CN1334725A - 普鲁泊福(2,6－二异丙基苯酚)和2,5－二－氧－甲基－1,4;3,6－双脱水－d－葡萄糖醇作为溶剂的胃肠外的溶液 - Google Patents

普鲁泊福(2,6－二异丙基苯酚)和2,5－二－氧－甲基－1,4;3,6－双脱水－d－葡萄糖醇作为溶剂的胃肠外的溶液 Download PDF

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Abstract

本发明涉及到一种新型的药物组合物,为了产生全身麻醉它可对哺乳动物胃肠外给药,具体涉及2,6－二异丙基苯酚的一种澄明、稳定、可注射的药物制剂。该制剂包括2,6－二异丙基苯酚和通式(Ⅰ)的化合物,其中R1和R2可以相同或不同,并且其是氢原子或者含有1－3碳原子的低级烷基或醋酸基,以及选择性地包括水和/或一种或多种抗氧剂。

Description

普鲁泊福(2，6-二异丙基苯酚)和2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-双脱水 -D-葡萄糖醇作为溶剂的胃肠外的溶液
发明领域
本发明涉及一种新型药物组合物，为了产生全身麻醉它可对哺乳动物胃肠外给药，具体涉及2，6-二异丙基苯酚的一种澄明、稳定、可注射的药物制剂。
发明背景
2，6-二异丙基苯酚是一种公知的胃肠外、短期作用的全身麻醉剂。为了麻醉的诱导和保持以及镇静，麻醉师广泛采用该药的注射液剂型。
类似于大多数的注射用麻醉剂，2，6-二异丙基苯酚具有亲脂特征。这意味着良好的脂溶性，它对于能够通过血脑屏障的麻醉剂是必需的。不幸地，该化合物的亲脂特征导致它在水中不溶和不可混和，从而使得要制备一种静脉注射液非常困难。尽管2，6-二异丙基苯酚在如四氢呋喃的有机溶剂中能够良好溶解，然而，这样的溶剂不能被考虑用于制备药物。
过去，人们进行了制备可溶解的注射液的努力。一种包含2，6-二异丙基苯酚和表面活性剂Cremophor EL(聚氧化乙烯蓖麻油衍生物的商标)的制剂看起来是可接受的，但是后来报道有过敏反应(Laxenare MC等人，Lancet 1988 ii.739-740)。
目前商业上可得到的2，6-二异丙基苯酚制剂是白色、水包豆油乳剂剂型，它通过卵磷脂(Diprivan)稳定。美国专利No.4056635、4452817和4798846描述了2，6-二异丙基苯酚无菌药物组合物和它们在诱导麻醉上的用途。
人们进行了进一步的制备更好的制剂的努力，但是这一切是基于乳剂类型的基础上进行了。这样美国专利No.5714520描述了含有乙二胺四乙酸盐以抑制微生物生长的组合物。它具有优于当前市售产品的优点，但是它也是以卵磷酯作为稳定剂的水包豆油型乳剂。美国专利No.5637625公开了一种磷酯包衣的微滴制剂，它防止脂肪超过负荷并显示杀菌作用。PCT专利申请No.WO 98/53805描述了一种含胆汁酸和卵磷酯的2，6-二异丙基苯酚的澄明的注射剂。
这些乳剂制剂具有优于当前市售制剂的优点，尽管如此，由乳剂剂型和其剩余的成分产生了一些问题。这些成分是需要严格质量控制和检测的天然产品(豆油，卵磷酯)。作为营养物，它们对于微生物的生长是良好的源泉，所以需要严格控制无菌生产和填充。检查乳剂的粒度和保持同质的产品，需要复杂的制造技术。在一些情况下，经受长时期镇静之后，观察到由病人脂肪负荷过多引起的高血脂。
因此，仍然需要一种稳定、剂量灵活的麻醉溶液，它便于过滤、灭菌并无源于乳剂制剂和其成分性质的限制。
发明概述
现已发现，通过在异山梨醇型溶剂中溶解2，6-二异丙基苯酚，可获得2，6-二异丙基苯酚的可注射制剂，这种异山梨醇型溶剂特征在于下列通式(I)：其中R1和R2可以相同或不同，并且其是氢原子或含有1-3碳原子的烷基或醋酸基。该制剂选择性地包括水和/或一种或多种抗氧剂。
得到的溶液是澄明、清澈并可方便地以取决于病人需要的灵活剂量静脉给药。该制剂稳定、安全和如当前市售制剂一样有效。
优选地，通过在所述的异山梨醇型溶剂和水的混合物中溶解2，6-二异丙基苯酚来制备该制剂。
向该制剂加入如α-生育酚及其衍生物的抗氧剂，增强了溶液的稳定性。制备的溶液的pH可以通过加入氢氧化钠调节至中性。pH也可以在约5.0和8.5之间的水平缓冲。
本发明也涉及到一种制备药物组合物的方法，该药物组合物包括2，6-二异丙基苯酚和通式(I)的化合物：
Figure A9981625200061
其中R1和R2可以相同或不同，并且其是氢原子或者含有1-3碳原子的低级烷基或醋酸基，以及选择性地包括水和/或一种或多种抗氧剂，该方法包括将2，6-二异丙基苯酚和选择性的一种或多种抗氧剂加入如以上通式(I)定义的化合物，如果需要的话，就调节所得到的溶液的pH。
本发明进一步涉及到药物组合物在哺乳动物中麻醉的诱导和保持以及镇静的用途，这种药物组合物包括2，6-二异丙基苯酚和通式(I)的化合物：
Figure A9981625200071
其中R1和R2可以相同或不同，并且其是氢原子或者含有1-3碳原子的低级烷基或醋酸基，以及选择性地包括水和/或一种或多种抗氧剂。
通式(I)的化合物优选2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-双脱水-D-葡萄糖醇。发明详述
在麻醉剂组合物中通式(I)的化合物被用作2，6-二异丙基苯酚的优良和适当的溶剂。已发现2，6-二异丙基苯酚在通式(I)的化合物中的溶解度非常令人满意。它可允许制备各种浓度的产品，即各种浓度的注射液。从而注射液可以以适当的浓度立即使用，无需任何进一步的稀释，这使得医师的工作更容易。我们已经制备了最常用的浓度的制剂，即5、10、50和100mg/ml。可以非常容易地制备任何种类的浓度的注射液。
我们已经进行了进一步的实验以确定按照本发明的制剂是否能以水稀释。已经发现，通过在水和异山梨醇型溶剂的混合物中溶解2，6-二异丙基苯酚制备的制剂，与仅采用异山梨醇型溶剂作为溶剂的制剂一样，是稳定、澄明和均质的。该实验显示，以水稀释通式(I)的化合物直至按总组合物体积计水含量为20％时，对于原始制剂的性质无任何影响。
实验室中已经研究了按照本发明的制剂对小鼠、狗和猪的效力。该研究显示按照本发明的制剂是一种有效的麻醉诱导剂，内服几乎无副作用。
比较当前市售乳剂制剂和按照本发明的制剂的麻醉持续时间。在瑞士小鼠上进行实验，发现采用按照本发明的制剂的麻醉持续时间，比当前市售的乳剂制剂的麻醉持续时间长。在实验之后观察小鼠96小时，对它们无可见的副作用。实验结果如下表1所示。
             表1作用失效的对比研究
    产品 浓度(mg/ml)     小鼠数量 麻醉持续时间(min.)
I.乳剂制剂(市场样品)     16.6     6     2.53
II.澄明的发明的组合物
    (A)     16.6     6     4.52
    (B)     16.6     6     5.42
在已经观察了开始诱导的麻醉作用的效力之后，进行进一步的研究。以当前市售的乳剂制剂和按照本发明制剂的注射剂，按照2mg/kg剂量，处理三只一三只小猎狗。在注射之前和之后，测量动物的血压、呼吸、脉搏和体温。测量开始给药之后的诱导和恢复的时间。研究下列参数：麻醉时的瞳孔放大、镇静、捏反射、peddle反射。
可观察到与当前市售的乳剂制剂相比，按照本发明制剂的开始作用是可比较的，并且该药的作用略好。在注射之前和之后，麻醉期间生理参数保持不变。当与开始的研究相比，血液曲线也显示无变化。
实验之后超过72小时的时期，观察这些狗，以检查麻醉的任何副作用。观察揭示无副/异常作用或行为。表2-A和表2-B显示了实验结果。
             表2-A狗的麻醉的诱导实验乳剂制剂(市售的2，6-二异丙基苯酚组合物)，剂量：2mg/kg wt.
动物     作用 血压 温度(°F) 呼吸(l/min) 脉搏(l/min) 躯体反射
狗1 轻微镇静，5分钟平静 120/90  102.0     40     54 颈移动和疼痛反射
狗2 轻微镇静，10分钟后睡眠 110/90  102.0     45     60 颈移动和疼痛
狗3 30秒至3分钟镇静，复原：7分钟抬头至共济失调 120/90  101.5     50     62 松弛的，无疼痛反射
          表2-B按照本发明的澄明制剂的狗的麻醉的诱导实验
               剂量：2mg/kg wt.
动物     作用 血压 温度(°F) 呼吸(l/min) 脉搏(l/min) 躯体反射
狗4 在30秒内保持镇静，持续4.5分钟；复原：第6分钟抬头至共济失调 120/90  102.0     45     53     松弛
狗5 在30秒内保持镇静，持续3.5分钟；复原：第6分钟抬头至共济失调 110/90  102.0     45     60     松弛
狗6 轻微镇静，4至5分钟之后睡眠，复原：抬头至第6分钟共济失调 120/90  102.0     44     58     颈移动
进行了研究关于雄性欧洲猪的麻醉活性和麻醉保持的实验。这些实验显示按照本发明的制剂，对于麻醉的诱导、保持和复原显示出类似的活性。与当前市售的制剂相比，没有无不希望看到的副反应出现。
重复注射按照本发明的制剂，当静脉给予猪时，并不产生任何过敏反应。未观察到支气管痉挛、心动过速、呼吸窘迫或者心搏停止。麻醉的复原平稳，无刺激性反应。
在注射之前、期间和之后监测血液曲线。结果显示在两种组合物的情况下，未发现明显的变化。
麻醉之后72小时观察猪，未观测到过敏反应和异常症状。
实验结果如下表3和表4所示。
          表3按照本发明的澄明制剂对猪(n-6)的相对麻醉活性
                 单剂量研究
活性     乳剂制剂     本发明的澄明组合物
      动物1(重21kg)        动物2(重25kg)        动物3(重22.5kg)       动物1(重23kg)       动物2(重27kg)     动物3(重19kg)
麻醉诱导(min)         6.5        6.6         6.4         7.0         6.9         7.1
抬头至共济失调(min)         22        21         20         25         27         26
   注射之前    注射之后     注射之前    注射之后     注射之前    注射之后    注射之前   注射之后    注射之前    注射之后     注射之前    注射之后
温度(°F)    101.0    101.0    99.9    98.5     97.0    98.0    101.0    100.0    100.0    99.5    101.0    100.0
脉    搏(l/min)     94     96     95     95     85     85     87     87     90     87     85     85
呼    吸(l/min)     22     20     23     23     19     20     19     18     21     20     19     19
剂量 动物1 30秒内8.6mg/kg动物2 30秒内7.2mg/kg动物3 30秒内8.0mg/kg
    间歇(intermittant)注射(负荷剂量之后)
    乳剂制剂     本发明的澄明制剂
    动物1     动物2     动物3    动物1    动物2    动物3
诱导时间(min)     6.4     7.0     6.8     7.5     8.0     7.8
睡眠时间(min)     25     30     35     21     30     28
总复原(min)     30     35     25     30     38     33
剂量 动物1、动物2和动物3：乳剂制剂和本发明的澄明制剂均为10mg/min
                      表4
    麻醉保持
    乳剂制剂     本发明的澄明组合物
动物1 动物2 动物3 动物1 动物2 动物3
麻醉保持(min) 45  50  55  60  40  45
复原时间(min) 5.0  5.5  5.0  6.0  6.2  5.0
按照本发明的制剂是稳定的。在对按照本发明的澄明制剂样品的稳定性研究中，试验了含和不含pH调节剂以及加入和不加入抗氧剂的情况。以0.1M氢氧化钠为pH调节剂，填充并密封入安瓿小瓶中。采用的抗氧剂是α-生育酚(维生素E)。于室温在通常贮藏条件下进行该研究。在同样条件下检查市售乳剂的稳定性。2，6-二异丙基苯酚含量通过Isocratic，GBC制造的HPLC设备(C18柱，270nm，20μl注射体积)。实验结果如下表5-A和5-B所示。
                    表5-A
稳定性试验——本发明的澄明组合物    浓度：10mg/ml；pH＝7.0产生的2，6-二异丙基苯酚(10mg/ml)的％理论含量
样品     开始     3个月，室温 3个月，40℃，60％RH
含维生素E 无维生素E 含维生素E 无维生素E 含维生素E 无维生素E
    A     98.9     99.0     98.8     99.1     98.5     97.5
    B     99.3     99.6     99.6     99.5     97.5     96.8
    C     100.3     101.0     100.1     100.0     93.5     94.5
RH＝相对湿度
               表5-B
稳定性试验——乳剂制剂 浓度：10mg/ml；pH＝7.0产生的2，6-二异丙基苯酚(10mg/ml)％理论含量
样品     开始     3个月，室温 3个月，40℃，60％RH
    A     99.0     98.6     98.2
    B     100.1     98.5     98.2
    C     99.8     97.5     97.3
    RH＝相对湿度
实施例1
将2.8mmol的2，6-二异丙基苯酚搅拌加至100ml的2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-双脱水-D-葡萄糖醇中。在无菌条件下将该溶液进一步搅拌15分钟。电位滴定测量pH为5.3，不需要调节。无菌过滤该溶液，然后填充入小瓶/安瓿中并封盖。
实施例2
将2.8mmol的2，6-二异丙基苯酚搅拌加至80ml的2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-双脱水-D-葡萄糖醇中。在无菌条件下将该溶液进一步搅拌15分钟。通过0.1M的氢氧化钠调节pH至7。以2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-双脱水-D-葡萄糖醇稀释溶液至100ml并无菌过滤，填充入容器然后封盖。
实施例3
将2.8mmol的2，6-二异丙基苯酚和0.116mmol(以w/v计0.05％)的α-生育酚搅拌加至100ml的2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-双脱水-D-葡萄糖醇中。在无菌条件下将该溶液进一步搅拌15分钟。电位滴定测量pH为5.35，不需要调节。无菌过滤该溶液，然后填充入小瓶/安瓿并封盖。
实施例4
将2.8mmol的2，6-二异丙基苯酚和0.232mmol(以w/v计0.1％)的α-生育酚搅拌加至100ml的2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-双脱水-D-葡萄糖醇中。在无菌条件下将该溶液进一步搅拌15分钟。电位滴定测量pH为5.4，不需要调节。无菌过滤该溶液，然后填充入小瓶/安瓿并封盖。
实施例5
将2.8mmol的2，6-二异丙基苯酚和0.116mmol(以w/v计0.05％)的α-生育酚搅拌加至80ml的2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-双脱水-D-葡萄糖醇中。在无菌条件下将该溶液进一步搅拌15分钟。通过0.1M氢氧化钠调节pH至7。以2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-双脱水-D-葡萄糖醇稀释溶液至100ml并无菌过滤，填充入容器然后封盖。
实施例6
将2.8mmol的2，6-二异丙基苯酚和0.232mmol(以w/v计0.1％)的α-生育酚搅拌加至80ml的2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-双脱水-D-葡萄糖醇中。在无菌条件下将该溶液进一步搅拌15分钟。通过0.1M氢氧化钠调节pH至7。以2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-双脱水-D-葡萄糖醇稀释溶液至100ml并无菌过滤，填充入容器然后封盖。
实施例7
将5.61mmol的2，6-二异丙基苯酚搅拌加至100ml的2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-双脱水-D-葡萄糖醇中。在无菌条件下将该溶液进一步搅拌15分钟。电位滴定测量pH为5.3，不需要调节。无菌过滤该溶液，然后填充入小瓶/安瓿中并封盖。
实施例8
将28.04mmol的2，6-二异丙基苯酚搅拌加至100ml的2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-双脱水-D-葡萄糖醇中。在无菌条件下将该溶液进一步搅拌15分钟。电位滴定测量pH为5.3，不需要调节。无菌过滤该溶液，然后填充入小瓶/安瓿中并封盖。
实施例9
将56.09mmol的2，6-二异丙基苯酚搅拌加至100ml的2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-双脱水-D-葡萄糖醇中。在无菌条件下将该溶液进一步搅拌15分钟。电位滴定测量pH为5.3，不需要调节。无菌过滤该溶液，然后填充入小瓶/安瓿中并封盖。

Claims (11)

1.一种药物组合物，其包括2，6-二异丙基苯酚和通式(I)的化合物：其中R1和R2可以相同或不同，并且其是氢原子或者含有1-3碳原子的低级烷基或醋酸基，以及选择性地包括水和/或一种或多种抗氧剂。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述的通式(I)的化合物是2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-双脱水-D-葡萄糖醇。
3.根据权利要求1和2的组合物，其中组合物中2，6-二异丙基苯酚的浓度是1-500mg/ml。
4.根据权利要求1至3的组合物，其中按所述组合物的体积计的水含量小于20％。
5.根据权利要求1至3的组合物，其中所述的抗氧剂或抗氧剂类选自由α-生育酚及其衍生物组成的群组。
6.根据权利要求1至3的组合物，它在pH大约为5.0和大约8.5之间缓冲。
7.一种含有如权利要求1至6的无菌药物组合物的封盖密封的无菌安瓿或者小瓶或者瓶子。
8.一种制备药物组合物的方法，该组合物包括2，6-二异丙基苯酚和通式(I)的化合物：
Figure A9981625200031
其中R1和R2可以相同或不同，并且其是氢原子或含有1-3碳原子的低级烷基或醋酸基，以及选择性地包括水和/或一种或多种抗氧剂，该方法包括将2，6-二异丙基苯酚和选择性地一种或多种抗氧剂加至如上所述的通式(I)的化合物中，如果需要，就调节所得溶液的pH。
9.根据权利要求8的方法，其中所述的通式(I)的化合物是2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-双脱水-D-葡萄糖醇。
10.一种药物组合物在哺乳动物麻醉的诱导和保持以及镇静上的用途，该组合物包括2，6-二异丙基苯酚和通式(I)的化合物：
Figure A9981625200032
其中R1和R2可以相同或不同，并且其是氢原子或者含有1-3碳原子的低级烷基或醋酸基，以及选择性包括水和/或一种或多种抗氧剂。
11.根据权利要求10的药物组合物的用途，其中所述的通式(I)的化合物是2，5-二-氧-甲基-1，4；3，6-双脱水-D-葡萄糖醇。
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