JP4177891B2 - カンプトテシン又は７−エチルカンプトテシンのラクトン安定処方物 - Google Patents

Description

発明の背景
１．発明の分野
カンプトテシン（”ＣＰＴ”）及び７−エチルカンプトテシン（”ＥＣＰＴ”）は抗腫瘍活性を有することで知られている。しかしながら、これらの化合物のＥ−環状ラクトン形状は水への溶解性が乏しい。この水への貧溶解性のためにこれらのラクトン形状は癌細胞の成長を抑制する目的で非経口又は経口経路で人に直接投与されていない。このラクトンの加水分解によるカルボキシレート形状の水溶解性は極端に増大するが抗腫瘍活性は著しく減少する。本発明はこれらの限定を克服し、新規な薬学的に許容できるＣＰＴ又はＥＣＰＴ処方物及びそれら双方からなる抗腫瘍組成物並びに人の抗癌治療への使用に関するものである。
２．関連技術の説明
ＣＰＴの水溶解性誘導体、７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテシン（”ＣＰＴ−１１”）はその代謝転換による活性代謝物質の１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン（ＨＥＣＰＴ）に起因して抗腫瘍活性を持つ。代謝転換は患者により異なり、それがＣＰＴ−１１の利用を制限しており、患者によって耐えられることのできるＨＥＣＰＴの血漿中の最高濃度の達成に関連している。ＨＥＣＰＴの水溶解性の乏しさは今まで癌治療としてＨＥＣＰＴの実用的でない直接投与を行わしめてきた。ＣＰＴ−１１のＨＥＣＰＴへの転換はＣＰＴ−１１からＨＥＣＰＴへの代謝生産を主に司っていると一般に信じられているカルボキシルエステラーゼ酵素と係わり合っている。人の肺癌細胞系は正常な細胞よりＣＰＴ−１１からＨＥＣＰＴへの転換が少ないと観察されてきた。この癌細胞の代謝転換の減少はＣＰＴ−１１に対する抵抗の状態を表し、人の癌細胞の成長を防止するために、確実にしかも安全に、ＨＥＣＰＴの血漿中の適した濃度の達成に関することでＣＰＴ−１１の有用性を制限している。
ＣＰＴ、ＥＣＰＴ及びＨＥＣＰＴのそれぞれは生体内で平衡状態の２つの形状、即ちラクトン環形状（１ａ）及び開環カルボキシレート形状（１ｂ）が存在する。これらの異性形状は相互交換可能であり、可逆可能なｐＨ−依存加水分解により、酸条件で生成されるラクトン環形状は、アルカリ条件で生成される開環カルボキシレート形状に転換される。その平衡は以下に示されている。

式中、ＣＰＴに関し、Ｒ及びＸは水素原子を意味し、ＥＣＰＴについて、Ｒはエチル基、Ｘは水素原子を意味し、ＨＥＣＰＴに関し、Ｒはエチル基、Ｘは水酸基を意味する。
ＣＰＴ、ＥＣＰＴ及びＨＥＣＰＴはＤＮＡレプリカに含まれている酵素のトポイソメラーゼを抑制することによってその有効成分を引き出していると考えられている。このことは動いているレプリカフォークの先頭に導入されている捻れた重圧を楽にする（Ｍ．Ｌ．Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１１、２１９４−２２０４（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９９３）参照）。
１つの問題として、ＣＰＴ、ＥＣＰＴ及びＨＥＣＰＴが、その最も活性である形状に於いて水への溶解性に乏しいため、臨床での直接使用は不適当であると考えられていることであった。
特にＨＥＣＰＴに関して、我々の先のＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ９４／０４２１０の発明は、ラクトン形状ＨＥＣＰＴ、そこでは”ラクトン安定ＨＥＣＰＴ”と簡潔に呼ばれている安定化した処方物を提供してこの問題を解決した。この発明の処方物は（１）ＨＥＣＰＴ（２）ジメチルイソソルバイド（ＤＭＩ）又はジメチルアセトアミデ（ＤＭＡ）及び（３）薬学的に許容できる酸からなる溶液又は懸濁液である。
発明の概要
ＣＰＴ及びＥＣＰＴが同じ方法で、同様に安定化し得ることを見い出した。
本発明の処方物は（１）ＣＰＴ又はＥＣＰＴ、（２）ＤＭＩ又はＤＭＡ及び（３）薬学的に許容できる酸からなる溶液又は懸濁液である。これらの処方物はここでも同様に”ラクトン安定”と呼ばれる。
いくつかの計画及び種々の投与量により人に優れた抗腫瘍効果を生むに十分な水準のラクトン安定ＣＰＴ又はＥＣＰＴが提供される。癌の治療を受ける患者のために標準医薬慣行内での投与で起こる特別の副作用の厳しさ及びその発生率に於いて、ＣＰＴ又はＥＣＰＴのその効果的な水準は理屈にかなって安全といえる。
ラクトン安定ＣＰＴ又はＥＣＰＴの直接投与はＣＰＴ−１１の投与に優れ、多くの重要な臨床の利点を与える。例えば、
１．本発明の処方物は、臨床医が患者の耐性に合わせて活性細胞毒種の投与を行える。
２．本発明の処方物は、ＣＰＴ−１１からＨＥＣＰＴへの代謝に於いて鍵となる酵素の多形性に起因しているかもしれない患者間の変異を克服する。
３．臨床医は最大の有益な臨床抗癌効果を導くようなＣＰＴ又はＥＣＰＴの耐性最大投与量を達成する計画及び薬のより適切な投与量の最適化をすることができる。
人の癌治療のためのＣＰＴ又はＥＣＰＴの臨床有用性に関し、本発明は次に掲げる内容を提供する。
１．ラクトン安定ＣＰＴ又はＥＣＰＴ；
２．癌患者対象に投与するラクトン安定ＣＰＴ又はＥＣＰＴ；
３．ラクトン安定ＣＰＴ又はＥＣＰＴからなる抗腫瘍組成物；
４．非経口投与用のラクトン安定ＣＰＴ又はＥＣＰＴ；
５．癌治療の標準臨床慣行で観察される受け入れ可能な臨床毒性で、最大耐性投与量を達成するための薬理学計画に従って投与されるラクトン安定ＣＰＴ又はＥＣＰＴ；
６．経口投与用ラクトン安定ＣＰＴ又はＥＣＰＴ；
７．体の種々の空洞に少しづづ注ぐ直接投与による癌局所的併発症の治療用のラクトン安定ＣＰＴ又はＥＣＰＴ。
具体例の詳細な説明
ジメチルイソソルバイド（ＤＭＩ）は筋肉緩和剤（米国特許第３，６９９，２３０号）、テトラサイクリン（米国特許第３，２１９，５２９号）、アスピリン（商標名）（米国特許第４，２２８，１６２号）及びステロイド（米国特許第４，０８２，８８１号）の溶媒として用いられてきた。ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）はｐＨ７．０−８．３で５−アザサイトシンアラビノサイド（ａｒａ−ｃ）及び５−アザサイチジンの溶媒として提案されている（米国特許第４，６８４，６３０号（Ｒｅｐｔａ）参照）。ＤＭＩ及びＤＭＡは毒性面で優れており、エタノール、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、水、ジエチルエーテル、コーン油、アセトン及び綿実油等と混合可能である。
本発明の処方物は溶液又は懸濁液である。懸濁液は肉眼で見られるように通常溶液である。これらは薬学的投与を簡便にする目的及び以下に述べる投与に適合した処理用液体である。
濃縮した溶液又は懸濁液は、特に経口投与用、ことにカプセル充填液用として有用である。非経口、例えば注射液又は静脈注入液用としてこの液体は好ましい処方物である。
本発明の処方物に含まれるＣＰＴ又はＥＣＰＴの量は特に制限されるものでなく、薬学的目的に合えばいかなる量でも良く、好ましい投与量に従って選ばれることができる。好ましいカプセル充填用溶液は、溶液ｍＬ当たり約０．１ｍｇ−約５０．０ｍｇ、特に好ましくは約０．１ｍｇ−１０．０ｍｇのＣＰＴ又はＥＣＰＴ有効成分を含む。
本発明の処方物はＣＰＴ又はＥＣＰＴを５０モル％以上、好ましくは１００モル％ラクトン形状にするために酸性である。それ故、これらのｐＨは７以下であり、通常２−５、好ましくは３−４である。
薬学的に許容できるいかなる酸、例えば塩酸のような鉱酸、酒石酸、クエン酸、琥珀酸、リンゴ酸又はマレイン酸のような有機カルボキシル酸をも用いることができる。有機カルボキシル酸が好ましく、特にクエン酸が好ましい。酸の使用量はＣＰＴ又はＥＣＰＴ１重量部当たり通常約０．００５−約０．９重量部で、好ましくは約０．０５−０．５重量部であり、他の好ましい例においては、ＣＰＴ又はＥＣＰＴ１重量部当たり約０．０１−０．９、好ましくは約０．０１−０．３、特に好ましくは０．１−０．３重量部である。好ましいクエン酸の使用量はＣＰＴ又はＥＣＰＴ１重量部当たり約０．０１−約０．５重量部、特に好ましくは約０．０５−約０．１重量部であり、又はタウロコール酸又は薬学的に許容可能なその塩を処方物に含む場合ＣＰＴ又はＥＣＰＴ１重量部当たり約０．１−約０．５重量部である。これらの全ての量はＣＰＴ又はＥＣＰＴ１重量部当たりである。
本発明の処方物において、ＣＰＴ又はＥＣＰＴは溶解しており、かつ活性ラクトン形状である。ｐＨによる不安定なＥリングの閉環ラクトン（活性）から開環したカルボキシレート形状（不活性）への非酵素転換は酸性（ｐＨ２−５）条件下でＣＰＴ又はＥＣＰＴを処方することにより減少する。好ましくは、胃で希釈されたときにも酸性のｐＨ値が維持されるように酸が含まれる。このことが胃中でＣＰＴ又はＥＣＰＴのミセル溶液の形成となり、消化管部分ですぐに吸収されると信じられている。しかしながら、出願人は本発明のＣＰＴ又はＥＣＰＴ処方物の優れた経口のバイオアベイラビリティ（生物学的利用能）の理論的説明により固定されることを望まない。本発明で効果的固形水溶性有機カルボキシル酸の好ましい例はクエン酸、グルコン酸、マレイン酸、酒石酸又はアスコルビン酸を含む。これ以外の酸も用いられることができるが、クエン酸が最も好ましい。
経口投与がカプセル形態で行われるとき、軟質又は硬質ゼラチンカプセル内にカプセル化するためにはＣＰＴ又はＥＣＰＴの濃度の高い溶液が優れている。濃度の高い溶液は患者が飲みやすく、より小さいサイズのカプセル調製を可能にし、更に飲むカプセルの数を減少させることができる。これらの要素はガン患者の衰えた条件の観点から重要なことである。
タウロコール酸、胆汁酸は患者の薬の腸吸収を高めるかもしれない。本発明の組成物において、タウロコール酸又は薬学的に許容できるその塩が投与組成物溶液にＣＰＴ又はＥＣＰＴと共に含まれると薬の吸収が改善され、投与組成物の摂取が良くなる効果がある。これは胃の内容物での希釈時にＣＰＴ又はＥＣＰＴのミセル溶液形成に起因すると信じられている。
タウロコール酸を含み、胆汁酸で媒介された貧水溶性薬のミセル溶解現象が、以前グルテチミド、ヘキセストロール、グリセオフルビン（Ｂａｔｅｓ他）レセルピン（Ｍａｌｏｎｅ他）並びに脂肪酸及びコレステロール（Ｗｅｓｔｅｒｇａａｒｄ他）に関して報告されている。本発明のタウロコール酸又は薬学的に許容できるその塩が、１−１００容積の水での希釈時、安定した溶液又は懸濁液を提供する独特の性質を持つＣＰＴ又はＥＣＰＴ薬学的溶液を引き込むのである。この溶液又は懸濁液は患者の投与吸収に十分な時間である少なくとも２時間の間安定であり沈澱がない。
ＣＰＴ又はＥＣＰＴからなる抗腫瘍組成物
本発明の好ましい具体例として、本発明の抗腫瘍組成物は（１）ＣＰＴ又はＥＣＰＴ、（２）ＤＭＩ又はＤＭＡ、及び（３）ＣＰＴ又はＥＣＰＴ１重量部当たり、薬学的に許容できる有機カルボキシル酸約０．０１−約０．９１重量部、好ましくは０．０１−０．２、特に好ましくはクエン酸約０．０５−約０．１重量部の溶液又は懸濁液であることを特徴とする。
他の具体例として、本発明の抗腫瘍組成物がさらにタウロコール酸又は薬学的に許容できるその塩及びポリエチレングリコールを更に含むことを特徴とする。
本発明の好ましい具体例として、抗腫瘍組成物が更にエタノール又はベンジルアルコール（防腐剤として）又は双方を含むことを特徴とする。本発明の更に好ましい具体例として、抗腫瘍組成物が更に共溶媒としてグリセリンを含むことを特徴とする。
本発明の他の具体例として、抗腫瘍組成物が更にタウロコール酸又は薬学的に許容できるその塩、ポリエチレングリコール、エタノール、グリセリン及び酸ｐＨを維持するための酢酸ナトリウムのような緩衝剤を含むことを特徴とする。
本発明の特に好ましい抗腫瘍組成物はＣＰＴ又はＥＣＰＴ重量部当たり、ＤＭＩ又はＤＭＡ１−１０重量部、薬学的に許容できる酸（好ましくは有機カルボキシル酸、特に好ましくはクエン酸）０．００５−０．５重量部、タウロコール酸又は薬学的に許容できるその塩１−１０重量部及びポリエチレングリコール１−１０重量部からなることを特徴とする。好ましくは、さらにグリセリン０．１−２重量部、エタノール０．１−２重量部及び緩衝剤０．００５−０．５部を含む。
好ましいポリエチレングリコールは約３００の分子量を持つ。
他の具体例として、抗腫瘍組成物が更に非イオン界面活性剤、好ましくはポロキサマーを含む。好ましいポロキサマーはＰＦ−１２７である。
更に、本発明の他の具体例として、抗腫瘍組成物が更にエチル又はベンジルアルコール、ポリエチレングリコール及び界面活性剤を含むことを特徴とする。好ましくは、薬学的に許容できる有機酸がクエン酸であり、ポリエチレングリコールの分子量が約３００であり、アルコールがエタノールで界面活性剤がポリソルベート−８０である。
本発明の他の具体例は、（１）ＣＰＴ又はＥＣＰＴ約０．１ｍｇ−約５０．０ｍｇ、特に好ましくは０．１ｍｇ−約１０．０ｍｇ、（２）ＤＭＩ又はＤＭＡ１−１０部及び（３）薬学的に許容できる有機カルボキシル酸で最終ｐＨ３−４に調節するための約０．１−０．５部の溶液又は懸濁液であることを特徴とする抗腫瘍組成物である。この抗腫瘍組成物は更にポリエチレングリコール約５−９重量部、薬学的に許容できるアルコール約０．１−２．０部及び非イオン界面活性剤約１−１０部を含むことを特徴とする。特に断らなければＣＰＴ又はＥＣＰＴの量はｍｇ単位であり、”部”はＣＰＴ又はＥＣＰＴ１重量部当たりを意味する。好ましくは、酸がクエン酸であり、ポリエチレングリコールの分子量が約３００であり、アルコールがエタノールで、界面活性剤がポリソルベート−８０である。
本発明の他の具体例は、（１）ＣＰＴ又はＥＣＰＴ約０．１ｍｇ−約５０．０ｍｇ、さらに好ましくは０．１ｍｇ−約１０．０ｍｇ、（２）ＤＭＩ又はＤＭＡ１−１０部及び（３）薬学的に許容できる有機カルボキシル酸０．１−０．５部の溶液又は懸濁液である抗腫瘍組成物である。この溶液はさらに薬学的に許容できるアルコール約０．１−２．０部及び非イオン界面活性剤約１−約１０部を含むことを特徴とする。好ましい抗腫瘍組成物は酸がクエン酸であり、アルコールがエタノールであり、非イオン界面活性剤がポリオキシエチレン化ひまし油である。
更に好ましい本発明の具体例は、（１）ＣＰＴ又はＥＣＰＴ０．１ｍｇ−約５０．０ｍｇ、さらに好ましくは０．１ｍｇ−約１０．０ｍｇ、（２）ＤＭＩ又はＤＭＡ１−１０部、（３）クエン酸約０．１−０．９部、（４）ポリオキシエチレン化ひまし油約１−１０部及び（５）無水エチルアルコール約０．１−２重量部の溶液又は懸濁液からなる抗腫瘍組成物である。
さらに好ましい具体例において、無水エチルアルコール０．１−２．０部、ベンジルアルコール０．１−２．０部、クエン酸０．１−０．９、特に好ましくは０．１−０．５部、ポリエチレングリコール（分子量２００−３００）４−１０部、特に好ましくはＰＥＧ３００を５−９部、ポリソルベート−８０（”Ｔｗｅｅｎ”（商標名）８０）１−１０部及びＤＭＩ又はＤＭＡ１−１０部であって、ｐＨが３−４の酸性媒体溶液にＣＰＴ又はＥＣＰＴ１部（部は全て重量部である）、好ましくは１．０−２．０ｍｇ添加の無菌非水溶液を作り臨床治療用として好ましい方法で、ＣＰＴ又はＥＣＰＴが溶解されている。
更に好ましい希釈して投与する非経口処方物は、”クレマホルＥＬ”（ポリオキシエチレン化ひまし油）１−１０部、無水エチルアルコール０．１−２部、ＤＭＩ又はＤＭＡ１−１０部及び最終ｐＨ３−４に調節するためのクエン酸０．１−０．９部からなる非水溶液溶媒２ｍＬ当たり、１部（０．１−２．５ｍｇ）のＣＰＴ又はＥＣＰＴを含むことを特徴とする。部は全て重量部である。
本発明の他の具体例は癌患者投与用ラクトン安定ＣＰＴ又はＥＣＰＴ（本発明の処方物）である。本発明において、未治療の患者とは化学療法用の薬で癌を一度も治療されなかった人を指す。
好ましい投与量及び本発明組成物の非経口投与計画
全ての投与量は、有効成分（ＣＰＴ又はＥＣＰＴ）で表しており、癌患者に静脈注入によりラクトン安定溶液又は懸濁液として投与される。
２１−２８日毎に約１２０分以上をかけて約２．０ｍｇ／ｍ²−約３３．０ｍｇ／ｍ²の投与。
２１−２８日毎に、連続３日間約１２０分以上をかけて約１．０ｍｇ／ｍ²−約１６．０ｍｇ／ｍ²の投与。
毎３週間の後２週間休む繰り返しで、連続３週間、週に一度ほぼ１２０分以上をかけて約１．０ｍｇ／ｍ²−約２０．０ｍｇ／ｍ²の投与。
毎３週間の後２週間休む繰り返しで連続３週間、週に一度ほぼ１２０分以上をかけて約２．０ｍｇ／ｍ²−約２４．０ｍｇ／ｍ²の未治療癌患者への投与。
２１−２８日毎に、ほぼ２４−１２０時間をかけて約０．１ｍｇ／ｍ²／ｄ−約６．０ｍｇ／ｍ²／ｄの投与。
好ましい投与量及び
本発明ＥＣＰＴ組成物の経口投与計画
全ての投与量は、有効成分（ＣＰＴ又はＥＣＰＴ）で表しており、癌患者に経口でラクトン安定溶液又は懸濁液として一度の又は小分けにした投与量で投与される。
２１−２８日毎に、２４時間内に約２．５ｍｇ／ｍ²−約１００ｍｇ／ｍ²の投与。
２１−２８日毎に、連続３日間約１．０ｍｇ／ｍ²−約５０ｍｇ／ｍ²の投与。
毎３週間の後２週間休む繰り返しで連続３週間、週に一度２４時間以内に約１．０ｍｇ／ｍ²−約６０ｍｇ／ｍ²の投与。
毎３週間の後２週間休む繰り返しで連続３週間、週に一度２４時間以内に約２．０ｍｇ／ｍ²−約７５ｍｇ／ｍ²の未治療癌患者への投与。
２１−２８日毎に、連続２−５日間それぞれ２４時間以内に毎日約０．５ｍｇ／ｍ²／ｄ−約１８．０ｍｇ／ｍ²／ｄの投与。
本発明の他の具体例は、経口処方物を硬質又は軟質のゼラチンのカプセルにカプセル化するが、好ましくは軟質ゼラチンカプセル（ゼラチン／グリセリン／ソルビトール／精製物／精製水からなる）はクエン酸０．１−０．９部、グリセリン１−１０部、ポリエチレングリコール（分子量２００−３００）５−９部、無水エチルアルコール全溶液重量に対して１０−２０重量％、酢酸ナトリウム０．０５−０．５部、界面活性剤及びジメチルイソソルバイド１−１０部からなる溶液にＣＰＴ又はＥＣＰＴ１．０部（部は全て重量部である）を含んだものを含む。更に好ましい経口処方物は界面活性剤としてプルロニックＦ−１２７ポロキサマー０．０５−１．０重量部を含む。
他の好ましい経口処方物は更に追加のタウロコール酸２−１０重量部を含む。軟質ゼラチンカプセルがこの目的のために使用し得るならば、それは例えばゼラチン、グリセリン、ソルビトール、精製水及びパラベン（ｐａｒａｂｅｎｓ）の混合物を含む多くの化合物から構成されうる。
下記表において、投与される好ましい経口処方物のカプセル中に含まれる種々の成分は重量部で示されている。”^**”でマークされている４つの成分はこの好ましい処方物においてさえ”任意成分”を意味している。これらの含有成分は様々の異なる要因、即ち癌の種類、患者が以前治療されたかどうか等に依存する。

臨床医は潜在抗腫瘍効果を最大にし、その副作用である潜在毒性を最小にするような計画によって癌患者にＣＰＴ又はＥＣＰＴを投与する。薬で高血漿濃度を作り出すような極端に多量の投与を除いて、ＣＰＴ−１１及びＣＰＴ又はＥＣＰＴの抗腫瘍活性は投与量（投与量依存）の増加よりもむしろ使用期間（時間依存）の延長によって増加されうる。使用期間延長で相乗効果づけられる、より大きな抗腫瘍効果はＣＰＴ−１１及びＣＰＴ又はＥＣＰＴの抗腫瘍活性の優れたＳ−相モードに最も良く関連している。ＣＰＴおよびＥＣＰＴはＳ−相−活性医薬品である。それ故、人体における卓越した抗腫瘍効果は長期の静脈注入又は患部に接した位置に繰り返しの投与計画で、良い結果が得られるのである。上述の投与計画は、その許容毒性水準で、より多くの環状腫瘍組織を薬に曝すことができ、Ｓ−相で腫瘍細胞を薬に曝す頻度を増す。
本発明の処方物及び組成物は肺、乳房、結腸、前立腺、黒色腫、膵臓、胃（胃潰瘍）、肝臓、脳、腎臓、子宮、頸部、卵巣及び泌尿管等の癌を含むあらゆる腫瘍の治療に使用されうる。
治療される腫瘍の部位及びタイプは、多くの場合好ましい投与経路及び適用される治療養生法に影響する。結果的に、本発明の処方物は極く通常の静脈内注射又は静脈注入により投与され得るけれども、腫瘍部位に直接投与することもできるし又は腫瘍部位に薬を直接ねらい打ちするように工夫された他の方法により投与することもできる。例えば、悪性胸膜滲出の患者において胸膜腔内経路が好ましく、思わしくない静脈発病患者においては、皮下経路の投与が望まれ、脳又は神経系統を含む第一次又は転移している癌患者においては、腔内又は皮下経路投与が最も効果的であり、悪性腹水第二次の癌患者においては、腹膜内投与が選択されることができ、そして嚢の癌患者においては、直接小嚢内点滴が最も効果的である。同様に、皮膚腫瘍においては、処方物は局部的に用いられることができる。経口処方物は、また、適当なところで使用するために提供される。
本発明の処方物は癌患者に対し、断種されるに望ましい場所、経口、胸膜腔内、鞘内又はくも膜下腔内、皮下、槽内、小嚢内、腹腔内、局所又は非経口的の投与に調製可能である。
本発明の処方物はＣＰＴ及びＥＣＰＴ双方を含んでもよく、集中した治療法で他の薬と併用して用いられることができ、この併用投与において、追加の単数の薬又は複数の薬はラクトン安定ＣＰＴ又はＥＣＰＴ組成物と、例えばＣＰＴ−１１（好ましい例）、トポテカン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン又はこれらの２以上の組み合わせで薬学的に許容できる担体を用いて併用投与され、この併用投与は最適の投与量及び計画に基づいて行われる。例えば、ＣＰＴ−１１及びトポテカンがラクトン安定ＣＰＴ又はＥＣＰＴと共に併用投与されうる。他の実施例として、人の癌治療における集中治療又は組合わせ治療においてラクトン安定ＣＰＴ又はＥＣＰＴは、限定されないが、カームスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、アザチオプリン、シスプラチナム（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）、カーボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、シクロフォスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、エトポシデ（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ａｒａ−Ｃ、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、窒素マスタード、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ミトマイシン−Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、テニポシデ（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、ヘキサメチルメラミン、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、メルフェラン（ｍｅｌｐｈｅｌａｎ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、メルカプトプリン、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、プロカーバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、チオＴＥＰＡ、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、エリトロポイエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、γ−メチレン−１０−デアザアミノプテリン（γ−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−１０−ｄｅａｚａａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ）、又はγ−メチレン−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリン、タキソール（ｔａｘｏｌ）、及び５−アザシチジン（ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）等の群から選ばれる少なくとも１以上の併用の薬と共に用いられうる。
本発明に於いて、集中、併用投与及び組み合わせの言葉は相互交換可能として用いる。
本発明の処方物が非経口的に投与されるとき、非経口用のベヒクルの適量で約０．１ｍｇ／ｍＬの濃度又はそれより低いＥＣＰＴ活性の濃度に希釈されることが好ましい。本発明の他の実施例は、無菌非経口ベヒクルで希釈され癌患者に無菌投与されるための特許請求の範囲記載のＥＣＰＴ処方物の無菌溶液又は懸濁液である。本発明の目的達成のために、非経口ベヒクルは５−１０％のデキストロース水溶液であり、５又は１０％のデキストロースを含むか又は含まない０．９％のＮａＣｌ水溶液であり、５％又は１０％のデキストロースを含むか又は含まない０．４５％のＮａＣｌ水溶液であり、そして５−１０％のデキストロースを含むか又は含まない３％のＮａＣｌ水溶液であり、又は癌患者の非経口栄養補給物として用いられる内部脂質（intralipid）のような無菌脂質処方物である。
本発明の処方物はまず最初にＣＰＴ若しくはＥＣＰＴをＤＭＡ若しくはＤＭＩに添加し、次に酸を加えるか又は酸をＤＭＡ若しくはＤＭＩに添加し、次にＣＰＴ若しくはＥＣＰＴをＤＭＡ／ＤＭＩ−酸混合物に加え、同時に全ての成分を混合することにより調製されうる。種々の賦形剤、希釈剤、防腐剤及び上記の他の任意成分が次に加えられるか又は必須成分の何れかと共に添加可能である。
実施例
本発明の種々の態様から選択された具体例が以下に記載されるが、これらの具体例は、本発明を限定するものではない。
実施例１
人の水性流動体に注射又は注入するための、約１０−約４０％の受け入れられるアルコール、約４−約１０重量部のポリエーテルグリコール及び約１−約１０部の非イオン界面活性剤からなる酸性溶液中にＤＭＡ１−１０部と混合されたＣＰＴ又はＥＣＰＴ約０．１−約５０．０ｍｇ、好ましくは０．１−約１０．０ｍｇを含むことからなる処方物。適したアルコールは無水エチルアルコール及びベンジルアルコールを含む。適したポリエーテルグリコールはポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００及びプロピレングリコールを含む。適した非イオン界面活性剤はポリソルベート−８０を含む。好ましい具体例において、供給されるＣＰＴ又はＥＣＰＴ処方物は静脈用注射液の入ったガラス製小型容器であり、その注射液は無水エチルアルコール、ベンジルアルコール、クエン酸、ポリエチレングリコール３００及びポリソルベート（”Ｔｗｅｅｎ”（商標名）８０）からなるｐＨ３−４の酸性媒体溶液に１−２ｍＬ当たり１ｍｇの最終濃度の有効成分を含む無菌非水溶液である。
実施例２
第２処方物は約０．１−２部のアルコール及び約１−１０部の非イオン界面活性剤からなる酸性溶液中に約０．１ｍｇ−約５０ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ−約１０．０ｍｇのＣＰＴ又はＥＣＰＴを含む組成で構成される。適したアルコールは無水エチルアルコール及びベンジルアルコールを含む。適した非イオン界面活性剤はヒマシ油、落花生油及びオリーブ油のような植物油をポリオキシエチル化したポリオキシエチル化オイル含む。好ましい具体例において、０．１ｍｇ−８．０ｍｇのＣＰＴ又は０．１−１０．０ｍｇのＥＣＰＴが、１−１０部のＤＭＡ、１−１０部のクレマホルＥＬ（ポリオキシエチル化ヒマシ油）、０．１−２重量部の無水エチルアルコール及び最終ｐＨ３−４に調節するための０．１−０．９部のクエン酸からなる混合物に添加され、処方される。
実施例３
軟質ゼラチンカプセル（ゼラチン／グリセリン／ソルビトール／精製物／精製水からなる）中のＣＰＴ又はＥＣＰＴ経口処方物はＤＭＡ１−１０部、クエン酸０．１−０．５重量部、グリセリン１−１０重量部、ポリエチレングリコール（分子量２００−３００）５−９重量部、無水エチルアルコール全溶液重量に対して０．２−２重量部、酢酸ナトリウム０．０５−０．５重量部、プルロニックＦ−１２７又は他の受け入れられるポロキサマー０．０５−１．０重量部及びタウロコール酸２−１０重量部の溶液にＣＰＴ又はＥＣＰＴ１．０部を含む。軟質ゼラチンカプセルは本発明の目的にそえば、いかなる化合物から構成されてもよく、例えばゼラチン、グリセリン、ソルビトール、精製水及びパラベンの混合物を含む。
本発明の処方物における酸性ｐＨ（特に３−４）の維持は、特に重要で生理的なｐＨで起こるＨＥＣＰＴラクトンのＥ−リング−加水分解カルボキシレートへの緩やかな転換を減少させる。
臨床静脈注入のためのＣＰＴ又はＥＣＰＴの安定性及び溶解性を更に引き延ばすために、ラクトン安定処方物は注射又は静脈注入の前に５％デキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ）で０．００１ｍｇ／ｍＬ−約０．１ｍｇ／ｍＬのＣＰＴ又はＥＣＰＴ最終濃度に希釈可能である。
処方物に耐えられる患者の最大投与量を決めるために、患者は、最初投与量を増大させるプロトコルで治療されうる。大江（Ｏｈｅ）ら及びローゼンベルグ（Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ）らのデータは、ＣＰＴ又はＥＣＰＴの出発安全投与量を決めるために参考になる。
ラクトン安定ＣＰＴ又はＥＣＰＴの投与は種々のスケジュール及び投与量を用いて行われて良く、例えば次の例をあげることができる。
１．静脈内投与として、２１−３０日毎に３−５日の連続静脈注入計画を用いるとき、適した投与量は１日当たり０．１ｍｇ−５．４ｍｇ／ｍ²であり、２１−３０日毎に３０−９０分の静脈注入の場合、２．０−３２．０ｍｇ／ｍ²である。
２．他のスケジュールは２１−２８日毎に静脈注入として９０分以上かけて連続３日投与で毎日１．０−１６．０ｍｇ／ｍ²である。
３．１日当たり２−４回の分割投与で、３−５日の間低投与量を用いる場合、薬剤の適した経口投与量は１日当たり０．５−５０ｍｇ／ｍ²である。
また、入院患者又は通院患者には以下に例示する模範的計画を用い、ラクトン安定ＣＰＴ又はＥＣＰＴが投与される。
１．２１−２８日毎に９０分以上の静脈注入の場合、２．０−３３．０ｍｇ／ｍ²が投与される。
２．２１−２８日毎に静脈注入で９０分以上かけて連続３日投与の場合、毎日１．０−１６．０ｍｇ／ｍ²が投与される。
３．毎３週間の後２週間休む繰り返しで連続３週間、週に一度９０分以上をかけて既治療患者に１．０−２０．０ｍｇ／ｍ²の静脈注入が投与される。
４．毎３週間の後２週間休む繰り返しで連続３週間、週に一度９０分以上をかけて未治療患者に２．０−２５．０ｍｇ／ｍ²の静脈注入が投与される。
５．２１−２８日毎に連続３−５日０．１−６．０ｍｇ／ｍ²／ｄの静脈注入が投与される。
名称”クレマホル”、”プルロニック”及び”トリトン”は登録商標名である。
参考文献
著者：Ｂａｔｅｓら、論題：胆汁塩溶液の溶解特性：Ｉ．グルテチミド、グリセオフルビン及びヘキセストロールの溶解性に関する温度及び胆汁塩濃度効果、掲載雑誌：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５５：１９１−１９９、（１９９６）。
著者：Ｂａｔｅｓら、論題：胆汁塩溶液におけるグリセオフルビン及びヘキセストロールの溶解速度、掲載雑誌：Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、６５：８６８０ｂ、（１９６６）。
著者：Ｂａｔｅｓら、論題：グルテチミド、グリセオフルビン及びヘキセストロールにおける胆汁塩溶液の溶解特性、掲載雑誌：Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、６４：９５１７ｅ、（１９６６）；６５：１５１６５ａ、（１９６６）。
著者：Ｍａｌｏｎｅら、論題：経口処理されたレセルピンのデソキシコリック酸の増大、掲載雑誌：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５５：９７２−９７４、（１９６６）。
著者：Ｏｈｅ、Ｙ．ら、論題：５日連続静脈注入したＣＰＴ−１１の相Ｉ研究及び薬物動力学、掲載雑誌：ＪＮＣＩ、８４（１２）：９７２−９７４、（１９９２）。
著者：Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ、Ｍ．Ｌ．ら、論題：処理しにくい固形癌患者におけるＣＰＴ−１１の相Ｉ及び薬物動力学試用：掲載雑誌：Ａｍｅｒ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．１１：１１３、（１９９２）。
著者：Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ、Ｍ．Ｌ．、Ｋｕｈｎ、Ｊ．Ｇ．、Ｂｕｒｒｉｓ、Ｈ．Ａ．、Ｎｅｌｓｏｎ、Ｊ．、Ｅｃｋａｒｄｔ、Ｊ．Ｒ．、Ｔｒｉｓｔａｎ−Ｍｏｒａｌｅｓ，Ｍ．、Ｈｉｌｓｅｎｂｅｃｋ，Ｓ．Ｇ、Ｗｅｉｓｓ、Ｇ．Ｒ．、Ｓｍｉｔｈ、Ｌ．Ｓ．、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ、Ｇ．Ｉ．、Ｒｏｃｋ、Ｍ．Ｋ．、Ｖｏｎ Ｈｏｆｆ、Ｄ．Ｄ．、論題：週に一度ＣＰＴ−１１の相Ｉ及び薬物動力学的試用、掲載雑誌：Ｊｏｕｒｎａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１１：２１９４−２２０４、（１９９３）。
著者：Ｗｅｓｔｅｒｇａａｒｄら、論題：胆汁酸ミセルが腸粘膜細胞への脂肪酸及びコレステロールの取り込み率を増大する機構、掲載雑誌：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、５８：９７−１０８、（１９７６）。

Claims (15)

1. （１）カンプトテシン（ＣＰＴ）又は７−エチルカンプトテシン（ＥＣＰＴ）及び（２）ジメチルイソソルバイド（ＤＭＩ）又はジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）で構成され、非水性の酸性溶液状の薬学的に許容できる抗腫瘍処方物。
2. （１）カンプトテシン（ＣＰＴ）又は７−エチルカンプトテシン（ＥＣＰＴ）及び（２）ジメチルイソソルバイド（ＤＭＩ）で構成され、非水性酸性溶液状の薬学的に許容できる抗腫瘍処方物。
3. ５０モル％超過のカンプトテシン又は７−エチルカンプトテシンが、ラクトン形状（１ａ’）
   

   

   （式中、Ｒが水素原子又はエチル基を意味する）である請求項１記載の抗腫瘍処方物。
4. ｐＨが２−５である請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗腫瘍処方物。
5. ｐＨが３−４である請求項４記載の抗腫瘍処方物。
6. 前記処方物が更に、タウロコール酸又は薬学的に許容できるその塩及びポリエチレングリコールを含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗腫瘍処方物。
7. ＣＰＴ又はＥＣＰＴ１重量部当たり、１−１０重量部のＤＭＩ又はＤＭＡ、０．００５−０．５重量部の薬学的に許容できる酸、１−１０重量部のタウロコール酸又は薬学的に許容できるその塩及び１−１０重量部のポリエチレングリコールを含む請求項６記載の抗腫瘍処方物。
8. 処方物が更にベンジルアルコール又はグリセリンを含む請求項６記載の抗腫瘍処方物。
9. 処方物が更にエタノール又はベンジルアルコール、ポリエチレングリコール及び界面活性剤を含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗腫瘍処方物。
10. ０．１ｍｇ−５０ｍｇのＣＰＴ又はＥＣＰＴと、ＣＰＴ又はＥＣＰＴ１重量部に対して、１−１０重量部のＤＭＩ又はＤＭＡ、０．１−０．５重量部の薬学的に許容できる有機カルボキシル酸、５−９重量部のポリエチレングリコール、０．１−２．０重量部のエチル又はベンジルアルコール、及び１−１０重量部の非イオン界面活性剤とを含む請求項９記載の抗腫瘍処方物。
11. 処方物がクエン酸を含む請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗腫瘍処方物。
12. 注射又は静脈注入に適した性状である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗腫瘍処方物。
13. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗腫瘍処方物を含むカプセル。
14. 癌を治療するための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の抗腫瘍処方物。
15. 癌を治療するための請求項１３記載のカプセル。