KR20200127222A - 보존 안정성이 우수한 의약 조성물 - Google Patents

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KR20200127222A
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사토미 오노우에
히데유키 사토
타케시 신도
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이시하라 산교 가부시끼가이샤
시즈오카켄 코우리츠다이가쿠호진
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Abstract

본 발명은 N-(2-에틸설포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복사미드 또는 그 염의 액상 조성물 중에서의 안정성을 효과적으로 높일 수 있는 조성물을 제공하는 것으로, 보다 상세하게는 N-(2-에틸설포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복사미드 또는 그 염, 수용성 첨가제 및 물을 포함하여 이루어지는 액상 조성물을 제공한다.

Description

보존 안정성이 우수한 의약 조성물
본 발명은 우수한 안정성을 갖는 N-(2-에틸설포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복사미드 또는 그 염을 포함하여 이루어진 액상 조성물에 관한 것이다.
N-(2-에틸설포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복사미드 또는 그 염이 포스포라이페이스 A2 저해 작용을 갖고, 항염증제 또는 항췌장염제의 유효 성분으로서 유용한 것이 알려져 있다(특허 문헌 1).
N-(2-에틸설포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복사미드 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 소화기 질환, 간 질환, 폐 부전 또는 쇼크의 치료제 또는 예방제도 알려져 있다(특허 문헌 2, 3, 4, 5).
또한, 상기 특허 문헌 1 ~ 5에는 상기 유효 성분을 포함하여 이루어진, 시럽 현탁액과 같은 액상 조성물, 주사제 등의 제제 조성물도 기재되어 있다. 그러나, 본 분야에서 관용되는 방법에 따라, 물을 함유하는 액상 조성물을 작성했는데, N-(2-에틸설포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복사미드 또는 그 염의 안정성은 충분하다고 할 수 있는 것은 아니었다. 그래서, N-(2-에틸설포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복사미드 또는 그 염을 포함하여 이루어진 액상 조성물의 안정성을 향상시킬 수 있는 기술적 수단의 개발이 요구되고 있다.
일본 공개 특허 평06-263735호 공보 국제 공개 2001/056568호 국제 공개 2001/056569호 국제 공개 2001/056570호 국제 공개 2010/137484호
본 발명자들은 이번에 N-(2-에틸설포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복사미드 또는 그 염 및 물을 포함하여 이루어진 액상 조성물에 수용성 첨가제를 함께 포함함으로써, N-(2-에틸설포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복사미드 또는 그 염의 안정성이 향상되는 것을 발견하였다.
또한, N-(2-에틸설포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복사미드는 하기 식 (1)의 구조식으로 표시되는 것으로, 이하 식 (1)의 화합물로 간략히 기재하는 경우도 있다.
Figure pct00001
따라서, 본 발명은 N-(2-에틸설포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복사미드 또는 그 염의 안정성을 높인 N-(2-에틸설포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복사미드 또는 그 염 및 물을 포함하여 이루어지는 액상 조성물의 제공을 목적으로 하고 있다.
본 발명에는 이하의 발명이 포함된다.
[1] 식 (1)의 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00002
와
수용성 첨가제와
물
을 포함하여 이루어지는 액상 조성물로서,
40 ℃, 2 주간 보존한 후, 상기 조성물 중의 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 잔존율이 90 질량% 이상인, 조성물.
[2] 상기 수용성 첨가제가 계면활성제, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체, 및 항산화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 것인, [1]에 기재된 조성물.
[3] 상기 계면활성제가 비이온성 계면활성제인, [2]에 기재된 조성물.
[4] 상기 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌하이드록시 지방산 에스테르, 폴록사머(poloxamer), 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및 그 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, [3]에 기재된 조성물.
[5] 상기 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체가 α-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 하이드록시프로필-α-시클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린 및 이들의 염, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, [2] ~ [4] 중 어느 하나에 기재된 조성물.
[6] 상기 항산화제가 라디칼 스캐빈저(radical scavenger), 일중항 산소 스캐빈저 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, [2] ~ [5] 중 어느 하나에 기재된 조성물.
[7] 상기 항산화제가 비타민 C, 시스테인, 아황산 나트륨, 아지드화 나트륨 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, [6]에 기재된 조성물.
[8] pH가 4 ~ 10인, [1] ~ [7] 중 어느 하나에 기재된 조성물.
[9] 조성물 중의 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 함량이 0.01 ~ 1 w/v%인, [1] ~ [8] 중 어느 하나에 기재된 조성물.
[10] 식 (1)의 화합물 또는 그 염과 수용성 첨가제의 질량비[식(1)의 화합물 또는 그 염: 수용성 첨가제]가 1 : 0.01 ~ 1 : 1500인, [1] ~ [9] 중 어느 하나에 기재된 조성물.
[11] 상기 조성물이 수용액이고, 상기 수용액은 40 ℃, 2 주간 보존한 후에 침전물을 포함하지 않는, [1] ~ [10] 중 어느 하나에 기재된 조성물.
[12] [1] ~ [11] 중 어느 하나에 기재된 조성물이, 바이얼 또는 실린지에 충전되어 있는, 제품.
[13] 수용성 첨가제를 포함하여 이루어진, 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 분해 억제제로,
상기 수용성 첨가제가 계면활성제, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체, 및 항산화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 것인, 제.
[14] 식 (1)의 화합물 또는 그 염으로부터의 분해 생성물이 식 (2) ~ 식 (4)의 화합물로부터 선택되는 적어도 1 종의 것인, [13]에 기재된 제:
Figure pct00003
(식에서, R은 치환되어 있어도 되는 아미노기 또는 치환되어 있어도 되는 알콕시기임).
[15] 수용성 첨가제와 식 (1)의 화합물 또는 그 염을, 물을 함유하는 액상 조성물 중에서 공존시키는 것을 포함하여 이루어지는, 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 분해를 억제하는 방법.
[16] 수용성 첨가제와 식 (1)의 화합물 또는 그의 염과 물을 액상 조성물 중에서 공존시키는 것을 포함하여 이루어지는, 액상 조성물의 안정화 방법.
본 발명에 따르면, 물을 함유하는 액상 조성물 중에서의, 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 안정성을 효과적으로 높일 수 있다. 이러한 안정성으로서는 이하의 (i) 및 (ii) 중 적어도 하나를 만족하는 것이 바람직하다:
(i) 40 ℃, 2 주간 보존한 후, 상기 조성물 중의 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 잔존율이 90 질량% 이상이거나, 또는 (ii) 40 ℃, 2 주간 보존하여 얻어지는 상기 조성물의 HPLC 분석에 의한 총 피크 면적에 대한 식 (1)의 화합물에 유래하는 분해 생성물의 피크 면적의 비율이 10 면적% 이하이다.
또한, 본 발명의 조성물은 물을 함유하는 액상 조성물에서의 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 용해성을 효과적으로 높이는 데에서 유리하다.
또한, 수용성 첨가제를 포함하는 본 발명의 액상 조성물은 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 화학적인 안정성이 향상되고, 아울러 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 물에 대한 용해성이 향상됨으로써, 화학적 안정성과 물리적 안정성을 겸비한 것이되며, 특히 실용 상황에서의 유용성이 향상된다. 보다 구체적으로는 식 (1)의 화합물 또는 그 염이 장기간(예를 들어, 제품의 보존 기간)에 걸쳐 액상 조성물 중에서 분해되지 않고, 그 유효량을 유지할 수 있으며, 또한 식 (1)의 화합물 또는 그 염이 액상 조성물 중에서 보관 중에 석출되지 않는, 실용성을 구비한 액상 조성물 및 제품을 제공할 수 있다.
도 1은 열분해 전후의 N-(2-에틸설포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복사미드·일나트륨염·일수화물(이하, 화합물 1이라고도 함) 수용액의 HPLC 크로마토그램이다.
도 2는 산 분해 전후의 화합물 1 수용액의 HPLC 크로마토그램이다.
도 3은 염기 분해 전후의 화합물 1 수용액의 HPLC 크로마토그램이다.
도 4는 산화 분해 전후의 화합물 1 수용액의 HPLC 크로마토그램이다.
도 5는 광 분해 전후의 화합물 1 수용액의 HPLC 크로마토그램이다.
도 6은 항산화제의 존재하에서 화합물 1 함유 액상 조성물을 가열하에서 보존한 후의 D1(식 (2)의 화합물)의 함량을 나타내는 그래프이다. 항산화제에는 O2-스캐빈저로서 비타민 C(이하, VC라고도 함) 또는 시스테인, 1O2 스캐빈저로서 아지화나트륨(NaN3) 또는 아황산 나트륨(Na2SO3)을 사용하였다. 데이터는 평균 ± 표준 오차(n=3)의 값을 나타낸다.
도 7의 (A)는 각종 농도의 VC(250, 500 및 2,500μM)을 첨가하고 가열 하에서 보존된 화합물 1 함유 액상 조성물에서의, 화합물 1의 잔존율 변화를 나타내는 그래프이다. (B)는 각종 농도의 VC (250, 500 및 2,500μM)를 첨가하여 가열하에서 보존한 화합물 1 함유 액상 조성물에서의, D1의 함량 변화를 나타내는 그래프이다.
도 8은 화합물 1 단독 투여군 및 화합물 1 및 VC 공투여군에서의, 래트의 혈장 중의 화합물 1의 농도 변화를 나타내는 그래프이다. 데이터는 평균 ± 표준 오차(n = 6)의 값을 나타낸다.
도 9는 화합물 1 원말 투여군 및 화합물 1 함유 액상 조성물(하이드로겔화 액상 조성물) 투여군에서의, 래트의 혈장 중의 화합물 1의 농도 변화를 나타내는 그래프이다. 데이터는 평균 ± 표준 오차(n = 3~6)의 값을 나타낸다.
본 발명의 액상 조성물은 N-(2-에틸설포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복사미드 또는 그 염과 물과 함께, 수용성 첨가제를 포함하여 이루어지는 것을 하나의 특징으로 하고 있다.
N-(2-에틸설포닐아미노 -5- 트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복사미드 또는 그 염
본 발명에서의 N-(2-에틸설포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복사미드는 상기 식 (1)의 구조식으로 표시된다.
식 (1)의 화합물의 염으로서는 약학적으로 허용되는 염이면 되고, 예를 들어 칼륨염, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염과 같은 알칼리 토류 금속염, 트리에탄올아민염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기 아민염 등을 들 수 있다. 또한, 식 (1)의 화합물의 염은 이들 염 중에서 결정수(結晶水)를 갖는 것, 즉 수화물이어도 된다.
식 (1)의 화합물 또는 그의 염은 예를 들어 일본 공개 특허 평06-263735호 공보에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물에서의 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 함량은 본 발명의 효과를 방해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 조성물 전체에 대하여 예를 들어, 0.001~30 w/v(질량/체적)%를 들 수 있고, 바람직하게는 0.005 ~ 10 w/v%, 보다 바람직하게는 0.01 ~ 1 w/v%로 할 수 있다.
수용성 첨가제
본 발명에서 사용되는 수용성 첨가제로는 특별히 한정되는 것이 아니라, 의약품 또는 식품으로서 사용되고, 또는 장래 사용되는 것이 포함된다.
본 발명의 수용성 첨가제로는 수용성 첨가제이면, 본 발명의 효과를 갖는 한 특별히 한정되지 않는다. 본 발명에서 사용할 수 있는 수용성 첨가제의 「수용성」이라는 것은, 제17 개정 일본 약국방의 통칙에 의한 「매우 용해되기 쉬움」, 「용해되기 쉬움」, 「약간 용해되기 쉬움」 또는 「약간 용해되기 어려움」에 속하는 성질이다. 본 발명의 수용성 첨가제는 예를 들어 물에 대한 용해도는 통상의 취급 온도, 예를 들어 실온 20 ℃ 부근에서 약 10 ㎎/mL 이상이고, 바람직하게는 약 33 ㎎/mL 이상이고, 보다 바람직하게는 100 ㎎/mL 이상이며, 더욱 바람직하게는 1000 ㎎/L 이상이다.
또한, 본 발명에서 수용성 첨가제로는 물을 함유하는 액상 조성물 중에서의 화합물 1의 안정성의 향상 및/또는 용해성 향상의 관점에서 계면활성제, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체, 항산화제가 바람직하다.
상기 계면활성제로는 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양성 계면활성제 및 그 조합을 들 수 있고, 바람직하게는 비이온성 계면활성제이다. 상기 비이온성 계면활성제의 바람직한 예로는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌하이드록시 지방산 에스테르, 폴록사머(폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 블록 공중합체), 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리에틸렌글리콜 및 그 조합을 들 수 있다. 여기에서, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르로서는 지방산이 C8 ~ C20 지방산이고, 에틸렌옥사이드의 평균 부가 몰수가 5 ~ 100인 것을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 폴리옥시에틸렌모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌모노스테아레이트를 들 수 있다. 폴리옥시에틸렌하이드록시 지방산 에스테르로는 지방산이 C8 ~ C20 지방산이고, 에틸렌옥사이드의 평균 부가 몰수가 5 ~ 100인 것을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 폴리옥시에틸렌하이드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌하이드록시라우레이트, 폴리옥시에틸렌하이드록시올레에이트를 들 수 있다. 폴록사머로서는 에틸렌옥사이드 또는 프로필렌옥사이드의 평균 부가 몰수가 10 ~ 200인 것을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리옥시에틸렌(120)폴리옥시프로필렌(40)글리콜, 폴리옥시에틸렌(196)폴리옥시프로필렌(67)글리콜, 폴리옥시에틸렌(54) 폴리옥시프로필렌(39)글리콜 등의 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜을 들 수 있다. 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르로서는 지방산이 C8 ~ C20 지방산이고, 에틸렌옥사이드의 평균 부가 몰수가 5 ~ 100인 것을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 폴리옥시에틸렌소르비탄올레에이트(예를 들어, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄올레에이트), 폴리옥시에틸렌소르비탄라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄스테아레이트를 들 수 있다.
상기 비이온성 계면활성제는 시판의 것을 사용해도 된다. 예를 들어, 상품명(이하 동일) Kolliphor(등록 상표) HS 15(BASF사 제조) 등의 폴리옥시에틸렌하이드록시스테아레이트, Kolliphor(등록 상표) P188(BASF사 제조), Kolliphor(등록 상표) P407 등의 폴록사머, Kolliphor(등록 상표) ELP(BASF사 제조) 등의 폴리옥시에틸렌 피마자유, Tween(등록 상표) 80 HP-LQ-(MH)(CRODA사 제조), Tween(등록 상표) 80(와코준야쿠 가부시키가이샤 제조) 등의 폴리옥시에틸렌소르비탄올레에이트, NIKKOL(등록 상표) HCO-60(닛폰 사팍탄토 고교 가부시키가이샤 제조) 등의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 비이온성 계면활성제를 사용하는 것은 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 물에 대한 용해성을 향상시키는 데에서 유리하다. 또한, 비이온성 계면활성제를 사용하는 것은 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 화학적인 안정성을 부여하는 데에서 유리하다. 이러한 안정성의 부여는 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 트리플루오로메틸기의 가수 분해를 억제하는 것에 의한 것으로 생각된다.
상기 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체로서는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, α-시클로덱스트린 유도체, β-시클로덱스트린 유도체, γ-시클로덱스트린 유도체 및 그 염, 및 그 조합을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로덱스트린 유도체이다. 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체의 염으로는 나트륨염, 칼륨염 등을 들 수 있다. 시클로덱스트린 유도체로서는 메틸화, 하이드록시프로필화, 설포부틸에테르화, 및/또는 아세틸화된, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 및 그 조합을 들 수 있다. 시클로덱스트린 유도체로서는 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린, 하이드록시프로필-α-시클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-시클로덱스트린 및 그 조합이 바람직하다.
상기 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체는 시판의 것을 사용해도 된다. 예를 들어, 상품명 셀덱스(등록 상표) HP-β-CD(니혼쇼쿠힝 가코 가부시키가이샤 제조) 등의 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린(준세이 가가쿠 가부시키가이샤 제조), 2-하이드록시프로필-α-시클로덱스트린 (Aldrich사 제조), 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린(나카라이테스크 가부시키가이샤)을 들 수 있다.
본 발명에서 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 사용하는 것은 식 (1)의 화합물 또는 그 염에 화학적 안정성을 부여하는 데에서 유리하다. 이러한 안정성의 부여는 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 트리플루오로메틸기의 가수 분해를 억제하는 것에 의한 것으로 생각된다. 또한, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 사용하는 것은 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 혈중에서의 동태에 대한 악영향을 미치지 않는 데에서 유리하다. 이론에 구속되는 것은 아니지만, 식 (1)의 화합물 또는 그 염 중 적어도 일부분, 예를 들어 트리플루오로메틸기가 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체에 포접되어 있는 것이 상술한 바와 같은 화학적 안정성의 부여나 혈중 동태의 악영향의 회피에 기여하고 있는 것으로 생각된다. 또한, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체를 사용하는 것은 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 물에 대한 용해성을 향상시키는 데에서 바람직하다.
상기 항산화제로서는 라디칼 스캐빈저, 일중항 산소 스캐빈저 및 그 조합을 들 수 있고, 바람직하게는 라디칼 스캐빈저, 일중항 산소 스캐빈저이다. 라디칼 스캐빈저로서, 구체적으로는 비타민 C, 시스테인, 만니톨, 비타민 E, 및 그 염, 및 그 조합을 들 수 있고, 바람직하게는 비타민 C이다. 일중항 산소 스캐빈저로서는 아황산 나트륨, 아지드화 나트륨, 및 그 조합을 들 수 있으며, 바람직하게는 아황산 나트륨이다.
상기 항산화제는 시판의 것을 사용해도 된다. 예를 들어, L-아스코르브산(나카라이테스크 가부시키가이샤), L-시스테인(Aldrich사 제조) 등의 시스테인, 아 지드화나트륨(NaN3)(와코준야쿠 가부시키가이샤), 아황산 나트륨(Na2SO3)(와코준야쿠 가부시키가이샤)를 들 수 있다.
본 발명에서 특정의 항산화제를 사용하는 것은 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 화학적인 안정성을 부여하는 데에서 유리하다. 이러한 안정성의 부여는 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 트리플루오로메틸기의 가수 분해를 억제하는 것에 의한 것으로 생각된다. 또한, 특정의 항산화제를 사용하는 것은 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 혈중에서의 동태에 악영향을 미치지 않는 데에서 유리하다.
상술한 수용성 첨가제는 예를 들어, 계면활성제, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체 및 항산화제를 조합하여 사용해도 되고, 그 조합으로서 예를 들어 계면활성제와 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체의 조합, 계면활성제와 항산화제의 조합, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체와 항산화제와의 조합, 계면활성제와 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체와 항산화제의 조합을 들 수 있다. 여기에서, 상기 조합에서의 바람직한 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌하이드록시 지방산 에스테르, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 들 수 있고, 바람직한 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체로서는 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린을 들 수 있으며, 바람직한 항산화제로는 비타민 C, 시스테인, 아지드화 나트륨(NaN3)을 들 수 있고, 보다 바람직한 항산화제로는 비타민 C, 시스테인을 들 수 있다. 구체예로는 폴리옥시에틸렌하이드록시 지방산 에스테르와 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린의 조합, 폴록사머와 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린의 조합, 폴리옥시에틸렌하이드록시 지방산 에스테르와 비타민 C의 조합, 폴록사머와 비타민 C의 조합, 폴리옥시에틸렌하이드록시 지방산 에스테르와 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린과 비타민 C의 조합, 폴록사머와 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린과 비타민 C의 조합, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르와 비타민 C의 조합, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르와 시스테인의 조합, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르와 아지드화나트륨의 조합을 들 수 있다.
본 발명의 조성물에서의 수용성 첨가제의 함량은 본 발명의 효과를 방해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 조성물 전체에 대하여 예를 들어, 0.0001 ~ 70 w/v%를 들 수 있고, 바람직하게는 0.001 ~ 60 w/v%, 보다 바람직하게는 0.5 ~ 50 w/v%를 들 수 있다.
여기에서, 상기 수용성 첨가제의 함량은 2 종류 이상의 수용성 첨가제를 사용하는 경우, 그 수용성 첨가제의 총량이어도 된다.
본 발명의 조성물에서의 계면활성제의 함량은 본 발명의 효과를 방해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 조성물 전체에 대하여 예를 들어, 0.0001 ~ 70 w/v%를 들 수 있고, 바람직하게는 0.001 ~ 60 w/v%, 보다 바람직하게는 0.5 ~ 30 w/v%를 들 수 있다.
본 발명의 조성물에서의 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체의 함량은 본 발명의 효과를 방해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 조성물 전체에 대하여 예를 들어, 0.0001 ~ 70 w/v%를 들 수 있고, 바람직하게는 0.001 ~ 60 w/v%, 보다 바람직하게는 1 ~ 50 w/v%를 들 수 있다.
본 발명의 조성물에서의 항산화제의 함량은 본 발명의 효과를 방해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 조성물 전체에 대하여 예를 들어, 0.0001 ~ 70 w/v%를 들 수 있고, 바람직하게는 0. 001 ~ 30 w/v%, 보다 바람직하게는 0.01 ~ 20 w/v%를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물에서 식 (1)의 화합물 또는 그 염과 수용성 첨가제의 질량비[식 (1)의 화합물 또는 그 염: 수용성 첨가제의 질량비]는 바람직하게는 1 : 0.01 ~ 1 : 1500이고, 보다 바람직하게는 1 : 0.01 ~ 1 : 1400이며, 더욱 바람직하게는 1 : 0.02 ~ 1 : 1300이다. 여기에서, 상기 수용성 첨가제의 질량은 2 종류 이상의 수용성 첨가제를 사용하는 경우, 그 수용성 첨가제의 합계이어도 된다.
또한, 본 발명의 조성물은 후술하는 실시예에 나타낸 바와 같이, 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 서방능을 현저하게 향상시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 바람직한 형태에 따르면, 본 발명의 조성물은 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 서방성 조성물로서 제공된다. 서방성 조성물에서의 수용성 첨가제로는 서방성 향상의 관점에서 계면활성제를 들 수 있고, 바람직하게는 비이온성 계면활성제, 보다 바람직하게는 폴록사머이다. 또한, 본 발명의 조성물 중의 수용성 첨가제의 함량은 서방성의 관점에서 20 ~ 40 질량%가 바람직하다. 또한, 본 발명의 조성물에서의 식 (1)의 화합물 또는 그 염과 수용성 첨가제의 질량비는 서방성의 관점에서 1 : 10 ~ 1 : 200이 바람직하다.
물
본 발명에서 사용되는 물로서는 특별히 한정되는 것은 아니고, 의약품 또는 식품으로서 사용되고, 또는 장래 사용되는 것이 포함된다. 예를 들어, 정제수, 이온 교환수, 증류수, 초여과수, 초순수(예를 들어, 밀리 Q수(Milli-Q water)), 주사용수, 생리식염수 등을 들 수 있다.
조성물
본 발명의 조성물은 본 발명의 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 액상 조성물 중에서의 안정성을 효과적으로 향상시킬 수 있다. 이러한 안정성의 향상으로서는 구체적으로는 (i) 40 ℃, 2 주간 보존한 후, 상기 조성물 중의 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 잔존율이 90 질량% 이상인 것을 들 수 있고, 바람직하게는 92 질량% 이상, 보다 바람직하게는 94 질량% 이상이다. 식 (1), 식 (2), 식 (3) 및 식 (4)의 화합물을 분리할 수 있는 조건은 이하의 측정 조건에 따라 실시된다.
컬럼 온도 20 ~ 50 ℃
이동상 물/아세토니트릴 = 10/90~90/10(아세트산을 0.1 ~ 1 % 포함)
유속 0.3 ~1.5 mL/min
검출 276 ㎚
컬럼 C18 역상 HPLC 컬럼
검출기 자외 검출기
상기 HPLC의 구체적인 측정 조건은 후술하는 실시예 1과 동일한 시험 결과가 얻어지도록 조정되는 것으로 한다. 보다 구체적으로는 각 피측정 화합물의 유지 시간이 실시예 1에 기재된 유지 시간과 동일한 범위가 되도록 조정된다. 따라서, 바람직한 상기 측정 조건은 실시예 1에 따른다. 또한, 잔존율은 검량선을 이용하여 40 ℃에서 2 주간 보존하기 전과 후에서의 조성물 중의 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 함량을 산출하고, 보존 후의 함량을 보존 전의 함량(예를 들어, 초기 함량)으로 나눔으로써 산출된다.
또한, 본 발명 조성물의 안정성 향상은 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 분해 억제의 향상이어도 된다. 식 (1)의 화합물을 분해했을 때 생성되는 분해 생성물로서, 예를 들어 하기 식 (2) ~ (4)의 화합물(이하, 식 (2), (4)의 화합물에 대해 각각 분해 생성물 D1, D3라고도 함)을 들 수 있다.
Figure pct00004
(식에서, R은 치환되어 있어도 되는 아미노기 또는 치환되어 있어도 되는 알콕시기임)
상기 식 (3)에서의 치환되어 있어도 되는 아미노기 또는 치환되어 있어도 되는 알콕시기로서는 의약 분야에서 일반적으로 사용되는 아미노산, 알코올류 및/또는 아민류에 유래하는 기, 및 본 발명의 수용성 첨가제에 유래하는 기이면, 특별히 한정되지 않는다. 아미노산으로는 예를 들어 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소 로이신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴, 아스파라긴산, 글루타민, 글루탐산, 프롤린, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판을 들 수 있다. 알코올류 및/또는 아민류로는 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 말토트리오스, 만니톨, 수크로오스, 에리스리톨, 글루코오스, 프룩토오스, 말토오스, 자일리토오스 등의 당 알코올, 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올, 이소프로필알코올, n-부틸알코올 등의 1가 알코올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 트리메틸렌글리콜, 1,2-부틸렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 등의 2가 알코올, 글리세린, 글리코프롤(glycofurol), 벤질알코올 및 이하에 나타내는 화합물을 들 수 있다.
Figure pct00005
상술한 바와 같이 본 발명 조성물의 안정성 향상은 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 분해 억제의 향상이어도 된다. 따라서, 본 발명의 조성물에 의하면, (ⅱ) 40 ℃, 2 주간 보존하여 얻어지는 상기 조성물의 HPLC 분석에 의한 총 피크 면적에 대한 식 (1)의 화합물에 유래하는 분해 생성물의 피크 면적의 비율이 10 면적% 이하인 것을 들 수 있고, 바람직하게는 8 면적% 이하, 보다 바람직하게는 6 면적% 이하이다. 여기에서, 상기 HPLC 분석은 상술의 (i) 40 ℃, 2 주간 보존한 후의 상기 조성물 중의 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 잔존율과 동일한 측정 조건에 의해 실시할 수 있다. 또한, 식 (1)의 화합물에 유래하는 분해 생성물의 피크 면적의 비율은 면적 백분율법을 이용하여 산출할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 형태에 따르면, 식 (1)의 화합물 또는 그 염과 수용성 첨가제와 물을 포함하여 이루어지는 액상 조성물로, 이하의 (ⅰ) 및 (ⅱ) 중 적어도 하나를 만족하는 조성물이 제공된다:
(ⅰ) 상기 조성물 중의 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 함량이 0.001 ~ 30 w/v% 인 것을 들 수 있고, 바람직하게는 0.005 ~ 10 w/v%, 보다 바람직하게는 0.01 ~ 1 w/v%임,
(ⅱ) 상기 조성물의 HPLC 분석에 의한 총 피크 면적에 대한 식 (1)의 화합물에 유래하는 분해 생성물의 피크 면적의 비율이 10 면적% 이하인 것을 들 수 있고, 바람직하게는 8 면적% 이하, 보다 바람직하게는 6 면적% 이하임.
또한, 본 발명의 조성물에는 필요에 따라 약학적으로 또는 경구상 허용 가능한 첨가제가 함유되고, 특별히 한정되지 않지만 수성 매체, 용제, 기제, 용해 보조제, 등장화제, 안정화제, 보존제, 방부제, 조정제, 킬레이트제, pH 조정제, 완충제, 부형제, 증점제, 착색제, 방향제, 향료, 항산화제, 분산제, 붕괴제, 가소제, 유화제, 가용화제, 환원제, 감미제, 교미제(矯味劑), 결합제 등을 들 수 있고, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 배합할 수 있다. 여기에서, 약학적으로 또는 경구상 허용 가능한 첨가제는 완충제를 물에 용해한 형태이어도 되고, 예를 들어 인산 완충액, Britton-Robinson 완충액을 들 수 있다.
본 발명의 조성물의 형상은 액상이 바람직하다. 여기에서, 본 발명의 액상 조성물은 조제 직후, 투여시 또는 특정의 온도(예를 들어, 실온)에서 액상이면 된다. 따라서, 본 발명의 액상 조성물은, 예를 들어 투여시에 냉각 등에 의해 하이드로겔이 되어 있어도 되고, 또한 투여 후에 체내 등 인사이투(in situ)에서 하이드로겔이 되어도 되며, 본 발명의 액상 조성물에는 이러한 형태도 포함된다(이하, 하이드로겔화 액상 조성물이라고도 함). 본 발명의 조성물은 식 (1)의 화합물 또는 그 염, 수용성 첨가제 및 물의 조합을 포함하는 것이지만, 상기 조합의 특징이 유지되어 있는 한 제형은 특별히 한정되지 않고, 매입 주사제, 지속성 주사제 등의 주사제, 점적제, 점안제, 점비제, 점이제, 로션제, 시럽제, 관장제(注腸劑) 등으로서 제공할 수 있다. 상기 제형으로서는 바람직하게는 주사제이다. 여기에서, 주사제에는 본 발명의 조성물이 바이얼 또는 실린지에 충전되어 있는 제품을 포함한다.
본 발명의 조성물이 수용액인 경우에는 상기 수용액은 40 ℃, 2 주간 보존 한 후에 침전물을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 여기에서, 「침전물을 포함하지 않는다」는 것은 후술하는 실시예 1에 기재한 방법에 의해, 조성물이 사람의 눈으로 볼 수 있는 어떠한 침전물도 확인되지 않는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물의 pH는 본 발명의 효과를 방해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만 pH4 ~ 10을 들 수 있고, 용해성을 향상시키기 위해, 바람직하게는 5 ~ 10, 보다 바람직하게는 6 ~ 10이다. 또한, 본 발명의 조성물의 pH는 안정성 향상의 관점에서, 바람직하게는 4 ~ 9, 보다 바람직하게는 4 ~ 8이다. 본 발명의 조성물의 pH는 4 ~ 9가 바람직하고, 5 ~ 8이 보다 바람직하며, 6 ~ 8이 더욱 바람직하다. 또한, 본 발명의 조성물의 pH는 그 측정 시점에 관하여 특별히 한정되지 않지만, 제작된 조성물의 초기 pH, 및/또는 40 ℃하에서 2 주간 보존 후의 조성물의 pH가 바람직하다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 전신적 또는 국소적으로 투여할 수 있다. 구체적인 투여로서는 점적, 정맥 내 주사, 근육 내 주사, 피하 주사, 피내 주사 등의 주사, 경구 투여, 경점막 투여, 경피 투여, 비강 내 투여, 구강 내 투여 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 주사이고, 보다 바람직하게는 정맥 내 주사, 피하 주사이다.
본 발명의 액상 조성물이 하이드로겔화 액상 조성물인 경우, 상기 조성물을 국소 투여하여 식 (1)의 화합물 또는 그 염을 효율적으로 체내 송달할 수 있다.
여기에서, 본 발명의 국소 투여는 식 (1)의 화합물 또는 그 염을 국소(투여 부위)에 체류시켜 체내에 흡수시키는 투여 형태를 말한다. 본 발명의 조성물은 국소 작용뿐만 아니라 전신 작용을 위해 적절하게 사용할 수 있다.
이러한 국소 투여로는 예를 들면, 근육 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경직장 등의 경점막 투여, 경피 투여, 비강 내 투여, 구강 내 투여, 복강 내 투여, 관절 내 투여, 안(眼) 내 투여, 종양 내 투여, 혈관 주위 투여, 두개 내 투여, 눈 주위 투여, 안검 내 투여, 방광 내 투여, 질 내 투여, 요도 내 투여, 직장 내 투여, 외막 투여, 경비 투여 등의 비경구 투여 등을 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 형태에 따르면, 본 발명의 조성물은 피하 투여용 조성물로서 제공된다.
본 발명의 조성물은 식 (1)의 화합물 또는 그 염과 수용성 첨가제와 물을, 필요에 따라 다른 용매 등과 함께 혼합하는 등의 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 식 (1)의 화합물 또는 그 염과 수용성 첨가제를 물 및/또는 다른 용매 등에 혼합하여 용해하는 등의 공지의 방법에 의해 제조할 수 있고, 보다 구체적으로는 (A) 식 (1)의 화합물 또는 그 염과 수용성 첨가제를 혼합하고, 이어서 물을 첨가하는, (B) 물과 수용성 첨가제를 혼합하고, 이어서 식 (1)의 화합물 또는 그 염을 첨가하는, (C) 물과 식 (1)의 화합물 또는 그 염과 혼합하고, 이어서 수용성 첨가제를 첨가하는 등의 방법을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물의 제조에 있어서는, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 한, 상기 혼합물 등에 균질화 처리나 살균 처리를 실시해도 된다.
상기 혼합물의 조제에 사용되는 다른 용매로는 특별히 한정되는 것이 아니고, 의약품 또는 식품으로서 사용되고, 또는 장래 사용되는 것이 포함된다. 상기 다른 용매는 구체적으로는 알코올류(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 프로필렌 글리콜 등), 유기산류(예를 들어, 아세트산, 프로피온산 등), 폴리에틸렌글리콜, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 염증성 세포(예를 들어, 과립구(호중구, 호산구, 호염기구), 림프구(예를 들어, T 림프구, NK 세포), 단구, 대식세포(Macrophage), 형질 세포, 비만 세포, 혈소판)가 관련하는 질환, 병태, 또는 증상(예를 들어, 췌장염, 수술 침습, 파종성 혈관 내 응고 증후군(DIC), 종양성 질환, 자궁 축농증, 열중증, 면역 개재성 용혈성 빈혈(IMHA), 패혈증, 혈관 육종, 위염전, 허혈재관류 장애, 자반, 간부전, 간염, 폐렴, 전신성 염증 반응 증후군(SIRS), 외상, 변형성 관절증, 방광염, 디스크 질환, 아토피/알러지, 피부염, 면역 개재성 질환, 이염, 염증성 장질환, 만성 통증, 대장염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 담낭염, 담관염 등)에 폭넓게 적용할 수 있다. 유리하게는 본 발명의 조성물은 췌장염, 수술 침습, 파종성 혈관 내 응고 증후군(DIC) 등에 대하여 치료 및 예방 작용을 갖는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명의 다른 형태에 따르면, 본 발명의 조성물은 염증성 세포가 관련하는 질환, 병태, 또는 증상, 바람직하게는 췌장염, 수술 침습, 또는 파종성 혈관 내 응고 증후군(DIC)의 치료 또는 예방을 위한 조성물로서 제공된다. 본 발명의 조성물은 사람 또는 동물용의, 의약품, 의약 부외품으로서 사용할 수도 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 필요에 따라 본 기술 분야에서 상용되고 있는 다른 의약품, 의약 부외품과 적절히 병용해도 된다.
하나의 형태에 따르면, 본 발명의 조성물을 적용하는 대상으로는, 예를 들어 동물을 들 수 있고, 바람직하게는 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 어류 등의 비인간 동물이며, 보다 바람직하게는 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 말이다. 상기 동물은 가축, 애완 동물, 사육용 동물, 야생 동물, 경쟁용 동물이어도 된다. 상기 대상은 건강한 사람(건강한 동물)이어도 환자(환자 동물)이어도 된다.
또한, 본 발명의 다른 형태에 따르면, 유효량의 식 (1)의 화합물 또는 그 염을 포함하여 이루어지는 본 발명의 조성물을 대상으로 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 대상의 염증성 세포가 관련하는 질환, 병태, 또는 증상, 바람직하게는 췌장염, 수술 침습, 또는 파종성 혈관 내 응고 증후군(DIC)의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 형태에 따르면, 상술한, 대상의 염증성 세포가 관련하는 질환, 병태, 또는 증상의 예방 방법은 대상이 건강한 사람인 경우, 의료 행위를 제외한 비치료적 방법이 된다. 본 발명의 대상의 염증성 세포가 관련하는 질환, 병태, 또는 증상 등의 치료 또는 예방 방법은 본 발명의 조성물에 대해서, 본 명세서에 기재된 내용에 따라 실시할 수 있다.
또한, 본 발명의 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 유효량 및 본 발명의 조성물의 투여 횟수는 특별히 한정되지 않고, 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 종류, 순도,조성물의 제형, 대상의 종류, 성질, 성별, 연령, 증상 등에 따라 당업자에 의해 적절하게 결정된다. 예를 들어, 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 유효량으로는 0.01 ~ 1000 ㎎/체중kg, 바람직하게는 0.05 ~ 500 ㎎/체중kg이다. 투여 횟수는 예를 들어, 1 일에 1 ~ 5 회, 바람직하게는 1 일에 1 ~ 3 회이며, 보다 바람직하게는 1 일에 1 ~ 2 회이다. 투여 기간은, 예를 들어 1 일 ~ 7 일, 바람직하게는 1 일 ~ 5 일, 보다 바람직하게는 1 일 ~ 3 일이다.
또한, 본 발명의 다른 형태에 따르면, 액상 조성물의 제조에서의, 식 (1)의 화합물 또는 그 염과 수용성 첨가제와 물의 조합의 사용으로, 상기 액상 조성물이 이하의 (ⅰ) 및 (ⅱ) 중 적어도 하나를 만족한다: (ⅰ) 40 ℃, 2 주간 보존한 후, 상기 조성물 중의 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 잔존율이 90 질량% 이상이거나, 또는 (ⅱ) 40 ℃, 2 주간 보존하여 얻어지는 상기 조성물의 HPLC 분석에 의한 총 피크 면적에 대한 식 (1)의 화합물에 유래하는 분해 생성물의 피크 면적의 비율이 10 면적% 이하인, 사용이 제공된다. 또한, 본 발명의 바람직한 다른 형태에 따르면, 상기 조성물은 염증성 세포가 관련하는 질환, 병태, 또는 증상, 바람직하게는 췌장염, 수술 침습, 또는 파종성 혈관 내 응고 증후군(DIC)의 치료 또는 예방을 위해 사용된다.
또한, 본 발명의 다른 형태에 따르면, 수용성 첨가제를 포함하여 이루어지는, 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 분해 억제제로서, 상기 수용성 첨가제가, 계면활성제, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체, 및 항산화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 분해 억제제가 제공된다. 여기에서, 식 (1)의 화합물 또는 그 염에 유래하는 분해 생성물로서, 식 (2) ~ (4)의 화합물로부터 선택되는 적어도 1 종의 것을 들 수 있다. 본 발명의 하나의 형태에 따르면, 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 분해 억제제의 제조에서의, 계면활성제, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체, 및 항산화제로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 수용성 첨가제의 사용이 제공된다. 본 발명의 하나의 형태에 따르면, 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 분해 억제를 위한, 계면활성제, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체, 및 항산화제로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 수용성 첨가제의 사용이 제공된다. 본 발명의 하나의 형태에 따르면, 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 분해 억제를 위한, 계면활성제, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체, 및 항산화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 수용성 첨가제가 제공된다. 상기 형태에서 상기 분해 억제는 분해 억제제와 식 (1)의 화합물 또는 그 염을, 물을 함유하는 액상 조성물 중에서 공존시킨 경우에 이하의 (ⅰ) 및 (ⅱ) 중 적어도 하나를 만족하는 것이 바람직하다: (ⅰ) 40 ℃, 2 주간 보존한 후, 상기 조성물 중의 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 잔존율이 90 질량% 이상이거나, 또는 (ⅱ) 40 ℃, 2 주간 보존하여 얻어지는 상기 조성물의 HPLC 분석에 의한 총 피크 면적에 대한 식 (1)의 화합물에 유래하는 분해 생성물의 피크 면적의 비율이 10 면적% 이하이다.
또한, 본 발명의 다른 형태에 따르면, 수용성 첨가제와 식 (1)의 화합물 또는 그 염을, 물을 함유하는 액상 조성물 중에서 공존시키는 것을 포함하여 이루어진, 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 분해를 억제하는 방법이 제공된다. 본 발명의 하나의 형태에 따르면, 물을 함유하는 액상 조성물 중에, 수용성 첨가제와 식 (1)의 화합물 또는 그 염과 공존시키는 것을 포함하여 이루어지는, 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 분해를 억제하는 방법으로, 이하의 (ⅰ) 및 (ⅱ) 중 적어도 하나를 만족한다: (ⅰ) 40 ℃, 2 주간 보존한 후, 상기 조성물 중의 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 잔존율이 90 질량% 이상이거나, 또는 (ⅱ) 40 ℃, 2 주간 보존하여 얻어지는 상기 조성물의 HPLC 분석에 의한 총 피크 면적에 대한 식 (1)의 화합물에 유래하는 분해 생성물의 피크 면적의 비율이 10 면적% 이하인, 방법이 제공된다.
또한, 본 발명의 다른 형태에 따르면, 수용성 첨가제와 식 (1)의 화합물 또는 그 염과 물을 액상 조성물 중에서 공존시키는 것을 포함하여 이루어진, 액상 조성물의 안정화 방법이 제공된다. 여기에서, 상기 액상 조성물의 안정화의 바람직한 예로서는 가용화(예를 들어, 침전 석출의 억제), 착색의 억제 등을 들 수 있다.
상기의 사용, 분해 억제제, 분해 억제를 위한 수용성 첨가제, 분해를 억제하는 방법, 안정화 방법의 형태는 모두, 본 발명의 조성물이나 방법에 관한 기재에 준하여 실시 할 수 있다.
실시예
이하, 실시예, 시험예, 참조예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 기술 범위는 이들의 예시에 한정되는 것은 아니다. 또한, 특별히 기재하지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 전부의 퍼센테이지나 비율은 질량에 따른다. 또한, 특별히 언급하지 않는 한, 본 명세서에 기재된 단위나 측정 방법은 JIS 규격에 따른다.
실시예, 시험예, 참조예에서 사용한 물질은 이하와 같다.
·화합물 1: N-(2-에틸설포닐아미노-5-트리플루오로메틸-3-피리딜)시클로헥산카르복사미드·일나트륨염·일수화물
·Kolliphor(등록 상표) HS 15: BASF사 제조
·Kolliphor(등록 상표) P188: BASF사 제조
·Kolliphor(등록 상표) P407: BASF사 제조
·Kolliphor(등록 상표) ELP: BASF사 제조
·Tween 80 HP-LQ-(MH): CRODA사 제조(이하, Tween 80 HP라고 함)
·NIKKOL HCO-60: 닛폰 사팍탄토 고교 가부시키가이샤 제조
·셀덱스(등록 상표) HP-β-CD: 니혼쇼쿠힝 가코 가부시키가이샤(이하, HP-β-CD라고 함)
·메틸-β-시클로덱스트린: 준세이 가가쿠 가부시키가이샤 제조(이하, M-β-CD라고 함) ·2-하이드록시프로필-α-시클로덱스트린: Aldrich사 제조(이하, HP-α-CD라고 함)
·설포부틸에테르-β-시클로덱스트린: 나카라이테스쿠 가부시키가이샤(이하, SBE-β-CD라고 함)
·인산 완충액: 0.025M 인산 이수소나트륨액 + 0.025M 인산 수소이나트륨액
·Britton-Robinson 완충액(이하, BR완충액이라 함): 0.04M
산 혼합액(0.04M 인산 + 0.04M 아세트산 + 0.04M 붕산) + 0.2M NaOH액
·비타민 C(L-아스코르브산): 나카라이테스쿠 가부시키가이샤 제조
·L-시스테인(실시예 8에서 시스테인라고도 함): Aldrich사 제조
·아지드화 나트륨(NaN3): 와코준야쿠 가부시키가이샤 제조
·아황산 나트륨(Na2SO3): 와코준야쿠 가부시키가이샤 제조
·Tween 80: 와코준야쿠 가부시키가이샤 제조
실시예, 시험예, 참조예에서 사용한 기기는 이하와 같다.
·마그네틱 스티러(Magnetic stirrer): 파소리나 미니 스티러 CT-1AT, 아즈완 가부시키가이샤
·pH 미터: LAQUA F-72, 가부시키가이샤 호리바 세이사쿠쇼 제조
·살균 필터: DISMIC-25AS, ADVANTEC사 제조
·인큐베이터: PIC-100, 다이요 가부시키가이샤 제조
·내광성 시험기: Atlas Suntest CPS+, Atlas Material Technology LCC제조
이하의 실시예 1(화합물 1의 분해 억제 시험)에서의 화합물 1 및 분해 생성물 D1의 함량 측정은 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)를 사용하여 이하의 조건에서 실시했다.
·분석 기기: HPLC ACQUITY Arc 시스템, Waters사 제조
·화합물 1의 함량 측정: 절대 검량선법
·분해 생성물 D1의 함량 측정: 면적 백분율법
·측정 조건
검출기: 2998PDA Detector, Waters사 제조
컬럼: XBridge C18 5 ㎛(4.6 × 250 ㎜), Waters사 제조
상세한 조건을 표 2에 나타낸다.
컬럼 온도 40 ℃
이동상 물/아세토니트릴/아세트산=42/57.5/0.5
유속 0.7 mL/min
주입량 10 μL
검출 276 ㎚
분석 시간 40 분
유지 시간 화합물 1 : 34~35 분
D1: 7.5~8 분
실시예 1: 화합물 1의 분해 억제 시험
(a) 화합물 1 함유 액상 조성물(시험예 1 ~ 18)의 조제
수용성 첨가제를 50 mL 나사 입구병에 칭량하고, 인산 완충액 또는 BR 완충액(30 mL)을 가하고, 마그네틱 스티러에 의해 혼합 용해했다. 인산 완충액 및 BR 완충액의 조제에 사용된 물은 증류수였다. 또한, 화합물 1을 재어 넣어 용해하고, 필요에 따라, 0.2 M 염산 용액 또는 0.1 M 수산화나트륨 용액을 사용하여 표 3에 기재한 pH로 조정했다. 얻어진 용액을 50 mL 메스플라스크에 옮기고, 상기에서 사용한 완충액에서 전량 50 mL로 하고 균일하게 교반한 후, 멸균 필터를 통과시켜, 하기 표 3에 나타낸 함량의 화합물 1 함유 액상 조성물을 얻었다.
(b) 화합물 1 함유 액상 조성물(시험예 1 ~ 18)의 안정성 시험
(a)에서 제작한 화합물 1 함유 액상 조성물에 대하여 pH(초기)를 측정 및 외관(색조, 용해성)을 관찰한 후, 40 ℃ 하에서 2 주간 보존했다.
제작한 액상 조성물 중의 화합물 1의 함량을 HPLC로 측정하고, 그 값을 초기 함량으로 했다. 보존 후, 외관(색조, 용해성)의 확인 및 pH 측정을 실시하고, 액상 조성물 중의 화합물 1의 잔존율(질량%) 및 분해 생성물 D1의 함량을 HPLC로 측정했다. 액상 조성물 중의 화합물 1의 잔존율(질량%)은 하기의 수식(1)에 의해 산출했다. D1의 함량은 HPLC의 면적 백분율로 나타내었다.
Figure pct00006
얻어진 결과를 표 3에 나타낸다.
여기에서 용해성의 확인은 건강한 시력을 갖는 패널(시력 0.7 이상)에 의해, 조도 300 ~ 2000 룩스의 광의 아래에서 실시되었다. 확인은 패널 3 명에 의해 실시되었다. 그 결과, 시험예 1 ~ 18에서 초기 및 40 ℃, 2 주간 후에서 침전물은 확인되지 않았다.
참고예로서, 수용성 첨가제를 함유하지 않는 화합물 1 함유 액상 조성물에 대해서도 분해 억제 시험을 실시했다.
(a) 화합물 1 함유 액상 조성물(실시예 1 ~ 3)의 조제
화합물 1을 50 mL 나사 입구병에 칭량하고, 인산 완충액 또는 BR 완충액(30 mL)을 가하고, 마그네틱 스티러에 의해 혼합 용해시켰다. 또한, 0.1 M 수산화나트륨 용액을 사용하여 표 3의 pH로 조정했다. 얻어진 용액을 상기에서 사용한 완충액에서 전량 50 mL로 하고, 교반으로 균일하게 한 후, 멸균 필터를 통과시켜 하기 표 3에 나타낸 함량의 화합물 1 함유 액상 조성물을 얻었다.
(b) 화합물 1 함유 액상 조성물(참고예 1 ~ 3)의 안정성 시험
(a)에서 제작한 화합물 1 함유 액상 조성물에 대한 안정성 시험을 시험예 1과 동일하게 실시하였다. 얻어진 결과를 표 3에 나타낸다.
또한, 시험예 1 ~ 18과 동일하게 침전물의 확인을 실시했다. 그 결과, 참고예 1 ~ 3에서 초기 및 40 ℃, 2 주간 후에서 침전물은 확인되지 않았다.
Figure pct00007
실시예 2: 화합물 1 함유 액상 조성물의 조제
비이온성 계면활성제(10 g)를 100 mL 유리 비이커에 칭량하고 60 ℃로 가열한 후, 화합물 1(0.42 g)을 칭량하여 가하고, 마그네틱 스티러에 의해 혼합 용해한다. 거기에, 60 ℃로 가열하고 pH7.0으로 조정한 인산 완충액(70 mL)을 가하고, 혼합 용해한다. 실온까지 방냉하고 필요에 따라 0.2 M 염산 용액 또는 0.1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH7.0으로 조정한다. 얻어진 용액을 100 mL 메스플라스크에 옮기고 실온 상태의 pH7.0로 조정한 인산 완충액에서 전량 100 mL로 하고, 균일하게 교반한 후, 멸균 필터를 통과시켜 화합물 1 함유 액상 조성물을 얻는다.
실시예 3~8 : 화합물 1의 강제 분해 시험
화합물 1을 분해했을 때 생성되는 분해 생성물 D1 및 D3의 생성 메커니즘은 밝혀지지 않았다. 화합물 1의 강제 분해 시험을 실시함으로써 이들의 생성 요인을 해명하고, 분해 억제를 지향한 처방 설계를 시도했다.
화합물 1의 강제 분해 시험을 열, 산, 염기, 산화 및 광의 가혹 조건에서 실시했다. 화합물 1 함유 용액을 하기 표 4에 나타낸 조건에서 보존 후, 용액 중의 화합물 1 및 분해 생성물의 농도를 고속 액체 크로마토그래피 - 포토 다이오드 어레이 검출기(High performance liquid chromatography-Photodiode array detector: HPLC- PDA 시스템)를 이용하여 측정하였다. 가열에는 인큐베이터를 이용하여, 광분해 시험에서의 의사 태양광 조사에는 내광성 시험기를 사용하였다. 또한, 제작 된 화합물 1 함유 용액 중의 화합물 1의 함량을 HPLC-PDA 시스템에서 측정하고, 그 값을 초기 함량으로 했다.
용액 중의 D1, D3의 함량은 분해 시험 후에 얻어진 조성물의 HPLC 분석의 총 피크 면적에 대한 각 화합물의 피크 면적의 비율(면적%)로 나타내었다. 또한, 화합물 1의 잔존율(질량%)은 절대 검량선법을 이용하여 보존 후의 함량을 초기 함량으로 나눔으로써 구했다.
Figure pct00008
이하의 실시예 3~9에서의 화합물 1의 잔존율 및 분해 생성물의 함량 측정은 이하의 조건에서 실시하였다.
·분석 기기: HPLC-PDA 시스템: CBM-20Avp 시스템 컨트롤러, SIC-20ADvp 오토 샘플러, LC-20ADvp 송액 펌프, DGU-20A 데갓사, CTO-20Avp 컬럼 오븐, SPD-M10Avp 포토 다이오드 어레이 검출기, 가부시키가이샤 시마즈 세이사쿠쇼 제조
칼럼: Kinetex(R) Biphenyl 2.6 ㎛(50 × 4.6 ㎜), 가부시키가이샤 시마즈 세이사쿠쇼 제조
상세한 조건을 표 5에 나타낸다.
Figure pct00009
실시예 3: 화합물 1의 강제 분해 시험(열분해)
화합물 1을 칭량하고, 가용화할 수 있도록 밀리Q수를 가하고, 화합물 1의 농도가 250 μM가 되도록, 화합물 1 수용액(250 ㎛)을 얻었다.
얻어진 화합물 1 수용액(250 μM)을 60 ℃로 가열한 후, HPLC-PDA 시스템을 이용하여 측정하였다. 결과를 도 1에 나타낸다. 화합물 1의 잔존율은 88.7 질량%, D1의 함량은 8.08 면적%이고, D3는 검출 한계 이하였다. 또한, 기타 피크는 검출되지 않았다.
실시예 4: 화합물 1의 강제 분해 시험(산 분해)
실시예 3에서 얻어진 화합물 1 수용액(250μM)을 산(0.1N HCl) 조건하에서 가열한 후, HPLC-PDA 시스템을 이용하여 분해 생성물을 측정했다. 결과를 도 2에 나타낸다. 화합물 1의 잔존율은 77.1 질량%, D3의 함량은 16.18 면적%이고, D1은 검출 한계 이하였다. 산을 가함으로써, D1의 생성이 감소하고 D3의 생성이 촉진되었다. 또한, 그 밖의 피크를 약간량(최대 1.36 면적%) 확인하였다.
실시예 5: 화합물 1의 강제 분해 시험(염기 분해)
실시예 3에서 얻어진 화합물 1 수용액(250 μM)을 염기 조건하(0.1 N NaOH)에서 가열한 후, HPLC-PDA 시스템을 이용하여 분해 생성물을 측정했다. 결과를 도 3에 나타낸다. 화합물 1의 잔존율은 77.3 질량%, D1의 함량은 17.62 면적%이고, D3는 0.50 면적%였다. 염기를 가함으로써, D1의 생성이 촉진되었다. 또한, 그 밖의 피크(0.11 면적%)를 확인하였다.
실시예 6: 화합물 1의 강제 분해 시험(산화 분해)
실시예 3에서 얻어진 화합물 1 수용액(250 μM)을, 상온 과산화수소(3 v/v%)의 조건하에서 보존한 후, HPLC-PDA 시스템을 이용하여 분해 생성물을 측정했다. 결과를 도 4에 나타낸다. 화합물 1의 잔존율은 75.9 질량%이고 D1의 함량은 0.30 면적%이고, D3는 검출 한계 이하였다. D1 및 D3의 피크 이외에도 많은 피크가 확인되었다(최대 1.79 면적%).
실시예 7: 화합물 1의 강제 분해 시험(광 분해)
실시예 3에서 얻어진 화합물 1 수용액(250 μM)에 의사 태양광(250 W/㎡, 2 시간)을 조사한 후, HPLC-PDA 시스템에서 분해 생성물을 측정했다. 결과를 도 5에 나타낸다. 분해 생성물은 검출되지 않았다. 따라서, 화합물 1 수용액은 광에 대하여 안정적인 것이 확인되었다.
표 6 및 표 7에 강제 분해 시험의 결과를 나타낸다. 주요 분해 생성물 중에서 D1은 가열만의 조건에서도 현저한 증가가 확인되고, D1의 생성이 용액 상태에서의 화합물 1의 안정성에 크게 관여하는 것으로 생각된다.
Figure pct00010
Figure pct00011
실시예 8: 항산화제를 첨가한 화합물 1 함유 액상 조성물의 분해 억제의 검토
본 시험에서는 활성 산소종(ROS)을 포착하는 첨가제(항산화제)를 가하고, 화합물 1 수용액의 열 조건에서의 분해 억제에 대한 유용성을 검토하였다. 화합물 1, Tween 80 및 항산화제를 칭량하고, 화합물 1, Tween 80의 농도가 각각 250 μM, 1.0 v/v%가 되도록, 밀리Q수를 가하였다. 그 후, 항산화제 4 종류를 각각 250 μM가 되도록 첨가하고, 항산화제 첨가 화합물 1 함유 액상 조성물을 얻었다. 상기 조성물을 60 ℃에서 48 시간 가열한 후의 D1의 함량을 평가했다. 결과를 도 6에 나타낸다. 항산화제에는 O2 - 스캐빈저인 비타민 C(이하, VC라고도 함) 및 시스테인, 1O2 스캐빈저인 아지드화나트륨(NaN3) 및 아황산 나트륨(Na2SO3)을 선택했다. 첨가제를 가함으로써 화합물 1의 분해가 억제되고, 특히 VC, 시스테인, NaN3의 첨가에 의해 D1의 생성이 현저히 억제되었다. 또한, VC와 시스테인의 정맥 주사시 최대 투여량은 각각 2,800 ㎎ 및 8 ㎎이며, VC가 350 배 많이 투여 가능하고 임상적으로 안전하다.
실시예 9: VC를 첨가한 화합물 1 함유 액상 조성물의 용액 안정성의 평가
VC 첨가량이 화합물 1의 용액 안정성에 미치는 영향을 검토했다. VC의 농도를 250, 500 또는 2,500 μM로 하는 이외에는 실시예 8의 화합물 1 함유 액상 조성물과 동일하게 조제했다. 첨가시에서의 화합물 1의 분해 및 D1의 생성에 대해 평가했다(평균값 ± 표준 오차, n = 3). 60 ℃로 가열하여, 화합물 1 잔존율 및 D1의 함량을 경시적으로 평가한 결과를 도 7에 나타낸다. 용액 중의 화합물 1의 잔존율(질량%), 및 D1의 함량(면적%)은 실시예 3~8과 동일한 산출 방법으로 산출했다. 그 결과, 화합물 1의 잔존율은 VC의 첨가 농도 의존적으로 증가하고, D1의 함량은 VC의 첨가 농도 의존적으로 감소한 점에서 VC의 첨가가 화합물 1의 용액 상태에서의 안정성 향상에 유용한 것을 확인했다.
실시예 10: VC를 첨가한 화합물 1 함유 액상 조성물의 약물 동태학적 평가
VC의 첨가가 화합물 1의 체내 동태에 미치는 영향을 검토하기 위해, 화합물 1(0.5 ㎎/kg)에 과잉량의 VC(2.2 ㎎/kg, 화합물 1과의 몰비로 10 배량)를 첨가한 화합물 1 함유 액상 조성물 및 비첨가 화합물 1 함유 액상 조성물을 래트에 정맥 주사하고, 화합물 1의 체내 동태를 해석했다.
동물 실험으로서 9-10 주령의 Sprague-Dawley(SD)계 수컷 래트를 닛폰 에스에르시 가부시키가이샤로부터 구입했다. 본 시험은 화합물 1 단독 투여군 및 화합물 1 및 VC 공투여군의 2 군(n = 6)으로 나누어 실시했다. 화합물 1 단독 투여군에서는 화합물 1 및 Tween 80을 각각 250 μM, 1 v/v%가 되도록 생리 식염수에 용해하고, 화합물 1 함유 액상 조성물을 조제하였다. 화합물 1 및 VC 공투여군에서는 화합물 1, VC 및 Tween 80을 각각 250 μM, 2,500 μM, 1 v/v%가 되도록 생리 식염수에 용해하고, 화합물 1 및 VC 함유 액상 조성물을 조제했다. 화합물 1 및 VC 공투여군에서는 화합물 1 및 VC(화합물 1-0.5 ㎎/kg, VC-2.2 ㎎/kg) 함유 액상 조성물을 각각, 24 시간 전부터 절식한 래트(n = 6)에, 23G 주사 바늘 및 1 mL 실린지를 사용하여 꼬리 정맥 내 투여를 실시했다. 화합물 1 단독 투여군에서는 24 시간 전부터 절식한 래트에, 화합물 1(화합물 1-0.5 ㎎/kg) 함유 액상 조성물을 각각, 23G 주사 바늘 및 1 mL 실린지를 사용하여 꼬리 정맥 내 투여를 실시했다. 혈액 샘플(약 400 μL)은 화합물 1 함유 액상 조성물 또는 화합물 1 및 VC 함유 액상 조성물의 꼬리 정맥 내 투여 직후, 투여 후 5, 15, 30, 60, 180, 360 및 720 분에 래트 꼬리 정맥으로부터 채취되고, 그 후 10,000 × g, 4 ℃에서 10 분간 원심 분리되어 혈장이 얻어졌다. 화합물 1의 농도는 초고속 액체 크로마토그래피 이온화 스프레이-질량 분석법(UPLC/ESI-MS)에 의해 표 8에 기재한 조건에서 측정되었다.
·분석 기기: ACQUITY UPLC, Waters 주식회사 제조
·검출기: ACQUITY SQD, Waters 주식회사 제조
Figure pct00012
두 군에서의 화합물 1의 혈중 농도 추이를 비교한 결과, 거의 동등한 혈중 농도 추이를 나타냈다(도 8). 또한, 약물 동태학적 파라미터에 의한 상세한 해석을 위해, 논콤파트먼트 모델(non-compartment model) 해석에 의해 ke 및 AUC0-inf.를 산출 하였다(표 9). 화합물 1 단독 투여군의 소실 속도 정수(ke) 및 혈중 농도 시간 곡선 하면적(AUC0-inf.)은 각각 1.43h-1, 1,271ng·h/mL였다. 한편, 화합물 1/VC 공투여군의 ke 및 AUC0-inf.는 각각 1.54h-1, 1,122ng·h/mL였다. 두 군의 ke 및 AUC0-inf.에 대하여 Fisher's least significant difference procedure법에 의해 통계학적 처리를 실시한 결과, 유의한 차를 확인하지 못하고(P＞0.05), VC 첨가는 화합물 1의 약물 동태에 영향을 미치지 않는 것을 확인했다.
Figure pct00013
표 9 중, 각 약물 동태학적 파라미터는 평균 ± 표준 오차(n = 6)로 나타내었다.
실시예 11: 화합물 1 함유 액상 조성물(하이드로겔화 액상 조성물)의 검토
(a) 화합물 1 함유 액상 조성물(하이드로겔화 액상 조성물)의 조제
화합물 1(3.5 ㎎), Kolliphor(등록 상표) P188(200 ㎎), Kolliphor(등록 상표) P407(150 ㎎), 및 증류수(1.0 mL)를 볼텍스 믹서에 의해 혼합하여 액상 조성물을 얻었다. 그 후, 상기 액상 조성물을 4 ℃에서 하룻밤 보존하여 하이드로겔을 얻었다.
(b): 화합물 1 함유 액상 조성물(하이드로겔화 액상 조성물)의 약물 동태학적 평가
상기 실시예 11 (a)에서 조제한 하이드로겔화 액상 조성물의 서방능을 평가하기 위해 하이드로겔 또는 화합물 1 원말을 래트에 피하 투여 후, 경시적으로 약물 혈중 농도 측정을 실시했다. 구체적으로는 하이드로겔 또는 화합물 1 원말을, 화합물 1의 양으로 하여 5 ㎎/kg을 SD계 수컷 래트에 대하여 단회 피하 투여했다. 피하 투여 후, 경시적으로 꼬리 정맥으로부터 경시적으로 채혈하고, 헤파린 처리를 한 마이크로 테스트 튜브에 옮기고, 즉시 빙냉했다. 빙냉 후, 빠르게 혈액을 4 ℃, 10,000 g에서 10 분간 원심 분리하였다. 얻어진 혈장 중의 화합물 1의 농도를, 실시예 10과 동일하게 초고속 액체 크로마토그래피 이온화 스프레이 - 질량 분석법에 의해 정량하였다. 결과를 도 9에 나타낸다. 하기 표 10에는 약물 혈중 농도 측정의 결과로부터 산출한 약물 동태학적 파라미터를 나타낸다.
Figure pct00014
표 10 중, 약물 동태학적 파라미터는 평균 ± 표준 오차(n = 3-6)로 나타내었다.
상기 표 10 및 도 9의 결과로부터, 화합물 1 함유 액상 조성물(하이드로겔화 액상 조성물)은 화합물 1 원말에 비하여 화합물 1의 흡수 및 소실 속도가 감소했다. 여기에서, 하이드로겔의 Cmax는 화합물 1 원말에 비교하여 73 % 감소했다. 또한, 하이드로겔의 T1/2은 화합물 1 원말과 비교하여 1.44 시간 연장되어 있고, 실시예 11의 하이드로겔은 화합물 1의 혈중 체류성의 증대를 나타내었다. 투여 12 시간 후에서 화합물 1 원말의 혈장 중 농도는 검출 한계 이하인 한편, 하이드로겔의 혈장 중 농도는 8 ng/mL였다. 이것은 실시예 11 (a)에서 조제한 하이드로겔이 서방성의 약물 용출 특성을 갖는 데에 기인하는 것으로 추정된다.

Claims (16)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 그 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00015

    과
    수용성 첨가제와
    물
    을 포함하여 이루어지는 액상 조성물로,
    40 ℃, 2 주간 보존한 후, 상기 조성물 중의 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 잔존율이 90 질량% 이상인, 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 수용성 첨가제가 계면활성제, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체, 및 항산화제로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 것인, 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 계면활성제가 비이온성 계면활성제인, 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌하이드록시 지방산 에스테르, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 및 그 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 조성물.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체가 α-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로덱스트린, 하이드록시프로필-α-시클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-시클로덱스트린, 설포 부틸에테르-β-시클로덱스트린 및 이들의 염, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 조성물.
  6. 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항산화제가 라디칼 스캐빈저, 일중항 산소 스캐빈저 및 그 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 항산화제가 비타민 C, 시스테인, 아황산 나트륨, 아지드화나트륨 및 그 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    pH가 4 ~ 10인, 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물 중의 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 함량이 0.01 ~ 1 w/v%인, 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (1)의 화합물 또는 그 염과 수용성 첨가제의 질량비[식 (1)의 화합물 또는 그 염: 수용성 첨가제]가 1 : 0.01 ~ 1 : 1500 인, 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 수용액이고, 상기 수용액은 40 ℃, 2 주간 보존한 후에 침전물을 포함하지 않는, 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물이, 바이얼 또는 실린지에 충전되어 있는, 제품.
  13. 수용성 첨가제를 포함하여 이루어진, 식 (1)의 화합물 또는 그 염의 분해 억제제로,
    상기 수용성 첨가제가 계면활성제, 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체, 및 항산화제로 이루어진 군에서 선택되는 1 종 이상의 것인, 제.
  14. 제 13 항에 있어서,
    식 (1)의 화합물 또는 그 염으로부터의 분해 생성물이 식 (2) ~ 식 (4)의 화합물로부터 선택되는 적어도 1 종의 것인, 제:
    [화학식 2]
    Figure pct00016

    (식에서, R은 치환되어 있어도 되는 아미노기 또는 치환되어 있어도 되는 알콕시 기임).
  15. 수용성 첨가제와 식 (1)의 화합물 또는 그 염을, 물을 함유하는 액상 조성물 중에서 공존시키는 것을 포함하여 이루어지는, 식(1)의 화합물 또는 그의 염의 분해를 억제하는 방법.
  16. 수용성 첨가제와 식 (1)의 화합물 또는 그 염과 물을 액상 조성물 중에서 공존시키는 것을 포함하여 이루어지는, 액상 조성물의 안정화 방법.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20240109A1 (es) 2020-09-29 2024-01-22 Ishihara Sangyo Kaisha Composicion farmaceutica en estado liquido que exhibe excelente eficacia conservante

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06263735A (ja) 1990-07-10 1994-09-20 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤
KR20010056570A (ko) 1999-12-15 2001-07-04 이용선 휴대용 전자책과 그 전자책의 구동방법
KR20010056569A (ko) 1999-12-15 2001-07-04 이용선 휴대용 전자책과 그 전자책의 구동방법
KR20010056568A (ko) 1999-12-15 2001-07-04 이용선 휴대용 전자책과 그 전자책의 구동방법
KR20100137484A (ko) 2008-03-28 2010-12-30 유니레버 엔.브이. 양극성 위치특이적 특성을 갖는 입자 및 이것의 제조 방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11209277A (ja) * 1998-01-19 1999-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 医薬組成物
KR20020070525A (ko) * 2000-01-31 2002-09-09 이시하라 산교 가부시끼가이샤 디아미노트리플루오로메틸피리딘의 유도체를 함유하는소화기 질환 치료제 또는 예방제
US6664279B2 (en) 2000-02-01 2003-12-16 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Remedies or preventives for liver diseases containing diaminotrifluoromethylpyridine derivatives
JP4848092B2 (ja) 2000-02-01 2011-12-28 石原産業株式会社 ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体を含有する肺不全の治療剤又は予防剤
JP5502354B2 (ja) * 2008-03-28 2014-05-28 石原産業株式会社 農園芸用殺菌剤組成物及び植物病害の防除方法
JP5584518B2 (ja) * 2009-05-28 2014-09-03 石原産業株式会社 ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体を含有する抗ショック剤
CN104546842B (zh) * 2014-12-24 2017-08-04 辰欣药业股份有限公司 一种奥美拉唑组合物及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06263735A (ja) 1990-07-10 1994-09-20 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤
KR20010056570A (ko) 1999-12-15 2001-07-04 이용선 휴대용 전자책과 그 전자책의 구동방법
KR20010056569A (ko) 1999-12-15 2001-07-04 이용선 휴대용 전자책과 그 전자책의 구동방법
KR20010056568A (ko) 1999-12-15 2001-07-04 이용선 휴대용 전자책과 그 전자책의 구동방법
KR20100137484A (ko) 2008-03-28 2010-12-30 유니레버 엔.브이. 양극성 위치특이적 특성을 갖는 입자 및 이것의 제조 방법

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