WO2000040236A1 - Taxane enthaltende stabile und sterile emulsion und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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WO2000040236A1 PCT/EP2000/000007 EP0000007W WO0040236A1 WO 2000040236 A1 WO2000040236 A1 WO 2000040236A1 EP 0000007 W EP0000007 W EP 0000007W WO 0040236 A1 WO0040236 A1 WO 0040236A1
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a taxane-containing pharmaceutical preparation in the form of a stable and sterile emulsion, and to the pharmaceutical preparation produced by this method and its use, in particular for intravenous administration
  • Taxanes are anticancerogenic drugs which structurally have a taxane core which consists of a dite en carbon skeleton (M T Huizing et al Cancer Investigation Vol 13, S 381-404 (1995))
  • Taxanes are insufficiently absorbed when administered orally and are therefore administered intravenously. Taxanes are only slightly water-soluble. This leads to problems in use because simple water-soluble preparation is not possible.
  • the intravenous applications of taxanes used to date contain larger amounts of synthetic (synthetic) solvents.
  • Emulsifiers, in particular on non-ionic emulsifiers such as polyoxyethylene castor oil or polysorbate Since taxanes are soluble in alcohol, the pharmaceutical formulations used also contain alcohol to increase the solubility of the taxanes in the pharmaceutical formulation.
  • the present pharmaceutical formulations are associated with numerous serious disadvantages because when administering the pharmaceutically effective amounts of taxanes, large amounts of these unphysiological emulsifiers and alcohol are administered at the same time.
  • the unphysiological emulsifiers used can trigger severe anaphylactic shock states.
  • shock states In order to reduce the frequency and severity of shock states, premedication with corticosteroids, antihistamines and H2-antagonists is still necessary. Nevertheless, shock states still occur Influence on the pharmacokinetics and the distribution of taxanes in the organism and even reduce their clinical effectiveness. Alcohol is toxic to the liver and must not be used in alcohol-dependent patients.
  • the formulations pose problems with handling, since they are used with other infusion solutions such as table salt, Glucose must be diluted This leads to problems with the stability, since at least part of the active ingredient can precipitate. Therefore, the solution must be filtered before use
  • Paclitaxel dissolves in solvents such as ethanol, dimethyl sulfoxide or polyethylene glycol 400 (PEG 400).
  • solvents such as ethanol, dimethyl sulfoxide or polyethylene glycol 400 (PEG 400).
  • the taxanes fail again in the infusion solution and in the blood and also lose effectiveness (JM Meerum Terwogt et al Canc Treatment Rev 23 , 87-95 (1997), and JD Adam et al Monogr Natl Cancer Inst 15, 141-147 (1993))
  • solubility of taxanes can be increased by complexation with cyclodextrins (US Sharma et al Am Chem Soc Am Pharm Ass 84, 1223-1230 (1995)) However, the solutions become viscous and contain solid particles. In addition, the solubility is not high enough to be sufficient Amount of active ingredient to be administered
  • Liposomes are carrier systems that consist of one or more fat-like membranes that enclose an aqueous phase. These carrier systems can absorb lipid-soluble substances in the membranes and thus enable intravenous use. Taxanes, particularly paclitaxel, have been used to develop numerous liposomal dosage forms (see J Meerum Terwogt et al Cancer Treatment Review 23, 83 - 87 (1997))
  • liposomes are extremely sensitive to heat and heat. They can therefore not be heat-sterilized, as is required for infusion solutions. They are also unstable when stored. In the larger quantities required, they can only be made sterile with great effort. None of the numerous liposomal forms developed has therefore become so far developed to production readiness
  • Micelles eg from bile salts and phospholipids, were loaded with paclitaxel and then liposomes were made from them. Such micelles are unstable, sterilization is difficult and large-scale production is very complicated
  • fat emulsions consist of an oil-in-water emulsion, whereby 01 is surrounded by one or more emulsifiers for stabilization.
  • the type of preparation and the 01 used and the emulsifiers used are decisive for the quality of fat emulsions, since numerous emulsifiers , especially the frequently used non-ionic emulsifiers, are toxic and in fat emulsions the size of the fat particles should generally be less than 5 microns, preferably less than 1.5 microns (PK Hansrani et al J Parent Sei Technol 4, 145-150 (1983 ))
  • Soybean oil is a triglyceride which contains fatty acids with 16-18 carbon atoms, such as palmitic acid, linolenic acid, Linoleic acid and oleic acid
  • BD Tarr et al (Pharmaceutical Res 4, 162-165 (1987)) describe an emulsion which, in addition to water, 1% paclitaxel, 50% t ⁇ acetin, 2.0% ethyl oleic ester, 1.5% Pluronic F 68 and 1.5% soy lecithin Contains Although the emulsion was not heat sterilized, the average particle size during storage increased from 1 micron initially to 4 microns after 2 months and after 6 months 2 phases were observed, which means that there was no emulsion left. The emulsion itself was found to be as toxic and the formulation no longer showed any anti-tumor activity.
  • the component Pluronic F 68 is also a synthetic non-ionic emulsifier with toxic effects
  • Triolein glycerol trioleate
  • dipalmitoyl-phosphatidylcholine were used as emulsifiers used in combination with the non-ionic emulsifier
  • Polysorbate 80 polyethylene glycol had to be used to increase solubility and stabilization.
  • the emulsion cannot be heat-sterilized, but must be cleaned using complex dialysis processes. The emulsion had to be stored in a lypholyzed state.
  • the emulsion contains non-physiological, toxic emulsifiers such as Polysorbate 80 and non-physiological substances such as polyethylene glycol Dipalmitoyl-phosphatidylcholine is extremely expensive
  • the particle size is also too large at 20 - 40 microns
  • the production is complicated and extremely complex B Lundberg also states that the use of triacetin and tributyrin results in an unstable emulsion, while tricaproin and tricaprylin are comparable to triolein in the poor solubility of paclitaxel and in the formation of emulsions. It is found that the solubility of paclitaxel in triolein and in soybean oil is approx. 0.3 mg / ml too low to use soybean oil or the commercially available fat emulsion intralipid as a carrier for paclitaxel
  • US Pat. No. 5,407,683 describes a solution of paclitaxel (taxol) in the oils squalene or squalane, which are obtained from fish, for example from shark liver.
  • paclitaxel is first dissolved in anhydrous alcohols, the solution obtained is mixed with the oils described above and then the alcohol is evaporated off. This gives a solution of paclitaxel in the oil in question.
  • Mixing with a "self-emulsifying glass” and water gives an oil-in-water emulsion with a droplet size of 2-10 ⁇ m.
  • the preparation of an emulsion by mixing with water using non-ionic synthetic emulsifiers with HLB values between 10-13, preferably polysorbate and Pluronic, can be obtained from the solution described above.
  • the emulsion described here has a droplet size which is too large, which means that Thromboembolism may occur during clinical use.
  • the synthetic emulsifiers can cause serious side effects
  • US Pat. No. 5,616,330 describes an oil-in-water emulsion containing taxanes using paclitaxel, an oil such as distelol and an emulsifier, for example lecithin.
  • the taxane used is first dissolved in an anhydrous alcohol, the solution is added to the oil and the like Alcohol removed by evaporation Water is added and an emulsifier and by homogenization an oil-in-water emulsion with an average droplet size of 0.2-0.4 ⁇ m is prepared.
  • the emulsion could not be heat sterilized.
  • Both nonionic and nonionic were used as emulsifiers synthetic emulsifiers such as Pluronic and natural emulsifiers such as phospholipids are described
  • a decisive disadvantage of the emulsion described is its stability, especially when exposed to heat.
  • the oil-in-water emulsions described here cannot be sterilized by heat, as is prescribed for emulsions for intravenous use. Temperatures of at least 100 ° C. must be used This is not possible with the method described, since the emulsions disintegrate and the droplet size increases dramatically, causing the emulsion to partially separate by creaming.
  • the emulsions are not stable when stored for a long time
  • WO96 / 02247 describes a process for the preparation of an oil-in-water emulsion in which a taxol is first dissolved in an alcohol solution and this solution is added to an oil and mixed therewith and the alcohol is then removed by evaporation A phospholipid is then dispersed in water and, with vigorous stirring, the taxol-containing oil solution is added to this dispersion, whereby a crude emulsion is formed. This crude emulsion is homogenized to form an emulsion.
  • the preparation of a heat-sterilizable emulsion is not described Heat sterilization possible using alkali salts of free fatty acids
  • the aim of the present invention is to produce a pharmaceutical dosage form containing taxanes in the form of an oil-in-water emulsion which is particularly suitable for intravenous use.
  • the pharmaceutical compositions produced according to the invention are, however, also suitable for other uses, for example for oral administration
  • Another object of the present invention is that the pharmaceutical dosage form produced according to the invention is in the form of a stable and sterile emulsion
  • Another object of the present invention is that the pharmaceutical dosage form produced according to the invention is in the form of a heat sterilizable emulsion
  • the pharmaceutical dosage form produced according to the invention essentially does not contain any synthetic nonionic emulsifiers, for example polyoxyethylene castor oil, hydrogenated polyoxyethylene castor oil, polysorbates, pluronic etc.
  • any synthetic nonionic emulsifiers for example polyoxyethylene castor oil, hydrogenated polyoxyethylene castor oil, polysorbates, pluronic etc.
  • the pharmaceutical dosage form produced according to the invention contains in the form of a stable and sterile oil-in-water emulsion
  • Taxanes eg paclitaxel and / or docetaxel in a therapeutically effective amount
  • the dosage form produced according to the invention has further advantages, since it is easy to handle, can be produced industrially in sterile form in large quantities and has excellent stability
  • the expression "essentially no synthetic non-ionic emulsifiers" means that small amounts of synthetic non-ionic emulsifiers can be present, provided these do not have any adverse effects on the patient.
  • Synthetic non-ionic emulsifiers can be present in an amount of ⁇ 3 g / l , preferably ⁇ 1 g / 1, more preferably ⁇ 0.5 g / 1 and further preferably ⁇ 0.3 g / 1.
  • the formulation preferably contains no synthetic nonionic emulsifiers, further preferably no other nonionic emulsifiers with harmful side effects
  • the dosage form according to the invention is a fat emulsion for intravenous use, which contains taxanes, triglycerides with 4 to 24 carbon atoms, 3-sn-phosphatidylcholine and / or phosphatidylethanolamine, alkali salts of free fatty acids and water
  • the dosage form can also contain substances that make the emulsion isotonic with blood, such as glycerol and / or sorbitol and / or xylitol
  • Fat emulsions for parenteral use and processes for their preparation are known (cf. DE-PS 1 1249 454, GP-PS 2 406 621, DE-OS 3 721 137, EP 071 995, DE-OS 3 032 300, US 5 589 508 )
  • These fat emulsions are oil-in-water emulsions in which the particle size of the droplets is less than 5 microns, preferably less than 1.5 microns, so that the emulsions can be infused without the risk of embolisms B containing cyclosporins are known (cf. US 5 527 537, US 5 622 714)
  • the oils used are, for example, soybean oil, distelol, olive oil, fish oils and medium-chain triglycerides. Phosphatidylcholines from egg lecithin or soy lecithin are used as emulsifiers.
  • the oils are emulsified with the emulsifiers until a particle size of the fat particles of less than 5 microns is obtained, preferably less than 1. 5 microns, especially an average of 0.2 - 0.6 microns
  • taxanes are first dissolved in the triglyceride and / or triglyceride mixture used using a solvent, preferably alcohols are then emulsified using 3-sn-phosphatidylcholine and / or phosphatidylethanolamine and alkali salts of free fatty acids to form an emulsion, the fat particles of which are predominantly smaller than 5 microns
  • Paclitaxel and docetaxel are preferably used as taxanes
  • triglycerides of the following fatty acids can be used-
  • Triglycerides of hydrogenated fatty acids can also be used
  • Triglycerides and / or triglyceride mixtures of fatty acids with 8-22 are preferred
  • tributyrin itself appears to be anti-carcinogenic, and the effect of taxanes can synergistically increase
  • egg lecithins and soy lecithins are preferred.
  • Lecithins with a 3-sn-phosphatidylcholine content of more than 60% are preferred.
  • Egg lecithin with a phosphatidylcholine content of 60 to 90% is particularly preferred.
  • the 3-sn-phosphatidylcholine can also be partially or completely hydrogenated.
  • the lecithins used can also contain phosphatidylethanolamine
  • an alkali salt of a free fatty acid is contained.
  • the presence of this alkali salt of a fatty acid is necessary for adjusting the pH of the emulsion to 5-9. It is particularly necessary for producing an emulsion which is stable in the long term and which is by means of heat sterilization Sterilizable is preferred.
  • Fatty acids with 8-22 carbon atoms are preferred, in particular fatty acids with 16-20 carbon atoms are preferred.
  • the alkali salt of a fatty acid can also be prepared in situ by adding an alkali metal hydroxide to a mixture containing a corresponding fatty acid.
  • the sodium or potassium salts of Palmitic acid, oleic acid, linoleic acid and linolenic acid are particularly preferred
  • the concentration of the triglycerides in the dosage form according to the invention is 1-60%. Concentrations of 3-40% are preferred.
  • concentrations of the emulsifier used in the form of egg lecithin and / or soy lecithin are 0.2-4%, concentrations of 0.4-2.5% are preferred, the concentration of the emulsifier being dependent on the concentration of the triglycerides. Concentrations of 5 are preferred - 15%
  • concentrations of the alkali salts of fatty acids are generally 0.01-0.2%, preferably 0.02-0.1% by weight.
  • the taxanes used should be present in therapeutically effective concentrations. In general, these concentrations are 0.01-0.3% (0.1-3 mg / ml).
  • known isotonizing substances such as glycerol and glucose can be used
  • Fructose, sorbitol, xylitol can be contained in the corresponding concentrations, glycerol being preferred
  • the pharmaceutical dosage form can contain vitamin E in the form of tocopherol or pharmaceutically acceptable tocopherol esters to act as a stabilizing antioxidant.
  • concentrations used are approximately 0.15 to 1.5% by weight, depending on the type and content of the triglycerides and emulsifiers used
  • the particle size of the fat particles in the oil-in-water emulsion is less than 5 microns. At least 97% of the particles should be smaller than 5 microns. In general, the particle size averages 0.1 - 1 micron, preferably between 0.2 - 0.6 micron. Since not all fat particles are the same size, typical particle distributions result, e.g.
  • Possible suitable pharmaceutical dosage forms according to the invention as emulsions have, for example, the following composition
  • Paclitaxel 100 mg / 100 ml
  • Paclitaxel 100 mg / 100 ml
  • the taxane or the mixture of two or more taxanes is first dissolved in a solvent, preferably an alcohol having 1-5 carbon atoms. Particularly preferred are methanol, ethanol, propanol and / or isopropanol.
  • a solvent preferably an alcohol having 1-5 carbon atoms. Particularly preferred are methanol, ethanol, propanol and / or isopropanol.
  • the taxane dissolved in alcohol, or taxane mixture is mixed with the desired amount of triglyceride and then the alcohol is evaporated, for example using a rotary evaporator or a gas stream, for example nitrogen stream.
  • the dissolving process should be carried out with the exclusion of oxygen, if possible, in order to avoid oxidation of the oils.
  • therapeutically effective amounts of taxanes can be dissolved in the triglycerides Preparation of the emulsion
  • a crude emulsion is produced by stirring with an Ultra-Turrax at a temperature of about 40-70 ° C.
  • the triglyceride solution and water containing taxanes are then added to this crude emulsion, and the pH is adjusted to 5-9, preferably 6-8, preferably by further addition of alkali salts of fatty acids
  • the mixture which now contains taxanes, triglycerides, 3-sn-phosphatidylcholine and / or phosphatidylethanolamine, water, an isotonizing agent such as glycerol and alkali salts of fatty acids, is homogenized by stirring with an Ultra-Turrax, whereby a crude emulsion is obtained.
  • the mixture is adjusted by adding water so that the triglyceride content is 1-60% by weight
  • the crude emulsion is then homogenized in a high-pressure homogenizer at pressures between 100-700 bar, preferably between 300-600 bar, possibly several times, until an emulsion is present in which the particle size of at least 97% of all fat particles is below 5 microns, preferably below 1. 5 microns
  • the emulsion is then diluted to the desired concentration with water and filled into ampoules or bottles and heat-sterilized at temperatures of at least 100 ° C. Temperatures of 110-125 ° C., in particular 115-122 ° C. are preferred. Sterilization in one is preferred So-called rotary autoclave, in which the containers are rotated overhead during sterilization. This leads to better heat transfer in the containers. This shortens the heating and cooling phases and reduces the risk of damage to the contents of the containers.
  • An oil-in-water emulsion containing sterile and stable taxanes is obtained in which the droplets are in a particle size of preferably less than 1.5 microns, generally with an average particle size of 0.2 to 0.6 microns
  • paclitaxel 1.0 g (1000 mg) of paclitaxel are dissolved in 200 ml of ethanol at room temperature with stirring.
  • the solution containing paclitaxel is added with stirring in 200 g of a triglyceride mixture consisting of MCT-Ol (medium-chain triglycerides) with predominantly fatty acids with 8 and 10 carbon atoms and soybean oil in a ratio of 1 1 consists of the mixture thus obtained, the alcohol is removed as completely as possible by means of a rotary evaporator under vacuum at approx. 40-50 ° C.
  • the solution of paclitaxel obtained in the The triglyceride mixture is filtered through a grease-resistant disinfection filter with a pore size of approx. 50 microns
  • glycerol 25 g are then added to another vessel, and 200 ml of water and nitrogen are gassed until the oxygen content is less than 0.5 mg / l.
  • a crude emulsion is produced by stirring vigorously with an Ultra-Turrax at a temperature of approx. 40 - 60 ° C.
  • the triglyceride solution containing the paclitaxel is added and vigorously stirred for another 10 minutes with an Ultra-Turrax.
  • the pH is checked and should be between 5 and 9, preferably between 6-8, particularly preferably between 6.5 and 7.5
  • the crude emulsion obtained is filtered through a fat-resistant stainless steel filter (pore size between 5 - 50 microns) and then homogenized with a 2-stage high-pressure homogenizer with three pistons at pressures between 100 - 600 bar. The homogenization process is repeated until the Desired particle size is reached Less than 1% of the particles should be larger than 4 microns On average, the diameter of the particles is 0.2 - 0.6 microns
  • the emulsion In order to achieve a particle size that is easy to use, it is generally necessary to repeat the homogenization process approx. 3 - 6 times. After each homogenization process, the emulsion should be cooled to 30 - 60 ° C. The emulsion is now poured into 560 ml of oxygen-free water for injections It is gassed with nitrogen again until the oxygen content is below 0.5 mg / 1
  • the particle size and the particle distribution can be determined, for example, using a microscope or a Coulter Counter
  • the emulsion is filled into 250 ml glass bottles.
  • the bottles are gassed with nitrogen before filling. It is advantageous to cool the nitrogen used down to minus 20 - 30 ° C so that the nitrogen sinks more easily to the bottom of the bottle. Also during the filling process the bottles continue to be gassed with nitrogen
  • the emulsion obtained is heat sterilized at 121 ° C. for 20 minutes.
  • a so-called rotary autoclave is advantageously used, in which the bottles rotate overhead during sterilization. This reduces the time required for filling and cooling and prevents the particle size from changing
  • the particle distribution after sterilization is as follows Particle size number of particles
  • microns ⁇ 0.2 micron 30% 0.2 - 0.5 micron 48% 0.5 - 0.9 micron 14% 0.9 - 1.2 micron 6% 1.2 - 1.5 micron 1 1.5 - 1.9 microns below 1% 1.9 - 2.2 microns below 1% 2.2 - 3.2 microns below 1%> 3.2 microns 0%
  • Example 1 The procedure of Example 1 is repeated using 800 mg docetaxel instead of paclitaxel.
  • a pharmaceutical dosage form is obtained with the following composition per 100 ml
  • paclitaxel 800 mg are dissolved in 150 g of MCT oil according to the method of Example 1.
  • the MCT oil used contains 65% caprylic acid (C8) and 32% capric acid as triglycerides.
  • caproic acid, lauric acid and mysitic acid are also present as triglycerides is prepared analogously to Example 1, but using potassium oleate instead of sodium oleate for pH adjustment.
  • Soy lecithin is used instead of egg lecithin.
  • An emulsion according to the invention having the following composition per 100 ml is obtained Paclitaxel 100 mg
  • Soy lecithin is used instead of egg lecithin.
  • An emulsion according to the invention having the following composition per 100 ml is obtained
  • the present invention preferably serves for the production of the pharmaceutical preparations listed below
  • Taxane-containing pharmaceutical preparation in the form of a stable and sterile
  • Oil-in-water emulsion the pharmaceutical composition comprising at least one taxane, at least one triglyceride of fatty acids with 4-24 carbon atoms, 3-sn-phosphatidylcholine and / or phosphatidylethylene amine, alkali metal salts of free fatty acids and water, but essentially no synthetic non- ionic emulsifiers
  • composition containing taxanes according to 1 or 2 the particle size of the fat particles being predominantly ⁇ 5 ⁇ m, preferably ⁇ 1.5 ⁇ m
  • the particle size of the fat particles being on average between 0.2 ⁇ m and 1 ⁇ m, preferably 0.2 to 0.6 ⁇ m
  • paclitaxel and / or docetaxel being used as taxanes
  • taxanes are present in a pharmaceutically effective and contractual concentration of 0.1-3 mg / ml, preferably 0.2-1.5 mg / ml
  • triglycerides consist of fatty acids with 4 - 24 carbon atoms, preferably with 6 - 22 carbon atoms
  • triglycerides tributyrin and / or tricaproin and / or tricaprolin and / or T ⁇ cap ⁇ n and / or medium-chain triglycerides with predominantly caprylic acid and capric acid and / or soybean and / or olive oils, and / or diesel oils and / or corn germs and / or Wheat germ and / or Sunflower olives and / or fish oils and / or triolein and / or trilinolein are included
  • the triglycerides being present in the pharmaceutical preparation in a proportion of 1-60%, preferably 3-40%, of the total weight
  • 3-sn-phosphatidylcholine is in the form of 3-sn-phosphatidylcholine-containing substances and that preferably the 3-sn-phosphatidylcholine-containing substance is egg lecithin and / or soy lecithin (soy phosphatide)
  • egg lecithin and / or soy lecithin used contains 60-90% by weight of 3-sn-phosphatidylcholine, egg lecithin being particularly preferred
  • the content of 3-sn-phosphatidylcholine in the pharmaceutical preparation being 0.2-4% by weight, preferably 0.4-2.5% by weight, and the content of the substances containing 3-sn-phosphatidylcholine in the pharmaceutical preparation is 0.4-7.0% by weight, preferably 0.6-4% by weight
  • Saturated and / or unsaturated fatty acids and / or alkali salts preferably with 6 to 24 carbon atoms, are contained, preferably as pharmaceutically acceptable fatty acids oleic acid and / or palmitic acid and / or palmitoleic acid and / or linoleic acid and / or linolenic acid and / or their alkali salts, preferably potassium and / or sodium salts are used.
  • the pharmaceutical preparation additionally contains substances such as glycerol and / or glucose and / or sorbitol and / or fructose in such an amount to make the pharmaceutical preparation blood-isotonic
  • the pharmaceutical preparation contains phosphatidylethanolamine in an amount of 0.01-2.0% by weight

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Abstract

Die vorliegende Erfindung offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer Taxane enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung in Form einer stabilen und sterilen Öl-in-Wasser Emulsion, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie zumindest ein Taxan, zumindest ein Triglycerid von Fettsäuren mit 4-24 Kohlenstoffatomen, 3-sn-Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin, Alkalisalze freier Fettsäuren und Wasser, jedoch im wesentlichen keine synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren, enthält.

Description

Taxane enthaltende stabile und sterile Emulsion und Verfahren zu ihrer Herstellung
Beschreibung
Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Taxane enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung in Form einer stabilen und sterilen Emulsion, sowie die nach diesem Verfahren hergestellte pharmazeutische Zubereitung und deren Verwendung, insbesondere zur intravenösen Applikation
Taxane sind anticancerogene Arzneimittel, die strukturell einen Taxankern besitzen, der aus einem Dite en-Kohlenstoffgerüst besteht (M T Huizing et al Cancer Investigation Bd 13, S 381-404 (1995))
Seine wichtigsten Vertreter sind Paclitaxel und Docetaxel
Taxane werden bei oraler Verabreichung unzureichend resorbiert und werden daher intravenös appliziert Taxane sind nur wenig wasserlöslich Dies fuhrt zu Problemen in der Anwendung, da eine einfache wasserlösliche Zubereitung nicht möglich ist Die bisher verwendeten intravenösen Applikationen von Taxanen enthalten als Losungsmittel größere Mengen an kunstlichen (synthetischen) Emulgatoren, insbesondere an nicht-ionischen Emulgatoren wie Polyoxyethylen-Rizinusol oder Polysorbat Da Taxane in Alkohol loslich sind, enthalten die verwendeten pharmazeutischen Formulierungen auch Alkohol zur Erhöhung der Loslichkeit der Taxane in der pharmazeutischen Formulierung Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen sind mit zahlreichen schwerwiegenden Nachteilen verbunden, da bei der Gabe der pharmazeutisch wirksamen Mengen von Taxanen gleichzeitig große Mengen an diesen unphysiologischen Emulgatoren und Alkohol verabreicht werden. Die verwendeten unphysiologischen Emulgatoren können schwere anaphylaktische Schockzustande auslosen Um die Häufigkeit und Schwere von Schockzustanden zu verringern, ist eine Pramedikation mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und H2- Antagonisten notwendig Trotzdem treten immer noch Schockzustände auf Die Emulgatoren sind außerdem nephrotoxisch, zelltoxisch und kardiotoxisch Sie haben einen nachteiligen Einfluß auf die Pharmakokinetik und der Verteilung der Taxane im Organismus und verringern sogar deren klinische Wirksamkeit Nkohol ist lebertoxisch und darf bei alkoholabhangigen Patienten nicht eingesetzt werden Zudem bereiten die Formulierungen Probleme mit der Handhabung, da sie vor der Anwendung mit anderen Infusionslosungen wie z B Kochsalz, Glukose verdünnt werden müssen Dies fuhrt zu Problemen mit der Stabilität, da zumindest ein Teil des Wirkstoffes ausfallen kann Daher muß die Losung vor der Anwendung filtriert werden
Da die für Taxane verwendeten Losungsmittel einen wichtigen Anteil an den Nebenwirkungen der Taxane bzw ihrer Wirksamkeit haben, ist die Entwicklung alternativer, verbesserter Darreichungsformen, die insbesondere keine oder nur geringe Mengen an nicht-ionischen Emulgatoren enthalten sollen, von entscheidender Bedeutung und eine pharmazeutische Herausforderung (vgl dazu J M Meerum Terwogt et al Alternative formulation of paclitaxel Cancer Treatment Reviews 23, 87-89 (1997) sowie J D Adams et al Taxol A History of Pharmaceutical Development and Current Pharmaceutical Concerns Monogr Natl Cancer Invest 15, 141-147 (1993), J D Jonkman-deVries et al Pharmaceutical Development of (Investigational) Anticancer Agents for Parenteral Use - A Review Drug Develop Indust Pharmacy 22, 475 (1996))
Im folgenden werden die wichtigsten alternativen Darreichungsformen von Taxanen kurz beschrieben Keine dieser Darreichungsformen steht bisher als zugelassenes Arzneimittel zur Verfugung Wasserlösliche Vorstufen (Pro-Drugs)
Es wurde versucht, durch chemische Veränderungen im Molekül die Taxane wasserlöslich zu machen Dies ist schwierig und aufwendig Zudem können die Eigenschaften der Taxane in ungunstiger Weise verändert werden Da es sich um neue Stoffe handelt, ist außerdem eine vollständige Neuentwicklung des Arzneimittels notwendig
Co-Losungsmittel
Paclitaxel lost sich in Losungsmitteln wie Ethanol, Dimethylsulfoxid oder Polyethylenglykol 400 (PEG 400) Bei der notwendigen Verdünnung zur Infusion fallen die Taxane jedoch sowohl in der Infusionslosung wie im Blut wieder aus und verlieren zudem an Wirksamkeit (J M Meerum Terwogt et al Canc Treatment Rev 23, 87 - 95 (1997), sowie J D Adam et al Monogr Natl Cancer Inst 15, 141 - 147 (1993))
Komplexe mit Cyclodextrinen
Durch Komplexierung mit Cyclodextrinen kann die Loslichkeit von Taxanen erhöht werden (U S Sharma et al Am Chem Soc Am Pharm Ass 84, 1223 - 1230 (1995)) Die Losungen werden jedoch viskos und enthalten feste Teilchen Zudem ist die Loslichkeit nicht hoch genug um eine ausreichende Menge an Wirkstoff zu verabreichen
Liposome und Mizellen
Liposome sind Tragersysteme, die aus einer oder mehreren fettahnlichen Membranen bestehen, welche eine wassrige Phase einschließen Diese Tragersysteme können fettlosliche Substanzen in die Membranen aufnehmen und ermöglichen so eine intravenöse Anwendung Mit Taxanen, insbesondere Paclitaxel, wurden zahlreiche liposomale Darreichungsformen entwickelt (vgl dazu J Meerum Terwogt et al Cancer Treatment Review 23, 83 - 87 (1997))
Liposomen sind jedoch äußerst warme- und hitzeempfindlich Sie können daher nicht hitzesterilisiert werden, wie dies für Infusionslosungen gefordert wird Sie sind auch bei der Lagerung instabil In den notwendigen größeren Mengen sind sie nur mit großem Aufwand steril herzustellen Keine der zahlreichen entwickelten liposomalen Formen wurde daher bisher zur Produktionsreife entwickelt
Mizellen, z B aus Gallensalzen und Phospholipiden wurden mit Paclitaxel beladen und dann daraus Liposome hergestellt Solche Mizellen sind instabil, die Sterilisierung ist schwierig und eine Herstellung in größerem Maßstab sehr kompliziert
Fettemulsionen
Im Gegensatz zu Liposomen bestehen Fettemulsionen aus einer Ol-in- Wasser Emulsion, wobei das 01 zur Stabilisierung mit einem oder mehreren Emulgatoren umgeben ist Die Art der Herstellung sowie das verwendete 01 und die eingesetzten Emulgatoren sind entscheidend für die Qualität von Fettemulsionen, da zahlreiche Emulgatoren, insbesondere die häufig verwendeten nicht-ionischen Emulgatoren, toxisch sind und bei Fettemulsionen die Große der Fettpartikel im allgemeinen unter 5 Mikron, am besten unter 1,5 Mikron liegen soll (P K Hansrani et al J Parent Sei Technol 4, 145 - 150 (1983))
Die Verwendung von Taxanen in Form von Fettemulsionen erscheint zunächst prinzipiell möglich In Fettemulsionen wird meist Sojaol als Fett verwendet Nach J M Meerum Terwogt et al (Cancer Treatment Review 23, 87 - 95 (1997)), sowie J D Adams et al (Monogr Natl Cancer Inst 15, 141 - 147 (1993)) ist die Verwendung von Sojaol nicht möglich, da sich Taxane in Sojaol nicht ausreichend losen So wird die Loslichkeit von Paclitaxel in Sojaol mit nur 0,3 mg/ml angegeben
Es wird daher festgestellt, daß bei Taxanen die Verwendung einfacher Ol-in- Wasser Emulsionen wie z B die handelsüblichen Emulsionen mit Sojaol, Intralipid, nicht möglich ist Sojaol ist ein Triglycerid, das Fettsauren mit 16 - 18 Kohlenstoffatomen enthalt, wie Palmitinsaure, Linolensaure, Linolsaure und Olsaure
Daher wurde versucht, Fettemulsionen mit Taxanen durch Verwendung besonderer Tragerstoffe und Emulgatoren herzustellen
B D Tarr et al (Pharmaceutical Res 4, 162 - 165 (1987)) beschreiben eine Emulsion, die neben Wasser 1 % Paclitaxel, 50 % Tπacetin, 2,0 % Olsaureethylester, 1,5 % Pluronic F 68 und 1,5 % Sojalecithin enthalt Obwohl die Emulsion nicht hitzesterilisiert wurde, stieg bei der Lagerung die durchschnittliche Partikelgroße von anfangs 1 Mikron schon nach 2 Monaten auf 4 Mikron an und nach 6 Monaten waren 2 Phasen zu beobachten, das heißt es war keine Emulsion mehr vorhanden Die Emulsion selbst erwies sich als toxisch und die Formulierung zeigte keine Antitumor-Aktivitat mehr Der Bestandteil Pluronic F 68 ist zudem ein synthetischer nicht-ionischer Emulgator mit toxischen Wirkungen
B Lundberg (J Pharm Pharmacol 49, 16 - 21 (1997)) beschreibt die Herstellung einer Fettemulsion als Trager für Arzneimittel unter anderem für Paclitaxel Dabei wurde Triolein (Glyceroltrioleat), das Triglycerid der Olsaure, als Trager verwendet, als Emulgatoren wurden Dipalmitoyl-Phosphatidylcholin in Kombination mit dem nichtionischen Emulgator Polysorbat 80 eingesetzt Zusatzlich mußte zur Erhöhung der Loslichkeit und zur Stabilisierung noch Polyethylenglykol verwendet werden Die Emulsion kann nicht hitzesterilisiert werden, sondern muß durch aufwendige Dialyseverfahren gereinigt werden Die Emulsion mußte in lypholysiertem Zustand gelagert werden Sie ist erst nach dem Verdünnen mit Infüsionslosungen wie Kochsalzoder Glukoselosung einsetzbar Die Emulsion enthalt unphysiologische, toxische Emulgatoren wie Polysorbat 80 und unphysiologische Substanzen wie Polyethylenglykol Dipalmitoyl-Phosphatidylcholin ist extrem teuer Die Partikelgröße ist zudem mit 20 - 40 Mikron zu groß Die Herstellung ist kompliziert und extrem aufwendig B Lundberg stellt außerdem fest, daß sowohl die Verwendung von Triacetin und Tributyrin eine instabile Emulsion ergibt, wahrend Tricaproin und Tricaprylin vergleichbar mit Triolein in der schlechten Loslichkeit von Paclitaxel und in der Emulsionsbildung sind Es wird festgestellt, daß die Loslichkeit von Paclitaxel in Triolein und in Sojaol mit ca 0,3 mg/ml zu gering ist, um Sojaol oder die handelsübliche Fettemulsion Intralipid als Trager für Paclitaxel zu verwenden
US Patent 5,407,683 beschreibt eine Losung von Paclitaxel (Taxol) in den Ölen Squalen oder Squalane, die aus Fischen wie z B aus Haifischlebern gewonnen werden Zur Herstellung der Losung wird Paclitaxel zuerst in wasserfreien Alkoholen gelost, die erhaltene Losung mit dem oben beschriebenen Ölen gemischt und anschließend der Alkohol abgedampft Dadurch wird eine Losung von Paclitaxel in dem betreffenden Ol erhalten Durch Mischen mit einem "Selbst-emulgierenden Glas" und Wasser wird eine Ol-in-Wasser-Emulsion erhalten mit einer Tropfchen-Große von 2-10 μm. Desweiteren kann aus der oben beschriebenen Losung die Herstellung einer Emulsion durch Mischen mit Wasser unter Verwendung von nicht-ionischen synthetischen Emulgatoren mit HLB- Werten zwischen 10-13, bevorzugt Polysorbat und Pluronic, erhalten werden Die hier beschriebene Emulsion hat eine zu große Tropfchengroße, wodurch bei der klinischen Anwendung Thromboembolien auftreten können Die synthetischen Emulgatoren können schwere Nebenwirkungen hervorrufen
US Patent 5,616,330 beschreibt eine Taxane enthaltende Ol-in-Wasser-Emulsion unter Verwendung von Paclitaxel, einem Ol wie Distelol und einem Emulgator, z B Lecithin Dabei wird das verwendete Taxan zuerst in einem wasserfreien Alkohol gelost, die Losung in das Ol gegeben und der Alkohol durch Verdampfen entfernt Es wird Wasser zugegeben und ein Emulgator und durch Homogenisieren eine Ol-in-Wasser-Emulsion mit einer durchschnittlichen Tropfchengroße von 0,2 - 0,4 μm hergestellt Die Emulsion konnte nicht hitzesterilisiert werden Als Emulgatoren wurden sowohl nicht-ionische synthetische Emulgatoren wie Pluronic und naturliche Emulgatoren wie Phospholipide beschrieben
Ein entscheidender Nachteil der beschriebenen Emulsion ist ihre Stabilität, insbesondere unter Einwirkung von Hitze Die hier beschriebenen Ol-in-Wasser-Emulsionen können nicht durch Hitze sterilisiert werden, wie dies für Emulsionen zur intravenösen Anwendung vorgeschrieben ist Dabei müssen Temperaturen von mindestens 100° C eingesetzt werden Dies ist durch das beschriebene Verfahren nicht möglich, da dabei die Emulsionen zerfallen und die Tropfchengroße sich dramatisch erhöht, wodurch eine teilweise Entmischung der Emulsion durch Aufrahmen stattfindet Zudem sind die Emulsionen bei längerer Lagerung nicht stabil
In der WO96/02247 ist ein Verfahren zur Herstellung einer Ol-in-Wasser-Emulsion beschrieben, bei dem zunächst ein Taxol in einer Alkohollosung gelost wird und diese Losung zu einem Ol gegeben wird und damit vermischt wird und anschließend der Alkohol durch Verdampfung entfernt wird Anschließend wird ein Phospholipid in Wasser dispergiert und unter starkem Ruhren wird die Taxol enthaltende Ollosung zu dieser Dispersion gegeben, wodurch eine Rohemulsion gebildet wird Diese Rohemulsion wird zu einer Emulsion homogenisiert Die Herstellung einer hitzesterilisierbaren Emulsion ist jedoch nicht beschrieben Demgegenüber ist bei der vorliegenden Erfindung durch die Verwendung von Alkalisalzen freier Fettsauren eine Hitzesterilisierung möglich
Zusammenfassung der Erfindung
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung einer Taxane enthaltenden pharmazeutische Darreichungsform in Form einer Ol-in-Wasser Emulsion, die insbesondere zur intravenösen Anwendung geeignet ist Die erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind aber auch für andere Anwendungen, beispielsweise zur oralen Applikation geeignet Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist, daß die erfindungsgemaß hergestellte pharmazeutische Darreichungsform als stabile und sterile Emulsion vorliegt
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist, daß die erfindungsgemaß hergestellte pharmazeutische Darreichungsform in Form einer durch Hitze sterilisierbaren Emulsion vorliegt
Diese Aufgabe wird gelost durch das Verfahren gemäß Anspruch 1 Bevorzugte Ausgestaltungen ergeben sich aus den Unteranspruchen und der nachfolgenden Beschreibung
Die erfindungsgemaß hergestellte pharmazeutische Darreichungsform enthalt im wesentlichen keine synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren, beispielsweise Polyoxyethylen-Rizinusol, hydriertes Polyoxyethylen-Rizinusol, Polysorbate, Pluronic usw In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung sind auch keine halbsynthetischen oder natürlicherweise vorkommende nicht-ionische Emulgatoren, die toxische Nebenwirkungen besitzen, enthalten
Die erfindungsgemaß hergestellte pharmazeutische Darreichungsform in Form einer stabilen und sterilen Ol-in-Wasser Emulsion enthalt
- Taxane, z B Paclitaxel und/oder Docetaxel in einer therapeutisch wirksamen Menge,
- ein Ol in Form von Triglyceriden mit Fettsauren mit 4-24 Kohlenstoffatomen,
- ein Phospholipid,
- ein pharmazeutisch vertragliches Alkalisalz einer Fettsaure, und Wasser
Neben der Abwesenheit von nicht-ionischen Emulgatoren hat die erfindungsgemaß hergestellte Darreichungsform weitere Vorteile, da sie einfach zu handhaben ist, in größeren Mengen industriell in steriler Form herzustellen ist und eine ausgezeichnete Stabilität besitzt Der Ausdruck "im wesentlichen keine synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren" bedeutet, daß geringe Mengen an synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren vorliegen können, sofern diese keine nachteiligen Wirkungen auf den Patienten entfalten Synthetische nicht-ionische Emulgatoren können in einer Menge von < 3 g/1, bevorzugt < 1 g/1, bevorzugter < 0,5 g/1 und weiterhin bevorzugt < 0,3 g/1 vorliegen Insbesondere bevorzugt enthalt die Formulierung keine synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren, weiterhin bevorzugt keine anderen nicht-ionischen Emulgatoren mit schädlichen Nebenwirkungen
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Bei der erfindungsgemaßen Darreichungsform handelt es sich um eine Fettemulsion zur intravenösen Anwendung, die Taxane, Triglyceride mit 4 - 24 Kohlenstoffatomen, 3 - sn - Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin, Alkalisalze freier Fettsauren und Wasser enthalt
Zusätzlich kann die Darreichungsform noch Substanzen enthalten, welche die Emulsion blutisoton machen wie z B Glycerin und/oder Sorbit und/oder Xylit
Fettemulsionen zur parenteralen Anwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt (vgl dazu DE-PS 1 1249 454, GP-PS 2 406 621, DE-OS 3 721 137, EP 071 995, DE-OS 3 032 300, US 5 589 508)
Diese Fettemulsionen sind Ol-in-Wasser Emulsionen, in denen die Partikelgroße der Tropfchen weniger als 5 Mikron, bevorzugt weniger als 1,5 Mikron betragt, so daß die Emulsionen ohne das Risiko des Auftretens von Embolien infundiert werden können Auch Fettemulsionen, die Arzneimittel z B Cyclosporine enthalten, sind bekannt (Vgl dazu US 5 527 537, US 5 622 714)
Die verwendeten Ole sind beispielsweise Sojaol, Distelol, Olivenöl, Fischole und mittelkettige Triglyceride Als Emulgatoren werden Phosphatidylcholine aus Eilecithin bzw Sojalecithin verwendet Die Ole werden mit den Emulgatoren emulgiert, bis eine Partikelgroße der Fettpartikel von kleiner als 5 Mikron erhalten wird, bevorzugt kleiner als 1,5 Mikron, insbesondere im Mittel 0,2 - 0,6 Mikron
Wie vorher beschrieben, wird seit langen Jahren vergeblich versucht, Taxane enthaltende Fettemulsionen herzustellen, bzw Taxane enthaltende Fettemulsionen ohne die Verwendung nicht-ionischer Emulgatoren herzustellen, wobei die Emulsionen sowohl stabil wie steril sein sollten Überraschenderweise wurde entsprechend der Erfindung gefunden, daß es sehr wohl möglich ist, eine intravenös anwendbare Darreichungsform mit Taxanen herzustellen, die keine nicht-ionischen Emulgatoren enthalt, in Form einer Taxane enthaltenden stabilen und sterilen Emulsion, die aus Triglyceriden von Fettsauren mit 4 - 24 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 8 - 22 Kohlenstoffatomen, 3 - sn - Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin, Alkalisalzen freier Fettsauren und Wasser besteht Es ist dabei entscheidend, daß die Taxane zuerst unter Verwendung eines Losungsmittels, bevorzugt Alkoholen, in dem verwendeten Triglycerid und/oder Triglyceridgemisch gelost werden und anschließend unter Verwendung von 3 - sn - Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin und Alkalisalzen freier Fettsauren emulgiert werden zu einer Emulsion, deren Fettpartikel überwiegend kleiner als 5 Mikron sind
Als Taxane werden bevorzugt Paclitaxel und Docetaxel verwendet
Weiterhin sind erfindungsgemaß die folgenden Taxane verwendbar
Spicatin, Taxan-2,13-dion, 5 beta , 9 beta , 10 beta -trihydroxy-, cyclo-9, 10-acetal mit Aceton, Acetat, Taxan-2,13-dion, 5 beta , 9 beta , 10 beta -trihydroxy-, cyclo 9, 10- acetal mit Aceton, Taxan-2 beta , 5 beta , 9 beta , 10 beta -tetrol, cyclo-9, 10-acetal mit Aceton, Cephalomannin-7-xylosid, 7-epi-10-Deacetylcephalomannin, 10- Deacetylcephalomannin, Cephalomannin, Taxol B, 13-(2',3'-Dihydroxy-3'- phenylpropionyl)baccatin III, Yunnanxol, 7-(4-Azidobenzoyl)baccatin III, N- Debenzoyltaxol A, O-Acetylbaccatin IV, 7-(Triethylsilyl)baccatin III, 7, 10-Di-O-[(2,2,2- Trichlorethoxy)carbonyl]baccatin III, Baccatin III-13-O-acetat, Baccatindiacetat, Baccatin, Baccatin VII, Baccatin VI, Baccatin IV, 7-epi-Baccatin III, Baccatin V; Baccatin I, Baccatin III, Baccatin A, 10-Deacetyl-7-epitaxol, Epitaxol, 10-Deacetyltaxol C, 7-Xylosyl-10-deacetyltaxol, 10-Deacetylaxol-7-xylosid, 7-epi-10-Deacetyltaxol, 10- Deacetyltaxol, und 10-Deacetyltaxol B Die Triglyceride enthalten Fettsauren mit 4 - 24 Kohlenstoffatomen
So können beispielsweise die Triglyceride folgender Fettsauren eingesetzt werden-
Bezeichnung Fettsaure - Anzahl der Kohlenstoffatome
Tributyrin 4
Tricaproin 6
Tricaprylin 8
Tricaprin 10
Trilaurin 12
Trimyπstin 14
Tripalmitin 16
Tristearin 18
Triolein 18
Trilinolein 18
Trieicosapentain 20
Tridocosahexain 22
Es können auch Gemische dieser Triglyceride verwendet werden und/oder naturlich vorkommende und/oder raffinierte und/oder umgeesterte Triglyceride naturlicher Ole wie mittelkettige Triglyceride (MCT-Ole), Sojaol, Distelol, Oliven, Fischol etc und/oder
Gemische dieser Triglyceride
Auch Triglyceride hydrierter Fettsauren sind verwendbar
Bevorzugt sind Triglyceride und/oder Tπglyceπdgemische von Fettsauren mit 8 - 22
Kohlenstoffatomen
Es sei darauf hingewiesen, daß Tributyrin anscheinend selbst antikanzerogen wirkt, und die Wirkung von Taxanen synergistisch erhohen kann
Als Grundstoffe für 3 - sn - Phosphatidylcholin kommen bevorzugt Eilecithine und Sojalecithine in Frage Lecithine mit einem Gehalt an 3 - sn - Phosphatidylcholin von mehr als 60 % sind bevorzugt Besonders bevorzugt ist Eilecithin mit einem Gehalt an Phosphatidylcholin von 60 bis 90 %
Das 3 - sn - Phosphatidylcholin kann auch teilweise oder vollständig hydriert sein Die verwendeten Lecithine können neben 3 - sn - Phosphatidylcholin auch Phosphatidylethanolamin enthalten
Es ist notwendig, daß ein Alkalisalz einer freien Fettsäure enthalten ist Das Vorhandensein dieses Alkalisalzes einer Fettsaure ist notwendig zur Einstellung des pH- Wertes der Emulsion auf 5 - 9 Es ist aber insbesondere notwendig zur Herstellung einer Emulsion, die langfristig stabil ist und die mittels Hitzesterilisation sterilisierbar ist Bevorzugt sind Fettsauren mit 8 - 22 Kohlenstoffatomen, insbesondere sind bevorzugt Fettsauren mit 16 - 20 Kohlenstoffatomen Das Alkalisalz einer Fettsaure kann auch in situ durch Zugabe eines Alkalihydroxids in ein Gemisch, das eine entsprechende Fettsaure enthalt, hergestellt werden Die Natrium- oder Kaliumsalze von Palmitinsaure, Olsaure, Linolsaure und Linolensaure sind besonders bevorzugt
Die Konzentration der Triglyceride in der erfindungsgemaßen Darreichungsform betragt 1 - 60 % Bevorzugt sind Konzentrationen von 3 - 40 %
Die Konzentrationen des verwendeten Emulgators in Form von Eilecithin und/oder Sojalecithin betragen 0,2 - 4 %, bevorzugt sind Konzentrationen von 0,4 - 2,5 %, wobei die Konzentration des Emulgators von der Konzentration der Triglyceride abhangt Bevorzugt sind Konzentrationen von 5 - 15 % Die Konzentrationen der Alkalisalze der Fettsauren betragen im allgemeinen 0,01 - 0,2 %, bevorzugt 0,02 - 0, 1 Gew -%
Die verwendeten Taxane sollen in therapeutisch wirksamen Konzentrationen vorhanden sein Im allgemeinen betragen diese Konzentrationen 0,01 - 0,3 % (0, 1 - 3 mg/ml) Um eine blutisotone Emulsion zu erhalten, können bekannte isotonisierende Substanzen wie z B Glycerin, Glukose, Fruktose, Sorbit, Xylit in den entsprechenden Konzentrationen enthalten sein, wobei Glycerin bevorzugt ist Zusätzlich kann die pharmazeutische Darreichungsform Vitamin E enthalten in der Form von Tocopherol oder pharmazeutisch vertraglichen Tocopherolestern, um als stabilisierendes Antioxidans zu wirken Die verwendeten Konzentrationen betragen cirka 0, 15 bis 1,5 Gew%, abhangig von Art und Gehalt der verwendeten Triglyceride und Emulgatoren
Die Partikelgroße der Fettpartikel in der Ol-in-Wasser Emulsion ist kleiner als 5 Mikron. Mindestens 97 % der Partikel sollen kleiner als 5 Mikron sein Im allgemeinen betragt die Partikelgroße im Durchschnitt 0,1 - 1 Mikron, bevorzugt zwischen 0,2 - 0,6 Mikron Da nicht alle Fettpartikel gleich groß sind, ergeben sich typische Verteilungen der Partikel, z B
Partikelgroße Anzahl der Partikel
< 0,2 Mikron 35 %
0,2 - 0,5 Mikron 43 %
0,5 - 0,9 Mikron 14 %
0,9 - 1,2 Mikron 6 %
1 ,2 - 1,9 Mikron 1 %
1,9 - 2,2 Mikron weniger als 1 %
2,2 - 2,5 Mikron weniger als 1 %
2,5 - 3,2 Mikron weniger als 1 %
> 3,2 Mikron weniger als 1 %
Mögliche geeignete erfindungsgemaß hergestellte pharmazeutische Darreichungsformen als Emulsionen haben beispielsweise folgende Zusammensetzung
Tributyrin 10 g / 100 ml
Glycerin (zur Isotonisierung) 2,5 g / 100 ml
Eilecithin (mit 75 % Phosphatidylcholin) 1,2 g / 100 ml Natriumoleat 40 mg / 100 ml
Paclitaxel 100 m 'g© / 100 ml
Wasser (für Injektionszwecke) ad 100 ml oder:
Mittelkettige Triglyceride 10 g / 100 ml bestehend vorwiegend aus Capryl- und Caprinsäure
Glycerin 2,5 g / 100 ml
Eilecithin, enthaltend ca. 80 % 1,5 g / 100 ml
3 - sn - Phosphatidylcholin
Kaliumoleat 50 mg / 100 ml
Paclitaxel 100 mg / 100 ml
Wasser (für Injektionszwecke) ad 100 ml
oder:
Mittelkettige Triglyceride 10 g / 100 ml
Sojaöl 10 g / 100 ml
Glycerin 2,5 g / 100 ml
Eilecithin 1,2 g / 100 ml
Natriumoleat 50 mg / 100 ml
Paclitaxel 100 mg / 100 ml
Wasser (für Injektionszwecke) ad 100 ml
oder:
Tributyrin 4 g / 100 ml
Mittelkettige Triglyceride 5 g / 100 ml
Sojaöl 5 g / 100 ml
Eilecithin 1,2 g / 100 ml
Glycerin 2,5 g / 100 ml
Natriumoleat 50 mg / 100 ml Paclitaxel 120 mg / 100 ml
Wasser (für Injektionszwecke) ad 100 ml oder
Tributyrin 2 g / 100 ml
Mittelkettige Triglyceride 10 g / 100 ml
Fischol 5 g / 100 ml
Sojalecithin 1,5 g / 100 ml
Glycerin 2,5 g / 100 ml
Kaliumoleat 0,6 g / 100 ml
Paclitaxel 80 mg / 100 ml
Wasser für Injektionszwecke ad 100 ml
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen pharmazeutischen Zubereitung
Losen der Taxane in den Triglyceriden
Zur Herstellung der erfindungsgemaßen pharmazeutischen Darreichungsform wird das Taxan, bzw das Gemisch zweier oder mehrerer Taxane zunächst in einem Losungsmittel, bevorzugt einem Alkohol mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, gelost Besonders bevorzugt sind Methanol, Äthanol, Propanol und/oder Isopropanol Das in Alkohol geloste Taxan, bzw Taxangemisch wird mit der gewünschten Menge des Triglycerids gemischt und anschließend der Alkohol verdampft, z B mittels Rotationsverdampfer oder einem Gasstrom, z B Stickstoffstrom. Der Lösungsvorgang sollte möglichst unter Ausschluß von Sauerstoff erfolgen, um eine Oxidation der Ole zu vermeiden Es lassen sich damit therapeutisch wirksame Mengen an Taxanen in den Triglyceriden losen Herstellung der Emulsion
Aus einer Mischung, bestehend aus 3 - sn - Phosphatidylcholin (z B aus Eilecithin) und/oder Phosphatidylethanolamin, einem Alkalisalz freier Fettsauren (z B Natriumoleat), Glycerin und Wasser wird durch Ruhren mit einem Ultra-Turrax eine Rohemulsionen hergestellt bei einer Temperatur von ca 40 - 70° C In diese Rohemulsion werden nun die Taxane enthaltende Triglyceridlosung und Wasser gegeben, der pH- Wert gegebenenfalls durch weitere Zugabe von Alkalisalzen von Fettsauren auf 5 - 9 eingestellt, bevorzugt auf 6 - 8
Das Gemisch, welches nun Taxane, Triglyceride, 3 - sn - Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin, Wasser, ein Isotonisierungsmittel wie z B Glycerin und Alkalisalze von Fettsauren enthalt, wird durch Ruhren mit einem Ultra-Turrax homogenisiert, wodurch eine Rohemulsion erhalten wird Die Mischung wird durch Zugabe von Wasser so eingestellt, daß der Triglyceridgehalt 1 - 60 Gew% betragt
Die Rohemulsion wird nun in einem Hochdruckhomogenisator bei Drucken zwischen 100 - 700 bar, bevorzugt zwischen 300 - 600 bar, gegebenenfalls mehrfach, homogenisiert, bis eine Emulsion vorliegt, in der die Partikelgroße von mindestens 97 % aller Fettpartikel unter 5 Mikron, bevorzugt unter 1,5 Mikron liegt
Danach wird die Emulsion mit Wasser auf die gewünschte Konzentration verdünnt und in Ampullen oder Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert bei Temperaturen von mindestens 100° C Bevorzugt sind Temperaturen von 110 - 125° C, insbesondere 1 15 - 122° C Bevorzugt ist dabei die Sterilisation in einem sog Rotationsautoklaven, in dem die Behaltnisse wahrend der Sterilisation über Kopf rotiert werden Dies führt zu einem besseren Hitzetransfer in den Behaltnissen Dadurch wird die Aufheizphase und Abkuhlphase verkürzt und das Risiko einer Schädigung des Inhalts der Behaltnisse verringert Es ist vorteilhaft, den gesamten Herstellungsvorgang unter Ausschluß von Sauerstoff durchzufuhren Man erhalt ein sterile und stabile Taxane enthaltende Ol-in-Wasser-Emulsion, in welcher die Tropfchen in einer Partikelgroße von bevorzugt unter 1,5 Mikron, im allgemeinen mit einer durchschnittlichen Partikelgroße von 0,2 bis 0,6 Mikron vorliegen
Wird versucht, die Taxane enthaltende sterile und stabile Ol-in-Wasser Emulsion ohne die Verwendung pharmazeutisch vertraglicher Alkalisalze freier Fettsauren herzustellen, so ist das nicht möglich Ohne die Verwendung dieser Alkalisalze ist eine Hitzesterilisation nicht möglich Bei dem Versuch der Hitzesterilisation kommt es zu einer signifikanten Vergrößerung der Fettpartikel Die Losung "rahmt auf, d h die bei der Hitzesterilisation entstandenen größeren Fettpartikel schwimmen aufgrund ihres geringeren spezifischen Gewichtes nach oben und es kommt dadurch zu einer teilweisen Entmischung der Emulsion Eine solche Emulsion ist wegen der Gefahr des Auftretens von Embolien klinisch nicht verwendbar
Die folgenden Beispiele beschreiben die erfindungsgemaße Darreichungsform und das Verfahren zu ihrer Herstellung im einzelnen Die Erfindung ist jedoch nicht darauf beschrankt
Beispiel 1
Herstellung einer Emulsion mit Paclitaxel in MCT-Ol und Sojaöl
1,0 g (1000 mg) Paclitaxel werden in 200 ml Äthanol bei Zimmertemperatur unter Ruhren gelost Die Paclitaxel enthaltende Losung wird unter Ruhren in 200 g eines Triglycerid-Gemisches gegeben, das aus MCT-Ol (mittelkettige Triglyceride) mit vorwiegend Fettsauren mit 8 und 10 Kohlenstoffatomen und Sojaol im Verhältnis 1 1 besteht Aus dem so erhaltenen Gemisch wird mittels eines Rotationsverdampfers unter Vakuum bei ca 40-50° C der Alkohol möglichst vollständig entfernt Die so erhaltene Losung von Paclitaxel in dem Triglyceridgemisch wird durch ein fettresistentes Entkeimungsfilter mit einer Porengroße von ca 50 Mikron filtriert
In ein weiteres Gefäß werden nun 25 g Glycerin gegeben sowie 200 ml Wasser und mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt weniger als 0,5 mg/1 betragt Nun werden 12 g Eilecithin (Jodzahl 60-70) mit einem Gehalt an 3 - sn - Phosphatidylcholin von ca 80 % und ca 12 % Phosphatidylethanolamin zugegeben und 0,4 g Natriumoleat Durch starkes Ruhren mit einem Ultra-Turrax wird bei einer Temperatur von ca 40 - 60° C eine Rohemulsion hergestellt Nun wird die das Paclitaxel enthaltende Triglycerid-Losung zugegeben und weitere 10 Minuten mit einem Ultra-Turrax stark gerührt Der pH-Wert wird überprüft und sollte zwischen 5 und 9 liegen, bevorzugt zwischen 6 - 8, insbesondere bevorzugt zwischen 6,5 und 7,5
Die erhaltene Rohemulsion wird durch ein fettresistentes Edelstahlfilter (Porengroße zwischen 5 - 50 Mikron) filtriert und anschließend mit einem 2- Stufen-Hochdruck-Homogenisator mit drei Kolben homogenisiert bei Drucken zwischen 100 - 600 bar Der Vorgang der Homogenisierung wird so oft wiederholt, bis die gewünschte Partikelgroße erreicht ist Weniger als 1 % der Partikel sollten großer als 4 Mikron sein Im Mittel betragt der Durchmesser der Partikel 0,2 - 0,6 Mikron
Um eine gut anwendbare Partikelgroße zu erreichen, ist es im allgemeinen notig, den Vorgang der Homogenisierung ca 3 - 6 mal zu wiederholen Nach jedem Homogenisierungsvorgang sollte die Emulsion auf 30 - 60° C abgekühlt werden Die Emulsion wird nun in 560 ml sauerstofffreies Wasser für Injektionszwecke gegeben Es wird nochmals mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,5 mg/1 liegt
Vor der Abfüllung in 250 ml Glasflaschen wird durch eine Edelstahlfilter mit einer mittleren Porengroße von 5 Mikron filtriert Der Filtrationsdruck sollte dabei 0,2 bar nicht übersteigen, um ein Brechen der Emulsion zu verhindern Die Partikelgroße und die Partikelverteilung können beispielsweise mittels Mikroskop oder Coulter Counter bestimmt werden
Partikelgroße Zahl der Teilchen
< 0,2 Mikron 35 %
0,2 - 0,5 Mikron 43 %
0,5 - 0,9 Mikron 14 %
0,9 - 1,2 Mikron 6 %
1,2 - 1 ,9 Mikron 1 %
1,9 - 2,2 Mikron unter 1 %
2,2 - 2,5 Mikron unter 1 %
2,5 - 3,2 Mikron unter 1 %
> 3,2 Mikron unter 1 %
Die Emulsion wird in 250 ml-Glasflaschen abgefüllt Die Flaschen werden vor der Abfüllung mit Stickstoff begast Dabei ist es vorteilhaft, den verwendeten Stickstoff auf minus 20 - 30° C abzukühlen, damit der Stickstoff leichter auf den Boden der Flasche sinkt Auch wahrend des Abfüllvorgangs sollten die Flaschen weiterhin mit Stickstoff begast werden
Die erhaltene Emulsion wird hitzesterilisiert bei 121° C für 20 Minuten Vorteilhaft wird dabei ein sogenannter Rotationsautoklav verwendet, in dem die Flaschen wahrend der Sterilisation über Kopf rotieren Dadurch wird die zum Abfüllen und Abkühlen notwendige Zeit vermindert und vermieden, daß sich die Partikelgröße ändert
Die Partikelverteilung nach der Sterilisation ist wie folgt Partikelgroße Zahl der Teilchen
< 0,2 Mikron 30 % 0,2 - 0,5 Mikron 48 % 0,5 - 0,9 Mikron 14 % 0,9 - 1,2 Mikron 6 % 1,2 - 1,5 Mikron 1 1,5 - 1,9 Mikron unter 1 % 1,9 - 2,2 Mikron unter 1 % 2,2 - 3,2 Mikron unter 1 % > 3,2 Mikron 0 %
Die Sterilisation führt daher zu keiner wesentlichen Veränderung der Partikelgroße und Partikelverteilung Die Emulsion ist stabil Nach einjähriger Lagerung bei
Raumtemperatur zeigt sich keine wesentliche Änderung der Partikelgroße und
Partikelverteilung
Man erhalt eine stabile Emulsion mit folgender Zusammensetzung pro 100 ml
Paclitaxel 100 mg
Sojaol plus MCT-Ol 20 g
Eilecithin 1,2 g
Glycerin 2,5 g
Natriumoleat 40 mg sowie Wasser ad 100 ml
250 bis 500 ml der Emulsion können nun langsam über 3 - 10 Stunden infundiert werden, wodurch eine therapeutisch wirksame Menge an Paclitaxel zugeführt wird Beispiel 2
Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei statt Paclitaxel jetzt 800 mg Docetaxel eingesetzt werden Man erhalt eine pharmazeutische Darreichungsform mit der folgenden Zusammensetzung pro 100 ml
Docetaxel 80 mg
Sojaol 10 g
MCT-Ol 10 g
Eilecithin 1,2 g
Glycerin 2,5 g
Natriumoleat 40 mg
Wasser ad 100 ml
Die Partikelverteilung der Fettpartikel der Emulsion entspricht der des Beispiels 1
Beispiel 3
800 mg Paclitaxel werden nach dem Verfahren des Beispiels 1 in 150 g MCT-Ol gelost Das verwendete MCT-Ol enthalt 65 % Caprylsaure (C8) und 32 % Caprinsaure als Triglyceride Daneben sind als Triglyceride noch geringe Mengen an Capronsaure, Laurinsaure und Mysitinsaure enthalten Es wird analog Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch Kaliumoleat statt Natriumoleat zur pH-Einstellung verwendet wird Statt Eilecithin wird Sojalecithin verwendet Eine erfindungsgemaße Emulsion mit folgender Zusammensetzung pro 100 ml wird erhalten Paclitaxel 100 mg
MCT-Ol 15 g
Glycerin 2,5 g
Sojalecithin 1,2 g
Kaliumoleat 40 mg
Wasser für Injektionszwecke) ad 100 ml
wird Statt Eilecithin wird Sojalecithin verwendet Eine erfindungsgemäße Emulsion mitfolgender Zusammensetzung pro 100 ml wird erhalten
Paclitaxel 100 mg
MCT-Ol 15 g
Glycerin 2,5 g
Sojalecithin 1,2 g
Kaliumoleat 40 mg
Wasser für Ii rjektionszwecke ad 100 ml
Pharmazeutische Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung
Die vorliegende Erfindung dient bevorzugt zur Herstellung der nachfolgend aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
1 Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung in Form einer stabilen und sterilen
Öl-in-Wasser-Emulsion, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zumindest ein Taxan, zumindest ein Triglycerid von Fettsauren mit 4-24 Kohlenstoffatomen, 3- sn-Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethylenamin, Alkalisalze freier Fettsäuren und Wasser, jedoch im wesentlichen keine synthetischen nicht-ionischen Emulgatoren, enthält Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung wie in 1 , wobei die pharmazeutische Zubereitung als pharmazeutisch vertragliche Ol-in-Wasser- Emulsion zur intravenösen Infusion vorliegt
Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach 1 oder 2 , wobei die Partikelgroße der Fettpartikel überwiegend < 5μm ist, bevorzugt < l,5μm
Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einer oder mehreren der in 1.
- 3 beschriebenen, wobei die Partikelgroße der Fettpartikel im Mittel zwischen 0,2μm und 1 μm, bevorzugt 0,2 bis 0,6 μm betragt
Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einer oder mehreren der in 1
- 4 beschriebenen, wobei als Taxane Paclitaxel und/oder Docetaxel eingesetzt werden
Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einer oder mehreren der in 1
- 5 beschriebenen, wobei die Taxane in einer pharmazeutisch wirksamen und vertraglichen Konzentration von 0, 1 - 3 mg/ml, bevorzugt von 0,2 - 1,5 mg/ml vorliegen
Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einer oder mehreren der in 1
- 6 beschriebenen, wobei die Triglyceride aus Fettsauren mit 4 - 24 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 6 - 22 Kohlenstoffatomen bestehen
Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einer oder mehreren der in 1
- 7 beschriebenen, wobei als Triglyceride Tributyrin und/oder Tricaproin und/oder Tricaprolin und/oder Tπcapπn und/oder mittelkettige Triglyceride mit vorwiegend Caprylsaure und Caprinsaure und/oder Sojaole und/oder Olivenöle, und/oder Diestelöle und/oder Maiskeimole und/oder Weizenkeimole und/oder Sonnenblumenole und/oder Fischole und/oder Triolein und/oder Trilinolein enthalten sind
Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einer oder mehreren der in 1.
- 8. beschriebenen, wobei die Triglyceride in einem Anteil von 1 - 60 %, bevorzugt 3- 40 %, des Gesamtgewichtes in der pharmazeutischen Zubereitung vorliegen
Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einer oder mehreren der in 1
- 9. beschriebenen, wobei das 3-sn-Phosphatidylcholin in Form von 3-sn- Phosphatidylcholin enthaltenden Substanzen vorliegt und daß vorzugsweise die 3- sn-Phosphatidylcholin enthaltende Substanz Eilecithin und/oder Sojalecithin (Sojaphosphatid) ist
Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einer oder mehreren der in 1
- 10 beschriebenen, wobei das verwendete Eilecithin und/oder Sojalecithin einen Anteil von 60 - 90 Gew -% 3-sn-Phosphatidylcholin enthalt, wobei Eilecithin besonders bevorzugt ist
Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einer oder mehreren der in 1
- 1 1 beschriebenen, wobei das verwendete 3-sn-Phosphatidylcholin teilweise oder vollständig hydriert ist
Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einer oder mehreren der in 1
- 12 beschriebenen, wobei der Gehalt an 3-sn-Phosphatidylcholin in der pharmazeutischen Zubereitung 0,2 - 4 Gew -%, bevorzugt 0,4 - 2,5 Gew -% betragt und daß der Gehalt der 3-sn-Phosphatidylcholin enthaltenden Substanzen in der pharmazeutischen Zubereitung 0,4 - 7,0 Gew -%, bevorzugt 0,6 - 4 Gew -% betragt
Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einer oder mehreren der in 1
- 13 beschriebenen, wobei als pharmazeutisch vertragliche freie Fettsauren gesättigte und/oder ungesättigte Fettsauren und/oder Alkalisalze, bevorzugt mit 6- 24 Kohlenstoffatomen, enthalten sind, wobei vorzugsweise als pharmazeutisch verträgliche Fettsäuren Ölsäure und/oder Palmitinsaure und/oder Palmitoleinsaure und/oder Linolsaure und/oder Linolensaure und/oder deren Alkalisalze, bevorzugt Kalium- und/oder Natriumsalze verwendet werden.
Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einer oder mehreren der in 1
- 14. beschriebenen, wobei der Gehalt an freien Fettsäuren und/oder deren Alkalisalzen 0,01 - 0,2 Gew -%, bevorzugt 0,02 - 0, 1 Gew -% betragt.
Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einer oder mehreren der in 1
- 15 beschriebenen, wobei die pharmazeutische Zubereitung zusatzlich Substanzen wie Glycerin und/oder Glukose und/oder Sorbit und/oder Fruktose in einer solchen Menge enthalt, um die pharmazeutische Zubereitung blutisoton zu machen
Taxane enthaltende pharmazeutische Zubereitung nach einer oder mehreren der in 1
- 16. beschriebenen, wobei die pharmazeutische Zubereitung Phosphatidylethanolamin in einer Menge von 0,01 - 2,0 Gew -% enthält

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung einer Taxane enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung in Form einer stabilen und sterilen Öl-in- Wasser-Emulsion mit folgenden Schritten:
a) Lösen der Taxane in einem Lösungsmittel, bevorzugt Alkoholen, b) Vermischen mit einem oder mehreren Triglyceriden von Fettsäuren mit 4-24 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 - 22 Kohlenstoffatomen und anschließender Entfernung des Lösungsmittels, c) Zugabe eines Gemischs aus 3-sn-Phosphatidylcholinen und/oder Phosphatidylethanolamin und Alkalisalzen freier Fettsäuren in Wasser, um eine Rohemulsion zu bilden, und d) Homogenisierung der Rohemulsion zu einer Emulsion.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Partikelgröße in der Emulsion weniger als 5μm, insbesondere weniger als 1,5 μm, beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkalisalze freier Fettsäuren in situ durch Umsetzung von Alkalihydroxiden mit freien Fettsäuren hergestellt werden.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus Taxanen, Triglyceriden, Phosphatidylcholin und/oder Phosphatidylethanolamin und Wasser bereits 0,01 - 0, 15 % an freien natürlichen Fettsäuren und/oder deren Alkalisalzen enthält und dieses Gemisch mittels einer Alkalilauge vor der Emulgierung auf einen pH-Wert von 5 - 10, bevorzugt 7 - 9, eingestellt wird. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkalisalze freier Fettsauren verwendet werden, um die Emulsion auf einen pH- Wert von 5 - 10, bevorzugt 7,0 - 9,0 einzustellen
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung im wesentlichen sauerstoffreie Losungen verwendet werden
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zusatzlich Glycerin und/oder Glukose und/oder Sorbit und/oder Xylit und/oder Fruktose in Mengen verwendet werden, die geeignet sind, die pharmazeutische Zubereitung isoton zu machen
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß durch intensives Ruhren zunächst eine Rohemulsion hergestellt wird und anschließend die endgültige Emulgierung in einem Hochdruck-Homogenisator bei Drucken zwischen 100 - 600 bar erfolgt, wobei vorzugsweise der Hochdruck- Homogenisator mindestens 3 Kolben besitzt
Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Sterilisation der pharmazeutischen Zubereitung durch Hitzesterilisation erfolgt Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Sterilisation der pharmazeutischen Zubereitung durch Hitzesterilisation in einem Rotationsautoklaven erfolgt
Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche zur intravenösen Applikation, vorzugsweise zur intravenösen Injektion und/oder Infusion
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