RU2316317C2 - Составленные на основе воды фармацевтические композиции водорастворимых пролекарств пропофола - Google Patents

Составленные на основе воды фармацевтические композиции водорастворимых пролекарств пропофола Download PDF

Info

Publication number
RU2316317C2
RU2316317C2 RU2004119056/15A RU2004119056A RU2316317C2 RU 2316317 C2 RU2316317 C2 RU 2316317C2 RU 2004119056/15 A RU2004119056/15 A RU 2004119056/15A RU 2004119056 A RU2004119056 A RU 2004119056A RU 2316317 C2 RU2316317 C2 RU 2316317C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
water
propofol
composition
composition according
antioxidant
Prior art date
Application number
RU2004119056/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004119056A (ru
Inventor
Трейси Л. РОДЖЕРС (US)
Трейси Л. РОДЖЕРС
Джеффри А. УИЛЛЬЯМСОН (US)
Джеффри А. УИЛЛЬЯМСОН
Кристофер А. РОУДС (US)
Кристофер А. РОУДС
Original Assignee
Эм-Джи-Ай Джи-Пи, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эм-Джи-Ай Джи-Пи, Инк. filed Critical Эм-Джи-Ай Джи-Пи, Инк.
Publication of RU2004119056A publication Critical patent/RU2004119056A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2316317C2 publication Critical patent/RU2316317C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к медицине и касается составленных на основе воды композиций водорастворимых пролекарств пропофола, устойчивых при комнатной температуре в течение длительного времени, включающих растворенное в воде эффективное количество пролекарства пропофола и эффективное количество антиоксиданта, выступающего в роли стабилизатора, выбранного из монотиоглицерина и EDTA, что позволяет не использовать вредных сорастворителей или поверхностно-активных веществ при приготовлении данной композиции, 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Эта заявка, в соответствии со статьей 35, §119(е) Свода Законов США, пользуется правами предварительной заявки США №60/342,775, поданной 28 декабря 2001 и полностью включенной сюда в виде ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение касается составленных на основе воды композиций водорастворимых пролекарств пропофола.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Успешная поставка фармацевтической продукции пациенту имеет решающее значение при лечении заболеваний. Однако использование многих клинических лекарств с известными свойствами ограничено из-за их очень низкой растворимости в воде. В результате низкой растворимости в воде эти лекарства должны быть приготовлены в виде композиций с фармацевтическими носителями, включающими поверхностно-активные вещества. Оказалось, что введенные в организм эти поверхностно-активные вещества приводят к серьезным побочным эффектам, что ограничивает клиническую безопасность этих лекарств и, соответственно, их применение для лечения ряда заболеваний.
Пропофол (2,6-диизопропилфенол или DIP) является низкомолекулярным производным фенола и широко используется в качестве гипнотического или седативного агента для внутривенного введения с целью индукции и поддержания анестезии или седации у человека и животных. Среди его полезных свойств, как анестезирующего агента, можно назвать: возможность введения внутривенно, быстрое начало и прекращение анестезии, быстрый клиренс и такие побочные эффекты, которые делают его предпочтительнее других инъекционных анестезирующих средств, например барбитуратов.
За последние 15 лет использование инъецируемых анестезирующих агентов вообще и пропофола в частности, с целью индукции и поддержания общей анестезии, нашло широкое распространение. Было показано, что внутривенная анестезия с использованием пропофола по сравнению с существующими ранее методами имеет ряд преимуществ, например, более легко достигаемую индукцию, когда пациенты не боятся масок, удушья или подавляющего запаха летучих анестезирующих средств; быстрое и прогнозируемое восстановление; легко регулируемую глубину анестезии, которая регулируется изменением IV дозы пропофола; снижение инцидентов действия вредных реакций по сравнению с ингаляционными анестезирующими средствами и снижение случаев дисфории, тошноты и рвоты, которые возникают после анестезии (Padfield N.L., Введение, История и Развитие, в кн.: Полная внутривенная анестезия, (Редактор Padfield N.L.), Butter-worth Heinemann, Oxford, 2000).
В дополнение к его седативным и анестезирующим эффектам, пропофол используется и для других биологических и медицинских целей. Например, сообщалось, что пропофол был использован в качестве противорвотного средства (McCollum J.S.C. и другие, Anesthesia, 43 (1988), 239), противоэпилептического средства (Chilvers C.R., Laurie P.S., Anesthesia, 45 (1990), 995) и противозудного средства (Borgeat и другие., Anesthesiology, 76 (1992), 510). Противорвотные и противозудные эффекты обычно наблюдаются при применении субгипнотических доз, то есть в дозах, при которых концентрации пропофола в плазме ниже, чем требуемые для седации или анестезии. С другой стороны, противоэпилептическая активность наблюдается по более широкому диапазону плазменных концентраций (Borgeat и другие, Anesthesiology, 80 (1994), 642). Впоследствии было высказано предположение, что пропофол из-за его антиокислительных свойств в биологических системах может быть полезен для лечения воспалительных процессов, особенно воспалительных заболеваний дыхательных путей и для лечения нейронного нарушения, обусловленного нейродегенеративным заболеванием или травмой. Предполагают, что такие состояния связаны с образованием реакционноспособных разновидностей кислорода и поэтому такие состояния поддаются лечению антиоксидантами (см. например. Патент США 6254853, выданный Hendler и другим.).
Обычно, для клинического использования, пропофол формулируется в виде водно-масляной эмульсии. Композиция имеет ограниченный срок годности и, как оказалось, она чувствительна к бактериальному или грибковому загрязнению, что ведет к случаям послеоперационных заражений (Bennett S.N. и другие, N. Eng. J. Med., 333 (1995), 147). Из-за интенсивного белого цвета композиции бактериальное или грибковое загрязнение не может быть обнаружено при обычном визуальным осмотре ампулы.
Пропофол не только плохо растворим в воде, но он также причиняет боль на участке инъекции, для облегчения которой часто используют местное анестезирующее средство (Dolin S.J., Лекарства и фармакология, в кн.: Полная внутривенная анестезия, (Редактор Padfield N.L.), Butterworth Heinemann, Oxford, 2000). Из-за ее формулировки в виде водно-масляной эмульсии внутривенное введение пропофола также связано с возникновением нежелательной гипертриглицеридемии у пациенов, особенно у тех, которые подвергаются длительным инфузиям (Fulton В. и Sorkin E.M., Drugs, 50 (1995), 636). Кроме того, его формулировка в виде липидной эмульсии осложняет одновременное введение в организм других IV лекарств. Любые физические изменения композиции, например, изменение размера капельки липида, могут привести к изменениям фармакологических свойств препарата и вызвать побочные эффекты типа эмболии легкого.
Использование пропофола для индукции анестезии связано с проявлением одышки, которая, по-видимому, зависит от дозы, скорости инъекции и режима предварительного лечения (Reves, J.G., Glass, P.S.A., Lubarsky D.A. Небарбитуратные внутривенные анестезирующие средства. В кн.: Анестезия. Редакторы Miller R.D. и другие, 5-е издание. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000). Респираторные последствия, обусловленные индуцирующими анестезию дозами пропофола, которые включают сокращение дыхательного объема и одышку, происходят приблизительно у 83% пациентов (Bryson и другие. Drugs, 50 (1995), 520). Известно также, что индукционные дозы пропофола имеют выраженный гипотензивный эффект, который является зависимым от дозы препарата и его концентрации в плазме (Reves и другие. см. выше / Гипотония, связанная с пиковыми плазменными уровнями, после быстрой инъекции болюса пропофола, иногда требует использования управляемых инъекционных насосов или разделения указанного индукционного болюса на несколько меньших, возрастающих доз. Кроме того, короткая продолжительность бессознательного состояния, вызванного индукционными дозами болюса пропофола, указывает на то, что этот препарат подходит только для кратких медицинских процедур. Из-за вышеуказанных причин пропофол для индукции и/или поддержания анестезии должен обычно вводиться стационарному больному при наблюдении анестезиолога, поэтому в амбулаторной практике или во время скорой медицинской помощи без анестезиолога пропофол часто считают непригодным для использования.
В дополнение к его применению для индукции и поддержания анестезии пропофол успешно использовался, как седативное средство для усиления эффекта локальной или региональной анестезии у находящихся в сознании пациентов. Его седативные свойства используются также в диагностических процедурах, например, в колоноскопии или визуализации, которые у находящихся в сознании пациентов вызывают ощущение тревоги. Пропофол также использовался как седативное средство для детей, проходящих диагностические процедуры обследования или радиотерапию. Недавним успехом является регулируемая пациентом седация с использованием пропофола. Пациенты предпочитают эту технику, которая столь же эффективна, как и управляемая анестезиологом седация.
При оценке качества седации и/или времени, необходимого для достижения у пациентов адекватных уровней седации, по сравнению с широко используемым седативным средством, мидазоламом или другими такими агентами, пропофол обеспечивал подобные или лучшие седативные эффекты (см. Fulton В. и Sorkin E.M., Drugs, 50 (1995), 636). Более быстрое восстановление и подобная или меньшая амнезия, которые связаны с применением пропофола, делают этот препарат привлекательной альтернативой других седативных средств, особенно для пациентов, требующих только короткой седации. Однако из-за потенциальной гиперлипидемии, связанной с данной композицией пропофола и развития толерантности к его седативным эффектам, пригодность пропофола для пациентов, требующих более длительной седации, окончательно не установлена. По всем приведенным выше причинам существует клиническая потребность в водных, стабильных композициях безопасных седативных или гипнотических агентов, которые вводятся путем инъекции или инфузии.
Способ получения водорастворимых и устойчивых пролекарств пропофола, который описан в Патенте США 6204257, выданном Stella (Стелла) и другим, позволил обратиться к этому способу для решения нерешенных прежде задач и исследовать фармацевтические преимущества водного раствора пролекарства пропофола для индукции и поддержания у пациентов анестезии. Пролекарства данного изобретения отличаются от пропофола тем, что 1-гидрокси-группа пропофола замещена фосфонооксиметилэфирной группой:
Figure 00000001
Figure 00000002
Не вдаваясь в теорию, предполагается, что на поверхности клеток эндотелия пролекарство подвергается гидролизу щелочными фосфатазами, в результате чего высвобождается пропофол.
Пропофол в настоящее время сформулирован в виде водно-масляной эмульсии. Например, Патент США 6177477, выданный George (Джорджу) и другим, описывает стерильную фармацевтическую композицию пропофола для парентерального введения, которая включает водно-масляную эмульсию, в которой пропофол растворен в несмешивающемся с водой растворителе и эмульгирован водой, содержащей в качестве консерванта трометамин. Необходимо, чтобы консервант присутствовал в количестве, достаточном для предотвращения сколь-либо существенного роста микроорганизма в течение по крайней мере 24 часов в случае внешнего загрязнения. Поскольку пропофол сформулирован в виде эмульсии, то добавление других лекарств к такой композиции сомнительно и трудноосуществимо, так как физические изменения композиции, например увеличение размера капельки масла, может привести к эмболии легких или другим осложнениям.
Было бы желательно разработать устойчивую при комнатной температуре водную композицию для водорастворимых пролекарств пропофола, особенно композицию, которая не требует потенциально токсических сорастворителей или использования поверхностно-активных веществ.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном изобретении описаны составленные на основе воды композиции водорастворимых пролекарств пропофола. Фармацевтическая композиция включает растворенное в воде терапевтически эффективное количество соединения, представленного формулой I:
Figure 00000003
где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина, а также эффективного количества антиоксиданта. Фармацевтическая композиция может также содержать другие компоненты, типа модификатора тонуса и/или буфера.
Согласно другому осуществлению данного изобретения водная композиция включает эффективное количество соединения формулы I, антиоксидант и, произвольно, буфер. Количество представленного в композиции соединения формулы I такое, что тонус, т.е. осмотическое давление, является по существу таким же, что у и нормальных физиологических жидкостей.
Предпочтительные композиции данного изобретения особенно пригодны для внутривенных инъекции. Композиции предпочтительно буферированы при таких значениях рН, что процесс разложения пролекарства во время хранения доведен до минимума. Композиции можно приготовить без использования вредных сорастворителей или поверхностно-активных веществ, и при комнатной температуре они устойчивы в течение длительного периода времени.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ.
Фармацевтические композиции данного изобретения включают растворенное в водной среде терапевтически эффективное количество водорастворимого пролекарства пропофола, который представлен формулой I:
Figure 00000003
где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина, и эффективного количества антиоксиданта. Фармацевтическая композиция может также содержать другие компоненты типа модификатора тонуса и/или буфера.
Способы синтеза производных формулы I описаны в Патенте США 6204257 В1, который полностью включен сюда в виде ссылки. Типичным примером соединения формулы I является О-фосфонооксиметилпропофол, структура которого показана ниже:
Figure 00000004
Относительное количество пролекарства в композиции может меняться в широком диапазоне в зависимости от разнообразных факторов, включая, без ограничения, идентичность пролекарства, биологическую активность исходного препарата относительно подлежащего лечению заболевания и примененный способ введения. Относительное количество пролекарства в композиции часто составляет приблизительно 0.5-20% (вес/объем), а чаще - приблизительно 1-10%.
В композициях данного изобретения может использоваться любая лекарственно-приемлемая водная среда, например вода достаточно высокой чистоты.
Антиоксидант предотвращает или уменьшает окислительную деградацию пролекарства, в результате чего образуются плохо растворимые в воде соединения. Полагают, что в результате гидролиза водой или ферментативного гидролиза в крови, пролекарство превращается в DIP. В свою очередь, в результате окислительного процесса DIP превращается в родственные соединения хинона и гидрохинона. Все три соединения - DIP, хинон и гидрохинон - плохо растворимы в воде. Желательно уменьшить до минимума образование или присутствие в водной композиции плохо растворимых в воде веществ, потому что даже при низких концентрациях эти вещества придают раствору желтый цвет. Через какое-то время раствор становится мутным, и в конечном счете образуются частицы.
Антиоксидант должен присутствовать по крайней мере в минимальном количестве, которое обеспечивает некоторое ограничение окислительной деградации водорастворимого пролекарства. Нет никакой специфически предполагаемой максимальной концентрации. Концентрация антиоксиданта в водной композиции наиболее часто составляет приблизительно 0,1-1% (вес/объем). В процессе приготовления раствор может продуваться азотом для уменьшения уровня растворенного в композиции кислорода, что также обеспечивает защиту от окислительной деградации.
В композициях данного изобретения могут использоваться разнообразные антиоксиданты. Конкретный используемый антиоксидант может быть соответственно отобран в соответствие с таким фактором как содержащееся в композиции конкретное пролекарство. Примеры антиоксидантов включают, без ограничения, монотиоглицерин, глутатион, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия и сульфит натрия. Связывающий металлы комплексен - EDTA - обеспечивает защиту от каталитического окисления фенолов.
Поскольку предпочтительные композиции предназначены для парентерального введения, предпочтительно готовить такие растворы, тонус, т.е. осмотическое давление которых будет по существу тем же самым, что и у нормальных физиологических жидкостей, чтобы предотвратить образование припухлости после инъекции или быстрое поглощение композиции из-за разности концентраций ионов между композицией и физиологическими жидкостями. В случае необходимости в подходящем количестве добавляют модификатор тонуса, который может быть выбран специалистом путем обычного экспериментирования. В случае применения количество модификатора тонуса наиболее часто составляет приблизительно 0,1-1% (вес/объем). С точки зрения практики данного изобретения специфический используемый модификатор тонуса не является критическим. Примеры подходящих модификаторов тонуса включают, без ограничения, хлорид натрия, глицерин, борную кислоту, хлорид кальция, декстрозу и хлорид калия.
рН композиции предпочтительно поддерживают, чтобы обеспечить долгосрочную стабильность композиции при комнатной температуре. В большинстве случаев подходящий рН составляет от приблизительно 7 до приблизительно 10, и предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 8.5. Раствор может быть буферирован путем использования любого стандартного буфера, эффективного в диапазоне рН 7-10, например карбоната, фосфата, бората или глицина. Одним из предпочтительных буферов является трометамин (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол), известный также под названием ТРИС. Необходимое для этой цели количество буфера наиболее часто составляет приблизительно 10-25 миллимолей.
В композиции могут присутствовать и другие компоненты. Например, в случае мультидозового пузырька может быть включен консервант, например бензиловый спирт. Композиция также может содержать сорастворители, например полиэтиленгликоль (PEG 200, PEG 400), пропиленгликоль и/или этанол. Концентрации сорастворителей могут изменяться в широком диапазоне, наиболее часто от 0 приблизительно до 20%.
Композиции данного изобретения могут быть введены любым подходящим для введения путем. Композиции для внутривенной инъекции могут быть расфасованы, например, в стеклянном пузырьке, в предварительно заполненном шприце или в ампуле. Композиции могут вводиться со стандартными IV разбавляющими растворами, например, с D5W, нормальным солевым раствором или молочнокислым раствором Рингера.
Подходящие дозировки могут быть установлены в зависимости от таких факторов как идентичность пролекарства и типа подлежащего лечению заболевания. Дозировки могут быть, например, в диапазоне приблизительно 0,1-100 мг/кг веса тела, или приблизительно 5-500 мг/мл. Специалисту будут очевидны факторы, которые изменяют действие препарата и которые следует принять во внимание при определении дозировки, включая возраст, пол, диету и физическое состояние пациента.
Для введения пролекарства пропофола специалист-анестезиолог без излишнего экспериментирования должен установить соответствующий режим лечения для введения композиции данного изобретения. Дозировка, способ и график введения особенно не ограничены и могут изменяться в соответствии с конкретными показаниями. Композиция может быть введена парентерально. Доза, которая вводится согласно процедурам для индукции общей анестезии или поддержания общей анестезии, может быть, например, в диапазоне 0,5-10 мг/кг. Альтернативно, композиция может вводиться путем парентеральной инфузии, доза может быть, например, в диапазоне 2-800 мкг/кг/мин, которая вводится согласно процедурам для индукции общей анестезии, инициирования и поддержания седации МАК (седация минимальной альвеолярной концентрации) или инициирования и поддержания седации СИТ (седация для интенсивной терапии).
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры, которые приведены для иллюстрации данного изобретения, не ограничивают возможностей данного изобретения.
Пример 1
Этот пример иллюстрирует подготовку 2%-го раствора О-фосфонооксиметил-пропофола, водорастворимого пролекарства пропофола. Составленная на основе воды композиция имеет состав, представленный ниже, в Таблице 1.
Таблица 1
Компонент Концентрация
O-фосфонооксиметилпропофол 2% (20 мг/мл)
Хлорид натрия 0,4%
Монотиоглицерин 0,5%
TRIS, USP (Трометамин) 20 миллимолей
рН 9±0,5
К 7 л воды добавляют хлорид натрия (28 г) и размешивают до полного растворения. Затем к полученному раствору при перемешивании добавляют ТРИС (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол) (20 миллимолей). Далее через раствор пропускают газообразный азот. Затем при перемешивании добавляют монотиоглицерин (35 г). Добавляют O-фосфонооксиметил-пропофол (140 г) и раствор перемешивают до полного растворения. Раствор фильтруют и разливают в пузырьки.
Пример 2
Этот пример иллюстрирует подготовку 4%-го раствора O-фосфонооксиметилпропофола. Составленная на основе воды композиция имеет состав, представленный ниже, в Таблице 2.
Таблица 2
Компонент Концентрация
O-фосфонооксиметилпропофол 4% (40 мг/мл)
Монотиоглицерин 0,25%
TRIS, USP (Трометамин) 20 миллимолей
pH 9±0,5
К 7 л воды добавляют ТРИС (20 миллимолей). Далее через раствор пропускают газообразный азот. Затем, перемешивая, добавляют монотиоглицерин (17,5 г). Добавляют O-фосфонооксиметилпропофол (280 г) и раствор перемешивают до полного его растворения. Раствор фильтруют и разливают в пузырьки.
Пример 3
Этот пример иллюстрирует подготовку 2%-го раствора O-фосфонооксиметил-пропофола, композиция имеет состав, представленный ниже, в Таблице 3.
Таблица 3
Компонент Концентрация
O-фосфонооксиметилпропофол 2% (20 мг/мл)
Хлорид натрия 0,4%
Монотиоглицерин 0,5%
Карбонатный буфер 20 миллимолей
рН 9±0,5
К 7 л воды добавляют хлорид натрия (28 г) и размешивают до полного растворения. Затем к полученному раствору при перемешивании добавляют карбонатный буфер (20 миллимолей). Далее через раствор пропускают газообразный азот. Затем при перемешивании добавляют монотиоглицерин (35 г). Добавляют O-фосфонооксиметил-пропофол (140 г) и раствор перемешивают до полного его растворения. Раствор фильтруют и разливают в пузырьки.
Пример 4
Этот пример иллюстрирует подготовку небуферированного 2%-го раствора O-фосфонооксиметилпропофола; композиция имеет состав, представленный ниже, в Таблице 4.
Таблица 4
Компонент Концентрация
O-фосфонооксиметилпропофол 2% (20 мг/мл)
Хлорид натрия 0,4%
Монотиоглицерин 0,5%
рН 9±0,5
К 7 л воды добавляют хлорид натрия (28 г) и размешивают до полного растворения. Далее через раствор пропускают газообразный азот. Затем при перемешивании добавляют монотиоглицерин (35 г). Добавляют О-фосфонооксиметил-пропофол (140 г) и раствор перемешивают до полного его растворения. Раствор фильтруют и разливают в пузырьки.
Пример 5
Этот пример иллюстрирует, что 2%-ный раствор O-фосфонооксиметилпропофола можно приготовить с использованием в качестве антиоксиданта 0,1% сульфита натрия. Составленная на основе воды композиция имеет состав, представленный ниже, в Таблице 5.
Таблица 5
Компонент Концентрация
O-фосфонооксиметилпропофол 2%(20мг/мл)
Хлорид натрия 0,4%
Сульфит натрия 0,1%
TRIS, USP (Трометамин) 20 миллимолей
рН 9±0,5
К 7 л воды добавляют хлорид натрия (28 г) и размешивают до полного растворения. Затем к полученному раствору при перемешивании добавляют ТРИС (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропан диол) (20 миллимолей). Далее через раствор пропускают газообразный азот. Затем при перемешивании добавляют сульфит натрия (7 г). Добавляют O-фосфонооксиметил-пропофол (140 г) и раствор перемешивают до полного его растворения. Раствор фильтруют и разливают в пузырьки.
В то время как специфические осуществления данного изобретения были описаны и иллюстрированы, следует помнить, что изобретение не ограничено ими, так как возможны различные модификации, которые могут быть сделаны специалистами. Данная заявка рассматривает любые модификации в пределах духа и возможностей данного изобретения и предложенной формулы изобретения.

Claims (11)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая в водной среде
(i) терапевтически эффективное количество соединения, представленного формулой
Figure 00000005
где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина; и
(ii) эффективного количества антиоксиданта, отобранного из группы, состоящей из монотиоглицерина и EDTA, где композиция имеет рН в пределах 8,5-10.
2. Композиция согласно п.1, где концентрация антиоксиданта находится в пределах 0,1-1% (вес/объем).
3. Композиция согласно п.1, включающая далее модификатор осмотического давления.
4. Композиция согласно п.3, где модификатор осмотического давления отобран из группы, состоящей из хлорида натрия, глицерина, борной кислоты, хлорида кальция, декстрозы и хлорида калия.
5. Композиция согласно п.4, где концентрация модификатора осмотического давления находится в пределах 0,1-1% (вес/объем).
6. Композиция согласно п.1, включающая далее буфер.
7. Композиция согласно п.1, где буфером является 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол.
8. Композиция согласно п.3, где концентрация антиоксиданта находится в пределах 0,5-1% (вес/объем).
9. Фармацевтическая композиция, содержащая в водной среде
(i) терапевтически эффективное количество О-фосфонооксиметилпропофола;
(ii) приблизительно 0,1-1% (вес/объем) монотиоглицерина в качестве антиоксиданта; и
(iii) буфера, содержащего 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола, где композиция имеет рН в пределах 8,5-10.
10. Фармацевтическая композиция согласно п.9, где концентрация антиоксиданта находится в пределах 0,25% (вес/объем).
11. Фармацевтическая композиция согласно п.9, которая имеет рН приблизительно 9.
RU2004119056/15A 2001-12-28 2002-12-26 Составленные на основе воды фармацевтические композиции водорастворимых пролекарств пропофола RU2316317C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34275501P 2001-12-28 2001-12-28
US60/342,755 2001-12-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004119056A RU2004119056A (ru) 2005-04-20
RU2316317C2 true RU2316317C2 (ru) 2008-02-10

Family

ID=23343142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004119056/15A RU2316317C2 (ru) 2001-12-28 2002-12-26 Составленные на основе воды фармацевтические композиции водорастворимых пролекарств пропофола

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20050042280A1 (ru)
EP (1) EP1458355B1 (ru)
JP (2) JP2005517679A (ru)
KR (2) KR20100112632A (ru)
CN (1) CN1329036C (ru)
AT (1) ATE430571T1 (ru)
AU (1) AU2002364238B2 (ru)
BR (1) BR0215303A (ru)
CA (1) CA2470500C (ru)
DE (1) DE60232271D1 (ru)
ES (1) ES2325918T3 (ru)
HK (1) HK1069976A1 (ru)
HU (1) HU229293B1 (ru)
IL (3) IL162692A0 (ru)
MX (1) MXPA04006325A (ru)
NO (1) NO334424B1 (ru)
NZ (1) NZ533536A (ru)
PL (1) PL205271B1 (ru)
RU (1) RU2316317C2 (ru)
UA (1) UA76802C2 (ru)
WO (1) WO2003057153A2 (ru)
ZA (1) ZA200404616B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2815017C2 (ru) * 2017-10-20 2024-03-11 Игл Рисерч Лэбс Лимитед Пролекарства дантролена и способы их применения

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2543166A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Ph sensitive prodrugs of 2,6-diisopropylphenol
WO2007028104A2 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
WO2008045189A2 (en) * 2006-10-05 2008-04-17 Eisai Corporation Of North America Aqueous based pharmaceutical formulations of water-soluble prodrugs of propofol
WO2008141099A1 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Pharmacofore, Inc. Therapeutic compounds
EP2292577A1 (en) 2007-05-09 2011-03-09 Pharmacofore, Inc. (+)-stereoisomer of 2,6-di-sec-butylphenol and analogs thereof
US20090098209A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-16 University Of Kansas Pharmaceutical compositions containing water-soluble derivatives of propofol and methods of administering same via pulmonary administration
GB0905834D0 (en) 2009-04-03 2009-05-20 Seps Pharma Nv Phosphonyl-containing phenolic derivatives useful as medicaments
UY34072A (es) 2011-05-17 2013-01-03 Novartis Ag Derivados sustituidos de indol
CN110063947A (zh) * 2018-01-24 2019-07-30 四川海思科制药有限公司 苯酚衍生物用于制备麻醉药物中的用途
US11547714B2 (en) 2020-02-05 2023-01-10 Epalex Corporation Fospropofol salts, methods and compositions
US11628178B2 (en) 2019-03-26 2023-04-18 Epalex Corporation Fospropofol methods and compositions
US11439653B1 (en) 2021-03-30 2022-09-13 Epalex Corporation Fospropofol formulations
US11478490B1 (en) 2021-03-30 2022-10-25 Epalex Corporation Fospropofol formulations
CN114129578A (zh) * 2021-09-28 2022-03-04 瑞普（天津）生物药业有限公司 甲磷丙泊酚钠在制备宠物麻醉、镇静药物中的应用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2829151A (en) * 1952-11-03 1958-04-01 Dow Chemical Co Chlorotoloxy-ethyl phosphates
US3271314A (en) * 1958-12-04 1966-09-06 Ethyl Corp 2, 6-diisopropylphenol
GB1146173A (en) * 1966-06-18 1969-03-19 Geigy Uk Ltd Production of triaryl phosphates
US3723578A (en) * 1970-10-13 1973-03-27 Gaf Corp Phosphate esters of ethers of thiol substituted phenols
US4171272A (en) * 1977-12-02 1979-10-16 Fmc Corporation Turbine lubricant
FR2601259B1 (fr) * 1986-07-11 1990-06-22 Rhone Poulenc Chimie Nouvelles compositions tensio-actives a base d'esters phosphoriques leur procede de preparation et leur application a la formulation de matieres actives.
MY103951A (en) * 1988-01-12 1993-10-30 Kao Corp Detergent composition
US5091211A (en) * 1989-08-17 1992-02-25 Lord Corporation Coating method utilizing phosphoric acid esters
US5110503A (en) * 1990-05-15 1992-05-05 Elliot Cohen Demulsifying
ATE138781T1 (de) * 1990-10-17 1996-06-15 Tomen Corp Verfahren und zusammensetzung zur erhöhung der aufnahme und des transportes bioaktiver wirkstoffe in pflanzen
EP0673373A1 (en) * 1992-12-11 1995-09-27 Smithkline Beecham Plc Bicyclic compounds with pharmaceutical activity
US5646176A (en) * 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
KR960008645B1 (ko) * 1993-09-08 1996-06-28 동국제약 주식회사 오르토-이소프로필화 페놀 유도체의 제조방법
US5731355A (en) * 1994-03-22 1998-03-24 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
IT1270093B (it) * 1994-09-28 1997-04-28 Zambon Spa Processo per la purificazione di 2,6-diisopropilfenolo
US5804682A (en) * 1995-11-29 1998-09-08 Henkel Corporation Aqueous dispersions of polyamides
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
US5723538A (en) * 1996-06-14 1998-03-03 Henkel Corporation Aqueous dispersions of polyamides
US5746973A (en) * 1996-07-10 1998-05-05 Naraghi; Ali Method for reducing odorant depletion
US6254853B1 (en) * 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
US6204257B1 (en) * 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
US6177477B1 (en) * 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
TR200401436T4 (tr) * 2000-02-04 2004-07-21 Eli Lilly And Company Monotiyogliserol, L-sistem veya tiyoglikolik asitle birlikte pemetrexed içeren farmasötik bileşim
EP1289518A2 (en) * 2000-05-25 2003-03-12 AstraZeneca AB Pharmaceutical composition comprising a free-radical scavenging sedative agent and a metal ion chelating agent
IN187686B (ru) * 2000-06-21 2002-06-08 Bharat Serums & Vaccines Ltd
US6362234B1 (en) * 2000-08-15 2002-03-26 Vyrex Corporation Water-soluble prodrugs of propofol for treatment of migrane
US7034013B2 (en) * 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ugwu S.O., Apte S.P. Systematic screening of antioxidants for maximum protection against oxidation: an oxygen polarograph study., PDA J, Pharm Sci Technol. 1999, Sep-Oct; 53(5):252-9 (реферат). Mayers C.L., Jenke D.R. Stabilization of oxygen-sensitive formulation via a secondary oxygen scavenger. Pharm Res. 1993 Mar; 10(3):445-8. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2815017C2 (ru) * 2017-10-20 2024-03-11 Игл Рисерч Лэбс Лимитед Пролекарства дантролена и способы их применения

Also Published As

Publication number Publication date
NO20042459L (no) 2004-08-25
AU2002364238B2 (en) 2007-01-18
NO334424B1 (no) 2014-03-03
JP2005517679A (ja) 2005-06-16
CN1329036C (zh) 2007-08-01
CA2470500A1 (en) 2003-07-17
RU2004119056A (ru) 2005-04-20
WO2003057153A3 (en) 2004-01-29
KR20040080444A (ko) 2004-09-18
IL208697A0 (en) 2010-12-30
UA76802C2 (ru) 2006-09-15
PL205271B1 (pl) 2010-03-31
PL372324A1 (en) 2005-07-11
DE60232271D1 (de) 2009-06-18
MXPA04006325A (es) 2005-03-31
EP1458355A2 (en) 2004-09-22
IL162692A (en) 2011-03-31
HU229293B1 (hu) 2013-10-28
JP2010235622A (ja) 2010-10-21
HUP0500439A2 (hu) 2005-08-29
EP1458355B1 (en) 2009-05-06
ZA200404616B (en) 2005-10-26
NZ533536A (en) 2006-11-30
KR20100112632A (ko) 2010-10-19
ES2325918T3 (es) 2009-09-24
AU2002364238A1 (en) 2003-07-24
IL162692A0 (en) 2005-11-20
HK1069976A1 (en) 2005-06-10
CN1607938A (zh) 2005-04-20
ATE430571T1 (de) 2009-05-15
EP1458355A4 (en) 2005-04-20
WO2003057153A2 (en) 2003-07-17
CA2470500C (en) 2012-05-15
US20050042280A1 (en) 2005-02-24
BR0215303A (pt) 2005-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1238677B1 (en) Parenteral fat emulsions comprising edetate as preservative
JP2010235622A (ja) プロポフォールの水溶性プロドラッグの水ベースの薬学的製剤
RU2297216C2 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие растворимые в воде пролекарства пропофола, и способы их применения
KR20090059136A (ko) 프로포폴의 수용성 프로드럭의 수성 약제학적 제제
US11357743B2 (en) Ketamine and propofol admixture
ES2232195T3 (es) Solucion parenteral de propofol (2,6-diisopropilfenol) y 2,5-di-o-metil-1,4;3,6-dianhidro-d-glucitol como solvente.
US7125909B2 (en) Sterile parenteral nutrition compositions
KR100358244B1 (ko) 프로포폴 및 에데테이트를 함유하는 수중유 에멀션
KR100358243B1 (ko) 프로포폴및에데테이트를함유하는수중유에멀션
US20060189700A1 (en) Pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20100625

PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20100810

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151227