MX2008001981A - Composiciones anestesicas acuosas que comprenden propofol. - Google Patents

Abstract

La invencion revela una composicion de Propofol anestesica acuosa que es estable, esterilizada por autoclave, apropiada para administracion parenteral, que tiene incidencia reducida de dolor en la inyeccion. La composicion comprende Propofol, 2-hidroxipropil-??-ciclodextrina y un anestesico local, Lignocaina.

Description

COMPOSICIONES ANESTÉSICAS ACUOSAS QUE COMPRENDEN PROPOFOL Campo de la Invención La presente invención es concerniente con composiciones anestésicas acuosas apropiadas para administración parenteral. En particular, es concerniente con soluciones acuosas de Propofol acompletadas con 2-h?drox?prop?l-ß-ciclodextrina (denominada posteriormente en la presente como HPBCD) .

Antecedentes de la Invención El Propofol es un agente anestésico intravenoso usado para la inducción y mantenimiento de anestesia también como sedación. Tiene la propiedad deseable de provocar una inducción rápida de y recuperación rápida de la anestesia. A pesar de ser un agente anestésico preferido, la insolubilidad acuosa de Propofol ha presentado dificultades significativas. Fue formulado por primera vez como solución acuosa que contiene aceite de ricino polietoxilado como solubilizador , pero se encontró que es inaceptable debido a reacciones anafílactoides en algunos pacientes. Subsecuentemente, Propofol fue reformulado como una emulsión aceite en agua utilizando una mezcla de aceite de soya y fosfatido de huevo purificado. Sin embargo, estas emulsiones a base de liquido todavía sufrían de varias limitaciones. En particular, la formulación provoca dolor en la inyección en un número significativo de pacientes, especialmente cuando es inyectado a una vena pequeña. Las emulsiones son también particularmente susceptibles al crecimiento microbiano de tal manera que técnicas asépticas estrictas deben ser mantenidas aún en donde se usan conservadores antimicrobianos . Las emulsiones también muestran estabilidad física deficiente, el potencial de embolismo y carga de grasa incrementada. Estas dificultades y en particular la tendencia de la emulsión de Propofol a provocar dolor en la inyección, han dado como resultado un nuevo intento de proporcionar formulaciones de Propofol acuosas mejoradas. Se cree que es la presencia de Propofol en la fase acuosa responsable del dolor en la inyección. Un número de intentos se han realizado por consiguiente para alterar la farmacocinética y farmacodinámica de las formulaciones usadas para reemplazar más del Propofol en la fase no acuosa de la emulsión. La posibilidad de agregar un anestésico local a la emulsión para reducir el dolor percibido en la inyección también será investigado. Sin embargo, la adición de anestésicos locales u otros electrólitos se han encontrado que desestabiliza la emulsión de aceite en agua dando como resultado agregación y coalescencia de la fase de aceite. Como tal, formulaciones premezcladas que contienen emulsión de Propofol aceite en agua y un anestésico local han probado ser farmacéuticamente inaceptables. En tanto que se considera necesario el pre-tratamiento del área con una inyección separada de anestésico local es por consiguiente actualmente preferido. Como alternativa de usar emulsiones de aceite en agua, varios estudios han investigado la posibilidad de usar ciclodextpna o derivados de ciclodextrina para solubilizar el Propofol. Las ciclodextrinas son compuestos cíclicos que comprenden un anillo de seis a ocho unidades de glucopiranosa que tienen una superficie exterior hidrofílica y superficie interior hidrofóbica y que actúan para solubilizar compuestos hidrofóbicos tales como Propofol vía acomplejamiento de inclusión. Generalmente hablando, los derivados de ciclodextrina son preferidos debido a la tendencia de la ciclodextrina a dosificarse del compuesto hidrofóbico acomplejado en la inyección a la corriente sanguínea, también como la tendencia de la ciclodextrina para interactuar preferiblemente con componentes de membrana celular. Un derivado de ciclodextpna es 2-h?drox?prop?l-ß-ciclodextpna . G. Trapene et al ( J. Pharm . Science, 1998, 84(4) (514 a 518)) discute las propiedades fisicoquímicas y anestésicas de HPBDC : Propofol e indica que se puede tener una solución acuosa estable con una proporción molar 1:1 de HPBDC: Propofol . La Publicación Internacional No. WO 96/32135 también revela el uso de complejos de Propofol: 2- hidroxipropil-ß-ciclodextrina en los cuales se demostró que una proporción molar de Propofol a HPBCD de 1:1.5 a 1:2.5 proporciona una solución acuosa estable de Propofol. Como se describe en la Patente India No. 187686, el contenido de la cual es incorporada en la presente por referencia, el uso de una proporción de Propofol con la HPBCD de alrededor de 1:30 a alrededor de 1:60 da como resultado una formulación de Propofol acuosa, que sigue siendo estable en la aplicación de autoclave. Sin embargo, no hay producción de reducción del dolor en esta composición. Otro derivado de ciclodextpna es sulfobutil-éter-ciclodextrina (denominado posteriormente en la presente como SBECD) . La Publicación Internacional No. WO 02/074200 discute el uso de SBECD para solubilizar Propofol. También hace referencia general a una lista de anestésicos locales a ser mezclados con soluciones de DPBCD: Propofol, aunque algunos de ellos sugieren (por ejemplo, benzocaína, tetracaína) aparecen sorprendentes en que dan como resultado toxicidad sistémica s son inyectados intrevanosamente . o Sin embargo, el uso clínico de SBECD todavía no está establecido como seguro, ya que ningún producto que contiene SBECD está disponible comercialmente . Así, hay una necesidad seguida por mucho tiempo de tener una composición inyectable y unidad estable de Propofol con un anestésico local reductor del dolor seguro para facilitar la administración de un tiro fácil.

Sumario de la Invención El objeto principal de la presente invención es proporcionar una composición ' anestésica acuosa estable apropiada para administración parenteral que comprende Propofol, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBCD) y un anestésico local seguro. De acuerdo con un aspecto adicional del objeto de la presente invención es proporcionar un método apropiado para la manufactura de una composición anestésica acuosa, apropiada para administración parenteral, que comprende Propofol, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBCD) y un anestésico local seguro.

Breve descripción de la Invención La presente invención proporciona una composición anestésica acuosa apropiada para administración parenteral que comprende Propofol, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBCD) y un anestésico local «Lignocaína o sus sales de ácido. El método de manufactura de una composición anestésica acuosa apropiada para administración parenteral que comprende formar una solución acuosa de Propofol, 2-h?drox?prop?l-ß-ciclodextrma (HPBCD) y un anestésico local Lignocaína o sus sales de acido a pH 4-7 ut?l?zando) soluciones reguladoras del pH y/o ácidos como ácido clorhídrico o ácido fosfórico y/o álcalis como hidróxido de sodio.

Descripción detallada de la Invención Actualmente, la inyección de Propofol e inyección de Lignocaína están disponibles separadamente. Son mezclados justo antes de la administración. Ya que el producto en emulsión existente es inestable en el mantenimiento después de mezcla con Lignocaína. La presente invención ofrece ahora por primera vez una sola inyección dada de Propofol junto con anestésico local, Lignocaína para reducir el dolor en la inyección de Propofol. Los anestésicos locales inhiben la conducción de impulsos de nervios sensoriales al penetrar a través de la membrana celular del nervio y acomplejarse reversiblemente con el lado intracelular de la bomba de ion de sodio, disminuyendo la permeabilidad de la célula del nervio a iones de sodio y así inhibiendo la transmisión de impulsos de nervio. La estructura química de un anestésico local comprende tres grupos, un grupo lipofílico (que comprende usualmente un anillo de benceno) que permite que el compuesto penetre a través de la membrana de célula del nervio, una cadena intermedia (que comprende usualmente un enlace de éster o amida) y un grupo ionizable (normalmente una amina terciaria) que permite que el anestésico sea solubilizado en el medio ambiente acuoso en el interior y el exterior de las células del nervio. El anestésico local puede ser usado en su forma de base. Puede reaccionar con Propofol fenólico (esto es, ácido) y así el pH ácido es útil para impedir tal reacción e impedir o mantener la base "libre de producir dolor. La base de Lignocaína puede ser usada como una solución acuosa o en una solución acida o como sus sales solubles en agua. También puede ser usada como una solución en base carbonatada. El uso de anestésico local, Lignocaína en forma de su sal de clorhidrato es en general preferido. Con este invento, se ha encontrado que Propofol, HPBCD y Lignocaína o sus sales acidas pueden ser elaboradas para dar composiciones acuosas estables en pH ácido. Un pH ácido ayuda adicionalmente a controlar el crecimiento microbiano durante la administración a largo plazo de la composición. Preferiblemente, el pH de la composición es menor de 7, más preferiblemente en el intervalo de 4-7 y más preferiblemente en el intervalo de 4.5 a 6.5. La composición comprende además agentes acidificantes y/o agentes alcalinizantes y/o antioxidantes y/o reguladores del pH.

El antioxidante es seleccionado de EDTA o una sal del mismo, metabisulfito de sodio, acetilcisteína o ácido ascórbico. Preferiblemente, el antioxidante es efetato de disodio . Las composiciones de la presente invención pueden contener agentes acidificantes aceptables farmacéuticamente y/o agentes alcalinizantes y/o soluciones reguladoras del pH para ajustar y estabilizar el pH de las soluciones. Agentes acidificantes pueden incluir ácidos inorgánicos y/o ácidos orgánicos y/o sales inorgánicas y/o sales orgánicas. Agentes alcalinizantes pueden incluir bases inorgánicas y/o bases orgánicas y/o sales inorgánicas y/o sales orgánicas. Ejemplos de agentes acidificantes pueden ser pero no están limitados a ácido clorhídrico, ácido carbónico, ácido fosfórico, histidina HCl, glicina HCl, ácido cítrico. Ejemplos de agentes alcalinizantes pueden ser pero no están limitados a hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, trometamina, histidina. El uso de la solución reguladora del pH ayuda a mantener el pH e incrementar la estabilidad de la composición. La solución reguladora del pH puede ser seleccionada de cualquier sistema regulador del pH aceptable farmacéuticamente tal como solución reguladora del pH de citrato, solución reguladora del pH de fosfato, solución reguladora del pH de histidina o glicina que contiene cualquiera de los compuestos usados comunmente o una mezcla de compuestos tales como ácido cítrico, citrato de sodio, citrato de potasio, glicina, histidma, histidina HCl, ácido fosfórico, fosfato de sodio, hidrógenofosfato de disodio, dihidrógeno fosfato de sodio, fosfato de potasio, hidrógeno fosfato de dipotasio, dihidrógeno fosfato de potasio. El diluyente isotónico puede ser seleccionado de diluyentes aceptables farmacéuticamente tales como dextrosa, cloruro de sodio y manitol. Sin embargo, glicerol u otros polioles no son preferidos. Sin estar limitado por la teoría se cree que los polioles tales como glicerina, propilenglicol o polietilenglicol de ba o peso molecular actúan como cosolventes para Propofol e incrementan el Propofol libre en fase acuosa e incrementan el dolor en la inyección. Por consiguiente, el uso de tales polioles no es preferido en estas composiciones. La composición tiene preferiblemente una proporción en peso de Propofol: HPBCD de 1:14 - 1:70. Una proporción en peso de Propofol a HPBCD es más preferiblemente de 1:14 -1:30 y más preferiblemente 1:20 - 1:30. La composición comprende además un antioxidante, solución reguladora del pH, un diluyente isotónico o una combinación de los mismos.

Preferiblemente, el contenido de Propofol de la solución de la presente invención es de 1 mg/ml - 20 mg/ml y más preferiblemente 1 mg/ml - 10 mg/ml, más preferiblemente alrededor de 10 mg/ml. El anestésico local usado en la composición de la presente invención es base de Lignocaína y/o sus sales acidas . Su contenido en la composición expresado como base de Lignocaína es 0.5 mg/ml - 1.5 mg/ml. Más preferiblemente, el contenido de Lignocaína en la composición de la presente invención es de alrededor de 1 mg/ml. Se ha encontrado ahora que composiciones acuosas de la presente invención que comprenden Propofol a HPBCD en proporción de 1:14 - 1:60 y Lignocaína o sus sales acidas expresadas como base de Lignocaína de 0.5 - 1.5 mg/ml de la composición a pH 4-7 son estables en el autoclave. La composición es manufacturada al: 1. *D?solver HPBCD en una cantidad requerida de agua o en una solución reguladora del pH apropiada. 2. *L?gnocaína como tal o como una solución concentrada es agregada a la solución de HPBCD y disuelta mediante agitación y si se requiere el pH de la solución es ajustado entre 4.5 -7.0 con agentes acidificantes/agentes alcalmizantes . 3. Se agrega Propofol y es disuelto mediante agitación bajo atmósfera de nitrógeno. 4. Los aditivos aceptables farmacéuticamente como antioxidantes, agentes de tonicidad como tal o como soluciones concentradas son agregados a la solución de Propofol-Lignocaína-HPBCD y mezclados mediante agitación. 5. Luego el resultante es diluido al volumen requerido y filtrado a través de filtro de 0.45 y/o 0.22 µ. 6. Luego la solución filtrada es rellena al recipiente de vidrio, el espacio superior de los recipientes es purgado con gas de Nitrógeno antes del sellado y esterilizados mediante autoclave. * Las Etapas 1 y 2 se pueden realizar de maneras alternativas como sigue: Alternativamente, se puede agregar Lignocaína como tal o como solución concentrada en pH ácido después de acomplejamiento de Propofol con HPBCD o la Lignocaina puede ser agregada a pH ácido de agua antes de la adición de HPBCD. Así, en general, el método de manufactura de una composición anestésica acuosa apropiada para administración parenteral comprende formar una solución acuosa de Propofol, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBCD) y un anestésico local de Lignocaína o sus sales acidas a pH 4-7 utilizando soluciones reguladoras del pH y/o ácidos como ácido clorhídrico o ácido fosfórico y/o álcali como hidróxido de sodio .

Ejemplos La invención será ahora ilustrada por medio de Ejemplos. Los Ejemplos son la manera de ilustración solamente y de ninguna manera restringen el alcance de la invención.

Materiales y Equipo usado en los Ejemplos: El Propofol cumple con las especificaciones de la Farmacopea Europea (Ph.Eur.), Clorhidrato de Lignocaína (clorhidrato de Lignocaína) que cumple con las especificaciones de Farmacopeía India (I.P.) es utilizado. Se usa L gnocaína (Lidocaína) que cumple con las especificaciones de la Farmacopea de los Estados Unidos de América (USP) . 2-h?drox?prop?l-ß-c?clodextrma (HPBCD) , grado Farma es manufacturado por M/s Wacker Chemie.

Ejemplo I: Lípido de Propofol al 1% libre con Lignocaína al 0.1% (como HCl) La siguiente composición fue preparada mediante el procedimiento dado a continuación: Ingredientes Cantidad a) Propofol 1 g b) 2-h?drox?prop?l-ß-c?clodextnna 30 g c) Lignocaina HCl equivalente a base 0 1 g d) Edetato de disodio 0 0059 g e) Agua para inyección cantidad suficiente a 100 ml Procedimiento : El 2-h?drox?prop?l-ß-c?clodextpna (30 g) fue disuelta en 55 ml de Agua para inyección. Lignocaína HCl (0.1234 g) fue agregada a la solución de HPBCD y disuelto mediante agitación. Luego se agregó Propofol a la solución de HPBCD lentamente bajo agitación. Esta solución fue agitada a velocidad moderada durante 3 horas para efectuar el acomple amiento de Propofol con HPBCD. La solución de edetato de disodio en agua fue agregada a la solución anterior bajo agitación. El volumen fue compensado a 100 ml con agua. La solución clara obtenida fue registrada a través de filtro de 0.2 µ, rellena a frascos de vidrio bajo nitrógeno, sellada y sometida a autoclave. La composición tenía un pH de 5.82.

Ejemplo II: Evaluación preclínica de actividad anestésica de composición del Ejemplo I . El tiempo de inducción y recuperación después de administrar la composición anestésica del Ejemplo I fue evaluado en comparación con la emulsión aceite en agua de Propofol disponible comercialmente en ratones albinos Suizos.

Los resultados son dados en la Tabla I : Tabla 1 Los resultados muestran que el tiempo de inducción y recuperación de la composición del Ejemplo I fue comparable con la emulsión de aceite en agua de Propofol indicando un perfil farmacocinetico y farmacodinámico similar de dos composiciones farmacéuticamente diferentes.

Ejemplo III: Toxicidad aguda de la composición del Ejemplo I en ratones La composición obtenida en el Ejemplo I fue sometida a estudios de toxicidad aguda en ratones. La composición del Ejemplo I fue diluida adecuadamente con inyección de Dextrosa al 5% y administrada intravenosamente. Propofol en dosis de 30 mg/Kg, 35 mg/Kg y 40 mg/Kg de peso corporal fue administrado en tres grupos de animales diferentes, cada grupo consiste de diez animales. Los animales fueron mantenidos bajo observación durante 14 días y la mortandad registrada al final de 3 días y 7 días . La mortandad a dosis diferentes es proporcionada en la Tabla 2: Tabla 2 Ejemplo IV: Estudios de estabilidad de la composición del Ejemplo 1 La composición obtenida del Ejemplo 1 fue sometida a estudios de estabilidad a 25°C. Los datos de estabilidad son proporcionados en la Tabla 3: Tabla 3 Condición del almacenamiento: 25 °C *Los métodos son dados al final de todos los Ejemplos.

A partir del anterior, es evidente que Propofol y Lignocaína (como HCl) son estables en la composición obtenida del Ejemplo I sin sufrir ninguna degradación cuando son almacenados a 25°C.

Ejemplo V: Propofol al 1% libre de lípidos con Lignocaína al 0.1% (como base) La siguiente composición fue preparada mediante el procedimiento dado a continuación.

Ingredientes Cantidad a) Propofol i g b) 2-h?drox?prop?l-ß-c?clodextpna 30 g c) Base Lignocaina 0 1 g d) Edetato de disodio 0 005 g e) Acido clorhídrico (0 1 N) 2 0 ml f) Agua para inyección q s a 100 ml Procedimiento : La dosis de 2-h?drox?prop?l-ß-c?clodextr?na fue disuelta en 55 ml de Agua para inyección. Base de Lignocaina fue agregada a la solución de HPBCD y disuelta mediante agitación. El pH de la solución fue ajustado alrededor de 6.7 con acido clorhídrico 0.1 N. Se agrego Propofol a la solución de HPBCS lentamente ba o agitación. Esta solución fue agitada a velocidad moderada durante tres horas para efectuar el acomple amiento de Propofol con HPBCD. El edetato de disodio fue agregado a la solución anterior bajo, el volumen fue compensado a 100 ml con agua. La solución clara obtenida fue filtrada a través de filtro de 0.2 µ, y llenada a frascos de vidrio bajo nitrógeno, sellada y sometida a autoclave. La composición fue obtenida a un pH de 6.00.

Evaluación preclínica de actividad anestésica de la composición del Ejemplo V El tiempo de inducción y recuperación después de administrar la composición anestésica del Ejemplo V fue evaluado en comparación con emulsión de aceite en agua de Propofol en ratones albinos Suizos. Los resultados son proporcionados en la Tabla 4 : Tabla 4 El tiempo de inducción y recuperación de la composición del Ejemplo V fue comparable con aquel de emulsión de aceite en agua de Propofol indicando un perfil farmacocinético y farmacodinámico similar de dos composiciones farmacéuticamente diferentes. La composición del Ejemplo V fue sometida a estudios de estabilidad a 25°C. Los datos al final de tres meses son proporcionados en la Tabla 5: Tabla 5 *Tn? méto os ?pn ri?dn? al final de fnrln? "i o? Fipi?nln? A partir de los datos anteriores es evidente que Propofol y Lignocaína (como base) sean estables en la composición obtenida en Ejemplo V sin sufrir ninguna degradación significativa cuando son almacenados a 25°C. Otras composiciones de la presente invención son representadas en la Tabla 6, Tabla 7 y Tabla 8.

Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Las composiciones mostradas en la Tabla 6, Tabla 7 y Tabla 8 fueron preparadas mediante el procedimiento dado a continuación. Ejemplo VI: Las composiciones fueron preparadas al seguir el procedimiento del Ejemplo V utilizando los componentes en las cantidades mencionadas en la Tabla 6. Las sales de reguladoras del pH y acido fosfórico sin estar presentes fueron agregados como solución acuosa a la solución HPBCD antes de agregar Lignocaina. Ejemplo VII, XI y XIII: Las composiciones fueron preparadas al seguir el procedimiento del Ejemplo V utilizando los componentes en las cantidades mencionadas en la Tabla 6 y Tabla 7.

Ejemplo VII, X y XII: Las composiciones fueron preparadas al seguir el procedimiento del Ejemplo I usando los componentes en las cantidades mencionadas en la Tabla 6 y Tabla 7. Ejemplo IX: La composición fue preparada al seguir el procedimiento del Ejemplo I agregando Dextrosa al final antes de la filtración.

Método para la determinación del contenido de Propofol, productos de degradación y contenido de Lignocaína: 1. Contenido de Propofol y productos de degradación: El contenido de Propofol y productos de degradación fue determinado mediante HPLC. los detalles son como sigue: Columna Hypei sil ODS Detectoi Detectoi ultravioleta Longitud de onda de detección 270 nm Fase móvil 60 15 25 Acetonitplo metanol solución reguladora del pH de fosfato de potasio lOmM Concentración de muestra 0 2 mg/ml Velocidad de flujo 1 ml/mín 2 Contenido de Lignocaína Columna Hypei sil ODS Detector Detector ultravioleta Longitud de onda de detección 235 nm Fase móvil 60 15 25 Acetomtplo metanol solución reguladora del pH de fosfato de potasio lOmM Concentración de muestra 0 02 mg/ml Velocidad de flujo 1 ml/mín Ventajas de la presente invención: La presente invención proporciona una composición anestésica estéril y clara que supera las desventajas de la formulación de emulsión. La composición de la presente invención tiene muchas ventajas, algunas de las cuales son como sigue: 1. La composición provoca menos dolor en la inyección. 2. La composición es clara, puede ser inspeccionada visualmente antes de la administración y puede ser administrada con el uso de un filtro microbiano en línea. 3. La composición no contiene fosfolipidos . De aquí, los fosfolipidos del plasma no son afectados en la administración parenteral de la composición. 4. La composición no provoca ningún cambio en el despeje de triglicépdos . 5. La composición puede ser mezclada con cualquiera de los diluyentes usados comúnmente antes de la administración. 6. El pH ácido de la composición ayuda a controlar el crecimiento microbiano durante la administración a largo plazo.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición anestésica acuosa apropiada para administración parenteral caracterizada porque comprende Propofol, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPBCD) y un anestésico local Lignocaína o sus sales acidas.
2. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal acida de Lignocaína es clorhidrato de Lignocaína.
3. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la composición tiene un pH menor de 7.
4. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la composición tiene un pH de 4 - 7.
5. 5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende además un antioxidante, una solución reguladora del pH, un diluyente isotónico o una combinación de los mismos.
6. 6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la proporción en peso de Propofol a HPBCD es de 1:14 - 1:60.
7. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la proporción en peso de Propofol a HPBCD es de 1: 14 - 1:30.
8. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la proporción en peso de Propofol a HPBCD es de 1:20 - 1:30.
9. 9. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el contenido de Propofol de la composición es de 1 mg/ml - 20 mg/ml.
10. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el contenido de Propofol de la composición es de alrededor de 10 mg/ml.
11. 11. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la Lignocaína o su contenido de sales acidas de la composición expresada como base de Lignocaína es de 0.5 mg/ml - 1.5 mg/ml .
12. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el contenido de Lignocaína o sus sales acidas de la composición expresada como base de Lignocaína es de alrededor de 1 mg/ml.
13. 13. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el Propofol es de alrededor de lg; la 2-h?drox?prop?l-ß-ciclodextrma es de alrededor de 30 g; Lignocaína HCl equivalente a base es de alrededor de 0.1 g; Edetato de disodio es de alrededor de 0.006 g y Agua para inyección cuanto base para 100 ml tiene un pH de 4 - 7.
14. 14. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el Propofol es de alrededor de lg; la 2-h?drox?prop?l-ß-ciclodextpna es de aproximadamente 30g; la base de Lignocaína es de aproximadamente 0.1 g; el Edetato de disodio es de aproximadamente 0.005 g; el ácido clorhídrico 0.1 N es de alrededor de 2 ml y el Agua para inyección c.b.p. 100 ml y tiene un pH de 4 - 7.
15. 15. Un método para la manufactura de una composición anestésica acuosa apropiada para la administración parenteral de conformidad con cualquier a de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende formar una solución acuosa de Propofol, 2-h?drox?prop?l-ß-c?clodextrma (HPBCD) y un anestésico local Lignocaína o sus sales acidas a pH 4-7 utilizando soluciones reguladoras del pH y/o ácidos como ácido clorhídrico o ácido fosfórico y/i álcali como hidróxido de sodio.
16. 16. Una composición anestésica acuosa caracterizada porque es sustancialmente como se describe en la presente en el texto y en los Ejemplos I y V a XIII.
17. 17. Un método para la manufactura de una composición anestésica acuosa, caracterizada porque es sustancialmente como se describe en la presente en el texto y en los Ejemplos I y V a XIII.