KR20080055804A - 프로포폴을 포함하는 수성 마취 조성물 - Google Patents

프로포폴을 포함하는 수성 마취 조성물 Download PDF

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스리칸 안나파 파이
만게시 마니크라오 쿨카르니
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Abstract

본 발명은 주입시에 고통의 유발을 감소시키고, 비경구 투여를 위해 적합한 안정하고, 고압 멸균된 수성 마취제 프로포폴 조성물을 발표하였다. 이러한 조성물은 프로포폴, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD) 및 국부 마취제, 리도카인을 포함한다.

Description

프로포폴을 포함하는 수성 마취 조성물{Aqueous anaesthetic compositions comprising propofol}
본 발명은 비경구 투여를 위해 적합한 수성 마취제 조성물에 관한 것이다. 상세하게는 본 발명은 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(이하, HPBCD로 표기함)과 복합체화된 프로포폴의 수용액에 관한 것이다.
프로포폴은 진정작용뿐만 아니라 마취의 유발 및 유지를 위해 사용되는 정맥내 마취제이다. 프로포폴은 마취의 급속한 유발 및 빠른 회복의 바람직한 특성을 갖는다.
바람직한 마취제임에도 불구하고, 프로포폴의 물에 대한 불용해성은 상당한 어려움을 나타내었다. 가용화제로서, 폴리에톡실화된 파자마유를 함유하는 수용액으로 처음으로 제제되었으나, 그러나 이것은 일부 환자들에서 과민 증상 반응 때문에 수용할 수 없음을 발견하였다. 그 후에, 프로포폴은 대두유 및 정제된 달걀 인지질의 혼합물을 이용하여 수중유 에멀젼으로서 다시 제제되었다. 그러나, 이러한 지질에 기초한 에멀젼은 여전히 여러가지의 제한을 겪었다. 특히, 제제는 환자들의 상당한 수에 주입시에, 특히 작은 정맥으로 주입될 때 고통을 야기한다. 또한, 이러한 에멀젼은 미생물의 성장에 특히 영향을 받기 쉬워서, 심지어 항미생물 방부제 가 사용되는 경우에도 엄격한 무균 처리가 유지되어야만 한다. 또한 상기 에멀젼은 취약한 물리적 안정성, 색전증을 위한 잠재력, 및 증가된 지방 부하를 보여준다.
이러한 난제들 및 특히 주입시에 고통을 일으키는 프로포폴 에멀젼의 경향때문에 개선된 수성 프로포폴 제제를 제공하기 위해 부득이 많은 시도를 했어야했다. 주입시에 고통을 초래하는 것은 바로 수성상에 프로포폴이 존재하기 때문으로 믿어져왔다. 따라서 에멀젼의 비-수성상으로 프로포폴을 많이 이동시키기 위해, 사용되는 제제들의 약물 동역학적 기구(pharmacokinetics) 및 약력학적 기구(pharmacodynamics)를 변경시키도록 많은 시도들이 수행되었다.
또한, 주입시에 수반되는 고통을 줄이기 위해, 상기 에멀젼에 국부 마취제를 첨가하는 가능성이 연구되어왔다. 그러나 국부 마취제 또는 따른 전해질을 첨가하는 것은 유상의 집합 및 융합을 초래하는 수중유 에멀젼을 불안정화하는 것을 발견하였다. 이와 같이, 수중유 프로포폴 에멀젼 및 국부 마취제를 함유하는 선혼합된 제제들은 제약학적으로 수용할 수없는 것으로 입증되었다. 따라서 필요성이 대두되는 한, 국부 마취제의 분리 주입으로 이 영역의 선-처리는 현재 바람직하다.
수중유 에멀젼을 사용하기 위한 대안으로서, 몇몇 연구들은 프로포폴의 용해도를 높이기 위하여 시클로덱스트린 또는 시클로덱스트린 유도체의 사용 가능성을 연구하였다. 시클로덱스트린은 친수성 외부 표면 및 소수성 내부 표면을 갖는 6개 내지 8개의 글루코피라노스(glucopyranose) 단위체를 포함하는 고리 화합물이고, 복합체 유입을 통해 프로포폴과 같은 소수성 화합물을 용해시키기 위해 작용한다. 일반적으로 설명하면 시클로덱스트린이 세포막 성분들과 더 유리하게 상호작용하는 경향 뿐만 아니라, 시클로덱스트린이 혈류 속으로 주입시 복합체화된 소수성 화합물로부터 해리되는 경향으로 인해, 시클로덱스트린 유도체들이 바람직하다.
시클로덱스트린 유도체의 일예는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린이다. G.Trapene 등의 문헌(J. Pharm Science, 1998,84(4)(514 내지 518)은 HPBCD:프로포폴의 위생화학 및 마취제 특성을 기술하였고 안정한 수용액은 HPBCD:프로포폴의 1:1 몰 비율로 달성될 수 있음을 제시하고 있다. 또한 국제 공개 번호 WO 96/32135호는 프로포폴:HPBCD의 몰 비율 1:1.5 내지 1:2.5는 프로포폴의 안정한 수용액을 제공하는 것을 나타내는 프로포폴: 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 복합물의 사용을 발표하였다.
본 발명의 참고문헌으로 소개된 인도 특허번호 제187686호에 기술된 것으로서, 프로포폴 : HPBCD 비율이 약 1:30 내지 약 1:60으로 사용하는 것이 고압 멸균시에 안정적으로 남을 수 있는 수성 프로포폴 제제를 제공한다. 그러나, 이 조성물에서 고통의 감소를 위해서는 어떠한 것도 제공되지 않았다.
다른 시클로덱스트린 유도체는 술포부틸-에테르-시클로덱스트린(이하 SBECD로 표기함)이다. 국제 공개번호 WO 02/074200호에는 프로포폴을 용해하기 위해 SBECD를 사용하는 것을 기술하였다. 또한 정맥 내 주입되는 경우 제안된 일부물질(예를 들면, 벤조카인, 테트라카인)들이 계통적인 독성을 초래할 것이라는 점에서 놀라운 것 같이 보이지만, 이 국제공개공보는 SBECD: 프로포폴 용액과 혼합될 국부 마취제의 목록을 총체적으로 언급하고 있다.
그러나, SBECD의 임상 사용은 아직도 안전한 것으로 입증되지 않았고, SBECD 를 함유하는 제품들은 아직도 상업적으로 이용가능하지 않다.
따라서, 안전하고, 고통을 감소시키는 국부 마취제를 쉽게 1회 투여를 촉진하도록 프로포폴의 안정한 단독 주입할 수 있는 조성물이 오랜 기간 동안 요구되고 있다.
본 발명의 주목적은 프로포폴, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD) 및 안전한 국부 마취제를 포함하는 비경구 투여를 위해 적합한 안정한수성 마취제 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 비경구 투여시 적합하고, 프로포폴, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD) 및 안전한 국부 마취제를 포함하는 수성 마취제 조성물을 제조하기 위한, 적합한 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 프로포폴, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD) 및 안전한 국부 마취제 리도카인(lignocaine) 또는 그의 산 염을 포함하는 비경구 투여시 적합한 수성 마취제 조성물을 제공하는 것이다.
비경구 투여시 적합한 수성 마취제 조성물을 제조하는 방법은 완충제 및/또는 염산 또는 인산과 같은 산 및/또는 수산화나트륨과 같은 알칼리를 사용하여 pH 4-7에서 프로포폴, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD) 및 안전한 국부 마취제 리도카인(lignocaine) 또는 그의 산 염의 수용액을 형성하는 것을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명에서는 프로포폴 주입물 및 리도카인 주입물이 분리적으로 이용가능하다. 그것들은 투여 직전에 혼합되었다. 존재하는 에멀젼 제품은 리도카인으로 혼합한 후 유지하는데 불안정하다. 본 발명은 이제 프로포폴의 주입시 고통을 감소시키기 위해 국부 마취제, 리도카인과 함께 프로포폴을 제공하는 단일 주사액을 처음으로 제공한다.
국부 마취제들은 신경 세포막을 지나 투과하고, 그리고 나트륨 이온 펌프의 내부-세포 측면과 가역적으로 복합체를 형성하여 신경 세포에 나트륨 이온을 투과하는 것을 감소시켜, 신경 자극의 전달을 억제함으로써, 감각 중추 신경 자극의 전도를 억제한다. 상기 국부 마취제의 화학 구조는 3개의 그룹: 화합물이 신경 세포막을 지나 투과하도록 하는 지방친화성 그룹(통상적으로 벤젠 고리를 포함), 중간 체인(통상적으로 에스테르 또는 아민 결합을 포함함), 및 마취제가 신경세포의 내부 및 외부의 수성 환경에서 용해되도록 하는 이온화가능 그룹(일반적으로 3차 아민)을 포함한다.
국부 마취제는 그것의 염기 형태로 사용될 수 있다. 그것은 페놀성(즉, 산성) 프로포폴과 반응할 수 있고, 따라서, 산성 pH는 이러한 반응을 예방하는데 유용하고, 또한 고통을 감소시키기 위해 염기가 없는 것을 유지한다. 리도카인 염기는 수용액 또는 산성 용액 또는 물에 녹는 염으로서 사용될 수 있다. 또한 탄소화된 염기에 용액으로서 사용될 수 있다. 일반적으로 염산 염의 형태로서 국부 마취제, 리도카인의 사용이 바람직하다.
이러한 견해로, 본 발명자들은 프로포폴, HPBCD 및 리도카인 또는 그의 산 염은 산성 pH에서 안정한 수성 조성물을 제조할 수 있음을 발견하였다. 게다가 산성 pH는 상기 조성물의 오랜 투여 기간 동안 미생물 성장을 제어하는 것을 돕는다.
바람직하게는 상기 조성물의 pH는 7 이하이고, 더욱 바람직하게는 4 내지 7의 범위이고, 가장 바람직하게는 4.5 내지 6.5의 범위이다.
더욱이, 상기 조성물은 산성화제 및/또는 알칼리화제 및/또는 산화방지제 및/또는 완충제를 더 포함한다.
상기 산화방지제는 EDTA 또는 이의 염, 소듐 메타비설파이트, 아세틸시스테인 또는 아스코르빈산으로부터 선택된다. 바람직하게는 상기 산화방지제는 에데트산 디나트륨이다.
본 발명의 조성물은 용액의 pH를 조정하고, 안정시키기 위하여 제약학적으로 수용할 수 있는 산성화제 및/또는 알칼리화제 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 산성화제는 무기산 및/또는 유기산 및/또는 무기 염 및/또는 유기염을 포함할 수 있다. 알칼리화제는 무기 염기 및/또는 유기 염기 및/또는 무기 염 및/또는 유기염을 포함할 수 있다. 그러나 산성화제의 예들은 염산, 탄산, 인산, 히스티딘 HCl, 글리신 HCl, 구연산이 될 수 있지만 이들로 제한되지는 않는다. 알칼리화제의 예들은 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 트로메타민, 히스티딘이 될 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
완충제를 사용하는 것은 pH를 유지하는 데 도움이 되고, 상기 조성물의 안정성을 증가시킨다. 완충제는 통상적으로 사용되는 화합물 중의 하나, 또는 구연산, 구연산 나트륨, 구연산 칼륨, 글리신, 히스티딘, 히스티딘 HCl, 인산, 인산 나트륨, 인산 수소 이나트륨, 인산 이수소 나트륨, 인산 칼륨, 인산 수소 이칼슘, 인산 이수소 칼슘과 같은 화합물들의 혼합물을 함유하는 구연산염 완충제, 인산염 완충제, 히스티딘 또는 글리시딘 완충제와 같은 제약학적으로 수용할 수 있는 완충제 시스템으로 부터 선택될 수 있다.
상기 등장성 희석액은 덱스트로스, 염화나트륨 및 만니톨과 같은 제약학적으로 수용할 수 있는 희석액으로부터 선택될 수 있다. 그러나, 글리세롤 또는 다른 폴리올은 바람직하지 않다.
이론적으로 입증되지는 않았지만, 본 발명자들은 저 분자량의 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올이 프로포폴용 공용매(co-solvent)로서 작용하고, 그리고 수성 상에서 유리 프로포폴을 증가시키고, 또한 주입시 고통을 증가시키는 것으로 믿는다. 따라서 이러한 폴리올을 사용하는 것은 이러한 조성물에서 바람직하지 않다.
바람직하게는 조성물은 프로포폴: HPBCD의 중량 비율이 1:14 내지 1:60이다. 더욱 바람직하게는 프로포폴: HPBCD의 중량 비율이 1:14 내지 1:30이고, 가장 바람직하게는 1:20 내지 1:30이다.
또한 상기 조성물은 산화방지제, 완충제, 등장성 희석액 또는 이들의 결합을 더 포함한다.
바람직하게는 본 발명에서 상기 용액의 프로포폴의 함량은 1mg/ml 내지 20mg/ml이고, 그리고 더욱 바람직하게는 1mg/ml 내지 10mg/ml이며, 가장 바람직하게는 약 10mg/ml이다.
본 발명의 상기 조성물에 사용된 국부 마취제는 리도카인 염기 및/또는 그의 산 염이다. 리도카인 염기로서 표현되는 상기 조성물에서 국부 마취제의 함량은 0.5mg/ml 내지 1.5mg/ml이며, 더욱 바람직하게는 본 발명의 조성물에서 리도카인의 함량은 약 1mg/ml이다.
본 발명자들은 본 발명의 수성 조성물이 프로포폴:HPBCD의 중량 비율은 1:14 내지 1:60이고, 그리고 pH 4 내지 7에서 상기 조성물의 리도카인 염기 0.5 내지 1.5mg/ml로서 표현되는 리도카인 또는 그의 산 염은 고압 멸균기에서 안정하다.
본 발명의 상기 조성물은 다음과 같이 제조된다:
1. * 필요한 양의 물 또는 적합한 완충제에 HPBCD를 용해시킨다.
2. * 이와 같은 또는 저장용액으로서 리도카인은 HPBCD 용액에 가하고, 교반하여 용해시키고, 그리고 필요하다면, 용액의 pH는 산성화제/ 알칼리화제로 4.5 내지 7.0으로 조절한다.
3. 프로포폴을 첨가하고, 질소 분위기 하에서 교반하여 용해시켰다.
4. 이와 같은 또는 저장 용액으로서, 산화 방지제, 강장제와 같은 제약학적으로 수용할 수 있는 첨가제를 프로포폴-리도카인-HPBCD 용액에 첨가하고, 교반 하에 혼합하였다.
5. 그 다음, 얻어진 결과물은 요구되는 부피로 희석하고, 0.45 및/또는 0.22μ필터를 통해 여과하였다.
6. 그 다음, 상기 여과된 용액은 유리 용기에 채워넣고, 용기의 윗 공간은 밀봉되기 전에 질소가스를 주입시키고, 그리고 고압 멸균기에 의해 살균하였다.
* 단계 1 및 2는 다음과 같은 변형예의 방법들로 수행될 수 있다:
변형예에서 리도카인은 HPBCD으로 프로포폴을 복합체화 시킨 후 산성 pH에서 이와 같은 것으로서 또는 저장 용액으로서 가해질 수 있다.
또는
리도카인은 HPBCD를 첨가하기 전에 산성 pH를 갖는 물에 첨가될 수 있다.
따라서, 일반적으로 비경구 투여용으로 적합한 수성 마취 조성물을 제조하는 방법은 완충제 및/또는 염산 또는 인산과 같은 산 및/또는 수산화나트륨과 같은 알칼리를 사용하여 pH 4-7에서 프로포폴, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD) 및 국부 마취제 리도카인 또는 그의 산 염의 수용액을 형성하는 것을 포함한다.
본 발명은 이하에서 실시예에 의하여 상세히 설명될 것이다. 이들 실시예는 오로지 상세한 설명을 위한 것뿐이며 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예에 사용된 물질과 장비:
프로포폴은 유럽 약전 (Ph.Eur.)의 설명에 따른다.
염산 리도카인(lidocaine hydorchloride)은 인도 약전 (IP.)의 설명에 따른다.
리도카인(lidocaine)은 미국 약전 (USP)의 설명에 따른다.
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD), 제약(pharma) 등급은 M/s. Wacker Chemie에 의해 제조되었다.
실시예 Ⅰ:
0.1% 리도카인(HCl로서)을 갖는 1% 유리 프로포폴 액체
다음과 같은 조성물이 이하에 주어진 순서에 따라 준비되었다.
성분 양
a) 프로포폴 1g
b) 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 30g
c) 염산 리도카인 (동당량의 염기) 0.1g
d) 에데트산 디나트륨 0.0059g
e) 주입된 물 100ml까지
충분한 양(q.s.)
순서:
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(30g)을 주입용 물 55ml에 용해시켰다. 염산 리도카인(0.1234g)을 HPBCD 용액에 가하고, 교반하여 용해시켰다. 이후 프로 포폴은 교반 하에 천천히 HPBCD 용액 내에 첨가하였다. 이 용액은 3시간 동안 적절한 속도로 교반하여, HPBCD와 프로포폴의 복합체(complexation)를 얻었다.
상기 용액에 교반하에 물에 녹인 에데트산 디나트륨 용액을 가하였다. 상기 부피는 물로 100ml까지 채워졌다. 얻어진 깨끗한 용액은 0.2μ 필터를 통해 여과하고, 질소 하의 유리 바이알에 채우고, 밀봉하고, 그리고 고압멸균하였다.
상기 조성물은 5.82의 pH를 갖는다.
실시예 Ⅱ:
실시예 Ⅰ의 조성물의 마취제 활성에 대한 임상 전 평가
실시예 Ⅰ의 조성물의 마취제를 스위스 알비노 쥐에 투여한 후의, 마취 유발 및 회복시간을 시판되는 프로포폴 수중유 에멀젼과 비교 평가하였다.
그 결과는 표 1에 제시하였다:
프로포폴의 투여량 (mg/Kg 체중) 유발 시간(초) 회복시간 (분)
실시예 Ⅰ 프로포폴 o/w 에멀젼 실시예 Ⅰ 프로포폴 o/w 에멀젼
25 9.60±0.97 9.90±0.31 5.27±2.23 4.29±0.89
이 결과는 실시예 Ⅰ의 마취 유발 및 회복 시간이 두 개의 제약학적으로 다른 조성물들의 유사한 약물 동역학 및 약력학 프로파일을 나타내는 프로포폴 수중유 에멀젼과 유사하다는 것을 보여준다.
실시예 Ⅲ: 쥐에서 실시예 Ⅰ조성물의 급성 독성
실시예 Ⅰ에서 얻어진 조성물이 쥐에 급성 독성 연구를 수행하였다. 실시예 Ⅰ의 조성물은 5% 덱스트로스 인젝션으로 안정하게 희석하였고, 그리고 정맥 내에 투여되었다. 30mg/kg, 35mg/kg 및 40mg/kg 체중의 투여량으로 프로포폴이 3종의 다른 그룹의 동물들에 투여되었고, 각각의 그룹은 10마리의 동물들로 구성된다.
이 동물들은 14일 동안 관찰 유지되었고, 또한 사망률은 투여 3일째와 7일째 기록되었다.
다른 투여량으로 관찰된 사망률은 표 2에 제공되었다:
실시예 Ⅰ의 조성물
투여량(mg/kg 체중) 사망률(%)
3일 7일
35 20% 20%
40 60% 60%
45 80% 80%
LD50 39.23 39.23
실시예 Ⅳ: 실시예 Ⅰ조성물의 안정성 연구
실시예 Ⅰ에서 얻어진 조성물은 25℃에서 안정성을 연구하였다. 이 안정성 데이타는 표 3에 제공되었다:
저장온도: 25℃
시험 변수 조건
초기 25℃
1개월 2개월 3개월
외양 깨끗함, 색이 없는 용액 깨끗함, 색이 없는 용액 깨끗함, 색이 없는 용액 깨끗함, 색이 없는 용액
pH 5.82 5.80 5.78 5.80
프로포폴의 분석(%) 100.1 99.0 99.80 98.50
*분해 산물 퀴노노 프로포폴 프로포폴 다이머 0.03 0.07 없음 0.08 없음 0.14 없음 0.08
리도카인으로서, 염산리도카인의 분석(%) 100.4 100.8 101.0 100.0
* 방법들은 모든 실시예들의 끝에 제공되었다.
상기로부터 프로포폴과 리도카인(HCl 로서)은 25℃에서 저장되었을 때, 어떠한 분해없이 실시예 Ⅰ에서 얻어진 조성물내에서 안정한 것으로 입증되었다.
실시예 Ⅴ : 0.1% 리도카인(염기로서)을 갖는 1% 유리 프로포폴 액체
다음 조성물이 이하에 주어진 순서에 따라 준비되었다.
성분 양
a) 프로포폴 1g
b) 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 30g
c) 리도카인 염기 0.1g
d) 에데트산 디나트륨 0.0059g
e) 염산(0.1N) 20ml
f) 주입된 물 100ml 까지 충분한 양
순서:
2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 주입용 물 55ml에 용해시켰다. 리도카인 염기는 HPBCD 용액 내에 가하고, 교반하여 용해시켰다. 이 용액의 pH는 염산 0.1N을 이용하여, 약 6.7로 조정하였다. 이후 프로포폴은 교반 하에 천천히 HPBCD 용액 내에 첨가하였다. 이 용액은 HPBCD를 갖는 프로포폴의 복합체를 얻기 위해 3시간 동안 보통의 속도로 교반하였다.
에데트산 디나트륨을 교반 하에 상기 용액에 가하고, 상기 부피는 물로 100ml까지 채워졌다. 얻어진 깨끗한 용액을 0.2μ 필터를 통해 여과하였고, 질소 하의 유리 바이알에 채워넣고, 밀봉하고, 그리고 고압멸균하였다.
상기 조성물은 6.00의 pH를 갖는다.
실시예 Ⅴ 조성물의 마취 활성에 대한 임상 전 평가
실시예 Ⅴ의 조성물의 마취제를 스위스 알비노 쥐에 투여한 후의, 마취 유발 및 회복시간이 상업적으로 이용가능한 시판되는 프로포폴 수중유 에멀젼과 비교평가하였다.
그 결과는 표 4에 주어졌다:
프로포폴의 투여량 (mg/Kg 체중) 유발 시간(초) 회복시간 (분)
실시예 Ⅴ 프로포폴 o/w 에멀젼 실시예 Ⅴ 프로포폴 o/w 에멀젼
25 9.90±0.32 9.90±0.31 4.61±1.41 4.29±0.89
실시예 Ⅴ의 조성물의 마취 유발 및 회복 시간이 두 개의 제약학적으로 다른 조성물들의 유사한 약물 동역학 및 약력학 프로파일을 나타내는 프로포폴 수중유 에멀젼과 유사하다는 것을 보여준다.
실시예 Ⅴ에서 얻어진 조성물은 25℃에서 안정성을 연구하였다. 3개월 후의 데이타는 표 5에 제공되었다:
시험 변수 조건
초기 25℃
1개월 2개월 3개월
외양 깨끗함, 색이 없는 용액 깨끗함, 색이 없는 용액 깨끗함, 색이 없는 용액 깨끗함, 색이 없는 용액
pH 6.60 6.60 6.55 6.54
프로포폴의 분석(%) 97.50 97.58 97.20 97.80
*분해 산물 퀴노노 프로포폴 프로포폴 다이머 0.03 0.06 없음 0.07 없음 0.01 없음 0.053
리도카인의 분석(%) 101.2 101.8 102.0 100.9
* 방법들은 모든 실시예들의 끝에 제공되었다.
상기로부터 프로포폴과 리도카인은 25℃에서 저장되었을 때, 어떠한 중대한 분해없이 실시예 Ⅴ에서 얻어진 조성물 내에서 안정한 것으로 입증되었다.
본 발명의 다른 조성물은 표 6, 표 7 및 표 8에 나타내었다.
성분 실시예 Ⅵ
프로포폴 1.0g
리도카인 염기 0.1g
HPBCD 30.0g
에데트산 디나트륨 0.0055g
수소 인산염 디나트륨 0.01g
칼륨 디하이드로겐 인산염 0.0425g
인산 0.5% 4ml
주입된 물 q.s 100ml
pH 6.50
성분 실시예 Ⅶ 실시예 Ⅷ 실시예 Ⅸ
프로포폴 1.0g 1.0g 1.0g
리도카인 염기 - 0.1g -
염산리도카인(동당량의 염기) 0.1g - 0.1g
HPBCD 22.0g 22.0g 14.0g
에데트산 디나트륨 0.0055g 0.0055g 0.0055g
염산 0.1N - 4.0ml -
덱스트로스 - - 2.0g
주입된 물 q.s.100ml q.s.100ml q.s.100ml
pH 6.0 5.94 6.0
성분 실시예 Ⅹ 실시예 ⅩⅠ 실시예 ⅩⅡ 실시예 ⅩⅢ
프로포폴 1.0g 1.0g 1.0g 1.0g
리도카인 염기 - 0.1g - 0.1g
염산 리도카인(동당량의 염기) 0.1g - 0.1g -
HPBCD 14.0g 14.0g 30.0g 30.0g
에데트산 디나트륨 0.0055g 0.0055g - -
염산 0.1N - 4.0ml - 4.2ml
주입된 물 q.s.100ml q.s.100ml q.s.100ml q.s.100ml
pH 6.0 5.94 5.98 6.02
표 6, 표 7 및 표 8에서 보여주는 조성물은 다음과 같은 순서에 의해 준비되었다.
실시예 Ⅵ : 이 조성물들은 표 6에서 언급된 양의 성분들을 이용하여 실시예 Ⅴ의 순서에 따라 준비되었다. 완충염 및 인산은 그것들이 존재할 때는 항상 리도카인을 첨가하기 전에 HPBCD 용액에 수용액으로서 가하였다.
실시예 Ⅷ, ⅩⅠ, ⅩⅡ & ⅩⅢ: 이 조성물들은 표 6, 표 7에서 언급된 양의 성분들을 이용하여 실시예 Ⅴ의 순서에 따라 준비되었다.
실시예 ⅤⅡ, Ⅹ & ⅩⅡ : 이 조성물들은 표 6, 표 7에서 언급된 양의 성분들을 이용하여 실시예 Ⅰ의 순서에 따라 준비되었다.
실시예 ⅠⅩ : 이 조성물들은 여과 직전에, 덱스트로스를 가하는 실시예 Ⅰ의 순서에 따라 준비되었다.
프로포폴 함량, 분해 산물 및 리도카인 함량을 측정하는 방법:
1. 프로포폴 및 분해산물 함량: 프로포폴 및 분해산물의 함량은 HPLC로 측정되었다. 세부사항은 다음과 같다:
컬럼 - 하이퍼실(Hypersil) ODS
검출기 - 자외선 검출기
검출 파장 - 270nm
이동 상 - 60:15:25 아세토니트릴:메탄올:1OmM 인산칼륨
완충액
샘플 농도 - 0.2mg/㎖
유속 - 1㎖ / 분.
2. 리도카인 함량:
컬럼 - 하이퍼실(Hypersil) ODS
검출기 - 자외선 검출기
검색 파장 - 235nm
이동 상 - 60:15:25 아세토니트릴:메탄올:1OmM 인산칼륨
완충액
샘플 농도 - 0.2mg/㎖
유속 - 1㎖ / 분.
본 발명의 장점:
본 발명은 에멀젼 제제의 단점을 극복한 깨끗한 무균 마취제 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 다음과 같은 몇몇 많은 장점들을 갖는다:
1. 이 조성물은 주입시에 고통이 적다.
2, 이 조성물은 깨끗하고, 투여전에 외관상으로 검사될 수 있고, 온-라인 미생물 필터를 이용하여 투여될 수 있다.
3. 이 조성물은 인지질을 함유하지 않는다. 따라서 플라즈마 인지질은 이 조성물의 비경구 투여시에 영향을 받지 않는다.
4. 이 조성물은 트리글리세리드 제거시에 어떠한 변화를 일으키지 않는다.
5. 이 조성물은 투여 전에 어떠한 통상적으로 사용되는 희석액을 사용하여 혼합될 수 있다.
6. 이 조성물의 산성 pH는 장기간 투여하는 동안에 미생물의 성장을 억제하는 것을 돕는다.

Claims (17)

  1. 프로포폴, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD) 및 국부 마취제 리도카인 또는 그의 산 염을 포함하는 비경구 투여를 위해 적합한 수성 마취제 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 리도카인 산 염은 리도카인 염산염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 조성물은 pH 7 이하를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 조성물은 pH 4 내지 7을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 산화방지제, 완충제, 등장성 희석액 또는 이들의 결합을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로포폴: HPBCD의 중량 비율은 1:14 내지 1:60인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 프로포폴: HPBCD의 중량 비율은 1:14 내지 1:30인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 프로포폴: HPBCD의 중량 비율은 1:20 내지 1:30인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중의 상기 프로포폴의 함량은 1mg/ml 내지 20mg/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 조성물 중의 상기 프로포폴의 함량은 약 10mg/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리도카인 염기로써 표현된 상기 조성물 중의 상기 리도카인 또는 그의 산 염은 0.5mg/ml 내지 1.5mg/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리도카인 염기로써 표현된 상기 조성물 중의 상기 리도카인 또는 그의 산 염은 약 1mg/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로포폴은 약 1g이고; 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린은 약 30g이고; 염기와 동당량의 리도카인 HCl은 약 0.1g이고; 에데트산 디나트륨은 약 0.006g이고; 및 eq 100ml까지 주입된 물 및 pH 4 내지 7을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로포폴은 약 1g이고; 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린은 약 30g이고; 리도카인 염기는 약 0.1g이고; 에데트산 디나트륨은 약 0.005g이고; 염산 0.1N은 약 2ml이고, eq 100ml까지 주입된 물; 및 pH 4 내지 7을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 완충제 및/또는 염산 또는 인산과 같은 산 및/또는 수산화나트륨과 같은 알칼리를 사용하여 pH 4-7에서 프로포폴, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(HPBCD) 및 국부 마취제 리도카인 또는 그의 산 염의 수용액을 형성하는 것을 포함하는 전술한 항들 중 어느 한 항에 따른 비경구 투여를 위해 적합한 수성 마취제 조성물 제조 방법.
  16. 실질적으로 명세서 상세한 설명과 실시예 Ⅰ 및 Ⅴ 내지 ⅩⅢ에서 기재된 것과 같은 수성 마취제 조성물.
  17. 실질적으로 명세서 상세한 설명과 실시예 Ⅰ 및 Ⅴ 내지 ⅩⅢ에서 기재된 것 과 같은 수성 마취제 조성물 제조 방법.
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