JPH06293638A - 安定なビタミンａ類点眼剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ビタミンＡ類、塩化ベンザルコニウム、塩化
ベンゼトニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香
酸エステル類、クロルヘキシジン及びその塩類等の防腐
剤、メチル化シクロデキストリン、更に必要に応じてビ
タミンＡ類に対し１００〜５００重量％の非イオン界面
活性剤を配合したビタミンＡ類点眼剤。ビタミンＡ類
は、メチル化シクロデキストリンに包接されている。 【効果】 防腐効力を低下することなくビタミンＡ類の
経時での分解を防止する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ビタミンＡ類を配合し
た点眼剤に関し、更に詳しくは、メチル化シクロデキス
トリンまたは必要に応じてビタミンＡ類に対し特定量の
非イオン界面活性剤を配合することにより、防腐効力を
低下することなくビタミンＡ類の経時での分解を防止し
たビタミンＡ類点眼剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステ
ルなども含めてビタミンＡ類は、人間または動物の正常
な視覚の維持機能を有し、その欠乏により夜盲症、角結
膜乾燥症などを引き起こすため、眼にとって必須の脂溶
性ビタミンである。一方、このように眼に有用性の高い
ビタミンＡ類は、水に対する溶解性が著しく低いため、
水性点眼剤として用いる場合は従来より、非イオン界面
活性剤等により可溶化することが不可欠であった。しか
し、可溶化剤として上記の非イオン界面活性剤または未
修飾のシクロデキストリンなどを配合した系において
は、以下のような欠点を有することが知られていた。 一般に、点眼剤においては長期にわたり抗菌性を保
証するために、第４級アンモニウム型カチオン界面活性
剤等の防腐剤は欠かすことのできない物質である。しか
しながら、第４級アンモニウム型カチオン界面活性剤等
の防腐剤と非イオン界面活性剤または未修飾のシクロデ
キストリンが共存すると、両者が混合ミセルを形成する
ことなどが原因となって防腐効力が著しく低下する。
（特開昭６０−１４９５３０号公報、特開平２−２０４
４１１号公報など）。 ビタミンＡ類の経時での分解、特に酸化による分解
を、抗酸化剤など他の添加剤を更に配合することなし
に、十分に防止することが困難である。これらの点を一
部考慮した提案としては、特開昭５７−４９１４号公
報、特開昭６２−２８１８５５号公報、特開昭６３−８
３０２１号公報等が挙げられるが、ビタミンＡ類を配合
した点眼剤において、防腐効力が高く、しかもビタミン
Ａ類の経時での安定性が良好なものは、全く見い出され
ていなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ビタミンＡ
類及び防腐剤を含有した点眼剤の防腐効力を低下するこ
となく、ビタミンＡ類の安定性を向上することを目的と
する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ビタミン
Ａ類及び防腐剤配合点眼剤の防腐効力を低下することな
くビタミンＡ類の安定性を向上する目的で鋭意研究を行
った結果、メチル化シクロデキストリンまたは必要に応
じてビタミンＡ類に対し特定量の非イオン界面活性剤を
配合することにより、防腐効力が高く、かつビタミンＡ
類の経時での安定性が極めて高いビタミンＡ類配合点眼
剤が得られることを見い出した。即ち、本発明のビタミ
ンＡ類点眼剤は、ビタミンＡ類、防腐剤、メチル化シク
ロデキストリンを配合したことを特徴とする。更に、上
記安定化効果は、ビタミンＡ類に対し特定量の非イオン
界面活性剤を配合することにより、より一層向上する。

【０００５】

【発明の実施態様】本発明の第一の必須成分であるビタ
ミンＡ類とは、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ
油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステ
ル等のビタミンＡ誘導体なども含まれる。具体的には、
日本ロシュ株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万
国際単位（Ｉ．Ｕ．）が挙げられる。ビタミンＡ類は、
通常点眼剤組成物中に０．００３〜０．１重量％配合す
ることができ、好ましくは０．０１〜０．０５重量％の
範囲である。

【０００６】本発明の第二の必須成分であるメチル化シ
クロデキストリンとしては、シクロデキストリンを常法
に従いメチル化したものでよい。公知のメチル化剤を用
いると、グルコース残基の水酸基が６位、２位、３位の
順でメチル基と置換したメチル化シクロデキストリンの
混合物が生成するが、本発明においては、少なくともい
ずれか１つがメチル化されたものであればよく、具体的
には例えば、塩水港精糖株式会社製メチル−β−シクロ
デキストリンが挙げられる。メチル化シクロデキストリ
ンは、ビタミンＡ類を包接し、包接化合物を形成する。
メチル化シクロデキストリンは、通常点眼剤組成物中に
０．００１〜５．０重量％配合することができ、好まし
くは０．００５〜２．０重量％の範囲である。尚、メチ
ル化シクロデキストリンのうち６個のメチル化デキスト
リンより成るものをメチル化−α−シクロデキストリ
ン、７個のメチル化デキストリンより成るものをメチル
化−β−シクロデキストリン、８個のメチル化デキスト
リンより成るものをメチル化−γ−シクロデキストリ
ン、９個のメチル化デキストリンより成るものをメチル
化−δ−シクロデキストリンと称する。

【０００７】本発明の第三の必須成分である防腐剤とし
ては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ク
ロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル類、クロ
ルヘキシジン及びその塩類等が挙げられる。具体的に
は、甘糟化学産業株式会社製塩化ベンザルコニウム液、
メルク株式会社製１，１，１トリクロロ−２−メチル−
２−プロパノール、ミドリ化学株式会社製エチルパラベ
ン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベ
ンがある。防腐剤は、通常点眼剤組成物中に０．００１
〜１．０重量％配合することができ、好ましくは０．０
０２〜０．５重量％の範囲である。

【０００８】本発明の第四の成分である非イオン界面活
性剤としては、水溶性のポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油等のポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等が挙げら
れ、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマ
シ油、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノ
オレエートがある。ここで、ｐはエチレンオキシドの平
均付加モル数を示す。具体的には日光ケミカルズ株式会
社製ニッコールＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−５０、ＨＣＯ−
６０、ＴＯ−１０等がある。非イオン界面活性剤は、通
常点眼剤組成物中に０．０１〜１．０重量％配合するこ
とができ、好ましくは０．０５〜０．２重量％の範囲で
ある。

【０００９】また、本発明のビタミンＡ類点眼剤には必
要に応じて、他のビタミン類、イプシロン−アミノカプ
ロン酸、グリチルリチン酸二カリウム、マレイン酸クロ
ルフェニラミン、塩酸ナファゾリン、アスパラギン酸カ
リウム、硫酸亜鉛、スルファメトキサゾール、アラント
イン、塩化リゾチームなどの薬剤；塩化カリウム、塩化
ナトリウム、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、グリセリンなどの等張化剤；クエン酸、ホウ
酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤；マン
ニトールなどの糖類；ｌ−メントールなどの香料等を配
合することができる。

【００１０】本発明のビタミンＡ類点眼剤の調製方法は
特に問わないが、例えば、メチル化シクロデキストリン
処理したビタミンＡアセテートなどのビタミンＡ類をそ
のまま、または必要に応じてポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油６０等の非イオン界面活性剤により水に溶解す
る。ついで、塩化ベンゼトニウム等の防腐剤、必要に応
じてイプシロン−アミノカプロン酸等の薬剤、更にクエ
ン酸などの緩衝剤を加えてｐＨを調整することにより、
防腐効力が高くしかもビタミンＡ類の経時による分解を
防止したビタミンＡ類点眼剤を得ることができる。尚、
ビタミンＡ類は、単に水溶液中においてメチル化シクロ
デキストリンと撹拌混合することにより包接されるが、
充分に包接化するためにはビタミンＡ類を予めメチル化
シクロデキストリンで処理することが好ましい。その方
法としては、特に限定されないが、例えば、ビタミン
Ａ類、メチル化シクロデキストリン及び水の三者をニー
ダー等を利用して物理的に練合する混練法、ビタミン
Ａ類を飽和メチル化シクロデキストリン水溶液に添加す
る飽和水溶液法、などが挙げられる。

【００１１】本発明のビタミンＡ類点眼剤のｐＨは４〜
９の範囲にあることが好ましく、より好ましくは５〜
８．５である。液剤のｐＨが上記範囲を外れると、特に
ビタミンＡ類の経時での安定性が著しく低下する。

【００１２】

【発明の効果】本発明によれば、ビタミンＡ類、防腐剤
を含有する点眼剤において、メチル化シクロデキストリ
ンを配合することにより、防腐効力を低下することなく
ビタミンＡ類の経時での安定性を向上することができ
る。更に、この安定化効果は、非イオン界面活性剤をビ
タミンＡ類に対し特定量配合することにより、より一層
向上することができる。

【００１３】

【実施例】

実施例１〜３及び比較例１〜３ 表１に示す処方の点眼剤を調製し、容器に充填し、防腐
効力及びビタミンＡパルミテートの経時での安定性を評
価し、同表にその結果を示した。尚、メチル化シクロデ
キストリン処理したビタミンＡパルミテートは、メチル
化−β−シクロデキストリン１５重量％を滅菌精製水８
４重量％に加温溶解し、ビタミンＡパルミテート（約１
７０万国際単位）１重量％を徐々に添加し、調製した
（包接化合物調製液）。また、シクロデキストリン処
理したビタミンＡパルミテート溶液（包接化合物調製液
）は、包接化合物調製液のメチル化−β−シクロデ
キストリンをβ−シクロデキストリンに変えること以外
は、包接化合物調製液と全く同様にして調製した。点
眼剤のｐＨはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナ
トリウムで５．５に、浸透圧は塩化ナトリウムで２９０
ｍＯｓｍにそれぞれ調整した。

【００１４】

【表１】 実施 実施 比較 比較 実施 比較 例１ 例２ 例１ 例２ 例３ 例３ 配合量(g/100ml)： ビタミンＡパルミテート − − 0.02 0.02 − − 包接化合物調製液 2.0 2.0 − − 2.0 − （ビタミンＡパルミテート／ メチル化-β-シクロデキストリン） 包接化合物調製液 − − − − − 2.0 （ビタミンＡパルミテート／ β-シクロデキストリン） 10％塩化ベンザルコニウム液 − 0.05 0.05 − 0.05 − クロロブタノール 0.2 − − 0.2 − 0.2 ＴＯ−１０＊ − − 0.4 0.4 0.1 0.1 蒸留水 適量 適量 適量 適量 適量 適量 評価： 防腐効力 Ps.aeruginosa ○ ○ × △ ○ × E.coli. ○ ○ × △ ○ × A.niger ○ ○ △ × ○ × ビタミンＡパルミテート残存率(％) 92 90 33 37 95 66 ＊ＴＯ−１０：ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモ
ノオレエート

【００１５】防腐効力は、石関の試験方法（防菌防黴、
１２，２９３（１９８４））により評価した。培地に添
加する菌の種類としては、Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
ａ，Ｅ．ｃｏｌｉ．，Ａ．ｎｉｇｅｒを使用した。表１
及び後記の表２中の凡例は、以下の通りである。 ○：添加した各菌数に対する２週間放置後の菌数の割合
が０〜４％未満 △：添加した各菌数に対する２週間放置後の菌数の割合
が４〜２０％未満 ×：添加した各菌数に対する２週間放置後の菌数の割合
が２０％以上 また、点眼剤中におけるビタミンＡ類の経時での安定性
の評価は、製造直後及び４０℃−７５％ＲＨで２ヶ月保
存後のビタミンＡ類含量を高速液体クロマトグラフ法を
用い測定し、下式数１によりビタミンＡ類残存率を算出
することによって行った。

【００１６】

【数１】

【００１７】実施例４ メチル化−β−シクロデキストリン１０重量％を滅菌精
製水８９重量％に加温溶解し、ビタミンＡパルミテート
（約１７０万国際単位）１重量％を徐々に添加し、包接
化合物を調製した（包接化合物調製液）。この調製液
２０ｇ及びポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油
（ニッコールＨＣＯ−６０）０．５ｇを加温溶解する。
これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼト
ニウム０．１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレ
ングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール
０．２ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチ
レンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、
水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水
で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填
して点眼剤とする。本製剤の防腐効力は高く、しかもビ
タミンＡパルミテートの安定性は極めて高かった。

【００１８】比較例４ ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油（ニッコール
ＨＣＯ−６０）５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０
万国際単位）０．２ｇを加温溶解する。これに塩酸テト
ラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１
ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール
５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプ
シロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四
酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウ
ムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１００
０ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とす
る。本製剤の防腐効力は低く、しかもビタミンＡパルミ
テートは経時で著しく分解した。

【００１９】実施例５ 包接化合物調製液２０ｇ及びポリオキシエチレン（６
０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）０．５ｇ
を加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５
ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１．０ｇ、ｌ−メン
トール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラン
トイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−アミ
ノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリ
ウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを
７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌと
し、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製
剤の防腐効力は高く、しかもビタミンＡパルミテートの
安定性は極めて高かった。

【００２０】実施例６ 包接化合物調製液２０ｇ及びポリオキシエチレン（６
０）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−６０）０．５ｇ
を加温溶解する。これに塩酸テトラヒドロゾリン０．５
ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０
１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコー
ル５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イ
プシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン
四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリ
ウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０
００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤と
する。本製剤の防腐効力は高く、しかもビタミンＡパル
ミテートの安定性は極めて高かった。

【００２１】実施例７ 包接化合物調製液３０ｇを精製水に溶解する。これに
塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、グルコン酸クロルヘ
キシジン０．０５ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロ
ピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、パンテノー
ル０．２ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エ
チレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合
し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精
製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に
充填して点眼剤とする。本製剤の防腐効力は高く、しか
もビタミンＡパルミテートの安定性は極めて高かった。

【００２２】実施例８ 包接化合物調製液３０ｇを精製水に溶解する。これに
塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、１０％塩化ベンザル
コニウム液１．０ｇ、クロロブタノール２．０ｇ、ｌ−
メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、ア
ラントイン１ｇ、パンテノール０．２ｇ、イプシロン−
アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナ
トリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に
調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ
過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤の防腐効
力は高く、しかもビタミンＡパルミテートの安定性は極
めて高かった。尚、実施例４〜８及び比較例４の防腐効
力及びビタミンＡパルミテートの安定性の評価結果一覧
を表２に示した。

【００２３】

【表２】 実施 比較 実施 実施 実施 実施 例４ 例４ 例５ 例６ 例７ 例８ 評価結果： 防腐効力 Ps.aeruginosa ○ × ○ ○ ○ ○ E.coli. ○ × ○ ○ ○ ○ A.niger ○ × ○ ○ ○ ○ ビタミンＡパルミテート残存率(％) 92 24 94 93 91 88

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ビタミンＡ類、防腐剤、メチル化シクロ
   デキストリンを配合したことを特徴とするビタミンＡ類
   点眼剤。
2. 【請求項２】 更に、ビタミンＡ類に対し１００〜５０
   ０重量％の非イオン界面活性剤を配合してなる請求項１
   に記載のビタミンＡ類点眼剤。