JP7421770B2 - 保存安定性に優れた医薬組成物 - Google Patents
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Description
なお、N-(2-エチルスルホニルアミノ-5-トリフルオロメチル-3-ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドは下記式(1)の構造式で表されるものであり、以下、式(1)の化合物と略記することもある。
[1] 式(1)の化合物またはその塩:
水溶性添加剤と
水と
を含んでなる液状組成物であって、
40℃、2週間保存した後、前記組成物中の式(1)の化合物またはその塩の残存率が90質量%以上である、組成物。
[2] 前記水溶性添加剤が、界面活性剤、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、および抗酸化剤からなる群から選択される一種以上のものである、[1]に記載の組成物。
[3] 前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、[2]に記載の組成物。
[4] 前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンひまし油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油およびそれらの組合せからなる群から選択される、[3]に記載の組成物。
[5] 前記シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体が、α-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-α-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル-β-シクロデキストリンおよびこれらの塩、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、[2]~[4]のいずれか一つに記載の組成物。
[6] 前記抗酸化剤が、ラジカルスカベンジャー、一重項酸素スカベンジャーおよびそれらの組合せからなる群から選択される、[2]~[5]のいずれか一つに記載の組成物。
[7] 前記抗酸化剤が、ビタミンC、システイン、亜硫酸ナトリウム、アジ化ナトリウムおよびそれらの組合せからなる群から選択される、[6]に記載の組成物。
[8] pHが4~10である、[1]~[7]のいずれか一つに記載の組成物。
[9] 組成物中の式(1)の化合物またはその塩の含量が0.01~1w/v%である、[1]~[8]のいずれか一つに記載の組成物。
[10] 式(1)の化合物またはその塩と水溶性添加剤との質量比[式(1)の化合物またはその塩:水溶性添加剤]が1:0.01~1:1500である、[1]~[9]のいずれか一つに記載の組成物。
[11] 前記組成物が水溶液であり、該水溶液は40℃、2週間保存した後に沈殿物を含まない、[1]~[10]のいずれか一つに記載の組成物。
[12] [1]~[11]のいずれか一つに記載の組成物が、バイアルまたはシリンジに充填されている、製品。
[13] 水溶性添加剤を含んでなる、式(1)の化合物またはその塩の分解抑制剤であって、
該水溶性添加剤が、界面活性剤、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体、および抗酸化剤からなる群から選択される一種以上のものである、剤。
[14] 式(1)の化合物またはその塩からの分解生成物が、式(2)~式(4)の化合物から選択される少なくとも一種のものである、[13]に記載の剤:
[15] 水溶性添加剤と式(1)の化合物またはその塩とを、水を含有する液状組成物中で共存させることを含んでなる、式(1)の化合物またはその塩の分解を抑制する方法。
[16] 水溶性添加剤と式(1)の化合物またはその塩と水とを液状組成物中で共存させることを含んでなる、液状組成物の安定化方法。
(i)40℃、2週間保存した後、前記組成物中の式(1)の化合物またはその塩の残存率が90質量%以上であるか、または、(ii)40℃、2週間保存して得られる前記組成物のHPLC分析による総ピーク面積に対する式(1)の化合物に由来する分解生成物のピーク面積の割合が10面積%以下である。
また、本発明の組成物は、水を含有する液状組成物における式(1)の化合物またはその塩の溶解性を効果的に高める上で有利である。
また、水溶性添加剤を含む本発明の液状組成物は、式(1)の化合物またはその塩の化学的な安定性が向上し、あわせて式(1)の化合物またはその塩の水に対する溶解性が向上することにより、化学的安定性と物理的安定性を兼ね備えたものとなり、特に実用場面での有用性が向上する。より具体的には、式(1)の化合物またはその塩が長期間(例えば、製品の保存期間)にわたり液状組成物中で分解せず、その有効量を維持することができ、また、式(1)の化合物またはその塩が液状組成物中で保管中に析出することがない、実用性を備えた液状組成物及び製品を提供することができる。
本発明におけるN-(2-エチルスルホニルアミノ-5-トリフルオロメチル-3-ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミドは上記式(1)の構造式で表される。
式(1)の化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩のような有機アミン塩等が挙げられる。さらに、式(1)の化合物の塩は、これら塩の中で結晶水をもつもの、すなわち、水和物であってもよい。
式(1)の化合物またはその塩は、例えば、特開平06-263735号公報に記載の方法により製造することができる。
本発明において使用される水溶性添加剤としては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。
ここで、上記水溶性添加剤の含量は、2種類以上の水溶性添加剤を用いる場合、それら水溶性添加剤の総量であってよい。
本発明において使用される水としては、特に限定されるものではなく、医薬品あるいは食品として使用され、または将来使用されるものが含まれる。例えば、精製水、イオン交換水、蒸留水、超ろ過水、超純水(例えば、ミリQ水)、注射用水、生理食塩水等が挙げられる。
本発明の組成物は、本発明の式(1)の化合物またはその塩の液状組成物中での安定性を効果的に向上することができる。かかる安定性の向上としては、具体的には、(i)40℃、2週間保存した後、前記組成物中の式(1)の化合物またはその塩の残存率が90質量%以上であることが挙げられ、好ましくは92質量%以上、より好ましくは94質量%以上である。式(1)、式(2)、式(3)及び式(4)の化合物が分離できる条件は、以下の測定条件により実施される。
(i)前記組成物中の式(1)の化合物またはその塩の含量が0.001~30w/v%であることが挙げられ、好ましくは0.005~10w/v%、より好ましくは0.01~1w/v%である、
(ii)前記組成物のHPLC分析による総ピーク面積に対する式(1)の化合物に由来する分解生成物のピーク面積の割合が10面積%以下であることが挙げられ、好ましくは8面積%以下、より好ましくは6面積%以下である。
ここで、本発明の局所投与とは、式(1)の化合物またはその塩を局所(投与部位)に滞留させて体内に吸収させる投与形態をいう。本発明の組成物は、局所作用のみならず全身作用のために好適に用いることができる。
かかる局所投与としては、例えば、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経直腸等の経粘膜投与、経皮投与、鼻腔内投与、口腔内投与、腹腔内投与、関節内投与、眼内投与、腫瘍内投与、血管周囲投与、頭蓋内投与、眼周囲投与、眼瞼内投与、膀胱内投与、膣内投与、尿道内投与、直腸内投与、外膜投与、経鼻投与等の非経口投与等が挙げられる。本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物は皮下投与用の組成物として提供される。
・化合物1:N-(2-エチルスルホニルアミノ-5-トリフルオロメチル-3-ピリジル)シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩・一水和物
・Kolliphor(登録商標) HS 15:BASF社製
・Kolliphor(登録商標) P188:BASF社製
・Kolliphor(登録商標) P407:BASF社製
・Kolliphor(登録商標) ELP:BASF社製
・Tween 80 HP-LQ-(MH):CRODA社製(以下、Tween 80
HPという)
・NIKKOL HCO-60:日本サーファクタント工業株式会社製
・セルデックス(登録商標)HP-β-CD:日本食品化工株式会社製(以下、HP-β-CDという)
・メチル-β-シクロデキストリン:純正化学株式会社製(以下、M-β-CDという)・2-ヒドロキシプロピル-α-シクロデキストリン:Aldrich社製(以下、HP-α-CDという)
・スルフォブチルエーテル-β-シクロデキストリン:ナカライテスク株式会社(以下、SBE-β-CDという)
・リン酸緩衝液:0.025M リン酸二水素ナトリウム液+0.025M リン酸水素二ナトリウム液
・Britton-Robinson 緩衝液(以下、BR緩衝液という):0.04M
酸混合液(0.04M リン酸+0.04M 酢酸+0.04M ホウ酸)+0.2M
NaOH液
・ビタミンC(L-アスコルビン酸):ナカライテスク株式会社製
・L-システイン(実施例8において、システインともいう):Aldrich社製
・アジ化ナトリウム(NaN3):和光純薬株式会社製
・亜硫酸ナトリウム(Na2SO3):和光純薬株式会社製
・Tween 80:和光純薬株式会社製
・マグネティックスターラー:パソリナミニスターラー CT-1AT、アズワン株式会社
・pHメーター:LAQUA F-72、株式会社堀場製作所製
・滅菌フィルター:DISMIC-25AS、ADVANTEC社製
・インキュベーター:PIC-100、大洋株式会社製
・耐光性試験機:Atlas Suntest CPS+、Atlas Material Technology LCC製
・分析機器:HPLC ACQUITY Arc システム、Waters社製
・化合物1の含量測定:絶対検量線法
・分解生成物D1の含量測定:面積百分率法
・測定条件
検出器:2998PDA Detector、Waters社製
カラム:XBridge C18 5μm(4.6×250mm)、Waters社製
詳細な条件を表2に示す。
(a)化合物1含有液状組成物(試験例1~18)の調製
水溶性添加剤を50mLねじ口瓶に秤量し、リン酸緩衝液またはBR緩衝液(30mL)を加え、マグネティックスターラーによって混合溶解した。リン酸緩衝液およびBR緩衝液の調製に用いた水は蒸留水であった。さらに、化合物1を量り入れて溶解し、必要に応じて、0.2M塩酸溶液または0.1M水酸化ナトリウム溶液を用いて、表3に記載のpHに調整した。得られた溶液を50mLメスフラスコに移し、上記で使用した緩衝液にて全量50mLとし、均一に撹拌した後、滅菌フィルターを通して、下記表3に示した含量の化合物1含有液状組成物を得た。
(b)化合物1含有液状組成物(試験例1~18)の安定性試験
(a)で作製した化合物1含有液状組成物について、pH(初期)を測定および外観(色調、溶解性)を観察した後、40℃下で2週間保存した。
作製した液状組成物中の化合物1の含量をHPLCにて測定し、その値を初期含量とした。保存後、外観(色調、溶解性)の確認およびpH測定を行い、液状組成物中の化合物1の残存率(質量%)および分解生成物D1の含量をHPLCにて測定した。液状組成物中の化合物1の残存率(質量%)は下記の数式(1)により算出した。D1の含量は、HPLCの面積百分率で表した。
化合物1の残存率(質量%)=(2週間後含量/初期含量)×100 (1)
得られた結果を表3に示す。
ここで、溶解性の確認は、健常な視力を有するパネル(視力0.7以上)により、照度300~2000ルクスの光の下で行われた。確認はパネル3名により行われた。その結果、試験例1~18において、初期および40℃、2週間後において沈殿物は認められなかった。
(a)化合物1含有液状組成物(参考例1~3)の調製
化合物1を50mLねじ口瓶に秤量し、リン酸緩衝液またはBR緩衝液(30mL)を加え、マグネティックスターラーによって混合溶解した。さらに、0.1M水酸化ナトリウム溶液を用いて、表3のpHに調整した。得られた溶液を上記で使用した緩衝液にて全量50mLとし、撹拌にて均一にした後、滅菌フィルターを通して、下記表3に示した含量の化合物1含有液状組成物を得た。
(b)化合物1含有液状組成物(参考例1~3)の安定性試験
(a)で作製した化合物1含有液状組成物についての安定性試験を試験例1と同様に行った。得られた結果を表3に示す。
なお、試験例1~18と同様に沈殿物の確認を行った。その結果、参考例1~3において、初期および40℃、2週間後において沈殿物は認められなかった。
非イオン性界面活性剤(10g)を100mLガラスビーカーに秤量し、60℃に加熱した後、化合物1(0.42g)を秤量して加え、マグネティックスターラーによって混合溶解する。そこへ、60℃に加熱しpH7.0に調整したリン酸緩衝液(70mL)を加え、混合溶解する。室温まで放冷し、必要に応じて、0.2M塩酸溶液または0.1M水酸化ナトリウム溶液を用いて、pH7.0に調整する。得られた溶液を100mLメスフラスコに移し、室温状態のpH7.0に調整したリン酸緩衝液にて全量100mLとし、均一に撹拌した後、滅菌フィルターを通して化合物1含有液状組成物を得る。
化合物1を分解した際に生成される分解生成物D1およびD3の生成メカニズムは明らかになっていない。化合物1の強制分解試験を行うことでこれらの生成要因を解明し、分解抑制を指向した処方設計を試みた。
溶液中のD1、D3の含量は、分解試験後に得られた組成物のHPLC分析の総ピーク面積に対する各化合物のピーク面積の割合(面積%)で表した。さらに、化合物1の残存率(質量%)は、絶対検量線法を用いて、保存後の含量を初期含量で除することにより求めた。
・分析機器:HPLC-PDAシステム:CBM-20Avpシステムコントローラ、SIC-20ADvpオートサンプラー、LC-20ADvp送液ポンプ、DGU-20Aデガッサー、CTO-20Avpカラムオーブン、SPD-M10Avpフォトダイオードアレイ検出器、株式会社島津製作所製
・カラム:Kinetex(R)Biphenyl 2.6μm(50×4.6mm)、株式会社島津製作所製
詳細な条件を表5に示す。
化合物1を秤量し、可溶化できるようにミリQ水を加え、化合物1の濃度が250μMとなるように、化合物1水溶液(250μM)を得た。
得られた化合物1水溶液(250μM)を60℃で加熱した後、HPLC-PDAシステムを用いて測定した。結果を図1に示す。化合物1の残存率は88.7質量%、D1の含量は8.08面積%であり、D3は検出限界以下であった。また、その他のピークは検出されなかった。
実施例3で得られた化合物1水溶液(250μM)を酸(0.1N HCl)条件下で加熱した後、HPLC-PDAシステムを用いて分解生成物を測定した。結果を図2に示す。化合物1の残存率は77.1質量%、D3の含量は16.18面積%であり、D1は検出限界以下であった。酸を加えることで、D1の生成が減少し、D3の生成が促進した。また、その他のピークを若干量(最大で1.36面積%)認めた。
実施例3で得られた化合物1水溶液(250μM)を塩基条件下(0.1N NaOH)で加熱した後、HPLC-PDAシステムを用いて分解生成物を測定した。結果を図3に示す。化合物1の残存率は77.3質量%、D1の含量は17.62面積%であり、D3は0.50面積%であった。塩基を加えることで、D1の生成が促進した。また、その他のピーク(0.11面積%)を認めた。
実施例3で得られた化合物1水溶液(250μM)を、常温、過酸化水素(3v/v%)の条件下で保存した後、HPLC-PDAシステムを用いて分解生成物を測定した。結果を図4に示す。化合物1の残存率は75.9質量%であり、D1の含量は0.30面積%であり、D3は検出限界以下であった。D1およびD3のピーク以外にも多くのピークが認められた(最大で1.79面積%)。
実施例3で得られた化合物1水溶液(250μM)に擬似太陽光(250W/m2、2時間)を照射した後、HPLC-PDAシステムで分解生成物を測定した。結果を図5に示す。分解生成物は検出されなかった。したがって、化合物1水溶液は光に対して安定であることが確認された。
本試験では活性酸素種(ROS)を捕捉する添加剤(抗酸化剤)を加え、化合物1水溶液の熱条件での分解抑制に対する有用性を検討した。化合物1、Tween 80および抗酸化剤を秤量し、化合物1、Tween 80の濃度がそれぞれ250μM、1.0v/v%となるように、ミリQ水を加えた。その後、抗酸化剤4種類をそれぞれ250μMとなるように添加し、抗酸化剤添加化合物1含有液状組成物を得た。前記組成物を60℃にて48時間加熱した後のD1の含量を評価した。結果を図6に示す。抗酸化剤にはO2 -スカベンジャーであるビタミンC(以下、VCともいう)およびシステイン、1O2スカベンジャーであるアジ化ナトリウム(NaN3)および亜硫酸ナトリウム(Na2SO3)を選択した。添加剤を加えることにより化合物1の分解が抑制され、特にVC、システイン、NaN3の添加によりD1の生成が顕著に抑えられた。また、VCとシステインの静注時最大投与量はそれぞれ2,800mgおよび8mgであり、VCが350倍多く投与可能であり臨床的に安全である。
VC添加量が化合物1の溶液安定性に与える影響を検討した。VCの濃度を250、500、または2,500μMとする以外は実施例8の化合物1含有液状組成物と同様に調製した。添加時における化合物1の分解およびD1の生成について評価した(平均値±標準誤差、n=3)。60℃に加熱し、化合物1残存率およびD1の含量を経時的に評価した結果を図7に示す。溶液中の化合物1の残存率(質量%)、およびD1の含量(面積%)は、実施例3~8と同様の算出方法で算出した。その結果、化合物1の残存率はVCの添加濃度依存的に増加し、D1の含量はVCの添加濃度依存的に減少したことからVCの添加が化合物1の溶液状態における安定性向上に有用であることを確認した。
VCの添加が化合物1の体内動態に与える影響を検討するために、化合物1(0.5mg/kg)に過剰量のVC(2.2mg/kg,化合物1とのモル比で10倍量)を添加した化合物1含有液状組成物および非添加化合物1含有液状組成物をラットに静注し、化合物1の体内動態を解析した。
・分析機器:ACQUITY UPLC、Waters株式会社製
・検出器:ACQUITY SQD、Waters株式会社製
(a)化合物1含有液状組成物(ハイドロゲル化液状組成物)の調製
化合物1(3.5mg)、Kolliphor(登録商標) P188(200mg)、Kolliphor(登録商標) P407(150mg)、および精製水(1.0mL)をボルテックスミキサーによって混合して液状組成物を得た。その後、上記液状組成物を4℃にて一晩保存しハイドロゲルを得た。
上記実施例11(a)で調製したハイドロゲル化液状組成物の徐放能を評価するため、ハイドロゲルまたは化合物1原末をラットに皮下投与後、経時的に薬物血中濃度測定を行った。具体的には、ハイドロゲルまたは化合物1原末を、化合物1の量として5mg/kgをSD系雄性ラットに対して単回皮下投与した。皮下投与後、経時的に尾静脈から経時的に採血し、ヘパリン処理をしたマイクロテストチューブに移して、直ちに氷冷した。氷冷後、速やかに血液を4℃、10,000gにて10分間遠心分離した。得られた血漿中の化合物1の濃度を、実施例10と同様に超高速液体クロマトグラフィー イオン化スプレー-質量分析法によって定量した。結果を図9に示す。下記表10には薬物血中濃度測定の結果から算出した薬物動態学的パラメーターを示す。
Claims (9)
- 式(1)の化合物またはその塩:
水溶性添加剤と
水と
を含んでなる液状組成物であって、
前記水溶性添加剤が、ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンひまし油、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-α-シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル-β-シクロデキストリン、システイン、およびアジ化ナトリウムからなる群から選択される一種以上のものであり、
前記組成物のpHが5~9であり、
40℃、2週間保存した後、前記組成物中の式(1)の化合物またはその塩の残存率が90質量%以上である、組成物。 - 組成物中の式(1)の化合物またはその塩の含量が0.01~1w/v%である、請求項1に記載の組成物。
- 式(1)の化合物またはその塩と水溶性添加剤との質量比[式(1)の化合物またはその塩:水溶性添加剤]が1:0.01~1:1500である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組成物が水溶液であり、該水溶液は40℃、2週間保存した後に沈殿物を含まない、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物が、バイアルまたはシリンジに充填されている、製品。
- 水溶性添加剤を含んでなる、請求項1に記載の式(1)の化合物またはその塩の分解抑制剤であって、
該水溶性添加剤が、ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンひまし油、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-α-シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル-β-シクロデキストリン、システイン、およびアジ化ナトリウムからなる群から選択される一種以上のものである、剤。 - 式(1)の化合物またはその塩からの分解生成物が、式(2)~式(4)の化合物から選択される少なくとも一種のものである、請求項6に記載の剤:
- 水溶性添加剤と請求項1に記載の式(1)の化合物またはその塩とを、水を含有する液状組成物中で共存させることを含んでなる、前記式(1)の化合物またはその塩の分解を抑制する方法であって、
前記水溶性添加剤が、ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンひまし油、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-α-シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル-β-シクロデキストリン、システイン、およびアジ化ナトリウムからなる群から選択される一種以上のものであり、
前記組成物のpHが5~9である、方法。 - 水溶性添加剤と請求項1に記載の式(1)の化合物またはその塩と水とを液状組成物中で共存させることを含んでなる、液状組成物の安定化方法であって、
前記水溶性添加剤が、ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレンひまし油、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-α-シクロデキストリン、スルフォブチルエーテル-β-シクロデキストリン、システイン、およびアジ化ナトリウムからなる群から選択される一種以上のものであり、
前記組成物のpHが5~9である、方法。
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