KR101184166B1 - 치료학적으로 활성인 제제, 시트르산 또는 짝염기 및이산화염소를 포함하는 안정화된 조성물 - Google Patents

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Abstract

조성물 중에 치료학적으로 활성인 제제 및 부형제가 존재할 때 시트르산 및 이의 짝염기가 안정화된 이산화염소를 안정화시키는데 유용하다. 이와 관련된 안과 조성물 및 방법이 또한 개시되었다.

Description

치료학적으로 활성인 제제, 시트르산 또는 짝염기 및 이산화염소를 포함하는 안정화된 조성물 {STABILIZED COMPOSITIONS COMPRISING A THERAPEUTICALLY ACTIVE AGENT, CITRIC ACID OR A CONJUGATED BASE AND CHLORINE DIOXIDE}
본 발명은 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 활성 약물을 포함하는 안과 조성물 및 이러한 조성물에서 안정화된 이산화염소의 보존제(preservative)로서의 용도에 관한 것이다.
다목적 안과용 제제에는 포장이 열린 후에 조성물이 미생물로 오염되는 것을 방지하기 위하여 보존제가 사용된다. 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4차 암모늄 염; 페닐수은 아세테이트 및 티메로살과 같은 수은 화합물; 클로로부탄올, 벤질알콜과 같은 알콜 등과 같은 다수의 보존제가 사용되어 왔다. 최근, 안정화된 이산화염소가 또한 안과 조성물에서 보존제로서 유용하다는 것이 개시되었다. 예를 들어, 미국 특허 5,424,078 및 WO 9602264A2를 참조하며, 이들은 모두 본 명세서에 참조로 병합되어 있다.
적어도 하나의 상업적인 안과용 제품, Alphagan P®(본 출원의 출원인인 Allergan, Inc.가 시판중)이 이산화염소를 보존제로서 사용하고 있다. Alphagan P®의 활성 제제는 브리모니딘, 알파 2-아드레날린성 수용체 아고니스트이며, 이 제 품은 녹내장 및 증가된 안압과 관련된 다른 질환의 처치에 사용된다.
발명의 개요
일 실시형태는 유효량의 치료학적으로 활성인 제제, 안정화된 이산화염소 및 시트르산 및/또는 이의 짝염기를 포함하여 이루어지는 안과 조성물을 포함한다.
조성물의 배합금기 구성성분들을 안정화시키는 방법으로서, 배합금기 조성물은 안정화된 이산화염소 및 제 2의 성분을 포함하며, 유효량의 시트르산 및/또는 이의 짝염기를 가하는 단계를 포함하는 방법이 또한 본 명세서에 개시되어 있다.
또다른 실시형태는 안과 조성물을 보존하는 방법으로서, 상기 조성물에 유효량의 시트르산 및/또는 이의 짝염기 및 안정화된 이산화염소를 제공하는 단계를 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명자들은 많은 안과용 조성물 중의 많은 치료학적으로 활성인 제제들 및 몇가지 다른 구성성분들이, 안과용 조성물의 보존제로서 유용한 안정화된 이산화염소와 배합금기(incompatible)임을 알아내었다. 특히, 안정환된 이산화염소와 안과용 제제의 치료학적으로 활성인 제제들 또는 다른 구성성분들은 서로 상대방의 존재 하에서 불안정하다. 다시 말해서, 안정화된 이산화염소가 어떤 치료학적으로 활성인 제제를 함유하는 조성물 중에 존재하는 경우, 안정화된 이산화 염소 또는 치료학적으로 활성인 제제 중 어느 하나, 또는 모두가 불안정하다. 유사하게, 안정화된 이산화염소가 어떤 다른 부형제를 함유하는 조성물 중에 존재하는 경우, 안정화된 이산화염소 또는 다른 부형제 중 어느 하나, 또는 모두가 불안정하다. 놀랍게도, 시트르산 및/또는 이의 짝염기가 이러한 조합의 안정성을 향상시킨다는 것을 알아내었다.
본 명세서에 설명한 바와 같이, "치료학적으로 활성인 제제"라는 용어는 일반적으로 해당 기술분야에서 허용되는 가장 넓은 범위에서 동물이 앓고 있는 어떤 질환 또는 원치 않는 상태를 처치하기 위해 사용되는 화합물 또는 화합물들로 이해된다.
"안정화된 이산화염소"라는 용어는 산업분야 및 해당 기술분야의 당업자에게 공지되어 있다. 본 명세서에서 사용된 "안정화된 이산화염소"라는 용어는 예를 들어, 미국 특허 4,696,811 및 4,696,811 및 4,689,215에 개시된 하나 이상의 이산화염소-함유 착물을 의미하며, 이는 본 명세서에 참조로 병합되어 있다. 클로라이트는 금속 클로라이트 염, 특히, 알칼리 금속 클로라이트를 포함한다. 이산화염소 전구물질(precursor)로서 유용한 클로라이트 염의 특정예로는 소디움 클로라이트가 있다. 바람직한 안정화된 이산화염소 착물로는 카보네이트 및 비카보네이트 착물이 포함된다. 많은 이러한 안정화된 이산화 염소 전구물질의 정확한 화학 조성은 완전하게 알려져 있지 않다. 특정한 이산화염소 전구물질의 제조 또는 생산이 McNicholas의 미국 특허 3,278,447에 기재되어 있으며, 본 명세서에 완전하게 참조로 병합되어 있다. 본 명세서에 개시된 조성물들에 사용할 수 있는 상업적으로 입수가능한 안정화된 이산화염소로는 오클라호마에 소재하는 BioCide International,Inc.의 특허받은 안정화된 이산화염소가 상표명 Purite®로 시판 중에 있다. 다른 적합한 이산화염소 제품으로는 Rio Linda Chemical Company,Inc.가 시판 중인 상표명 Dura Klor®, 및 International Dioxide,Inc.가 시판중인 상표명 Antheium Dioxide®가 있다. 안정화된 이산화염소의 사용량은 치료학적으로 활성인 제제, 다른 부형제 및 조제 과정의 다른 상태들에 따라 다르다. 이러한 결정은 과도한 실험없이 해당 기술의 당업자에 의해서 쉽게 이루어질 수 있다. 안정화된 이산화염소의 양은 광범위하게 달라질수 있으나, 많은 조성물에서 30ppm 내지 500ppm의 농도가 유용하다. 다른 조성물들에서는, 50ppm 내지150ppm의 안정화된 이산화염소가 사용된다.
"시트르산 및/또는 이의 짝염기"라는 용어는 어떤 조합으로 된 시트르산 및 이의 1가(-1), 2가(-2), 및 3가(-3) 염을 일컫는다. 따라서, 이러한 종들 중 어느 하나 및 이들의 어떤 조합이 "시트르산 및/또는 이의 짝염기"라는 구절의 의미에 속하는 것으로 여겨진다. 본 명세서에 개시된 조성물 중의 시트르산의 농도는 다양할 수 있다. 몇몇 조성물들 중에서, 시트르산 및/또는 이의 짝염기의 농도는 0.001% 내지 0.10%이다. 다른 조성물들에서, 시트르산 및/또는 이의 짝염기의 농도는 약 0.02%이다. 특정한 양의 특정한 형태를 나타내지는 않았으나, 시트르산 및/또는 이의 짝염기의 농도는 시트르산 및 시트레이트 종 모두가 시트르산인 것처럼 결정된다.
미국특허 5,246,662는 전이금속이 안정화된 이산화염소이 활성 형태로 전환하는 것을 촉매할 수 있다는 것을 기재하였다. 따라서, 본 발명의 범주를 어떤 방식으로든 이론으로서 제한하려고 하는 것은 아니지만, 미량의 전이금속이 활성 이산화염소의 형성이 가속화되는 것을 도와주고, 다음으로 이것이 치료학적으로 활성인 제제 또는 부형제를 산화시키는 것으로 여겨진다. 즉, 시트르산이 킬레이트화제로 작용하여 이러한 미량 금속(trace metal)과 결합하고, 서로의 존재하에서 배합금기인 구성성분들을 안정화하는 것으로 여겨진다. 미량 금속을 고의로 첨가하지 않아도, 이산화염소의 유리화(freeing)에 영향을 주는 이러한 금속이 보통의 안과용 부형제에 충분한 양으로 존재할 것으로 여겨진다. 더욱이, 어떤 식으로든 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 금속에 결합하는 것이 영양분의 미생물 오염을 막아서, 미생물이 성장하는 것을 방해하고, 및/또는 병원체를 사멸시키는 것을 도와주기 때문에, 시트르산이 보존 효과를 향상시키는 것으로 여겨진다.
어떤 식으로든 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 카르복실메틸셀룰로오스(CMC)와 같은 폴리음이온은 이러한 화합물들의 킬레이트 성질을 무기력하게 하기에 충분한 양의 전이 금속 불순물을 가져서, 배합금기 구성성분을 안정화시키지 못하고 실질적으로 이들을 분안정하게 하는 것으로 여겨진다. 이는 폴리머 물질은 일반적으로 혼합물을 구성하고 순수한 단일 화합물이 아니므로 작은 분자보다 정제하기가 더 어렵기 때문인 것으로 여겨진다. 카르복시메틸세룰로오스가 특정한 배합금기 구성성분들을 불안정하게 하는 것으로 관찰되었기 때문인 것으로 여겨진다. 대조적으로, 시트르산은 본 명세서에서 고려된 배합금기 구성성분들을 안정화하기에 충분하게 순수하다.
어떤 식으로든 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 또한 많은 킬레이트화제가 이산화염소를 안정화하기에 부적합하게 만드는 산화가능한 그룹들을 가지는 것으로 여겨진다. 예를 들어, EDTA 및 에틸렌 디아민과 같은 아민 기능기를 가지는 아민류는 안정화된 이산화염소에 의해서 산화되므로 본 명세서에 개시된 목적을 위한 킬레이트화제로 적합하지 않다.
어떤 식으로든 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 락테이트, 피루베이트 및 옥살레이트와 같은 다른 가능한 킬레이트화제는 금속 킬레이트화제로서 작용하기에 너무 약하거나, 또는 산화에 민감하거나, 또는 이 두가지 모두에 해당하여, 조성물의 배합금기 구성성분을 안정화시키는 것으로 나타나지 않는 것으로 여겨진다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물의 치료학적으로 활성인 제제는 는 프로스타마이드 화합물인 비마토프로스트이다. 어떤 식으로든 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 보통 해당 기술분야에서는 산화 반응은 일반적으로 비선택성 반응으로 여겨지며, 안정화된 이산화염소가 비마토프로스트를 불안정하게한다는 사실은 광범위한 화합물들이 이산화염소에 의해서 산화될 것이라는 것을 의미한다. 게다가, 이산화염소는 강한 산화제("안정화된" 이산화염소를 사용하고 있다는 점에서 입증되듯이)이고, 따라서 "보통의" 산화제보다 선택성이 더 낮을 것이다. 비교해 보면, 이산화염소의 ClO2 -로의 표준 환원 포텐셜은 1.07 V인 반면, 퍼망가네이트의 이산화망간으로의 표준 환원 포텐셜은 0.6 V이다[Schriver, Atkins, Langford, Inorganic Chemistry, New York: W.H. Freeman and Company, 1990, pp. 649 and 654]. 퍼망가네이트는 알켄의 케톤 또는 카르복실산으로의 산화 절단, 케논의 카르복실산으로의 산화 절단, 알콜 또는 알데하이드의 카르복실산으로의 산화, 및 아민 및 황을 포함하는 기능기들의 다양한 산화반응을 포함하는 유기화학의 많은 산화반응에서 시약으로 사용된다. 즉, 어떤 식으로든 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 퍼망가네이트보다 더 강한 산화제인 이산화염소는 많은 기능기들을 산화시킬 것으로 예상된다.
일 실시형태에서, 치료학적으로 활성인 제제는 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 또는 카르복실산 아미드를 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료학적으로 활성인 제제는 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 우노프로스톤 이소프로필 등과 같은, 카르복실산, 에스테르 또는 아미드 그룹을 가지는 프로스타글란딘 또는 프로스타마이드이다. 또 다른 실시형태에서, 치료학적으로 활성인 제제는 황 원자를 포함한다. 안정화된 이산화염소에 민감할 수 있는 다른 기능기들로는 아민, 페놀, 알콜, 방향족성 아미노산, 비-컨쥬게이트된 이중 결합 및 이와 유사한 그룹들이 있다. 어떤 식으로든 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 하나 이상의 상기한 기능기를 가지는 비-활성 부형제는 안정화된 이산화염소와 함께 사용할 수 있도록 시트르산에 의해서 안정화되어야 한다.
해당 기술분야에 공지된 바와 같이, pH를 안과적 용도에 바람직한 범위로 조절하기 위해서 완충제가 통상 사용된다. 일반적으로, 약 6-8의 pH가 바람직하지만, 치료학적으로 활성인 제제 또는 다른 부형제의 안정성 또는 용해도와 같은 고려사항에 다라 조정이 필요할 수 있다. 포스페이트, 보레이트 및 설페이트와 같은 유기산의 염을 포함하는 많은 완충제가 공지되어 있다. 본 명세서에 개시된 조성물에는 어떠한 완충제도 사용할 수 있으나, 어떤 경우에는 본 명세서에 개시된 조성물에 보레이트/붕산 완충제를 사용하는 것이 특히 유용하다. "보레이트/붕산 완충제"라는 용어는 pH를 원하는 범위로 조절하도록 한 붕산과 하나이상의 짝염기의 조합을 일컫는다. 어떤 식으로든 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 보레이트/붕산 완충제는 안정화된 이산화염소의 항생 성질을 강화시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
또다른 실시형태에서, 치료학적으로 활성인 제제는 프로스타글란딘 또는 프로스타마이드이다. 또다른 실시형태에서, 치료학적으로 활성인 제제는 비마토프로스트이다. 한 조성물은 0.01% 내지 0.10%의 비마토프로스트를 포함한다. 또다른 실시형태에서, 비마토프로스트의 농도는 약 0.03%이다.
안과용 조성물에서 통상적으로 사용되는 또다른 부형제는 점도향상제 (viscosity-enhancing agent) 또는 증점제(thickening agent)이다. 증점제는 편리한 투여를 위해 제형의 형태를 향상시키는 것에서부터 눈과의 접촉을 향상시켜 생물학적 이용가능성을 향상시키는 것에 이르기까지 다양한 이유로 사용된다. 점도향상제는 모노사카라이드, 폴리사카라이드와 같은 폴리머 함유 친수성기, 에틸렌 옥사이드 그룹, 히드록시 그룹, 카르복실산 또는 다른 하전된 기능기를 포함할 수 있다. 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니지만, 유용한 점도 향상제의 몇가지 예로는 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 폴리비닐알콜, 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
또다른 조성물은 0.03%의 비마토프로스트, 0.39%의 소디움 클로라이드, 0.6%의 붕산, 0.045%의 소디움 보레이트 데카하이드레이트, 0.014%의 시트르산 모노하이드레이트, 0.5%의 카르복시메틸셀룰로오스, 및 0.005%의 Purite®(안정화된 이산화 염소)를 포함하며, 염산(HCl) 또는 수산화나트륨(NaOH)을 가하여 pH를 7.3으로 조절된다.
안과용 용액에서, 조성물 제제를 원하는 등장(isotonic) 범위로 조절하기 위하여 등장제(tonicity agent)가 종종 사용된다. 등장제는 해당기술분야에 공지되어 있으며, 몇가지 예로는 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 소디움 클로라이드 및 다른 전해질이 포함된다.
본 발명을 제조 및 사용하는 최선의 방식을 하기 실시예에 기재한다. 이러한 실시예들은 단지 본 발명을 제조 및 사용하는 방법을 제시 및 안내하기 위해 제공되는 것이며, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.
도 1은 50℃에서 표 4의 조성물 중의 비마토프로스트의 안정성에 대한 시트레이트의 효과를 나타낸다.
도 2는 50℃에서 표 4의 조성물 중의 Purite®의 안정성에 대한 시트레이트의 효과를 나타낸다.
실시예 1
하기 실시예는 안정화된 이산화염소의 존재 하에 다양한 통상의 부형제의 전형적인 불안정성을 나타낸다. 치료학적으로 활성인 제제로서 브리모니딘을 포함하 는 사유(proprietaty) 조성물에 각각의 부형제를 표시된 양으로 가하였다. 그 결과, 표 1에 나타낸 바와 같이, 어떤 부형제도 이산화 염소를 안정화시키지 않는 것으로 나타났다. 특히, 킬레이트화제로서 알려진 EDTA 및 에틸렌 디아민은 이산화염소를 안정화시키지 않았다. 또한 주목할 만한 것은, 옥살레이트나 피루베이트와 같이 킬레이트화제로 여겨지는 몇몇 다른 화합물들이 역시 효과적이지 못하였다는 점이다.
이산화염소의 안정성에 대한 킬레이트화제의 효과
성분(ppm)
pH		 안정화된 이산화염소 농도(ppm)
0 일 7 일 14 일
없음(대조구) 7.3 42 41 38
소디움 포르메이트(100) 7.3 42 40 36
소디움 락테이트(100) 7.3 45 40 37
소디움 피루베이트(100) 7.3 41 15 0
소디움 디히드록시푸마레이트 (100) 7.1 37 13 0
소디움 옥살레이트 (100) 7.3 39 38 35
에틸렌 디아민(100) 7.2 42 37 29
EDTA (100) 7.2 44 2 0
소디움 옥살레이트(100) + Fe(III) (1) 7.3 43 38 39
에틸렌 옥사이드 (100) 7.3 43 40 35
아세톤 (100) 7.3 43 38 35
글루코오스 (100) 7.3 43 41 34
실시예 2
표 2에 따라 조성물 A, B 및 C를 제조하였다. 모든 조성물을 유사한 방법으로 제조하였다. 조성물은 주변 온도에서 부피 기준으로 두가지 주요 파트 I 및 II로 부터 제조하였다. 각각의 인-프로세스 파트(in-process part)를 별도로 제조한 다음 혼합하였다. 얻어진 벌크 조성물의 pH를 조절한 다음 최종 혼합을 위한 부피를 취하였다.
파트 I은 주배치(main batch) 용기에서 제조하였다. 주혼합 용기에 최종 배치 부피의 50%의 물을 채웠다. 강한 와류를 제공하도록 중심에서 비껴 위치시킨 Rotosolver 믹서를 사용하여 특정한 속도로 혼합을 개시하고, 와류에 CMC를 직접 가하였다. 완전히 용해될 때까지 특정 시간동안 용액을 혼합하였다.
파트 II를 상부-유입 변속 믹서 및 적합한 크기의 임펠러가 구비된 별도의 혼합 용기에서 제조하였다. 탱크에 배치 부피의 35%로 물을 채우고 특정 속도로 혼합을 개시하였다. 파트 II의 성분은 다음과 같은 차례로 가하였다: 붕산, 소디움 보레이트, 소디움 클로라이드, 비마토프로스트, 및 Purite®. 다음 성분을 가하기 전에 각 성분이 완전히 용해되도록 하였다.
주배치 용기를 계속 혼합하면서, 정량적으로 파트 II를 파트 I으로 옮겼다. 합한 파트들을 특정시간동안 혼합하여 균질한 상태가 되도록 하였다. pH를 측정하고 NaOH 및/또는 HCl을 사용하여 pH 7.3으로 조절하였다. 최종 부피까지 물을 가하고 균질해질때까지 벌크 용액을 혼합하였다. 최종 용액의 삼투압은 약 290 mOsm/kg이었다.
샘플을 50℃에 13주동안 두었다. 고성능 액체크로마토그래피로 비마토프로스트의 농도를 결정하였다. 적정으로 Purite®의 농도를 결정하였고, 포텐셜 이산화염소(CDO) 농도(ppm)로서 보고하였다. Purite® 분석 방법은 산성 매질에서 요오드에 의한 클로라이트 이온의 환원에 기초하였다. 유리된 요오드를 소디움 티오설페이트로 역적정하여 소디움 클로라이트의 양을 계산하였다. CDO가 보존제의 활성 형태이기 때문에, 소디움 클로라이트(또는 Purite®)라는 용어가 아니라 포텐셜 이산화염소로서 결과를 보고하였다.
본 발명의 범주를 어떤 방식으로든 제한하려고 하는 것은 아니지만, 표 3에 나타낸 결과는, NaCl과 함께 또는 없이 낮은 점도 카르복시메틸셀룰로오스 폴리머(CMC)를 가하면 비마토프로스트 및 Purite®가 모두 불안정해지는 경향이 있다는 것을 입증한다.
비마토프로스트 및 Purite®를 함유하는 베이스 조성물
성분
 농도 (% w/w)
A B C
비마토프로스트 0.03 0.03 0.03
Purite® 0.015 0.015 0.0150.60
붕산 0.60 0.60 0.60
소디움 보레이트 0.045 0.045 0.045
소디움 클로라이드 0 0 0.39
카르복시메틸셀룰로오스 0 0.50 0.50
HCl/NaOH pH를 7.3으로 pH를 7.3으로 pH를 7.3으로
정제수 q.s. 100% q.s. 100% q.s. 100%
50℃에서 13주후 표 2의 조성물 중의 비마토프로스트 및 Purite® 함량
조성물 비마토프로스트,
처음에 대한 %		 Purite®,
처음에 대한 %
보레이트 완충제(A) 91.0 100.5
보레이트 + CMC (B) 84.5 95.7
보레이트 +CMC +NaCl(C) 82.2 96.0
실시예 3
실시예 2에 설명한 것과 유사한 방법으로 표 4에 따라 조성물 C 및 E를 제조하였다. 소디움 클로라이드를 용해시킨 후에 시트르산을 가하고, 비마토프로스트 및 Purite®를 가하기 전에 pH를 측정하고 NaOH 및/또는 HCl을 사용하여 pH를 7.3으로 조절하였다. 샘플을 50℃에 저장하고, 3, 6 및 10 주에 비마토프로스트의 농도(도 1) 및 Purite®의 농도(도 2)를 결정하였다. 본 발명의 범주를 어떤 방식으로든 제한하려고 하는 것은 아니지만, 도 1 및 도 2는 시트레이트가 조성물 중의 비마토프로스트 및 Purite®를 모두 안정화시킨다는 것을 입증한다.
시트르산이 있는 및 없는 비마토프로스트의 조성물
성분
 농도 (% w/w)
D E
비마토프로스트 0.03 0.03
Purite® 0.005 0.005
시트르산 0.014 -
붕산 0.60 0.60
소디움 보레이트 0.045 0.045
소디움 클로라이드 0.39 0.39
카르복시메틸셀룰로오스 0.50 0.50
HCl/NaOH pH를 7.3으로 pH를 7.3으로
정제수 q.s. 100% q.s. 100%
실시예 4
표 5에 따라 준비된 조성물을 전체적으로 단일 배치 용기에서 다음과 같이 제조하였다. 다음의 차례대로 혼합하면서 성분들을 정제수에 가하였다: 소디움 포스포레이트 디베이직 헵타하이드레이트, 시트르산 모노하이드레이트, 소디움 클로라이드, 비마토프로스트, 및 Purite®. 다음 성분을 가하기 전에 각 성분이 완전히 용해되도록 하였다. pH를 측정하고, 7.3으로 조절하고, 조성물이 최종 부피가 되도록 정제수를 가하였다. 40℃에서 6개월가 저장한 후, 처음 비마토프로스트의 99.7% 및 처음 Purite®의 99.6%가 제품 중에 남아있었다. 어떠한 방식으로 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니지만, 이러한 데이터는 시트레이트가 비마토프로스트 및 Purite®에 대한 탁월한 저장 안정성을 제공한다는 것을 입증한다.
포스페이트/시트레이트 완충제 중의 비마토프로스트의 조성
성분
 농도 (% w/w)
E
비마토프로스트 0.03
Purite® 0.01
소디움 포스페이트 디베이직 0.268
시트르산 0.014
소디움 클로라이드 0.83
HCl/NaOH pH를 7.3으로
정제수 q.s. 100%
실시예 5
실시예 4에 따른 조성물을 1일 1회 녹내장이 있는 환자의 눈에 국부적으로 투여하였다. 투여 직후 환자의 안압이 감소되는 것으로 관찰되었고, 조성물을 투여하는 한 지속되었다.

Claims (20)

  1. 효과적인 양의 치료학적으로 활성인 제제와; 안정화된 이산화염소와; 시트르산, 이의 짝염기, 또는 시트르산과 이의 짝염기 둘 모두를 포함하여 이루어지며, 상기 치료학적으로 활성인 제제는 비마토프로스트인 안과용 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, 보레이트/붕산 완충제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 치료학적으로 활성인 제제는 조성물의 중량을 기준으로 0.01 중량% 내지 0.10 중량%의 비마토프로스트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 조성물의 중량을 기준으로 0.001 중량% 내지 0.10 중량%의 시트르산, 이의 짝염기, 또는 시트르산과 이의 짝염기 둘 모두를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 조성물의 중량을 기준으로 0.02 중량%의 시트르산, 이의 짝염기, 또는 시트르산과 이의 짝염기 둘 모두를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 조성물의 중량을 기준으로 0.03 중량%의 비마토프로스트, 0.39 중량%의 소디움 클로라이드, 0.6 중량%의 붕산, 0.045 중량%의 소디움 보레이트 데카하이드레이트, 0.014% 중량의 시트르산 모노하이드레이트, 0.5 중량%의 카르복시메틸셀룰로오스, 및 0.005% 중량의 안정화된 이산화염소를 포함하며, 염산 또는 수산화나트륨을 첨가하여 pH가 7.3으로 조절된 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 안정화된 이산화염소 및 치료학적으로 활성인 제제를 포함하는 조성물을 안정화시키는 방법으로서, 상기 조성물에 효과적인 양의 시트르산, 이의 짝염기, 또는 시트르산과 이의 짝염기 둘 모두를 첨가하는 것을 포함하며, 상기 치료학적으로 활성인 제제는 비마토프로스트인 방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 11 항에 있어서, 비마토프로스트의 농도가 조성물의 중량을 기준으로 0.03 중량%인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 삭제
  17. 제 8 항에 있어서, 조성물의 중량을 기준으로 0.03 중량%의 비마토프로스트, 0.27 중량%의 소디움 포스페이트 디베이직 헵타하이드레이트, 0.014 중량%의 시트르산 모노하이드레이트, 0.83 중량%의 소디움 클로라이드, 및 0.01 중량%의 안정화된 이산화염소를 포함하며, 염산, 수산화나트륨, 또는 염산과 수산화나트륨 둘 모두를 첨가하여 pH가 7.3으로 조절된 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 8 항에 있어서, 조성물의 중량을 기준으로 0.03 중량%의 비마토프로스트, 0.27 중량%의 소디움 포스페이트 디베이직 헵타하이드레이트, 0.014 중량%의 시트르산 모노하이드레이트, 0.83 중량%의 소디움 클로라이드, 및 0.01 중량%의 안정화된 이산화염소; 물; 및 pH를 7.3으로 조절하기에 충분한 양의 염산, 수산화나트륨, 또는 염산과 수산화나트륨 둘 모두로 본질적으로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 8 항에 있어서, 조성물의 중량을 기준으로 0.03 중량%의 비마토프로스트, 0.27 중량%의 소디움 포스페이트 디베이직 헵타하이드레이트, 0.014 중량%의 시트르산 모노하이드레이트, 0.83 중량%의 소디움 클로라이드, 및 0.01 중량%의 안정화된 이산화염소; 물; 및 pH를 7.3으로 조절하기에 충분한 양의 염산, 수산화나트륨, 또는 염산과 수산화나트륨 둘 모두로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 8 항에 있어서, 조성물의 중량을 기준으로 30ppm 내지 500ppm (중량 기준)의 안정화된 이산화염소를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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