DE602005002653T2 - Stabilisierte zusammensetzungen mit einem therapeutischen wirkstoff; zitronensäure oder einer konjugierten base und chlordioxid - Google Patents
Stabilisierte zusammensetzungen mit einem therapeutischen wirkstoff; zitronensäure oder einer konjugierten base und chlordioxid Download PDFInfo
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Description
- Erfindungsgebiet
- Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ophthamologische Zusammensetzungen, die ein wirksames Medikament enthalten, und die Verwendung stabilisierten Chlordioxids als Konservierungsmittel in diesen Zusammensetzungen.
- Hintergrund der Erfindung
- Beschreibung des Stands der Technik
- Konservierungsmittel werden in Formulierungen für die Mehrfachverwendung für ophthalmische Zwecke verwendet, um mikrobielle Kontaminierungen der Zusammensetzung zu verhindern, nachdem die Packung geöffnet worden ist. Eine Vielzahl an Konservierungsmitteln sind verwendet worden, einschließlich quaternärer Ammoniumsalze, wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Merkurverbindungen, wie beispielsweise Phenylmerkuracetat und Thimerosal; Alkoholen wie Chlorbutanol und Benzylalkohol und andere. Kürzlich ist stabilisiertes Chlordioxid ebenfalls als nützliches Konservierungsmittel in ophthalmischen Zusammensetzungen offenbart worden, siehe z. B.
U.S. Patent Nr. 5,424,078 undWO 9602264A2 - Mindestens ein kommerzielles ophthalmisches Produkt, Alphagan P®, welches von Allergan Inc. vermarktet wird, dem Anmelder des vorliegenden Patentdokuments, verwendet Chlordioxid als Konservierungsmittel. Der Wirkstoff in Alphagan P® ist Brimonidin, ein alpha-2-Adrenoceptor-Agonist, und das Produkt wird für die Behandlung von Glaucomen und anderen Bedingungen verwendet, die mit einem erhöhten intraokularen Druck assoziiert sind.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Eine Ausführungsform umfasst eine ophthalmische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge eines therapeutischen Wirkstoffs, stabilisiertes Chlordioxid und Zitronensäure und/oder Conjugatbasen davon umfasst.
- Ein Verfahren zum Stabilisieren inkompatibler Bestandteile einer Zusammensetzung, umfassend das Zugeben einer wirksamen Menge an Zitronensäure und/oder Conjugatbasen davon, wobei die inkompatiblen Bestandteile stabilisiertes Chlordioxid und einen zweiten Bestandteil umfassen, sind hier ebenfalls offenbart.
- Eine weitere Ausführungsform umfasst ein Verfahren zum Konservieren einer ophthalmischen Zusammensetzung, welches das Bereitstellen einer wirksamen Menge an Zitronensäure und/oder Conjugatbasen davon und stabilisierten Chlordioxids in der Zusammensetzung umfasst.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungsfiguren
-
1 zeigt die Wirkung von Citrat auf die Bimatoprost-Stabilität in der Zusammensetzung in Tabelle 4 bei 50°C. -
2 zeigt die Wirkung von Citrat auf die Purit®-Stabilität in der Zusammensetzung der Tabelle 4 bei 50°C. - Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Wir haben gefunden, dass viele therapeutische Wirkstoffe und einige andere Bestandteile vieler ophthalmischer Zusammensetzungen inkompatibel mit stabilisiertem Chlordioxid sind, welches ein nützliches Konservierungsmittel für ophthalmische Zusammensetzungen ist. Insbesondere sind stabilisiertes Chlordioxid und therapeutische Wirkstoffe oder andere Bestandteile einer ophthalmischen Formulierung in Gegenwart der anderen unstabil. Anders gesagt, wenn stabilisiertes Chlordioxid in einer Zusammensetzung mit bestimmten therapeutischen Wirkstoffen vorhanden ist, sind das stabilisierte Chlordioxid oder der therapeutische Wirkstoff, oder beide unstabil. Gleichermaßen wird, wenn Chlordioxin in einer Zusammensetzung mit einigen anderen Exzipienten vorhanden ist, entweder das stabilisierte Chlordioxid oder der andere Exzipient oder beide unstabil. Überraschenderweise ist entdeckt worden, dass Zitronensäure oder Conjugatbasen davon die Stabilität dieser Zusammensetzungen verbessern.
- So wie es hier verwendet wird, wird der Begriff „therapeutischer Wirkstoff" im breitesten Sinne, der allgemein in dem Fachgebiet akzeptiert wird, als eine Verbindung oder Verbindungen verstanden, die verwendet werden, um irgendeine Erkrankung oder einen unerwünschten Zustand zu behandeln oder zu verhindern, welcher ein Tier betrifft.
- Der Begriff „stabilisiertes Chlordioxid" ist in der Industrie und bei Fachleuten gut bekannt. Der Begriff „stabilisiertes Chlordioxid", so wie er hier verwendet wird, bedeutet beispielsweise einen oder mehrere der Chlordioxid-haltigen Komplexe, die in
U.S. Patent Nr. 4,696,811 und4,689,215 offenbart sind. Chloride schließen Metallchloridsalze, insbesondere Alkalimetallchloride ein. Ein spezifisches Beispiel eines Chioridsalzes, welches als Chlordioxidvorläufer nützlich ist, ist Natriumchlorid. Unter den bevorzugten stabilisierten Chlordioxidkomplexen sind Carbonat und Bicarbonatkomplexe. Die exakte chemische Zusammensetzung vieler dieser stabilisierten Chlordioxidvorläufer ist nicht vollständig verstanden. Die Herstellung oder Produktion einiger Chlordioxidvorläufer ist beschrieben in McNicholasU.S. Patent Nr. 3,278,447 . Ein kommerziell erhältliches stabilisiertes Chlordioxid, das in Zusammensetzungen, die hier offenbart sind, verwendet werden kann, ist das Geschützte stabilisierte Chlordioxid von BioCide International Inc. von Norman, Oklahoma, welches unter dem Handelsnamen Purit® verkauft wird. Andere geeignete stabilisierte Chlordioxidprodukte schließen solche ein, die unter dem Handelsnamen Dura Klor® von Rio Linda Chemical Company Inc. vertrieben werden, und die unter dem Handelsnamen Antheium Dioxid® von International Dioxid Inc. verkauft werden. Die Menge an stabilisiertem Chlordioxid, die verwendet wird, hängt von dem therapeutischen Wirkstoff, anderen Exzipienten und anderen Aspekten des Formulierungsverfahrens ab. Eine derartige Bestimmung kann leicht durch einen gewöhnlichen Fachmann auf dem Gebiet gemacht werden, ohne unangemessene Experimente zu erfordern. Während die Menge des stabilisierten Chlordioxids breit variieren kann, ist in vielen Zusammensetzungen eine Konzentration zwischen 30 ppm und 500 ppm nützlich. In anderen Zusammensetzungen werden von 50 ppm und 150 ppm stabilisiertes Chlordioxid verwendet. - Der Begriff „Zitronensäure und/oder Conjugatbasen davon" bezieht sich auf Zitronensäure und deren monovalente (–1), divalente (–2) und trivalente (–3) Salze in irgendeiner Kombination. D. h. dass jede dieser Spezies und jede Kombination daraus als innerhalb der Bedeutung des Satzes „Zitronensäure und/oder Conjugatbasen davon" angesehen wird. Die Konzentration der Zitronensäure in den Zusammensetzungen, die offenbart sind, kann variieren. Bei einigen Zusammensetzungen reicht die Konzentration von Zitronen und/oder Conjugatbasen davon von 0,001% bis 0,10%. In anderen Zusammensetzungen beträgt die Konzentration an Zitronensäure und/oder Conjugatbasen davon ungefähr 0,02%. Sofern nicht eine spezifische Menge einer spezifischen Form angegeben ist, wird die Konzentration an Zitronensäure und/oder Conjugatbasen davon bestimmt, als würden alle Zitronensäure und Citratspezies Zitronensäure sein.
- Das
U.S. Patent Nr. 5,246,662 offenbart, dass Übergangsmetalle in der Lage sind, die Umwandlung stabilisierten Chlordioxids in eine aktive Form zu katalysieren. Es wird vermutet, dass Spuren-Übergangsmetalle dabei helfen, die Bildung eines aktiven Chlordioxids zu beschleunigen, welches wiederum den therapeutischen Wirkstoff oder einen Exzipienten oxidiert. So wird vermutet, dass Zitronensäure als ein Cheliermittel wirkt, welches diese Spurenmetalle bindet, und dadurch die inkompatiblen Bestandteile in der jeweils anderen Gegenwart stabilisiert. Während die Spurenmetalle nicht willkürlich hinzugegeben werden, wird vermutet, dass ausreichende Mengen dieser Metalle in gewöhnlichen ophthalmischen Exzipienten vorhanden sind, um die Freisetzung von Chlordioxid zu bewirken. Es wird vermutet, dass die Zitronensäure die Konservierungsmittel-Wirksamkeit verstärkt, da die Bindung des Metalls mikrobielle Kontaminanten von Nährstoffen fernhält, und dadurch ihr Wachstum hemmt und/oder dabei hilft, das Pathogen abzutöten. - Es wird vermutet, dass Polyanionen, wie beispielsweise Carboxymethylcellulose (CMC) eine ausreichende Menge an Übergangsmetall-Unreinheiten aufweisen, um die Cheliereigenschaften dieser Verbindungen zu überwinden, so dass sie die inkompatiblen Bestandteile nicht stabilisieren, sondern sie tatsächlich destabilisieren. Es wird vermutet, dass dies daran liegt, dass polymere Materialien aufgrund der Tatsache, dass diese Materialien im Allgemeinen eine Mischung darstellen und nicht eine reine Einzelverbindung, schwieriger aufzureinigen sind als kleine Moleküle. Es wird vermutet, dass dies der Grund ist, dass Carboxymethylcellulose als destabilisierend für einige inkompatible Bestandteile beobachtet wurde. Im Gegensatz dazu wird von Zitronensäure vermutet, dass sie im Wesentlichen rein ist, um die inkompatiblen Bestandteile, die hier in Erwägung gezogen werden, zu stabilisieren.
- Es wird ebenfalls vermutet, dass viele Cheliermittel oxidierbare Gruppen haben, welche sie dafür ungeeignet machen, Chlordioxid zu stabilisieren. Beispielsweise werden Amine mit funktionalen Amin-Gruppen, wie beispielsweise EDTA und Ethylendiamin, durch das stabilisierte Chlordioxin oxidiert, und sind daher nicht geeignete Cheliermittel für die hier offenbarten Zwecke.
- Andere potentielle Cheliermittel, wie beispielsweise Lactat, Pyruvat und Oxalat, sind vermutlich entweder zu schwach als Metall-chelierende Mittel, um wirksam zu sein, oder anfällig für eine Oxidation, oder beides, so dass sie die inkompatiblen Bestandteile einer Zusammensetzung nicht zu stabilisieren scheinen.
- In einer Ausführungsform ist der therapeutische Wirkstoff der Zusammensetzungen, die hier offenbart sind, Bimatoprost, welches eine Prostamidverbindung ist. Es wird allgemein im Fachgebiet geglaubt, dass Oxidationsreaktionen im Allgemeinen nicht selektive Reaktionen sind, wobei die Tatsache, dass stabilisiertes Chlordioxid Bimatoprost destabilisiert, vermuten lässt, dass eine große Vielzahl an Verbindungen durch Chlordioxid oxidiert wird. Des Weiteren ist Chlordioxid ein starkes Oxidationsmittel (wie durch die Tatsache belegt wird, dass wir „stabilisiertes" Chlordioxid verwenden) und wäre daher sogar weniger selektiv als ein „normales" Oxidationsmittel. Zum Vergleich, das Standardreduktionspotential von Chlordioxid gegenüber CLO2 – beträgt 1,07 V, während das Standardreduktionspotential von Permanganat gegenüber Mangandioxid 0,6 V ist [Schriver, Atkins, Langford, Inorganic Chemistry, New York: W. H. Freeman and Company, 1990, Seiten 649 und 654]. Permanganat ist als Reaktionsmittel für viele Oxidationen in der organischen Chemie verwendet worden, einschließlich der oxidativen Spaltung von Alkenen oder Ketonen oder Carbonsäuren, der oxidativen Spaltung von Ketonen in Carbonsäuren, der Oxidierung von Alkoholen oder Aldehyden in Carbonsäuren und zahlreichen Oxidationen von Amin- und Schwefel-haltigen funktionalen Gruppen. Daher wird vermutet, da Chlordioxid ein stärkeres Oxidationsmittel ist als Permanganat, dies viele funktionale Gruppen oxidiert.
- In einer Ausführungsform umfasst der therapeutische Wirkstoff eine Carbonsäure, einen Carbonsäureester oder ein Carbonsäureamid. In einer anderen Ausführungsform ist der therapeutische Wirkstoff ein Prostaglandin oder Prostamid, wie beispielsweise Bimatoprost, Latanoprost, Travoprost, Unoprostonisopropyl und ähnliche, welche Carbonsäuren, Ester oder Amidgruppen haben. In einer anderen Ausführungsform umfasst der therapeutische Wirkstoff ein Schwefelatom. Andere funktionale Gruppen, die gegenüber stabilisiertem Chlordioxid anfällig sind, sind Amine, Phenole, Alkohole, aromatische Aminosäuren, nicht konjugierte Doppelbindungen und ähnliche Gruppen.
- Nicht aktive Exzipienten, die eine oder mehrere der zuvor erwähnten funktionalen Gruppen umfassen, sollten durch Zitronensäure stabilisiert werden, so dass sie mit stabilisiertem Chlordioxid verwendet werden können.
- Wie auf dem Fachgebiet bekannt ist, werden Puffer für gewöhnlich verwendet, um den pH-Wert auf einen gewünschten Bereich zur ophthalmischen Verwendung einzustellen. Im Allgemeinen ist ein pH von um 6–8 gewünscht, jedoch kann dies erforderlich machen, dass auf Grundlage der Anforderungen, wie der Stabilität oder Löslichkeit des therapeutischen Wirkstoffs oder anderer Exzipienten eingestellt wird. Viele Puffer, die Salze von anorganischen Säuren einschließen, wie Phosphat, Borat und Sulfat, sind bekannt. Obwohl jeder Puffer in den hier offenbarten Zusammensetzungen verwendet werden kann, ist es in einigen Situationen besonders nützlich, Borat/Borsäurepuffer in den hier offenbarten Verbindungen zu verwenden. Der Begriff „Borat/Borsäurepuffer" bezieht sich auf irgendeine Kombination aus Borsäure und einem oder mehreren der Konjugatbasen, so dass der pH-Wert auf den gewünschten Bereich eingestellt wird. Es wird vermutet, dass Borat/Borsäurepuffer die antimikrobiellen Eigenschaften stabilisierten Chlordioxids unterstützen kann.
- In einer anderen Ausführungsform ist der therapeutische Wirkstoff ein Prostaglandin oder ein Prostamid. In einer anderen Ausführungsform ist der therapeutische Wirkstoff Bimatoprost. Eine Zusammensetzung umfasst von 0,01% bis 0,10% Bimatoprost. In einer anderen Ausführungsform beträgt die Konzentration an Bimatoprost ungefähr 0,03%.
- Andere gewöhnlich verwendete Exzipienten in ophthalmischen Zusammensetzungen sind ein viskositätsverstärkendes oder ein Verdickungsmittel. Verdickungsmittel werden aus einer Vielzahl von Gründen verwendet, die von der Verbesserung der Form der Formulierung für eine angenehme Verabreichung bis zur Verbesserung des Kontakts mit dem Auge, um die biologische Verfügbarkeit zu verbessern, reichen. Die viskositätsverstärkenden Mittel können ein Polymer umfassen, welches hydrophile Gruppen enthält, wie beispielsweise Monosaccharide, Polysaccharide, Ethylenoxidgruppen, Hydroxylgruppen, Carbonsäuren oder andere geladene funktionale Gruppen. Einige Beispiele nützlicher viskositätsverstärkender Mittel sind Natriumcarboxymethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Povidon, Polyvinylalkohol und Polyethylenglucol.
- Eine andere Zusammensetzung umfasst 0,03% Bimatoprost, 0,39% Natriumchlorid, 0,6% Borsäure, 0,045% Natriumboratdecahydrat, 0,014% Zitronensäuremonohydrat, 0,5% Carboxymethylcellulose und 0,005% Purit® (stabilisiertes Chlordioxid), wobei der pH durch Zugabe von Salzsäure (HCl) oder Natriumhydroxid (NaOH) auf 7,3 eingestellt wird.
- In ophthalmischen Lösungen werden Tonizitätsmittel häufig verwendet, um die Zusammensetzung der Formulierung auf einen gewünschten isotonischen Bereich einzustellen. Tonizitätsmittel sind in dem Fachgebiet gut bekannt und einige Beispiele schließen Glycerin, Mannitol, Sorbitol, Natriumchlorid und andere Electrolyte ein.
- Die beste Art der Herstellung und Verwendung der vorliegenden Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.
- Beispiel 1
- Das folgende Beispiel ist typisch für die Instabilität zahlreicher gewöhnlicher ophthalmischer Exzipienten in Gegenwart stabilisierten Chlordioxids. Jeder der Exzipienten wurde in den angezeigten Mengen hinzugegeben, zu einer geschützten Zusammensetzung, die Brimonidin als therapeutischen Wirkstoff umfasst. Die Ergebnisse, die in Tabelle 1 dargestellt sind, zei gen, dass keiner der Exzipienten das Chlordioxid zu stabilisieren scheint.
- Insbesondere stabilisieren EDTA und Ethylendiamin, welche bekannte Cheliermittel sind, das Chlordioxid nicht. Ebenfalls anzumerken ist, dass einige der anderen Verbindungen, die als Cheliermittel angesehen werden könnten, wie beispielsweise Oxalat oder Pyruvat, gleichermaßen unwirksam sind. Tabelle 1. Wirkungen der Cheliermittel auf die Stabilität von Chlordioxid
Inhaltsstoffe (ppm) pH Stabilisiertes Chlordioxid Konzentration (ppm) 0 Tage 7 Tage 14 Tage Keine (Kontrolle) 7,3 42 41 38 Natriumformat (100) 7,3 42 40 36 Natriumlactat (100) 7,3 45 40 37 Natriumpyrovat (100) 7,3 41 15 0 Natriumdihydroxyfumarat (100) 7,1 37 13 0 Natriumoxalat (100) 7,3 39 38 35 Ethylendiamin (100) 7,2 42 37 29 EDTA (100) 7,2 44 2 0 Natriumoxalat (100) + Fe(III) (1) 7,3 43 38 39 Ethylenoxid (100) 7,3 43 40 35 Aceton (100) 7,3 43 38 35 Glucose (100) 7,3 43 41 34 - Beispiel 2
- Die Zusammensetzungen A, B und C wurden gemäß Tabelle 2 hergestellt. Alle Zusammensetzungen wurden in gleicher Weise hergestellt. Eine Zusammensetzung wird auf Volumenbasis bei Umgebungstemperatur aus zwei Hauptbestandteilen, die als I und II bezeichnet werden, hergestellt. Jeder Teil im Verfahren wird separat hergestellt und kombiniert. Die sich daraus ergebende Ausgangszusammensetzung wird auf einen bestimmten pH-Wert eingestellt und dann für die endgültige Mischung auf ein Volumen gebracht.
- Teil I wird im Hauptmengengefäß hergestellt. Wasser wird in das Hauptmischgefäß zu 50% des endgültigen Batchvolumens zugegeben. Dazwischen wird bei einer spezifizierten Geschwindigkeit unter Verwendung eines Rotosvolver-Mischgeräts begonnen, welcher außerhalb des Zentrums positioniert ist, um einen starken Strudel zu erzeugen, und CMC wird direkt in den Strudel gegeben. Die Lösung wird für eine vorgegebene Zeit gemischt, bis eine vollständige Auflösung erzielt ist.
- Teil II wird in einem separaten Mischgefäß hergestellt, welches mit einem von oben eintretenden Mischer mit variabler Geschwindigkeit ausgerüstet ist und mit einer Schaufel, die entsprechend groß ist. Wasser wird in den Tank zu 35% des Batchvolumens zugegeben, wenn das Mischen bei einer vorgegebenen Geschwindigkeit begonnen wird. Die Inhaltsstoffe für Teil II werden in der folgenden Reihenfolge zugegeben: Borsäure, Natriumborat, Natriumchlorid, Bimatoprost und Purit®. Jeder Inhaltsstoff wird vollständig gelöst, bevor der nächste Inhaltsstoff hinzugegeben wird. Während er im Hauptbatchgefäß ständig weiter gerührt wird, wird Teil III in einer quantitativen Menge in Teil I überführt. Die zusammengegebenen Teile werden für eine vorgegebene Zeit gemischt, um die Homogenität zu sichern. Der pH-Wert wird gemessen und auf pH 7,3 mit NaOH und/oder HCl eingestellt. Zu dem Endvolumen wird Wasser zugegeben, und die Bulklösung wird gemischt, bis sie homogen ist. Die Osmolalität der Endlösung beträgt ungefähr 290 mOsm/kg.
- Die Proben werden für 13 Wochen bei 50°C gelassen,, und die Konzentration des Bimatoprost wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie bestimmt. Die Konzentration von Purit® wurde durch Titrieren bestimmt, und wird als Potential der Chlordioxid (CDO)-Konzentration in ppm aufgezeichnet. Die Purit®-Analyse-Prozedur beruht auf der Reduktion des Chloridions durch Jod in saurem Medium. Das freigesetzte Jod wird dann unter Verwendung von Natriumthiosulfat rück-titriert, um die Menge an Natriumchlorid zu berechnen. Die Ergebnisse werden als Chlordioxidpotential angegeben, statt im Hinblick auf Natriumchlorid (oder Purit®), da CDO die aktive Form des Konservierungsmittels ist.
- Die Ergebnisse, die in Tabelle 3 dargestellt sind, belegen, dass die Zugabe von Carboxymethylzellulosepolymer (CMC) mit geringer Viskosität, mit oder ohne NaCl, dazu neigt, sowohl das Bimatoprost als auch das Purit® zu destabilisieren. Tabelle 2. Grundzusammensetzung umfassend Bimatoprost und Purit®
Inhaltsstoff Konzentration (% w/w) A B C Bimatoprost 0,03 0,03 0,03 Purit 0,015 0,015 0,015 Borsäure 0,60 0,60 0,60 Natriumborat 0,045 0,045 0,045 Natriumchlorid 0 0 0,39 Carboxymethylzellulose 0 0,50 0,50 HCl/NaOH pH bis 7,3 pH bis 7,3 pH bis 7,3 Reines Wasser q. s. 100% q. s. 100% q. s. 100% Zusammensetzung Bimatoprost, % des Ausgangswertes Purit®, % des Ausgangswertes Boratpuffer (A) 91,0 100,5 Borat + CMC (B) 84,5 95,7 Borat + CMC + NaCl (C) 82,2 96,0 - Beispiel 3
- Die Zusammensetzungen D und E wurden gemäß Tabelle 4 durch ein ähnliches Verfahren wie das in Beispiel 2 beschriebene hergestellt. Zitronensäure wurde nach der Lösung des Natriumchlorids zugegeben und der pH wurde gemessen und auf einen pH-Wert von 7,3 mit NaOH und/oder HCl vor der Zugabe von Bimatoprost und Purit® eingestellt. Die Proben wurden bei 50°C gelagert und die Konzentrationen von Bimatoprost (
1 ) und Purit (2 ) wurden 3,6 und 10 Wochen später bestimmt. Die1 und2 zeigen, dass Citrat sowohl Bimatoprost als auch in der Zusammensetzung stabilisiert. Tabelle 4. Zusammensetzung von Bimatoprost mit oder ohne ZitronensäureInhaltsstoff Konzentration (% w/w) D E Bimatoprost 0,03 0,03 Purit® 0,005 0,005 Zitronensäure 0,014 - Borsäure 0,60 0,60 Natriumborat 0,045 0,045 Natriumchlorid 0,39 0,39 Carboxymethylzellulose 0,50 0,50 HCl/NaOH pH bis 7,3 pH bis 7,3 Reines Wasser q. s. 100% q. s. 100% - Beispiel 4
- Eine Zusammensetzung, die gemäß Tabelle 5 hergestellt wurde, wurde insgesamt in einem Einzelbatchgefäß hergestellt und wurde wie folgt hergestellt. Die Inhaltsstoffe wurden in gereinigtes Wasser unter Rühren in fol gender Reihenfolge zugegeben: Natriumphosphat dibasisches Heptahydrat, Zitronensäuremonohydrat, Natriumchlorid, Bimatoprost und Purit®. Jedem Inhaltsstoff wurde ermöglicht, vollständig aufzulösen, bevor der nächste Inhaltsstoff zugegeben wurde. Der pH-Wert wurde dann gemessen und auf 7,3 eingestellt, und gereinigtes Wasser wurde zugegeben, um die Zusammensetzung auf ein Endvolumen zu bringen. Nach der Lagerung für sechs Monate bei 40°C, verblieben 99,7% des ursprünglichen Bimatoprosts und 99,6% des ursprünglichen Purit® im Produkt.
- Diese Daten zeigen, dass das Citrat Bimatoprost und Purit® herausragende Lagerstabilität verleiht. Tabelle 5. Zusammensetzung von Bimatoprost in Phosphat/Citratpuffer
Inhaltsstoff Konzentration (% w/w) E Bimatoprost 0,03 Purit® 0,01 dibasisches Natriumphosphat 0,268 Zitronensäure 0,014 Natriumchlorid 0,83 HCl/NaOH pH bis 7,3 Reines Wasser q. s. 100% - Beispiel 5
- Eine Zusammensetzung gemäß Beispiel 4 wird topisch einmal am Tag in die Augen eines Patienten, der am Glucom leidet, verabreicht. Die Reduzierung des intraokularen Drucks beim Patienten wird kurz nach der Verabreichung beobachtet, und hält an, solange die Zusammensetzung verabreicht wird.
Claims (20)
- Ophthalmologische Zusammensetzung, umfassend eine effektive Menge eines Therapeutikums, stabilisiertes Chlordioxid und Zitronensäure und/oder Konjugatbasen davon.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Therapeutikum ein Schwefelatom umfasst.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Therapeutikum eine Carbonsäure, einen Carbonsäureester oder ein Carbonsäureamid umfasst.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend ein Prostaglandin oder ein Prostamid.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die Bimatoprost umfasst.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend einen Borat/Borsäurepuffer.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend 0,01 bis 0,10% Bimatoprost.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, umfassend 0,001 bis 0,10% Zitronensäure und/oder Konjugatbasen davon.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, umfassend ungefähr 0,02% Zitronensäure und/oder Konjugatbasen davon.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, umfassend 0,03% Bimatoprost, 0,39% Natriumchlorid, 0,6% Borsäure, 0,045% Natriumboratdecahydrat, 0,014% Zitronensäuremonohydrat, 0,5% Carboxymethylcellulose und 0,005% stabilisiertes Chlordioxid, wobei der pH auf 7,3 durch Zugabe von Salzsäure oder Natriumhydroxid eingestellt ist.
- Verfahren zum Stabilisieren von inkompatiblen Bestandteilen einer Zusammensetzung, umfassend die Zugabe einer wirksamen Menge von Zitronensäure und/oder Konjugatbasen davon zu der Zusammensetzung, wobei die inkompatiblen Bestandteile stabilisiertes Chlordioxid und eine zweite Komponente umfassen.
- Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei die zweite Komponente ein Therapeutikum ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei das Therapeutikum ein Prostaglandin oder ein Prostamid ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei das Therapeutikum Bimatoprost ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das Bimatoprost eine Konzentration von ungefähr 0,03% aufweist.
- Verfahren zum Konservieren einer ophthalmologischen Zusammensetzung, umfassend die Bereitstellung einer effektiven Menge an Zitronensäure und/oder von Konjugatbasen davon und stabilisiertes Chlordioxid zu der Zusammensetzung.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, umfassend ungefähr 0,03% Bimatoprost, ungefähr 0,27% Natriumphosphat dibasisches Heptahydrat, ungefähr 0,014% Zitronensäuremonohydrat, ungefähr 0,83% Natriumchlorid und ungefähr 0,01% Purit®, wobei der pH durch Zugabe von Salzsäure und/oder Natriumhydroxid auf 7,3 eingestellt ist.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, bestehend im wesentlichen aus ungefähr 0,03% Bimatoprost, ungefähr 0,27% Natriumphosphat dibasisches Heptahydrat, ungefähr 0,014% Zitronensäuremonohydrat, ungefähr 0,83% Natriumchlorid und ungefähr 0,01% Purit®, Wasser und einer ausreichenden Menge Salzsäure und/oder Natriumhydroxid, um den pH auf 7,3 einzustellen.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, bestehend aus ungefähr 0,03% Bimatoprost, ungefähr 0,27% Natriumphosphat dibasisches Heptahydrat, ungefähr 0,014% Zitronensäuremonohydrat, ungefähr 0,83% Natriumchlorid und ungefähr 0,01% Purit®, Wasser und einer ausreichenden Menge Salzsäure und/oder Natriumhydroxid, um den pH auf 7,3 einzustellen.
- Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, umfassend 30 bis 500 ppm Purit®.
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US5246662A (en) * | 1989-10-02 | 1993-09-21 | Allergan, Inc. | Methods for generating chlorine dioxide and compositions for disinfecting |
US5279673A (en) * | 1990-01-05 | 1994-01-18 | Allergan, Inc. | Methods to disinfect contact lenses |
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JPH04349104A (ja) * | 1991-05-07 | 1992-12-03 | Takasugi Seiyaku Kk | 粉末又は粒状環境浄化組成物 |
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