bei 3 bis 4.
Es kann irgendeine pharmazeutisch verträgliche Säure verwendet werden: z. B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, und organische Carbonsäure, wie Tartarsäure, Citronensäure, Succinsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure. Eine organische Carbonsäure ist bevorzugt und Citronensäure ist besonders bevorzugt. Die verwendete Säuremenge beträgt gewöhnlich 0,005 bis 0,9, noch üblicher 0,05 bis 0,5 Gew.-Teil Säure pro Gew.-Teil CPT oder ECPT, oder in einer anderen bevorzugten Ausführungsform 0,01 bis 0,9 und vorzugsweise 0,01 bis 0,3, stärker bevorzugt 0,1 bis 0,3 Gew.-Teil Säure pro Gew.-Teil CPT oder ECPT. Citronensäure wird vorzugsweise in einem Anteil von 0,01 bis 0,5, insbesondere von 0,05 bis 0,1, oder von 0,1 bis 0,5 Gew.-Teil, wenn Taurocholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in den Formulierungen enthalten ist, verwendet, wobei alle Teile auf das Gewicht von CPT oder ECPT bezogen sind.
In den erfindungsgemäßen Formulierungen sind CPT und ECPT löslich und werden in ihren aktiven Lactonformen gehalten. Die nichtenzymatische Umwandlung des pH-empfindlichen E-Rings aus der geschlossenen Lactonform (aktiv) in die offene Carboxylatform (inaktiv) wird vermindert, wenn CPT oder ECPT unter sauren Bedingungen (pH = 2 bis 5) formuliert werden. Die Säure wird vorzugsweise aufgenommen, um zu sichern, daß bei der Verdünnung im Magen ein saurer pH-Wert erhalten bleibt. Es wird angenommen, daß das zur Bildung einer mizellaren Lösung von CPT- oder ECPT im Magen führt, die vom Magen-Darm-Trakt leicht absorbiert wird. Die Anmelder möchten jedoch nicht an irgendeine theoretische Erklärung des Mechanismus gebunden sein, durch den die hervorragende orale biologische Verfügbarkeit der erfindungsgemäßen CPT oder ECPT-Formulierung erreicht wird. Beispiele von in dieser Erfindung wirksamen, bevorzugten, festen, wasserlöslichen, organischen Carbonsäure schließen Citronensäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Tartarsäure oder Ascorbinsäure ein. Es können andere Säuren verwendet werden, Citronensäure ist jedoch besonders bevorzugt.
Wenn orale Dosierungen in Kapselform verabreicht werden sollen, ist es deutlich besser, wenn eine konzentrierte Lösung von CPT oder ECPT vorliegt, die für das Verkapseln in einer weichen oder harten Gelatinekapsel geeignet ist. Konzentrierte Lösungen ermöglichen die Herstellung von kleineren Kapseln, die vom Patienten leichter aufgenommen werden können und auch die Anzahl der zu schluckenden Kapseln verringern können. Diese Faktoren sind angesichts des im all-gemeinen schlechten Zustands von Krebspatienten wichtig.
Taurocholsäure, eine Gallensäure, kann die intestinale Absorption des Wirkstoffs bei bestimmten Patienten verbessern. Die vorliegende Erfindung nutzt die Entdeckung aus, daß Taurocholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wenn sie bzw. es mit CPT oder ECPT in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung aufgenommen wird, nach der Aufnahme der Zusammensetzung zu einer verbesserten Absorption des Wirkstoffs führt. Es wird angenommen, daß das auf der Entstehung einer mizellaren Lösung von CPT oder ECPT bei deren Verdünnung mit dem Mageninhalt beruht.
Vom Phänomen des mizellaren Löslichmachens von schwer wasserlöslichen Wirkstoffen, das von Gallensäuren, eineschließlich Taurocholsäure, vermittelt wird, wurde bereits in Zusammenhang mit Glutethimid, Hexestrol, Griseofulvin (Bates et al.), Reserpin (Malone et al.) und Fettsäuren und Cholesterin (Westergaard et al.) berichtet. Die Verwendung von Taurocholsäure oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon beinhaltet in der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Lösung von CPT oder ECPT, die die besondere Eigenschaft hat, das nach deren Verdünnung mit 1 bis 100 Volumina Wasser eine stabile Lösung oder Suspension des Wirkstoffs bereitgestellt wird. Die Lösung oder Suspension ist für einen Zeitraum von mindestens 2 Stunden stabil und frei von einem Niederschlag, das ist eine ausreichende Zeit, um die Verabreichung und Absorption durch den Patienten zu ermöglichen.
Antitumor-Zusammensetzungen, die HECPT umfassen
Eine bevorzugte Ausführungsform der beanspruchten Erfindung ist eine Antitumor-Zusammensetzung, die eine Lösung oder Suspension von (1) CPT oder ECPT, (2) DMI oder DMA und (3) 0,01 bis 0,9, vorzugsweise 0,01 bis 0,2 Gew.-Teil einer pharmazeutisch verträglichen, organischen Carbonsäure, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,1 Teil Citronensäure, pro Gew.-Teil CPT oder ECPT umfaßt.
In einer anderen Ausführungsform umfaßt die Antitumor-Zusammensetzung ferner Taurocholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Polyethylenglycol.
Eine andere Ausführungsform der beanspruchten Erfindung ist diese Antitumor-Zusammensetzung, die ferner Ethanol oder Benzylalkohol (als Konservierungsmittel) oder beide umfaßt. Eine weitere Ausführungsform der beanspruchten Erfindung ist diese Antitumor-Zusammensetzung, die ferner Glycerin als Co-Lösungsmittel umfaßt.
Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist die, bei der die Antitumor-Zusammensetzung ferner Taurocholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, Polyethylenglycol, Ethanol, Glycerin und einen Puffer, wie Natriumacetat, damit ein saurer pH-Wert erhalten bleibt, umfaßt.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Antitumor-Zusammensetzung enthält auf jedes Gew.-Teil CPT oder ECPT 1 bis 10 Gew.-Teile DMI oder DMA, 0,005 bis 0,5 Gew.-Teil einer pharmazeutisch verträglichen Säure, vorzugsweise einer organischen Carbonsäure, besonders bevorzugt Citronensäure, 1 bis 10 Gew.-Teile Taurocholsäure oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und 1 bis 10 Gew.-Teile Polyethylenglycol. Vorzugsweise enthält sie auch 0,1 bis 2 Gew.-Teile Glycerin, 0,1 bis 2 Gew.-Teile Ethanol und 0,005 bis 0,5 Gew.-Teil eines Puffers.
Das Polyethylenglycol hat vorzugsweise ein Molekulargewicht von etwa 300.
In einer anderen Ausführungsform umfaßt die Antitumor-Zusammensetzung ferner ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel, vorzugsweise ein Poloxamer. Das bevorzugte Poloxamer ist PF-127.
In einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung umfaßt die Antitumor-Zusammensetzung ferner Ethyl- oder Benzylalkohol, Polyethylenglycol und ein oberflächenaktives Mittel. Vorzugsweise ist die pharmazeutisch akzeptable organische Säure Citronensäure, das Polyethylenglycol hat ein Molekulargewicht von etwa 300, der Alkohol ist Ethanol und das oberflächenaktive Mittel ist Polyoxyethylensorbitanester-80.
Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist eine Antitumor-Zusammensetzung, die eine Lösung oder Suspension von (1) 0,1 bis 50,0 mg, stärker bevorzugt 0,1 bis 10,0 mg CPT oder ECPT, (2) 1 bis 10 Teilen DMI oder DMA und (3) 0,1 bis 0,5 Teil einer pharmazeutisch verträglichen organischen Carbonsäure, um den pH-Endwert zwischen 3 und 4 einzustellen, umfaßt. Diese Antitumor-Zusammensetzung umfaßt ferner 5 bis 9 Gew.-Teile Polyethylenglycol, 0,1 bis 2,0 Teile eines pharmazeutisch verträglichen Alkohols und 1 bis 10 Teile eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels. Wenn hier und an einer anderen Stelle Mengen von CPT oder ECPT in mg angegeben werden, steht "Teile" für Gew.-Teil von CPT oder ECPT. Vorzugsweise ist die Säure Citronensäure, das Polyethylenglycol hat ein Molekulargewicht von etwa 300, der Alkohol ist Ethanol und das oberflächenaktive Mittel ist Polyoxyethylensorbitanester-80.
Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist eine Antitumor-Zusammensetzung, die eine Lösung oder Suspension von (1) 0,1 bis 50,0 mg, stärker bevorzugt 0,1 bis 10,0 mg CPT oder ECPT, (2) 1 bis 10 Teilen DMI oder DMA und (3) 0,1 bis 0,5 Teil einer pharmazeutisch verträglichen organischen Carbonsäure umfaßt. Diese Lösung umfaßt ferner 0,1 bis 2,0 Teile eines pharmazeutisch verträglichen Al-kohols und 1 bis 10 Teile eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels. Für diese Antitumor-Zusammensetzung ist vorzugsweise die Säure Citronensäure, der Alkohol Ethanol und das nichtionische oberflächenaktive Mittel umfaßt polyoxyethyliertes Rizinusöl.
Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist eine Antitumor-Zusammensetzung, die eine Lösung oder Suspension von (1) 0,1 bis 50,0 mg, stärker bevorzugt 0,1 bis 10,0 mg CPT oder ECPT, (2) 1 bis 10 Teile DMI oder DMA, (3) 0,1 bis 0,9 Teil Citronensäure, (4) 1 bis 10 Teile polyoxyethyliertes Rizinusöl und (5) 0,1 bis 2 Gew.-Teil dehydratisierten Ethylalkohol umfaßt.
In einer stärker bevorzugten Ausführungsform wird CPT oder ECPT in einer für die klinische Verwendung geeigneten Art und Weise löslich gemacht, indem eine sterile, nichtwäßrige Lösung von 1 Teil CPT oder ECPT, vorzugsweise 1,0 bis 2,0 mg, in einem Träger erzeugt wird, der 0,1 bis 2,0 Teile dehydratisierten Ethylalkohol, 0,1 bis 2,0 Teil Benzylalkohol, 0,1 bis 0,9, stärker bevorzugt 0,1 bis 0,5 Teil Citronensäure, 4 bis 10 Teile Polyethylenglycol (Molekulargewicht 200 bis 300), stärker bevorzugt 5 bis 9 Teile PEG 300, 1 bis 10 Teile Polyoxyethylensorbitanester-80 ("Tween" 80) und 1 bis 10 Teile DMI oder DMA, wobei alle Teile auf das Gewicht bezogen sind, in einem angesäuerten Medium mit einem pH-Wert von 3 bis 4 umfaßt. (Tween ist eine registrierte Handelsbezeichnung.)
Eine weitere stärker bevorzugte Formulierung zum Verdünnen vor der parenteralen Verabreichung umfaßt 1 Teil (0,1 bis 2,5 mg) CPT oder ECPT in 2 ml nichtwäßrigen Lösungsmitteln, die 1 bis 10 Teile "Cremaphor" EL (polyoxyethyliertes Rizinusöl), 0,1 bis 2 Teile dehydratisierten Ethylalkohol, 1 bis 10 Teile DMI oder DMA und 0,1 bis 0,9 Teil Citronensäure, um den pH-Endwert zwischen 3 und 4 einzustellen, oder möglicherweise 0,01 bis 0,5 Teil Citronensäure einschließen, wobei alle Teile auf das Gewicht bezogen sind.
Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung ist ein lactonstabiles CPT oder ECPT (eine erfindungsgemäße Formulierung) für die Verwendung bei der Verabreichung an einem Patienten mit Krebs.
Für die Zwecke dieser Erfindung ist der vorher unbehandelte Patient ein solcher, der bisher nicht durch irgendwelche chemotherapeutischen Wirkstoffe gegen diesen Krebs behandelt worden ist.
Bevorzugte Dosierungen und Vorschriften für die parenterale Verabreichung von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
Alle Dosierungen betreffen den Wirkstoff (CPT oder ECPT), der als lactonstabile Lösung oder Suspension durch Infusion an Patienten mit Krebs verabreicht wird.

– 2,0 bis 33,0 mg/m² während einer Dauer von etwa 120 Minuten alle 21 bis 28 Tage;
– 1,0 bis 16,0 mg/m² während einer Dauer von etwa 120 Minuten für drei aufeinanderfolgende Tage alle 21 bis 28 Tage;
– 1,0 bis 20,0 mg/m² während einer Dauer von etwa 120 Minuten, einmal pro Woche verabreicht, für drei aufeinanderfolgende Wochen mit zwei Wochen Ruhe nach jedem dreiwöchigen Zyklus;
– an einen bisher nicht behandelten Patienten mit Krebs, 2,0 bis 24,0 mg/m² während einer Dauer von etwa 120 Minuten, einmal pro Woche verabreicht, für drei aufeinanderfolgende Wochen mit zwei Wochen Ruhe nach jedem dreiwöchigen Zyklus;
– kontinuierliche Infusion von 0,1 bis 6,0 mg/m²/Tag während einer Dauer von etwa 24 bis 120 Stunden alle 21 bis 28 Tage.

Bevorzugte Dosierungen und Vorschriften für die orale Verabreichung von erfindungsgemäßen ECPT-Zusammensetzungen
Alle Dosierungen betreffen den Wirkstoff (CPT oder ECPT), der oral als Lactonlösung oder Suspension in einer einzigen Dosis oder auf kleineren Dosen aufgeteilt an Patienten mit Krebs verabreicht wird.

– 2,5 bis 100 mg/m² innerhalb eines 24-stündigen Zeitraums alle 21 bis 28 Tage;
– 1,0 bis 50 mg/m² für drei aufeinanderfolgende Tage alle 21 bis 28 Tage;
– 1,0 bis 60 mg/m² innerhalb eines 24-stündigen Zeitraums, einmal pro Woche verabreicht, für drei aufeinanderfolgende Wochen mit zwei Wochen Ruhe nach jedem dreiwöchigen Zyklus;
– an einen bisher unbehandelten Patienten 2,0 bis 75 mg/m² innerhalb eines 24-stündigen Zeitraums, einmal pro Woche für drei aufeinanderfolgende Wochen mit zwei Wochen Ruhe nach jedem dreiwöchigen Zyklus;
– 0,5 bis 18,0 mg/m²/Tag, jeweils innerhalb eines 24-stündigen Zeitraums verabreicht, für zwei bis fünf einander folgende Tage und alle 21 bis 28 Tage wiederholt.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist das Verkapseln der oralen Formulierungen in einer harten oder weichen Gelatinekapsel, vorzugsweise in weichen Gelatinekapseln (die aus Gelatine/Glycerin/Sorbitol/Reinigungsmitteln/gereinigtem Wasser bestehen), die 1,0 Teil CPT oder ECPT in einem Träger enthalten, der 0,1 bis 0,9 Teil Citronensäure, 1 bis 10 Teile Glycerin, 5 bis 9 Teile Polyethylenglycol (Molekulargewicht 200 bis 300), 10 bis 20% des Gesamtgewicht der Lösung an dehydratisiertem Ethylalkohol, 0,05 bis 0,5 Teil Natriumacetat, ein oberflächenaktives Mittel und 1 bis 10 Teile Dimethylisosorbid umfaßt, wobei alle Teile auf das Gewicht bezogen sind. Eine stärker bevorzugte orale Formulierung weist als oberflächenaktives Mittel das Poloxamer "Pluronic" F-127 auf, das mit 0,05 bis 1,0 Gew.-Teil verwendet wird.
Eine weitere bevorzugte orale Formulierung enthält den Zusatz von Taurocholsäure mit 2 bis 10 Gew.-Teilen. Die weichen Gelatinekapseln können auch aus irgendeiner Anzahl von Verbindungen bestehen, die für diesen Zweck verwendet werden, einschließlich z. B. einem Gemisch aus Gelatine, Glycerin, Sorbitol, gereinigtem Wasser und Parabenen.
Die nachstehende Tabelle zeigt die Gew.-Teile der verschiedenen Verbindungen, die in der bevorzugten oralen Formulierung aufgenommen werden sollen, die Kapseln verabreicht werden soll. Vier Komponenten sind mit "**" gekennzeichnet, was bedeutet, daß diese Komponenten selbst bei dieser bevorzugten Formulierung "wahlfrei" sind. Für die Zwecke dieser Erfindung hängt die Aufnahme dieser Komponenten von einer Vielzahl verschiedener Faktoren ab, d. h. dem Krebstyp, den der Patient hat, ob er bereits vorbehandelt worden ist, usw.
Der Kliniker verabreicht CPT oder ECPT an Personen mit Krebs nach Vorschriften, die dessen mögliche Antitumorwirkungen maximieren und dessen mögliche toxische Nebenwirkungen verringern. Außer bei extrem hohen Dosen, die hohe Plasmakonzentrationen der Wirkstoffe erzeugen, kann die Antitumoraktivität von CPT-11 und CPT oder ECPT verstärkt werden, wenn die Dauer des Einflusses des Wirkstoffs verlängert (zeitabhängig) statt die Dosis erhöht wird (dosisabhängig). Die stärkeren Antitumorwirkungen, die mit einer längeren Dauer des Einflusses verbunden sind, stehen sehr wahrscheinlich mit dem vorherrschenden Modus der S-Phase der Antitumoraktivität von CPT-11 und CPT oder ECPT in Zusammenhang. CPT und ECPT sind S-Phasenaktive Mittel; deshalb wird die stärkere Antitumorwirkung beim Menschen wahrscheinlich bei einer längeren Infusion oder bei Vorschriften mit einer in kurzem Abstand wiederholten Verabreichung beoachtet. Solche Verabreichungsvorschriften würden die Tumorzellen cyclischer dem Wirkstoff aussetzen und die Häufigkeit des Einflusses auf die Tumorzellen in der S-Phase auf ausreichende toxische Werte des Wirkstoffs erhöhen.
Die beanspruchten Formulierungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung können bei der Behandlung einer Anzahl von Tumoren verwendet werden, einschließlich, jedoch ohne Einschränkung, Human-Krebs der Lunge, der Brust, des Kolons, der Prostata, Melanom, Bauchspeicheldrüse, Magen (gastrisch), Leber, Gehirn, Nieren, Uterus, Ovarien und Harnleiter.
Der Ort und die Art des Tumors, der behandelt werden soll, beeinflussen in vielen Fällen den bevorzugten Verabreichungsweg und die angewendete therapeutische Vorschrift. Obwohl die erfindungsgemäßen Formulierungen am üblichsten durch intravenöse Injektion oder Infusion verabreicht werden, können sie folglich auch direkt in die Stelle des Tumors oder durch andere Verfahren zugeführt werden, die so gestaltet sind, daß der Wirkstoff direkt auf den Ort des Tumors zielt. Bei Patienten mit malignem pleuralem Erguß kann der intrapleurale Weg bevorzugt sein; bei Patienten mit schlechtem Venenzugang kann der subkutane Verabreichungsweg bevorzugt sein, bei Patienten mit primärem oder Metastasenkrebs, der das Gehirn oder Nervensystem einschließt, kann der intracisternale oder intrathekale Verabreichungsweg besonders vorteilhaft sein; bei Patienten mit den Krebs begleitender maligner Aszites kann man die intraperitoneale Verabreichung auswählen; und bei Patienten mit Blasenkrebs kann die direkte intravesikuläre Anordnung am vorteilhaftesten sein. Bei Tumoren der Haut kann die Formulierung in ähnlicher Weise topisch aufgebracht werden. Es wird auch eine orale Formulierung für die Verwendung bereitgestellt, wenn diese geeignet ist.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen, falls erwünscht sterilisiert, können für die orale, intrapleurale, intrathekale, subkutane, intracisternale, intravesikuläre, intraperitoneale, topische oder parenterale Verabreichung an einen Patienten mit Krebs zubereitet werden.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können sowohl CPT als auch ECPT enthalten und können auch in Verbindung mit anderen Wirkstoffen bei konvergenten Therapieverfahren verwendet werden, wobei ein weiterer Wirkstoff oder weitere Wirkstoffe gleichzeitig zusammen mit der lactonstabilen CPT- oder ECPT-Zusammensetzung, z. B. mit CPT-11 (bevorzugt), Topotecan, 10,11-Methylendioxycamptothecin oder irgendwelchen Kombinationen dieser zwei oder mehrerer davon, verabreicht werden, wobei ein pharmazeutisch verträglicher Träger verwendet wird, und die gleichzeitige Verabreichung basiert auf der optimalen Dosis und der optimalen Vorschrift. CPT-11 und Topotecan können z. B. gleichzeitig mit dem lactonstabilen CPT oder ECPT verabreicht werden.
Eine weitere Ausführungsform ist das lactonstabile CPT und ECPT für die Verwendung bei der Behandlung von Krebs beim Menschen durch eine konvergente Therapie oder Kombinationstherapie, z. B. mit einem mehreren weiteren Wirkstoffen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Carmustin, Azathioprin, cis-Platin, Carboplatin, Iproplatin, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Ethoposid, ara-C, Doxorubicin, Daunorubicin, Stickstoff-Yperit, 5-Fluoruracil, Bleomycin, Mitomycin-C, Fluoxymesteron, Mechlorethamin, Teniposid, Hexamethylmelamin, Leucovorin, Melphelan, Methotrexat, Mercaptopurin, Mitoxantron, BCNU, CCNU, Procarbazin, Vincristin, Vinblastin, Vindesin, thio-TEPA, Amsacrin, G-CSF, GM-CSF, Erythropoietin, γ-Methylen-l0-deazaaminopterin oder γ-Methylen-l0-ethyl-l0-deazaaminopterin, Taxol und 5-Azacytidin besteht, wobei diese jedoch nicht darauf begrenzt sind. Für die Zwecke dieser Erfindung werden die Begriffe konvergent, gleichzeitig verabreicht und Kombination untereinander austauschbar benutzt.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen für die parenterale Verabreichung werden vorzugsweise mit einem geeigneten Volumen eines parenteralen Trägers auf eine Konzentration von etwa 0,1 mg/ml ECPT- Aktivität oder weniger verdünnt. Ein weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine sterile Lösung oder Suspension von irgendeiner der beanspruchten ECPT-Formulierungen für die sterile Verabreichung an einen Patienten mit Krebs, nach der Verdünnung mit einem sterilen parenteralen Träger. Für die Zwecke dieser Erfindung schließen parenterale Träger Detroxe mit 5 bis 10% in Wasser, 0,9% NaCl in Wasser mit oder ohne 5 oder 10% Dextrose, 0,45% NaCl in Wasser mit oder ohne 5 oder 10% Dextrose und 3% NaCl in Wasser mit oder ohne 5 oder 10% Dextrose oder sterile Lipidformulierungen, wie Intralipid, ein, die für die parenterale unterstützende Ernährung für Krebspatienten verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können hergestellt werden, indem die Komponenten alle auf einmal gemischt werden, indem zuerst CPT oder ECPT zu DMA oder DMI gegeben werden und danach die Säure zugesetzt wird, oder indem die Säure zu DMA oder DMI gegeben wird und danach diesem DMA/DMI-Säure-Gemisch CPT oder ECPT zugesetzt wird. Die verschiedenen vorstehend beschriebenen Arzneimittelträger, Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel und anderen wahlfreien Bestandteile können nacheinander oder mit irgendeiner der wesentlichen Komponenten zugesetzt werden.
Beispiele
Die folgenden Beispiele erläutern ausgewählte Verfahren für die Durchführung der beanspruchten Erfindung.
Beispiel 1
Für die Injektion oder Infusion in wäßrige Körperflüssigkeiten umfaßt eine Formulierung 0,1 bis 50,0 mg, vorzugsweise 0,1 bis etwa 10,0 mg CPT oder ECPT, gemischt mit 1 bis 10 Teilen DMA in einem angesäuerten Träger, der etwa 10 bis etwa 40% eines verträglichen Alkohols, etwa 4 bis etwa 10 Gew.-Teile Polyetherglycol und etwa 1 bis etwa 10 Teile eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels umfaßt. Geeignete Alkohole schließen dehydratisierten Ethylalkohol und Benzylalkohol ein. Geeignete Polyetherglycole schließen Polyethylenglycol 200, Polyethylenglycol 300 und Propylenglycol ein. Geeignete nichtionische oberflächenaktive Mittel schließen Polyoxyethylensorbitanester-80 ein. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Formulierung von CPT oder ECPT für die intravenöse Injektion in einer Glasampulle bereitgestellt, die eine sterile, nichtwäßrige Lösung des Wirkstoffs in einem Träger aufweist, der dehydratisierten Ethylalkohol, Benzylalkohol, Citronensäure, Polyethlyenglycol 300 und Polysorbat ("Tween" 80) in einem angesäuerten Medium mit pH = 3 bis 4 mit einer Endkonzentration von 1 mg pro 1 bis 2 ml umfaßt.
Beispiel 2
Eine zweite Formulierung umfaßt etwa 0,1 bis etwa 50 mg, vorzugsweise 0,1 bis etwa 10,0 mg CPT oder ECPT in einem angesäuerten Träger, der etwa 0,1 bis 2 Teile eines Alkohols und etwa 1 bis 10 Teile eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels umfaßt. Geeignete Alkohole schließen dehydratisierten Ethylalkohol und Benzylalkohol ein. Geeignete nichtionische oberflächenaktive Mittel schließen polyoxyethylierte Öle, wie polyoxyethylierte Pflanzenöle, wie Rizinusöl, Erdnußöl und Olivenöl, ein. In einer bevorzugten Ausführungsform werden 0,1 bis 8,0 mg CPT oder 0,1 bis 10,0 mg ECPT in 1 bis 10 Teile DMA, 1 bis 10 Teile "Cremaphor" EL (polyoxyethyliertes Rizinusöl), 0,1 bis 2 Gew.-Teile dehydratisierten Ethylalkohol und 0,1 bis 0,9 Teile Citronensäure, um den pH-Endwert zwischen 3 und 4 einzustellen, formuliert.
Beispiel 3
Eine orale Formulierung aus CPT oder ECPT in weichen Gelatinekapseln (bestehen aus Gelatine/Glycerirt/Sorbitol/Reinigungsmitteln/gereinigtem Wasser) enthält 1,0 Teil CPT oder ECPT in 1 bis 10 Teilen DMA, 0,1 bis 0,5 Gew.-Teil Citronensäure, 1 bis 10 Gew.-Teile Glycerin und 5 bis 9 Gew.-Teile Polyethylenglycol 200 bis 300, 0,2 bis 2 Gew.-Teile des Gesamtgewichts der Lösung an dehydratisiertem Ethylalkohol, 0,05 bis 0,5 Gew.-Teil Natriumacetat, 0,05 bis 1,0 Gew.-Teil "Pluronic" F-127 oder ein anderes verträgliches Poloxamer und 2 bis 10 Gew.-Teile Taurocholsäure. Die weichen Gelatinekapseln können auch aus irgendeiner Anzahl von Verbindungen bestehen, die für diesen Zweck verwendet werden, einschließlich z. B. einem Gemisch aus Gelatine, Glycerin, Sorbitol, gereinigtem Wasser und Parabenen.
Die Aufrechterhaltung eines sauren pH-Wertes, wie es vorstehend aufgeführt ist (insbesondere 3 bis 4) in dieser Formulierung ist besonders wichtig, um die langsame Umwandlung des HECPT-Lactons in das E-Ring-hydrolysierte Carboxylat zu verringern, die bei einem physiologischen pH-Wert stattfindet.
Um die Stabilität und Löslichkeit von CPT oder ECPT für klinische Infusionen weiter zu verlängern, kann die lactonstabile Formulierung vor der Injektion oder Infusion in 5% Dextrose in Wasser (D5W) bis zu einer Endkonzentration von 0,001 bis etwa 0,1 mg/ml CPT oder ECPT verdünnt werden.
Zuerst können die Patienten nach einem die Dosis immer mehr verstärkenden Protokoll behandelt werden, um die tolerierte Höchstdosis der Formulierung zu bestimmen. Bei der Bestimmung einer sicheren Anfangsdosis für CPT oder ECPT sind die Daten von Ohe et al. und Rothenberg et al. hilfreich.
Die Verabreichung des lactonstabilen CPT oder ECPT kann unter Anwendung verschiedener Vorschriften und Dosierungen erfolgen. Zum Beispiel:

1. Für die intravenöse Verabreichung beträgt eine geeignete Dosis 0,1 bis 5,4 mg/m² pro Tag unter Anwendung eines 3- bis 5-tägigen kontinuierlichen Infusionsablaufes alle 21 bis 30 Tage oder 2,0 bis 32,0 mg/m², die alle 21 bis 30 Tage als 30- bis 90-minutige Infusion gegeben wird.
2. Eine andere Vorschrift beinhaltet die tägliche Verabreichung von 1,0 bis 16,0 mg/m² für drei aufeinanderfolgende Tage innerhalb von 90 Minuten alle 21 bis 28 Tage intravenös.
3. Eine geeignete orale Dosis des Wirkstoffs beträgt 0,5 bis 50 mg/m² pro Tag, wobei die geringere Dosis für einen Zeitraum von 3 bis 5 Tagen angewendet wird und aufgeteilte verabreichte Dosen zwei bis viermal pro Tag verabreicht werden.

Außerdem können die Patienten das lactonstabile CPT oder ECPT als stationär behandelter Patient oder ambulanter Patient unter Anwendung von folgenden beispielhaften Vorschriften erhalten:

2,0 bis 33,0 mg/m² alle 21 bis 28 Tage innerhalb von 90 Minuten i. v. verabreicht;
1,0 bis 16,0 mg/m² täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb von 90 Minuten alle 21 bis 28 Tage i. v. verabreicht;
1,0 bis 20,0 mg/m² einmal pro Woche × 3 aufeinanderfolgende Wochen innerhalb von 90 Minuten i. v. verabreicht, mit 2 Wochen Ruhepause nach jedem dreiwöchigen Zyklus für vorbehandelte Patienten;
2,0 bis 25,0 mg/m² einmal pro Woche × 3 aufeinanderfolgende Wochen innerhalb von 90 Minuten i. v. verabreicht, für bisher unbehandelte Patienten mit 2 Wochen Ruhepause nach jedem dreiwöchigen Zyklus; und
0,1 bis 6,0 mg/m²/Tag × 3 bis 5 aufeinanderfolgende Tage als kontinuierliche i. v. Infusion alle 21 bis 28 Tage.

Die Begriffe "CREMAPHOR", "PLURONIC" und "TRITON" sind registrierte Handelsbezeichnungen.
Quellenangaben
Bates et al., Solubilizing Properties of Bile Salt Solutions. I. Effect of Temperature and Bile Salt Concentration on Solubilization of Glutethimide, Griseofulvin and Hexestrol. Journal of Pharmaceutical Sciences, 55: 191–199, (1966).
Betes et al., Rates of Dissolution of Griseofulvin and Hexestrol in Bile Salt Solutions. Chem. Abstracts 65: 868Ob, (1966).
Bates et al., Solubilizing Properties of Bile Salt Solutions on Glutethimide, Griseofulvin, and Hexestrol. Chem. Abstracts 64: 9517e 1966; 65: 15165a, (1966).
Malone et al., Desoxycholic Acid Enhancement of Orally Administered Reserpine. Journal of Pharmaceutical Sciences, 55: 972–974, (1966).
Ohe, Y. et al., Phase I Study and Pharmacokinetics of CPT-11, with 5-day Continuous Infusion. JNCI 84(12): 972–974, (1992).
Rothenberg, M. L. et al., A Phase I and Pharmacokinetic Trial of CPT11 in Patients with Refractory Solid Tumors. Amer. Soc. Clin. Onc. 11: 113, (1992).
Rothenberg, M. L., Kuhn, J. G., Burris, H. A., Nelson, J., Eckardt, J. R., Tristan-Morales, M., Hilsenbeck, S. G., Weiss, G. R., Smith, L. S., Rodriguez, G. I., Rock, M. K., Von Hoff, D. D. Phase I and Pharmacokinetic Trial of Weekly CPT-11. Journal of Clinical Oncology. 11: 2194–2204, (1993).
Westergaard et al., The Mechanism Whereby Bile Acid Micelles Increase the Rate of Fatty Acid and Cholesterol Uptake Into the Intestinal Mucosal Cell. Journal of Clinical Investigation, 58: 97–108, (1976).

Claims

Pharmazeutische verträgliche Formulierung in Form einer sauren Lösung, welche umfaßt: (1) Camptothecin (CPT) oder 7-Ethylcamptothecin (ECPT), wovon mehr als 50 Mol-% in der Lactonform (1a') vorliegen:
worin R Wasserstoff oder eine Ethylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner umfaßt: (2) Dimethylisosorbid (DMI) oder Dimethylacetamid (DMA).
Formulierung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen pH-Wert von 2 bis 5.
Formulierung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen pH-Wert von 3 bis 4.
Formulierung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner Taurocholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Polyethylenglycol umfaßt.
Formulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie auf jedes Gew.-Teil CPT oder ECPT 1 bis 10 Gew.-Teile DMI oder DMA, 0,005 bis 0,5 Gew.-Teil einer pharmazeutisch verträglichen Säure 1 bis 10 Gew.-Teile Taurocholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und 1 bis 10 Gew.-Teile Polyethylenglycol enthält.
Formulierung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner Benzylalkohol oder Glycerin umfaßt.
Formulierung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner Ethanol oder Benzylalkohol, Polyethylenglycol und ein oberflächenaktives Mittel umfaßt.
Formulierung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 50 mg, vorzugsweise 0,1 bis 10,0 mg CPT oder ECPT, 1 bis 10 Teile DMI oder DMA, 0,1 bis 0,5 Teile einer pharmazeutisch verträglichen organischen Carbonsäure, 5 bis 9 Gew.-Teile Polyethylenglycol, 0,1 bis 2,0 Teile Ethyl- oder Benzylalkohol und 1 bis 10 Teile eines nichtionischen oberflächenektiven Mittels enthält, wobei alle Teile auf Gew.-Teile CPT oder ECPT bezogen sind.
Formulierung nach Anspruch 1, 2 3, 4, 5, 6, 7, oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie Citronensäure enthält.
Formulierung nach Anspruch 1, 2 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 in einer für die Injektion oder Infusion geeigneten Form.
Kapseln, die eine Formulierung nach Anspruch 1, 2 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 enthalten.
Formulierung nach Anspruch 1, 2 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 oder Kapseln nach Anspruch 11 für die Behandlung von Tumoren.