DE3852409T2 - Aus Phospholipiden bestehende Darreichungsform für wasserunlösliche Wirksubstanzen. - Google Patents
Aus Phospholipiden bestehende Darreichungsform für wasserunlösliche Wirksubstanzen.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft Phospholipid-eingekapselte medizinische Wirkstoffe. In einem Aspekt ist sie auf Phospholipideingekapseltes Hexamethylmelamin gerichtet. In einem anderen Aspekt betrifft sie die Verwendung solcher Zusammensetzungen zur Verabreichung medizinischer Wirkstoffe an den Körper, z. B. an Tumorzellen.
- Obgleich eine bedeutende Anzahl von Substanzen mit Antitumorwirksamkeit bekannt sind, bestanden in vielen Fällen in der Entwicklung von Zusammensetzungen und Verfahren zur sicheren und wirksamen Verabreichung solcher Substanzen an Tumorzellen Probleme. Die allgemeine Toxizität vieler Antikrebsmittel erlaubt es nicht, sie in freier Form an den Körper zu verabreichen. Viele Antikrebsmittel sind in einer wässerigen Umgebung nicht ausreichend löslich oder stabil, um eine Injektion oder andere wirksame Verabreichung zu erlauben. Außerdem ist es häufig nützlich, die Größe der zu verabreichenden Wirkstoffe zu kontrollieren, um eine gezielte Verabreichung an Tumorzellen zu erzielen, oder um eine Filtration für den Zweck der Entfernung schädlicher Komponenten, wie z. B. von Bakterien, zu ermöglichen. Es ist außerdem wichtig, eine Zusammensetzung zu erhalten, die, abgesehen davon, daß sie nicht toxisch ist, biokompatibel ist.
- In bestimmten Fällen wurden zur Lösung dieser Probleme Phospholipid-eingekapselte Darreichungsformen verwendet. Es ist z. B. bekannt, daß einige wasserunlösliche Wirkstoffe in die lipophile Region innerhalb der Phospholipiddoppelschicht eines Liposoms eingebaut werden können, um eine wasserlösliche, relativ nichttoxische und biokompatible Darreichungsform zu erzielen. Es sind jedoch nicht alle in Wasser unlöslichen Materialien für eine solche Zusammensetzung geeignet.
- Die GB-A-2018712 beschreibt xenobiotische Darreichungsformen, die Mikroreservoire darstellen, die einen inneren Kern eines Wirkstoffes, wie z. B. Adriamycin oder Imidocarb, umfassen, und einen Cholesterinester, wie z. B. Cholesterinoleat, oder ein Triglycerid, wie z. B. Glycerintrioleat, und eine oder mehrere äußere Schichten aus einem Phospholipidmaterial.
- Die US-A-4610868 beschreibt Lipidmatrixträger von 500 bis 100 000 nm im Durchmesser, die hergestellt werden durch Ausbilden einer Emulsion aus Wasser, einem Pharmazeutikum, und hydrophoben und amphiphilen Lipidkomponenten, und Extrudieren dieser Emulsion durch eine Düse in ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Aceton.
- Hexamethylmelamin (HXM) ist ein Beispiel für ein Antikrebsmittel, das aufgrund seiner schlechten Wasserlöslichkeit nur eine beschränkte Anwendung gefunden hat. Orale Verabreichung von HXM führt zu einer variablen Absorption und schwankenden Wirkstoffkonzentrationen im Plasma. Ames et al., Cancer Treatment Reports, 66, Nr. 7. Seiten 1579-1581 (Juli 1982). Gentisat- und Chlorwasserstoffsalze von HXM führten zu einer schweren lokalen Reizung bei intravenöser Verabreichung an Menschen. Neuerliche Versuche, HXM in einer intravenös-akzeptierbaren Präparation zu formulieren, haben sich auf den Einbau des Wirkstoffes in Fettemulsionen konzentriert, und haben HXM- Konzentrationen von 2 mg/ml oder mehr erzielt. Intraperitoneale Formulierungen haben sich ebenfalls auf Fettemulsionen konzentriert, wie z. B. solche, die gebildet werden mit der Ölemulsion Intralipid (Cutter Laboratories, Berkeley, California), wie von Wickes et al. in Cancer Treatment Reports, 69, Nr. 6, Seiten 657-662 (Juni 1985) beschrieben. Obgleich solche Formulierungen erfolgreich waren bei der Erhöhung der Konzentration von HXM auf Gehalte, die zur Beeinträchtigung von Tumorzellen geeignet sind, richten sie sich nicht auf das Problem, Tumorzellen durch Verwendung von Phospholipid-eingekapselten Vesikeln einer geeigneten Größe spezifisch anzuzielen. Außerdem sind sie auch nicht auf das Problem der Sterilisation gerichtet, wenn die medizinische oder eine andere Komponente nicht hitzestabil ist, weil eine solche Zubereitung nicht steril filtriert werden kann.
- Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Zusammensetzungen für die Formulierung und die Verabreichung wasserunlöslicher medizinischer Wirkstoffe an den Körper bereitzustellen. In einem Aspekt stellt die Erfindung Zusammensetzungen für die Formulierung und Verabreichung von Antikrebsmitteln, einschließlich Hexamethylmelamin, bereit.
- Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung, Sterilisation und Verwendung solcher Zusammensetzungen zur Verabreichung medizinischer Wirkstoffe an den Körper, und insbesondere an Tumorzellen, bereitzustellen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die für die Verabreichung eines im wesentlichen wasserunlöslichen Wirkstoffes an Menschen oder Tiere geeignet ist, umfassend Vesikel in einem pharmazeutischen annehmbaren Träger, wobei diese Vesikel eine Größe von 30 bis 200 nm im Durchmesser besitzen und umfassen (1) einen im wesentlichen wasserunlöslichen Wirkstoff in Mischung mit Trilauroylglycerin und (2) eine einkapselnde Schicht, die ein Phospholipidmaterial enthält. Es wird angenommen, daß die emulgierten Vesikel eine etwa kugelförmige äußere Monoschicht aus Phospholipiden besitzen, wobei die hydrophoben Schwänze der Phospholipidmoleküle nach innen gegen die medizinische Wirkstoff/Lipidtriglycerid-Phase gerichtet sind.
- Ein bevorzugter Wirkstoff ist das Antikrebsmittel Hexamethylmelamin. Die äußere Phospholipidbeschichtung umfaßt vorzugsweise ein oder mehrere Phospholipidmaterialien mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen in den Alkylketten. Distearoylphosphatidylcholin und Distearoylphosphatidylglycerin sind im Falle des Wirkstoffes Hexamethylmelamin bevorzugt. Cholesterin kann auch zu den Zusammensetzungen zugegeben werden. Die Herstellung der Zusammensetzungen kann unter Verwendung von Standardverfahren in einer geeigneten Trägerlösung auf Kochsalz- oder Saccharid- Basis durchgeführt werden. Glycerin kann ebenfalls zum wässerigen Träger zugegeben werden, um die Aggregation der Endzusammensetzungen zu verringern.
- Die Fig. 1 ist eine schematische Darstellung im Querschnitt der theoretischen Struktur der erfindungsgemäßen Darreichungsform.
- Wie vorstehend angegeben betrifft die vorliegende Erfindung die Einkapselung und verbesserte Darreichung von wasserunlöslichen Wirkstoffen, und insbesondere unlöslichen Antikrebsmitteln, wie z. B. Hexamethylmelamin, in Phospholipidvesikeln. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einigen Fällen verwendet werden, in denen andere Darreichungsformen, wie z. B. Liposome, nicht zufriedenstellend sind.
- Hexamethylmelamin (HXM), oder 2,4,6-Tris(dimethylamino)-striazin, ist ein Antikrebsmittel, das strukturell sehr ähnlich dem Alkylierungsmittel Triethylenmelamin ist. Seine Struktur ist die folgende:
- Wie vorstehend angegeben, hat die schlechte Wasserlöslichkeit von HXM seine Brauchbarkeit in der Antikrebstherapie behindert. Untersuchungen, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung gemacht wurden, haben gezeigt, daß eine verbesserte Löslichkeit von HXM in einem Phospholipidvesikel mit den erfindungsgemäßen Darreichungsformen im Vergleich zu Liposomen-Zusammensetzungen erreicht werden kann.
- Es wird angenommen, daß die vorliegenden Zusammensetzungen die in Fig. 1 im Querschnitt dargestellte Struktur besitzen. Die Darreichungsform dürfte eine etwa kugelförmige Gestalt besitzen. Die innere Phase der Darreichungsform enthält den Wirkstoff, gelöst in dem Lipidtrilauroylglycerin (Trilaurin). Da diese inner Phase im wesentlichen lipophil ist, bildet sie mit der einkapselnden Monoschicht der Phospholipide eine stabile Assoziation. Die hydrophile Natur der äußeren Oberfläche der einkapselnden Schicht erlaubt eine Löslichkeit in Wasser und in vivo, und kann andere Vorteile erzielen, die mit Liposomen-Strukturen verbunden sind (einschließlich Biokompatibilität, Abschirmung der Toxizität des Wirkstoffes und Anzielen von Tumorzellen).
- Es ist notwendig, ein geeignetes Lipid-Triglycerid zu verwenden, um eine zufriedenstellende Darreichungsform zu erzielen. Ein bestimmter Wirkstoff kann in einer Anzahl von Triglyceriden löslich sein, oder er kann durch z. B. Veränderung des pH-Wertes oder der Ionenstärke der Mischung oder durch Komplexierung des Wirkstoffes mit einem zweiten Lipid-löslichen Mittel löslich gemacht werden. Trotzdem sind nicht alle Lipidtriglyceride, die einen bestimmten Wirkstoff solubilisieren können, auch notwendigerweise mit einer stabilen Phospholipidemulsion kompatibel. Triglyceride mit vollständig gesättigten langen Ketten, wie z. B. Tripalmitin und Tristearin, solubilisieren z. B. HXM beim Erhitzen, aber tendieren dazu, eine harte wachsartige Zusammensetzung beim Abkühlen zu bilden, die nicht zufriedenstellend mit den getesteten Phospholipiden emulgiert werden kann.
- Auf der anderen Seite erlauben die langen ungesättigten Alkylketten im Triglycerid Triolein eine Emulsion mit Phospholipiden, aber sie sind gegenüber Oxidation empfindlich. kürzerkettige Triglyceride, wie z. B. Triacetin und Tributyrin, solubilisieren HXM nur schlecht und bilden keine stabilen Emulsionen in den getesteten Zusammensetzungen.
- Für den Fall, daß z. B. HXM der Wirkstoff ist, ist das Triglycerid Trilaurin bevorzugt. Dieses Triglycerid löst den solubilisierten Wirkstoff und kann stabile Emulsionen bilden.
- Der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff ist typischerweise eine oder mehrere Verbindungen, die in einem wässerigen Medium unlöslich sind, oder die eine erhöhte Solubilisierung erfordern, um eine brauchbare Konzentration zu erreichen. Im Hinblick auf HXM wurde die Löslichkeit des freien Wirkstoffes z. B. in Salzlösung so niedrig wie 0.070 mg/ml angegeben (Wickes et al. Cancer Treatment Report, 69, Nr. 6, Seiten 657- 662 (Juni 1985)), und in Wasser so hoch wie 0.20 mg/ml (Ames et al. Cancer Treatment Reports, 66, Nr. 7, Seiten 1579-1581 (Juli 1982)). Eine wünschenswerte Konzentration liegt oberhalb von 1.0 mg/ml, bezogen auf den HXM-Gehalt.
- Obgleich die erfindungsgemäß brauchbaren Wirkstoffe typischerweise Wirkstoffe sind, die in einem wässerigen Medium schwer zu solubilisieren sind, muß diese Voraussetzung nicht notwendigerweise zutreffen. Solange der Wirkstoff mit der Triglyceridphase kompatibel gemacht werden kann, und solange es wünschenswert ist, den Wirkstoff in einer Phospholipid- Monoschicht einzukapseln, kann die vorliegende Erfindung zu einer brauchbaren Darreichungsform führen. Wie vorstehend beschrieben, können Abänderungen des pH-Wertes oder der Ionenstärke der Mischung, oder Abänderungen des Wirkstoffes, wie z. B. eine Komplexierung, verwendet werden, um den Wirkstoff Triglycerid-löslich zu machen. Ahnliche Abänderungen können gemacht werden, um die Bildung eines stabilen Phospholipid-Vesikels zu ermöglichen.
- Die äußere Phospholipidbeschichtung kann aus einer Vielzahl von Phospholipiden zusammengesetzt sein, einschließlich neutraler Phospholipide, wie z. B. Phosphatidylcholinen und Phosphatidylethanolaminen, sowie ionische Phospholipide, wie z. B. Phosphatidylglycerinen und Phosphatidylserinen. Bevorzugte Phospholipide sind solche, die 12 bis 20 Kohlenstoffatome in ihren Alkylseitenketten aufweisen. Cholesterin kann als Komponente zur äußeren Schicht ebenfalls zugegeben werden, was in vielen Fällen bevorzugt ist.
- Distearoylphosphatidylcholin ist ein besonders bevorzugtes Phospholipid zusammen mit dem Wirkstoff HXM und dem innere Phase-Glycerid Trilaurin. Das anionische Distearoylphosphatidylglycerin kann ebenfalls zugegeben werden, um eine erfolgreiche Zusammensetzung zu ergeben. Cholesterin ist eine bevorzugte Komponente in der äußeren Beschichtung. Das Molverhältnis der Bestandteile in einer solchen HXM-Zusammensetzung liegt vorzugsweise in folgendem Bereich:
- HXM 1
- Distearoylphosphatidylcholin: 2-1
- Cholesterin: 1
- Distearoylphosphatidylglcerin: 0-1
- Trilaurin: 4
- Die Bildung der emulgierten Darreichungsformen kann in einer Salzlösung erreicht werden, wie z. B. in einer 0.9%-igen Lösung von Natriumchlorid in Wasser, oder in einer Saccharid- oder Disaccharidlösung, wie z. B. 5% Dextrose oder 9% Lactose in Wasser. Zusätzlich ist es oft bevorzugt, Glycerin zur Mischung in einer Konzentration von ca. 100 mM zuzugeben, um irgendeine nachteilige Tendenz zur Aggregation der Vesikel zu verringern oder zu eliminieren. Die Ausbildung der Vesikel kann unter Verwendung von Standard-Beschallungsverfahren erreicht werden. Dies ist z. B. mit den hier beschriebenen HXM- Zusammensetzungen der Fall.
- Nicht-solubilisiertes Material kann aus der Mischung durch Zentrifugation entfernt werden. Eine weitergehende Reinigung kann z. B. eine Filtration durch eine 5 um-Filternadel umfassen, um eine Spritzbarkeit sicherzustellen, und durch ein 0.45 und/oder 0.22 um Filter, um z. B. bakterielle Verunreinigungen zu entfernen. Die fertige Darreichungsform besitzt vorzugsweise einen Durchmesser von kleiner als 100 nm, und insbesondere liegt der Durchmesser im Bereich von 40-75 nm.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung und Charakterisierung einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Darreichungsformen. Das Beispiel 2 wird angegeben, um eine der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit einer Darreichungsform vom Liposomen-Typ, die zur Verwendung mit HXM getestet wurde, zu vergleichen.
- Hexamethylmelamin wurde vom National Cancer Institute, Verbindung NSC 13875, Chargennr. H739646, bezogen. Die Löslichkeitstests für HXM wurden in einer Vielzahl reiner Triglyceride durchgeführt, und es wurde festgestellt, daß HXM stark löslich ist (zu mehr als 50 mg/ml) in Tributyrin, Trihexanoin, Tricaprylin, Trilaurin und Tripalmitin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Emulsionen von HXM wurden ausgebildet durch Erhitzen einer abgemessenen Menge des Triglycerids bis zum flüssigen Zustand und Zugabe abgemessener Mengen an HXM, Phospholipid (Avanti Biochemicals, Birmingham, AL), Cholesterin (Sigma) und schließlich der wässerigen löslichen Phase unter Rühren. Die Lösung wurde dann unter einer inerten Atmosphäre unter Verwendung eines Sonicators vom Sondentyp (Sonics and Materials, Model VCS-500, Danbury, CT) beschallt. Die Probe wurde dann bei 750 g 10 Minuten lang zentrifugiert und die Menge an Präzipitat bestimmt. Wenn der gesamte Niederschlag größer als ca. 20% des Ausgangsmaterials war, wurde nach einer geänderten Zusammensetzung gesucht. Vorzugsweise ist die Präzipitatfraktion geringer als 10%.
- Nach Filtration der Emulsion der Darreichungsformen durch eine 5 um Filternadel zur Sicherstellung der Spritzbarkeit wurden die Proben durch 0.45 und/oder 0.22 um Mikrofilter filtriert. Sie wurden dann auf ihre HXM Gesamtkonzentration und auf das Vorliegen von HXM-Zersetzung unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie an Silikagel 60 Platten (Merck), Hochdruckflüssigkeitschromatographie und/oder UV sichtbares Licht-Spektroskopie unter Verwendung eines Perkin-Lamda 3B- Spektrophotometers analysiert.
- Die Ergebnisse solcher Verfahren sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Tabelle 1 Zusammensetzungen der Mischung¹ Triglyceride Wässerige Phase % Ausfällung² HXM-Endkonzentration³ Tributyrin Lactose, 9% Glycerin, 100 mM Tripalmitin Dextrose, 5% Trilaurin
- 1/ Molverhältnisse. Abkürzungen: HXM -- Hexamethylmelamin; DSPC -- Distearoylphosphatidylcholin; CHOL -- Cholesterin; DSPG -- Distearoylphosphatglycerin; TRI -- Triglycerid.
- 2/ Ausfällung der Komponenten nach Zentrifugation bei 750 G während 10 Minuten in % (ca).
- 3/ Konzentration an HXM in mg/ml nach Filtration durch 5.0 um und 0.45 um Filter.
- Die Tabelle 1 zeigt, daß brauchbare Konzentrationen an HXM in wässeriger Lösung unter Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erreicht werden können. Bevorzugte Formulierungen verwenden Trilaurin in der inneren Phase, und 100 mM Glycerin, gelöst in der wässerigen Phase. Die Analyse unter Verwendung von UV/sichtbares Licht-Spektroskopie der 4 auf ihre HXM-Endkonzentration getesteten Trilaurinzusammensetzungen zeigte keine bemerkenswerte Differenz vom eingesetzten Wirkstoff. In diesen Fällen war die Dünnschichtchromatographie ebenfalls in Übereinstimmung mit intaktem HXM. Eine wiederholte UV sichtbares Lichtspektroskopische Analyse nach 24 Stunden zeigte eine verringerte Adsorption bei 227 nm, was auf eine Verringerung von HXM in der wässerigen Phase von ca. 3.0 auf 2.2 mg/ml hinweist. Die späteren Spektren waren konsistent mit intaktem HXM.
- Ein abgeändertes Verfahren zur Formulierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, das insbesondere für kleine Ansätze brauchbar ist, umfaßt die Lösung jeder gewünschten Komponente in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Mischen geeigneter Volumen jeder Chloroformlösung, Verdampfen des Chloroforms unter Vakuum, um einen Lipid-Arzneimittel-Triglycerid-Film zu erhalten, und dann Zugabe dieses Films zu der geeigneten wässerigen Phase, wie vorstehend angegeben.
- Für Vergleichszwecke wurden Versuche durchgeführt, um HXM in den inneren Doppelschicht-Phospholipidbereich eines Liposoms ohne Verwendung irgendeines Triglycerids einzubauen. Geeignete Anteile an HXM, Phospholipid und Cholesterin wurden in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, gelöst (Disteareoylphosphatidylglycerin wurde in Methanol : Chloroform = 1 : 1 gelöst und dann mit der Chloroformlösung gemischt). Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, um einen Lipid-Arzneimittel-Film zu bilden. Dieser Film wurde dann wie vorstehend beschrieben mit einem geeigneten wässerigen Lösungsmittel vermischt und beschallt, um kleine unilamellare Liposomen-Vesikel auszubilden. Wie vorstehend verhinderte die Zugabe von 100 mM Glycerin in einigen Fällen die Agglomeration. Nach der Zentrifugation wurden die Liposomen filtriert und auf ihre HXM-Konzentrationen in der wässerigen Lösung analysiert.
- Die Ergebnisse dieser Tests zeigen, daß die Zugabe des anionischen Distearoylphosphatidylglycerins durch Förderung der Verteilung des Arzneimittels in die Lipidphase die Menge an Membran-eingebauten HXM erhöhte. Die Endkonzentration an HXM erreichte in solchen Fällen jedoch den gewünschten Gehalt von mindestens 1.0 mg/ml nicht. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird es verständlich, daß es wünschenswert war, die hier beschriebenen erfindungsgemäßen alternativen Träger zur wässerigen Solubilisation bereitzustellen.
Claims (11)
1. Zur Verabreichung eines im wesentlichen
wasserunlöslichen Wirkstoffes geeignete Zusammensetzung
umfassend Vesikel in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger,
wobei die Vesikel eine Größe von 30 bis 200 nm im Durchmesser
besitzen und (1) einen im wesentlichen in Wasser unlöslichen
Wirkstoff in Mischung mit Trilauroylglycerin und (2) eine
einkapselnde Monoschicht, die ein Phospholipidmaterial
enthält, umfassen.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die einkapselnde Schicht Cholesterin
enthält.
3. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das
Phospholipidmaterial mindestens ein Phospholipid mit einer
Alkylseitenkette einer Länge von 12 bis 20 Kohlenstoffatomen
ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß das Phospholipidmaterial eine anionische
Phospholipidkomponente enthält.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das Phospholipidmaterial eine Mischung aus
Dialkylphosphatidylcholin und
Dialkylphosphatidylglycerinverbindungen umfaßt, die
Alkylseitenketten einer Länge von 12 bis 20 Kohlenstoffatomen
besitzen.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die einkapselnde Schicht
Distearoylphosphatidylcholin, Distearolyphosphatidylglycerin
und Cholesterin enthält.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6,
dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine
Antitumorverbindung zur Verwendung in einem Verfahren zur
Behandlung neoplastischer Tumore im menschlichen Körper durch
parenterale Verabreichung ist.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch
gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Hexamethylmelamin ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer in einem der
vorhergehenden Ansprüche definierten Zusammensetzung
umfassend:
(1) Kombinieren des Wirkstoffes mit Trilauroylglycerin,
einem Phospholipidmaterial und einem pharmazeutisch
annehmbaren Träger;
(2) Ausbilden von Vesikeln, die den Wirkstoff enthalten;
(3) Entfernen unerwünschter Materialien aus der
resultierenden Zusammensetzung.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch
gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Hexamethylmelamin ist und 1
Molfraktion Hexamethylmelamin mit ca. 4 Molfraktionen
Trilauroylglycerin, 2-1 Molfraktionen
Distearoylphosphatidylcholin, ca. 1 Molfraktion Cholesterin
und 0-1 Molfraktionen Distearoylphosphatidylglycerin
kombiniert wird.
11. Verfahren zur Herstellung einer
Vesikelzusammensetzung, die zur Verabreichung eines im
wesentlichen wasserunlöslichen Wirkstoffes geeignet ist, und
worin die Vesikel eine Größe von 30 bis 200 nm im Durchmesser
besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Triglyceridlösung des wasserunlöslichen Wirkstoffes und eines
Phospholipids ausbildet, und dann Vesikel ausbildet, die eine
äußere Phospholipid-Monoschicht und eine darin eingeschlossene
Phase, die den Wirkstoff und ein Triglyceridmaterial in einem
wässerigen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält,
umfassen.
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